JP4263094B2 - LH及びFSH合併アゴニスト作用を有するグリシン置換チエノ[2,3−d]ピリミジン - Google Patents
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Description
Xは、O又はH,Hであり、
Aは、S、NH、N(R6)、O又は結合であり;
R1は、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、フェニル又は(2−5C)ヘテロアリールであり、前記フェニル又はヘテロアリール環は、場合により置換基の群:ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又は(1−4C)(ジ)アルキルアミノの1個又はそれ以上で置換されており;
R2は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル又はヒドロキシ(2−4C)アルキルであり;
R3及びR4は、H、(1−4C)アルキル及びヒドロキシ(1−4C)アルキルから独立して選択することができ;
R5は、H又は(1−4C)アルキルである]
で表わされる、グリシン置換チエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体、又は医薬適合性のその塩を対象とする。
(a)5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−メチルチオ−6−ヒドロキシ−ピリミジン
無水EtOH(1500ml)中のS−メチルイソチオ尿素硫酸塩(69.0g)、3−ニトロベンズアルデヒド(75.0g)、エチルシアノアセテート(56.0ml)及び炭酸カリウム(72.5g)の混合物を60℃で16時間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、無水EtOHで洗って、熱水(100℃)に溶解した。この溶液を室温に冷却し、2N HClでpH2に酸性化し、氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、氷水で洗った。沈殿物中の残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:54.0g。
MS−ESI:[M+H]+=289.0。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
POCl3(100ml)を、無水1,4−ジオキサン(300ml)中の5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−メチルチオ−6−ヒドロキシ−ピリミジン(実施例1(a)、25.0g)の攪拌溶液に加えた。90℃で3時間後、この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物を1,4−ジオキサン(100ml)に溶解し、生じた溶液を0℃に冷却した。氷水を慎重に加えた。生じた沈殿物をろ取し、水で洗った。沈殿物中の残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:26.0g。
MS−ESI:[M+H]+=307.0。
TLC:Rf=0.5、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(15.7ml)を、EtOH(250ml)とDCM(250ml)の混合物中のエチル2−メルカプトアセテート(9.3ml)及び6−クロロ−5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−メチルチオ−ピリミジン(実施例1(b)、26.0g)の攪拌溶液に加えた。室温で1時間後、0.1N HCl水溶液(500ml)を前記混合物に加え、次にそれをDCM(3×500ml)で抽出して、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:28.0g。
MS−ESI:[M+H]+=391.4。
TLC:Rf=0.5、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
トルエン(150ml)とEtOH(150ml)の混合物中のエチル5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−メチルチオ−6−(エトキシカルボニルメチルチオ)−ピリミジン(実施例1(c)、28.0g)及びDIPEA(30ml)の混合物を還流温度(100℃)で16時間攪拌した。次にこの混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留DIPEAをトルエンとの同時蒸発によって除去した。
収量:28.0g。
MS−ESI:[M+H]+=391.4。
TLC:Rf=0.6、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
EtOH(400ml)を、1,4−ジオキサン(400ml)中のエチル5−アミノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例1(d)、28.0g)、濃塩酸水溶液(15ml)及び塩化スズ(II)(41.0g)の混合物に加えた。この混合物を90℃で16時間攪拌した。次にその混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をEtOAc(1000ml)に懸濁した。4N NaOH水溶液を加えて、10〜11のpHを得た。この混合物を強く攪拌し、有機層を分離して、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:21.0g。
MS−ESI:[M+H]+=361.0。
TLC:Rf=0.6、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
水酸化カリウム(32.4g)を、1,4−ジオキサン(300ml)と水(100ml)の混合物中のエチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例1(e)、21.0g)の溶液に加えた。90℃で16時間後、この混合物を10℃に冷却し、強く攪拌しながら2Nクエン酸水溶液(300ml)を加えた。生じた沈殿物をろ取し、水(180ml)で洗って、真空中で乾燥した。
収量:14.0g。
MS−ESI:[M+H]+=333.0。
TLC:Rf=0.5、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
TBTU(16.1g)を、DCM/DMF(1/1、v/v、250ml)中の5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(実施例1(f)、14.0g)、DIPEA(17.4ml)及びtert−ブチルアミン(7.3g)の溶液に加えた。室温で3時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(3×100ml)水溶液、0.1N HCl水溶液(100ml)及び水(100ml)で洗った。その有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、温かい無水EtOH(300ml)からの結晶化によって精製した。
収量:10.5g。
MS−ESI:[M+H]+=388.2。
HPLC:Rt=30.72分、Luna C−18(2)、5μm、250×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液の水/ACN/MeOH=90/9.5/0.5から0/95/0、実施時間=50分間。
塩化ブロモアセチル(615mg)を、無水DCM(20ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メチルチオ−4−(3−アミノフェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(g)、1.08g)及びDIPEA(2.43ml)の溶液に加えた。室温で3時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
収量:910mg。
MS−ESI:[M+H]+=510.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
N−メチル−2−アミノ−エタノール(250mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:112mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=503.2。
HPLC:Rt=11.45分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
2−アミノ−2−メチル−プロパノール(250mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:67mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=517.2。
HPLC:Rt=12.67分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
塩酸グリシンメチルエステル(200mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20ml)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:133mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=517.2。
HPLC:Rt=11.87分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
N−(2−メトキシエチル)−エチルアミン(266mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、200mg)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:84mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=531.2。
HPLC:Rt=12.62分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
塩酸D−バリンメチルエステル(250mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20ml)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:77mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=559.2。
HPLC:Rt=13.22分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
N,N−ビス−(2−メトキシエチル)−アミン(400mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:166mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=561.3。
HPLC:Rt=13.62分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロパノール(250mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:164mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=519.2。
HPLC:Rt=12.62分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノール(250mg)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−メチルチオ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(h)、250mg)の溶液に加えた。室温で16時間後、この混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:117mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=519.2。
HPLC:Rt=12.62分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−ピリミジン
無水EtOH(250ml)中の塩酸ベンズアミジン(16.4g)、3−ニトロベンズアルデヒド(15.1g)、エチルシアノアセテート(11.2ml)及び炭酸カリウム(16.6g)の混合物を60℃で8時間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、無水EtOHで洗って、透明な溶液が得られるまで水中で加熱した(100℃)。この溶液を50℃に冷却し、2N HCl水溶液を加えてpH2に酸性化し、氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、氷水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:15.0g。
MS−ESI:[M+H]+=319.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
POCl3(50ml)を、無水1,4−ジオキサンp.a.(200ml)中の5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−ピリミジン(実施例9(a)、15.0g)及びジメチルアニリン(0.5ml)の攪拌溶液に加えた。90℃で3時間後、この温かい混合物をろ取し、そのろ液を減圧下で濃縮した。その残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、氷水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:15.8g。
MS−ESI:[M+H]+=337.4。
TLC:Rf=0.8、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(8.71ml)を、窒素ガス体下にEtOH(125ml)とDCM(125ml)の混合物中のエチル2−メルカプトアセテート(5.15ml)及び6−クロロ−5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−フェニル−ピリミジン(実施例9(b)、15.8g)の攪拌溶液に加えた。室温で2時間後、この混合物を、完全に溶解するまでDCMで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:19.7g。
MS−ESI:[M+H]+=421.2。
TLC:Rf=0.7、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(20.0ml)を、無水EtOH(100ml)とトルエンp.a.(100ml)の混合物中のエチル5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−フェニル−6−(エトキシカルボニルメチルチオ)−ピリミジン(実施例9(c)、19.7g)の攪拌溶液に加えた。100℃で48時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、低温EtOHで洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:17.0g。
MS−ESI:[M+H]+=421.2。
TLC:Rf=0.5、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
無水EtOH(250ml)中の塩化スズ(II)(23.0g)の溶液を、1,4−ジオキサンp.a.(250ml)中のエチル5−アミノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例9(d)、16.6g)の溶液に加えた。37%HCl水溶液(6.9ml)を加え、この混合物を還流下(90℃)で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をEtOAc(500ml)に懸濁した。4N NaOH水溶液を加えて、10〜11のpHを得た。飽和NaCl水溶液を加えてその混合物を希釈した。有機層を分離して、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:17.0g。
MS−ESI:[M+H]+=421.2。
TLC:Rf=0.5、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
水酸化カリウム(20.0g)を、1,4−ジオキサン(210ml)と水(80ml)の混合物中のエチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例9(e)、17.0g)の溶液に加えた。90℃で16時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、水(300ml)に懸濁して、0℃に冷却した。この混合物を、2Nクエン酸水溶液を加えてpH3に酸性化し、0℃から室温までで2時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、水で洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:13.3g。
MS−ESI:[M+H]+=363.0。
TLC:Rf=0.2、シリカゲル、DCM/MeOH=95/5(v/v)。
DIPEA(15.3ml)、tert−ブチルアミン(9.3ml)及びTBTU(14.1g)を、窒素ガス体下でDCM(250ml)とDMF(50ml)の混合物中の5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(実施例9(f)、13.3g)の混合物に加えた。室温で3時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗った。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン/EtOAc=3/7から1/1(v/v)を溶離液として使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
収量:14.7g。
MS−ESI:[M+H]+=418.4。
TLC:Rf=0.4、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
塩化ブロモアセチル(2.80ml)を、DCM(50ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例9(g)、5.8g)及びDIPEA(12.2ml)の溶液に滴下した。室温で3時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。tert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドとtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−クロロアセトアミド)−フェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドの1:1(mol/mol)混合物を得た。
収量:2.6g。
MS−ESI:[M+H]+=540.2、[M’+H’]+=494.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例9(h)、500mg)の攪拌溶液に、N−エチル−2−アミノ−エタノール(500mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:271mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=547.2。
HPLC:Rt=11.88分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−フェニル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例9(h)、500mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DiPEA、1ml)の攪拌溶液に、塩酸グリシンメチルエステル(700mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×50ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:321mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=547.2。
HPLC:Rt=12.54分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)2−アミジノフラン
冷却した(0℃)エタノール中の飽和HCl(40ml)を、2−フロニトリル(13ml)を含む冷却した(氷浴、0℃)反応容器に加えた。生じた溶液を放置して周辺温度にし、窒素ガス体下に48時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した後、対応する2−フリルエチルイミデートを含むその残留物をエタノール(20ml)に再溶解し、窒素ガス体下に0℃で攪拌した。その後、エタノール中の飽和アンモニア(40ml)を加え、この反応混合物を密封反応容器内で48時間攪拌した。その反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
収量:15.0g
無水EtOH(300ml)中の2−アミジノフラン(実施例11(a)、15g)、3−ニトロベンズアルデヒド(24g)、エチルシアノアセテート(17ml)及び炭酸カリウム(25g)の混合物を60℃で16時間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、無水EtOHで洗って、乳状懸濁液が得られるまで、攪拌しながら水中で加熱した(100℃)。この懸濁液を50℃に冷却し、2N HCl水溶液を加えてpH2に酸性化し、氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、氷水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:16.0g。
MS−ESI:[M+H]+=309.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
POCl3(50ml)を、無水1,4−ジオキサンp.a.(250ml)中の5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−フリル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン(実施例11(b)、16.0g)及びジメチルアニリン(0.5ml)の攪拌溶液に加えた。90℃で2時間後、この温かい混合物をろ取し、そのろ液を減圧下で濃縮した。その残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、氷水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:16.0g。
MS−ESI:[M+H]+=327.2。
TLC:Rf=0.75、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(9.1ml)を、窒素ガス体下にEtOH(125ml)とDCM(125ml)の混合物中のエチル2−メルカプトアセテート(5.4ml)及び6−クロロ−5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−フリル)−ピリミジン(実施例11(c)、16.0g)の攪拌溶液に加えた。室温で2時間後、この混合物を、完全に溶解するまでDCMで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:20.0g。
MS−ESI:[M+H]+=411.2。
TLC:Rf=0.7、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(20.0ml)を、無水EtOH(100ml)とトルエンp.a.(100ml)の混合物中のエチル5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−フリル)−6−(エトキシカルボニルメチルチオ)−ピリミジン(実施例11(d)、20g)の攪拌溶液に加えた。100℃で48時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、低温EtOHで洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:20g。
MS−ESI:[M+H]+=411.2。
TLC:Rf=0.6、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
無水EtOH(250ml)中の塩化スズ(II)(28.0g)の溶液を、1,4−ジオキサンp.a.(250ml)中のエチル5−アミノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例11(e)、20g)の溶液に加えた。37%HCl水溶液(8.5ml)を加え、この混合物を還流下(90℃)で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をEtOAc(500ml)に懸濁した。4N NaOH水溶液を加えて、10〜11のpHを得た。飽和NaCl水溶液を加えてその混合物を希釈した。有機層を分離して、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:17.5g。
MS−ESI:[M+H]+=381.2。
TLC:Rf=0.4、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
水酸化カリウム(23.0g)を、1,4−ジオキサン(210ml)と水(80ml)の混合物中のエチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例11(f)、17.5g)の溶液に加えた。90℃で8時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、水(300ml)に懸濁して、0℃に冷却した。この混合物を、2Nクエン酸水溶液を加えてpH3に酸性化し、0℃から室温までで2時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、水で洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:16.9g。
MS−ESI:[M+H]+=353.2。
TLC:Rf=0.2、シリカゲル、DCM/MeOH=95/5(v/v)。
DIPEA(19.2ml)、tert−ブチルアミン(11.6ml)及びTBTU(17.7g)を、窒素ガス体下でDCM(250ml)とDMF(50ml)の混合物中の5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(実施例11(g)、16.9g)の溶液に加えた。室温で3時間後、実質的な量の黄色沈殿物が形成されており、それをろ取した。この残留物をジエチルエーテルで洗い、真空中40℃で乾燥した。
収量:18.0g。
MS−ESI:[M+H]+=408.2。
TLC:Rf=0.4、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
塩化ブロモアセチル(100ml)を、DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例11(h)、250mg)及びDIPEA(0.5ml)の溶液に滴下した。室温で3時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。tert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドとtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−クロロアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドの1:1(mol/mol)混合物を得た。
収量:124mg。
MS−ESI:[M+H]+=540.2、[M’+H’]+=494.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例11(i)、130mg)の攪拌溶液に、N−メチル−2−アミノ−エタノール(200mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:81mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=523.2。
HPLC:Rt=11.01分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例11(i)、130mg)の攪拌溶液に、2−アミノ−2−メチル−プロパノール(260mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:54mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=537.2。
HPLC:Rt=11.15分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−フリル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例11(i)、130mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に、塩酸グリシンメチルエステル(324mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:74mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=537.2。
HPLC:Rt=12.09分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−チエニル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン
無水EtOH(200ml)中の2−アミジノチオフェンヒドロクロリド(10.0g)、3−ニトロベンズアルデヒド(9.7g)、エチルシアノアセテート(6.81ml)及び炭酸カリウム(10.1g)の混合物を60℃で8時間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、濾過して、無水EtOHで洗い、その残留物を水(100℃)に溶解した。この溶液を50℃に冷却し、2N HCl水溶液でpH2に酸性化して、氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、氷水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:10.0g。
MS−ESI:[M+H]+=325.0。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
POCl3(30ml)を、無水1,4−ジオキサン(150ml)中の5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−チエニル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン(実施例14(a)、10.0g)及びジメチルアニリン(2滴から3滴)の攪拌溶液に加えた。90℃で3時間後、この混合物を室温に冷却し減圧下で濃縮した。その残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、氷水を慎重に加えた。生じた沈殿物をろ取し、水で洗った。残留水を、1,4−ジオキサンとの同時蒸発及び真空中40℃での乾燥によって除去した。
収量:9.8g。
MS−ESI:[M+H]+=343.4。
TLC:Rf=0.8、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(5.57ml)を、窒素ガス体下にEtOH(80ml)とDCM(80ml)の混合物中のエチル2−メルカプトアセテート(3.28ml)及び6−クロロ−5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−チエニル)−ピリミジン(実施例14(b)、9.8g)の攪拌溶液に加えた。室温で2時間後、この混合物を、完全に溶解するまでDCMで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:12.9g。
MS−ESI:[M+H]+=427.2。
TLC:Rf=0.7、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(13.0ml)を、無水EtOH(75ml)とトルエンp.a.(75ml)の混合物中のエチル5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−チエニル)−6−(エトキシカルボニルメチルチオ)−ピリミジン(実施例14(c)、12.9g)の攪拌溶液に加えた。100℃で48時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、低温EtOHで洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:11.0g。
MS−ESI:[M+H]+=427.2。
TLC:Rf=0.6、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
無水EtOH(150ml)中の塩化スズ(II)(15g)の溶液を、1,4−ジオキサン(150ml)中のエチル5−アミノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例14(d)、10.86g)の溶液に加えた。37%HCl水溶液(4.5ml)を加え、この混合物を還流下(90℃)で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をEtOAc(400ml)に懸濁し、完全に溶解するまでTHFを加えた。4N NaOH水溶液を加えて、10〜11のpHを得た。飽和NaCl水溶液を加えてその混合物を希釈した。有機層を分離して、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:12.0g。
MS−ESI:[M+H]+=397.2。
TLC:Rf=0.4、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
水酸化カリウム(13g)を、1,4−ジオキサン(150ml)と水(50ml)の混合物中のエチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例14(e)、10.1g)の溶液に加えた。90℃で16時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、水(180ml)に懸濁して、0℃に冷却した。この混合物を、2Nクエン酸水溶液を加えてpH3に酸性化し、0℃で2時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、水で洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:6.3g。
MS−ESI:[M+H]+=369.2。
TLC:Rf=0.2、シリカゲル、DCM/MeOH=95/5(v/v)。
DIPEA(7.1ml)、tert−ブチルアミン(4.3ml)及びTBTU(6.6g)を、窒素ガス体下でDCM(125ml)とDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)(25ml)の混合物中の5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(実施例14(f)、6.3g)の混合物に加えた。室温で3時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗った。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン/EtOAc=3/7から1/1(v/v)を溶離液として使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
収量:6.45g。
MS−ESI:[M+H]+=424.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
塩化ブロモアセチル(2.40ml)を、DCM(50ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例14(g)、5.0g)及びDIPEA(10.5ml)の溶液に加えた。室温で3時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。tert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドとtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−クロロアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドの混合物を得た。
収量:3.0g。
MS−ESI:[M+H]+=546.2、[M’+H]+=500.2。
TLC:Rf=0.2、シリカゲル、トルエン/EtOAc=7/1(v/v)。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例14(h)、100mg)の攪拌溶液に、N−メチル−2−アミノ−エタノール(140mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:59mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=539.2。
HPLC:Rt=11.01分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例14(h)、100mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に、塩酸グリシンメチルエステル(250mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:74mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=553.0。
HPLC:Rt=12.57分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(2−チエニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例14(h)、100mg)の攪拌溶液に、N,N−ジ−(2−メトキシエチル)−アミン(200mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×10ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:59mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=597.4。
HPLC:Rt=13.84分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)tert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(TFA、25ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メチルチオ−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例4、1.0g)の攪拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、1.0g)を加えた。17時間後、この反応混合物を周辺温度(20℃)で減圧下に濃縮し、DCM(100ml)に再溶解して、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)及び水(50ml)で注意深く洗い、乾燥して(MgSO4)、真空中で濃縮した。その粗残留物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
収量:820mg。
MS−ESI:[M+H]+=547.3。
TLC:Rf=0.2、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
塩酸エチルアミン(150mg)を、1,4−ジオキサン(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例17(a)、100mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を60℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:36mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=528.4。
HPLC:Rt=10.21分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)tert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(TFA、25ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メチルチオ−4−(3−((N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例1(i)、1.0g)の攪拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、1.0g)を加えた。17時間後、この反応混合物を周辺温度(20℃)で減圧下に濃縮し、DCM(100ml)に再溶解して、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)及び水(50ml)で注意深く洗い、乾燥して(MgSO4)、真空中で濃縮した。その粗残留物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
収量:910mg。
MS−ESI:[M+H]+=519.6。
TLC:Rf=0.15、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
塩酸ジメチルアミン(150mg)を、1,4−ジオキサン(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例18(a)、100mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を60℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:36mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=500.2。
HPLC:Rt=10.03分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)tert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−(メトキシカルボニルメチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(TFA、25ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メチルチオ−4−(3−((N−(メトキシカルボニルメチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例3、1.0g)の攪拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、1.0g)を加えた。17時間後、この反応混合物を周辺温度(20℃)で減圧下に濃縮し、DCM(100ml)に再溶解して、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)及び水(50ml)で注意深く洗い、乾燥して(MgSO4)、真空中で濃縮した。その粗残留物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
収量:680mg。
MS−ESI:[M+H]+=533.6。
TLC:Rf=0.17、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
塩酸エチルアミン(150mg)を、1,4−ジオキサン(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−(メトキシカルボニルメチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例19(a)、100mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を60℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:57mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=514.2。
HPLC:Rt=12.56分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
イソプロピルアミン(150mg)を、1,4−ジオキサン(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例17(a)、100mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を60℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:57mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=542.4。
HPLC:Rt=11.01分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
アリルアミン(200mg)を、1,4−ジオキサン(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−(メトキシカルボニルメチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例19(a)、100mg)及びDiPEA(0.5ml)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を60℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:65mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=526.4。
HPLC:Rt=13.18分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
カリウムtert−ブトキシド(100mg)を、メタノール(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例17(a)、200mg)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を50℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、塩化アンモニウム水溶液(1M、25ml)、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:92mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=515.4。
HPLC:Rt=12.21分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
カリウムtert−ブトキシド(100mg)を、アリルアルコール(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例17(a)、200mg)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を50℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、塩化アンモニウム水溶液(1M、25ml)、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:63mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=541.4。
HPLC:Rt=12.71分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
カリウムtert−ブトキシド(100mg)を、イソプロパノール(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−2−メタンスルフィニル−4−(3−((N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−グリシニル)−アミノ)−フェニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例17(a)、200mg)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を50℃に3時間加熱した。前記反応混合物を減圧下で濃縮した後、その残留物をDCM(50ml)中に取り、塩化アンモニウム水溶液(1M、25ml)、ブライン(1M、25ml)及び水(25ml)で洗った。その後、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。このようにして得た残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:32mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=543.4。
HPLC:Rt=12.93分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
(a)5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン
無水EtOH(250ml)中の4−アミジノ−ピリジンヒドロクロリド(16.5g)、3−ニトロベンズアルデヒド(15.1g)、エチルシアノアセテート(11.2ml)及び炭酸カリウム(16.6g)の混合物を60℃で16時間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、無水EtOHで洗って、透明な溶液が得られるまで水中で加熱した(100℃)。この溶液を50℃に冷却し、2N HCl水溶液を加えてpH2に酸性化して、氷浴中で0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、氷水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:18.3g。
MS−ESI:[M+H]+=320.2。
TLC:Rf=0.2、シリカゲル、DCM/MeOH=9/1(v/v)。
POCl3(50ml)を、無水1,4−ジオキサンp.a.(200ml)中の5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン(実施例25(a)、18.3g)及びジメチルアニリン(0.5ml)の攪拌溶液に加えた。90℃で3時間後、この温かい混合物をろ取し、そのろ液を減圧下で濃縮した。その残留物を1,4−ジオキサンに溶解し、氷水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、水で洗った。残留水を1,4−ジオキサンとの同時蒸発によって除去した。
収量:17.2g。
MS−ESI:[M+H]+=338.4。
TLC:Rf=0.7、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(9.8ml)を、窒素ガス体下にEtOH(125ml)とDCM(125ml)の混合物中のエチル2−メルカプトアセテート(5.7ml)及び6−クロロ−5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジル)−ピリミジン(実施例25(b)、17.2g)の攪拌溶液に加えた。室温で2時間後、この混合物を、完全に溶解するまでDCMで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗って、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:20.5g。
MS−ESI:[M+H]+=422.0。
TLC:Rf=0.6、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DIPEA(20.0ml)を、無水EtOH(100ml)とトルエンp.a.(100ml)の混合物中のエチル5−シアノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジル)−6−(エトキシカルボニルメチルチオ)−ピリミジン(実施例25(c)、20.5g)の攪拌溶液に加えた。100℃で48時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、低温EtOHで洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:15.7g。
MS−ESI:[M+H]+=422.2。
TLC:Rf=0.5、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
無水EtOH(250ml)中の塩化スズ(II)(21.0g)の溶液を、1,4−ジオキサンp.a.(250ml)中のエチル5−アミノ−4−(3−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例25(d)、15.7g)の溶液に加えた。37%HCl水溶液(6.9ml)を加え、この混合物を還流下(90℃)で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物をEtOAc(500ml)に懸濁した。4N NaOH水溶液を加えて、10〜11のpHを得た。飽和NaCl水溶液を加えてその混合物を希釈した。有機層を分離して、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。
収量:12.0g。
MS−ESI:[M+H]+=392.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
水酸化カリウム(15.7g)を、1,4−ジオキサン(210ml)と水(80ml)の混合物中のエチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(4−ピリジル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(実施例25(e)、12.0g)の溶液に加えた。90℃で16時間後、この混合物を0℃に冷却した。生じた沈殿物をろ取し、水(300ml)に懸濁して、0℃に冷却した。この混合物を、2Nクエン酸水溶液を加えてpH3に酸性化し、0℃から室温までで2時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、水で洗って、真空中40℃で乾燥した。
収量:12.0g。
MS−ESI:[M+H]+=364.2。
TLC:Rf=0.1、シリカゲル、DCM/MeOH=95/5(v/v)。
DIPEA(12.9ml)、tert−ブチルアミン(7.8ml)及びTBTU(11.9g)を、窒素ガス体下でDCM(250ml)とDMF(50ml)の混合物中の5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(4−ピリジル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(実施例25(f)、12.0g)の混合物に加えた。室温で2時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗った。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール=1/0から95/5(v/v)を溶離液として使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
収量:12.2g。
MS−ESI:[M+H]+=419.4。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
THF(25ml)中の臭化ブロモアセチル(0.59ml)の溶液を、THF(50ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−アミノフェニル)−2−(4−ピリジル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例25(g)、2.0g)及びN,N−ジメチルアニリン(3.0ml)の溶液に滴下した。室温で30分後、この混合物を減圧下で濃縮し、その後DCM(100ml)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液で洗い、乾燥して(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
収量:2.3g。
MS−ESI:[M+H]+=539.2。
TLC:Rf=0.3、シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=3/2(v/v)。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(4−ピリジル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例25(h)、200mg)の攪拌溶液に、2−アミノ−2−メチル−プロパノール(300mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×50ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:73mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=548.2。
HPLC:Rt=9.65分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
DCM(5ml)中のtert−ブチル5−アミノ−4−(3−(2−ブロモアセトアミド)−フェニル)−2−(4−ピリジル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(実施例25(h)、200mg)の攪拌溶液に、ビス−(2−メトキシエチル)−アミン(300mg)を加えた。室温で17時間攪拌した後、この反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(1M、2×50ml)で洗って、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。その残留物を、次の勾配:30分間で0.1%TFA水溶液+10%ACN水溶液/ACN=90/10から10/90(v/v)、を有するLuna C−18カラムを用いたHPLCによって精製した。その後1,4−ジオキサン、0.1%TFA水溶液及び水の混合物から表題化合物を凍結乾燥した。
収量:170mg(TFA塩)。
MS−ESI:[M+H]+=592.2。
HPLC:Rt=12.02分、カラムLuna C−18(2)、3μm、100×2.0mm、検出UV=210nm、炉の温度=40℃、流速=0.25ml/分、溶離液のリン酸緩衝液50mM pH2.1/水/ACN=10/80/10から10/10/80(v/v/v)、実施時間=20分間。
化合物のLHアゴニスト活性を、ヒトLH受容体で安定にトランスフェクトし、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指令するcAMP応答性エレメント(CRE)/プロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において試験した。Gs共役LH受容体へのリガンドの結合はcAMPの上昇をもたらし、それが次に、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化上昇を誘導する。発光計数器を用いてルシフェラーゼシグナルを定量した。被験化合物について、EC50値(最大刺激の半分(50%)の刺激を生じさせる化合物の濃度)を算定した。そのために、GraphPad PRISM、バージョン3.0(GraphPad software Inc.,San Diego)のソフトウエアプログラムを使用した。
LH/FSH受容体アゴニスト化合物のインビボでの活性を測定するために、未熟マウスにおける排卵誘発を検討した。このアッセイでは、未熟雌性マウスを尿FSH(Humegon 12.5IU/動物)でプライムした。約48時間後、その製造が実施例1、4、9及び17に述べられている、50mg/kgの用量レベルのLH/FSHアゴニスト化合物で動物を処置した。LH/FSH処置の24時間後に動物を死亡させ、卵管内の卵の数を顕微鏡で評価した。平均10匹から15匹の動物を試験した。卵の平均数は、実施例17の化合物(これについては0.4個)を除いて、8個であった。
Claims (9)
- 一般式I:
Xは、O又はH,Hであり、
Aは、S、NH、N(R6)、O又は結合であり;
R1は、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、フェニル又は(2−5C)ヘテロアリールであり、前記フェニル又はヘテロアリール環は、場合により置換基の群:ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又は(1−4C)(ジ)アルキルアミノの1個又はそれ以上で置換されており;
R2は、H、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル又はヒドロキシ(2−4C)アルキルであり;
R3及びR4は、H、(1−4C)アルキル及びヒドロキシ(1−4C)アルキルから独立して選択することができ;
R5は、H又は(1−4C)アルキルであり、及び
R6は、R1について述べたのと同じ群から選択することができる]
で表わされるチエノ[2,3−d]ピリミジン誘導体、又は医薬適合性のその塩。 - XがH,Hである、請求項1に記載の化合物。
- R5が(1−4C)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3=R4である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R3=R4=Hである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2が(1−4C)アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 医薬適合性の補助剤と混合して、請求項1〜6のいずれかに記載のチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物又は医薬適合性のその塩又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- 受胎能の調節のための薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれかに記載のチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物又は医薬適合性のその塩又は溶媒和物の使用。
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