CN1551883A - 具有LH与FSH联合激动活性的甘氨酸-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶 - Google Patents
具有LH与FSH联合激动活性的甘氨酸-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1551883A CN1551883A CNA02817240XA CN02817240A CN1551883A CN 1551883 A CN1551883 A CN 1551883A CN A02817240X A CNA02817240X A CN A02817240XA CN 02817240 A CN02817240 A CN 02817240A CN 1551883 A CN1551883 A CN 1551883A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidine
- thieno
- phenyl
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 4
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 56
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 29
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 26
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 26
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 26
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 26
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 26
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 19
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 11
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 8
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 6
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 5
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 4
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 4
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 4
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBCGOIMDBZPCMF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)SC2=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 DBCGOIMDBZPCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- VRBNOIKJESUDII-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-thiophen-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)SC2=NC(C=2SC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 VRBNOIKJESUDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDCYGXZIJQBXJG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-nitrophenyl)-2-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)SC2=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RDCYGXZIJQBXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- HOFUGGFJBSCHEW-UHFFFAOYSA-N (4-prop-2-enoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OCC=C)C=C1 HOFUGGFJBSCHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- PZSFIFVYEWCEJS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(furan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(SC=2N=C(N=C(C=21)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C=1OC=CC=1)C(=O)O PZSFIFVYEWCEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKQDXHKUPMBHC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)SC2=NC(C=2OC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 JCKQDXHKUPMBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWEVOCVECASUKC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)SC2=NC(C=2C=CN=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 MWEVOCVECASUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUDCPYYPIRYIO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-nitrophenyl)-2-pyridin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(SC=2N=C(N=C(C=21)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C1=CC=NC=C1)C(=O)O USUDCPYYPIRYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWGHPCJZCJQJP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-nitrophenyl)-2-thiophen-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(SC=2N=C(N=C(C=21)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C=1SC=CC=1)C(=O)O BAWGHPCJZCJQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100001673 Emericella variicolor andH gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001895 Gonadotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040490 Gonadotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021929 Infertility male Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYGMLZLDJNLGA-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C1=CC=CC=C1 GOYGMLZLDJNLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNSMKJWMYKKBD-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C1=CC=NC=C1 GHNSMKJWMYKKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCQDIXUUCFTDV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C=1OC=CC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C=1OC=CC1 YLCQDIXUUCFTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJVTMNOGKKHAM-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C=1SC=CC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C1=NC(=NC(=C1)O)C=1SC=CC1 AOJVTMNOGKKHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical class [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002281 placental hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的甘氨酸取代的噻吩并[2，3－d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中X是O或H，H；A是S、NH、N(R6)、O或一条键；R1是(1－4C)烷基、(2－4C)烯基、苯基或(2－5C)杂芳基，所述苯基或杂芳基环可选地被一个或多个下列取代基取代：羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或(1－4C)(二)烷基氨基；R2是H、(1－4C)烷基、(1－4C)烷氧基(2－4C)烷基或羟基(2－4C)烷基；R3和R4可以独立地选自H和羟基(1－4C)烷基；R5是H或(1－4C)烷基；R6可以选自与R1所述相同的基团。本发明的化合物具有LH以及FSH受体活化活性，能够用在调节生育力的疗法中。
Description
本发明涉及具有糖蛋白激素激动活性的化合物，特别是具有促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)激动活性的化合物。本发明此外涉及含有它们的药物组合物以及这些化合物在医疗中的用途，特别是用于生育控制。
促性腺激素在多种机体功能中起到重要功能，包括代谢、温度调节和生殖过程。垂体促性腺激素FSH和LH例如在刺激卵泡发育和成熟中扮演关键角色，LH参与诱导排卵过程(Sharp，R.M.Clin.Endocrinol
33：787-807，1990；Dorrington and Armstrong，RecentProg.Horm.Res
35：301-342，1979；Levy et al，HumanReproduction
15：2258-2265，2000)。
目前，LH在临床上与FSH联合用于刺激卵巢，也就是过度刺激卵巢，用于不孕不排卵妇女的体外受精(IVF)和诱导排卵(Insler，V.，Int.J.Fertility
33：85-97，1988，Navot and Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer
5：3-13，1988)，以及用于男性性腺机能减退症和男性不育。
促性腺激素作用于特殊的生殖腺细胞类型，引发卵巢和睾丸的分化和类固醇合成。这些垂体与胎盘激素的作用受特异性血浆膜受体的介导，这些血浆膜受体是一大家族G-蛋白偶联受体的成员。它们由单一的多肽和七种跨膜结构域组成，能够与Gs蛋白发生相互作用，引起腺苷酸环化酶的活化。
用于治疗目的的促性腺激素能够从人尿来源分离，但是纯度低(Morse et al，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology17：143，1988)。作为替代选择，它们可以作为重组的促性腺激素被制备。除了这些蛋白质以外，促性腺激素受体能够被合成的小分子化合物活化或灭活。WO 00/61586已经描述了二环杂芳族化合物。体外和体内实验显示，它们可用作LH激动剂。
在正常的女性中，垂体LH和FSH的释放是以中期突然释放为特征的，它先于排卵。排卵是以三种不同的生理现象为特征的，也就是卵母细胞成熟、卵泡破裂和黄体化。LH突然释放在体内诱导这些现象中的角色是毋庸置疑的，而FSH突然释放的角色不太清楚。不过，最近已经显示，FSH在体外通过诱导丘细胞产生一种因子来诱导卵母细胞成熟，该因子明确地克服次黄嘌呤诱发的减数分裂抑制(Lu et al，Mol.Cell.Endocrinol.
164：191-196，2000)。该因子被认为是一种减数分裂活化甾醇(MAS)。
本发明提供显示LH活性的小分子化合物。除了LH活性以外，它们还意外地具有FSH活性。一般而言，这些化合物是噻吩并[2，3-d]嘧啶，其在嘧啶环的4-位被苯基取代，该苯基又在间位被取代。该取代基包含三原子间隔基(NH-C(O)-CH2)，它进一步被取代的氨基所官能化。一般地，这些化合物具有不同程度的，但是通常小于LH激动活性的FSH激动活性。
本发明涉及通式I的甘氨酸取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物
(式I)
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或H，H；
A是S、NH、N(R6)、O或一条键；
R1是(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、苯基或(2-5C)杂芳基，所述苯基或杂芳基环可选地被一个或多个下列取代基取代：羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或(1-4C)(二)烷基氨基；
R2是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基或羟基(2-4C)烷基；
R3和R4可以独立地选自H、(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；
R5是H或(1-4C)烷基；
R6可以选自与R1所述相同的基团。
用在式I定义中的术语(1-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
用在式I定义中的术语(2-4C)烯基表示具有2-4个碳原子的直链或支链烯基，有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-乙烯基。
术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的烷基，经由氧原子连接到另一个具有1-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。
术语(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基表示具有1-4个碳原子的烷基，经由氧原子连接到另一个具有2-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。
术语羟基(1-4C)烷基表示羟基连接到具有1-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。
术语羟基(2-4C)烷基表示羟基连接到具有2-4个碳原子的烷基上，烷基部分具有与前文定义相同的含义。
术语(1-4C)(二)烷基氨基表示一个或两个如前文所定义的具有1-4个碳原子的烷基连接到氮原子上。
术语(2-5C)杂芳基表示可选被取代的具有2-5个碳原子的芳族基团，至少包括一个选自N、O和/或S的杂原子，象咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
已经发现，上述式I化合物显示激动性LH和FSH活性。在一项体外生物测定中，分别使用被人LH或FSH受体稳定转染的CHO细胞，发现LH受体的EC50小于5.10-8M，而FSH受体的EC50小于10-5M。通常，FSH活性是LH激动剂刺激活性的约1％至约10％。
本发明进一步涉及药物组合物，包含具有通式I的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物或其盐。
因而，根据本发明的化合物能够用于治疗。本发明的进一方面涉及具有通式I的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物在药物制造中的用途，该药物用于生育控制，更优选地用于诱导排卵。本发明化合物用于活化LH和FSH受体。本发明的化合物因此能够用在治疗女性生育问题的方法中。
本发明的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物可以具有一个或多个手性碳原子。因此这些化合物可以以手性纯化合物或者非对映体和/或对映体混合物的形式得到。得到手性纯化合物的方法是本领域熟知的，例如结晶法或色谱法。
就治疗用途而言，式I化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。不过，式I的碱的酸加成盐例如也可以用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论药学上可接受与否，都包括在本发明的范围内。
酸加成盐的实例包括从无机酸和有机酸衍生的那些，无机酸是例如盐酸、磷酸、硫酸，优选盐酸，有机酸是例如枸橼酸、酒石酸、乙酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸等。
式I化合物或其药学上可接受的盐在本文中也被称为活性成分，适合于它们的给药途径有肌内注射、皮下注射、静脉内注射或腹膜内注射、口服和鼻内给药。优选地，所述化合物可以被口服给药。活性成分或其药物组合物的精确给药剂量和计划必然依赖于所要实现的治疗效果(不育的治疗；避孕)，并可以因特定化合物、给药途径和接受药物治疗的个体的年龄和状况而异。
一般而言，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其他给药方法更少的剂量。不过，人用剂量优选地含有0.0001-25mg/kg体重。所需的剂量可以作为一次剂量或按适当的间隔在当天内给药的多个子剂量。在女性受治疗者的情况下，剂量可以按适当的日期间隔在月经周期内给药，用于供养卵泡，或者作为单一剂量给药，用于诱导排卵。给药的剂量以及计划在女性与男性受治疗者之间可以有所差异。
在体外或离体(ex vivo)应用中，例如在IVF应用中，在培养基中使用本发明的化合物，浓度大约0.01-5μg/ml。
本发明因而还涉及药物组合物，包含式I的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物以及药学上可接受的助剂，和可选的其他治疗剂。在与组合物其他成分相容并且对其受治疗者无害的意义上，助剂必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些。组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备，例如利用例如下述文献中公开的方法：Gennaro et al.，Remington’s-Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing company，1990，尤其参见Part 8：Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture)。
这类方法包括将活性成分与任何辅助剂结合的步骤。辅助剂也被称为附加成分，包括本领域常用的那些(Gennaro，出处同上)，例如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。
适合于口服给药的药物组合物可以呈现为离散的剂量单元，例如丸剂、片剂或胶囊剂，或者粉剂或颗粒剂，或者溶液剂或混悬剂。活性成分还可以呈现为大丸剂或糊剂。所述组合物还可以被加工成栓剂或灌肠剂，用于直肠给药。
就肠胃外给药而言，适合的组合物包括水性和非水性无菌注射剂。组合物可以存在于单剂量或多剂量容器内，例如密封的小瓶和安瓿，并可以贮存在冷冻干燥(冻干)状况下，仅需在使用前加入无菌的液体载体，例如水。
适合于鼻吸入给药的组合物或制剂包括微细的粉剂或雾剂，它们可以借助计量剂量的加压气溶胶、雾化器或吹入器而生成。
本发明的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物还可以以可植入的药具的形式给药，所述药具由包有释放速率调节膜的活性材料核心组成。这类植入物被皮下或局部应用，将按大约恒定的速率释放活性成分达相当长的时间，例如数周至数年。这类可植入药具的制备方法是本领域已知的，例如欧洲专利0,303,306(AKZO N.V.)所述。
因而，本发明的化合物能够用于与天然LH相同的临床目的，其优点是它们具有FSH活性，显示改变了的稳定性，并且能够被不同地给药。
由式(I)代表的本发明化合物一般可以这样制备：在适当的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺或THF中，在室温下，在叔胺碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，用通式(III)的胺对其中Q＝Cl或Br的通式(II)化合物进行亲核取代。很多通式(III)的胺都是商业上可得到的。
其中Q＝Cl或Br的式(II)衍生物可以这样制备：在叔胺碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或THF中，进行式(V-a)的间苯胺衍生物与其中Q＝Cl或Br的(IV)型酰氯的区域选择性酰化。
式(V)化合物可以这样获得：使用适当的还原剂，例如氢，在金属(Pd/Pt)催化剂的存在下，进行式(VI)衍生物中硝基官能团的本领域已知的还原。有关的还原已经描述在P.M.Carabateas，P.R.Brundage，K.O.Gelotte，M.D.Gruett，R.R.Lorenz，J.Heterocycl.Chem.21，1849(1984)中。作为替代选择，可以使用氯化锡(II)，在质子溶剂例如乙醇中，在盐酸的存在下，在升高的温度下进行所述还原(J.Heilbron，J.Chem.Soc，1279(1940))。
通式(VI)的噻吩并嘧啶可以这样获得：在偶联剂例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或溴代三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)，和叔胺碱例如N，N-二异丙基乙胺作用下，进行羧酸(VII)与叔丁胺的缩合。
相应的乙基酯(VIII)向羧酸(VII)的皂化是在碱例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的存在下，在含水的二噁烷中，在高温下(80℃至回流)进行的。
通式(VIII)的二环体系是这样生成的：在N，N-二异丙基乙胺的媒介下，进行式(X)氯化物与巯基乙酸乙酯的取代，然后进行中间体硫醚(IX)的碱催化合环。这种类型的噻吩并[2，3-d]嘧啶环生成已经描述在S.A.Abdel-Hady，M.A.Badawy，Y.A.Ibrahim，Sulfur Lett.9，101(1989)和S.Tumkevicius，Liebigs Ann.，1703(1995)中。
环化反应的合适条件是含乙醇钠的乙醇或含N，N-二异丙基乙胺的甲苯/乙醇(1/1，v/v)，在回流温度下。
式(X)化合物可以遵照文献工艺合成，例如A.A.Santilli，D.H.Kim and S.V.Wanser，J.Heterocycl.Chem.
8，445，1971所述。在典型的实验中，在高温下(80℃至回流)，将通式(XI)的酰胺用POCl3处理。向反应混合物加入适当的溶剂，例如二噁烷，和/或加入PCl5或N，N-二甲基苯胺，可以缩短反应时间，提高氯化物(X)收率。
生成式(XI)内酰胺的通用途径包括氰基乙酸乙酯与3-硝基苯甲醛和化合物(XII)的缩合，化合物(XII)可以是异硫脲(XII-a)、异脲(XII-b)、单取代的胍(XII-c)、二取代的胍(XII-d)或脒(XII-e)。
在典型的实验中，将氰基乙酸乙酯、3-硝基苯甲醛和衍生物(XII)悬浮在适当的溶剂例如乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或吡啶中，加入碱，例如碳酸钾、乙酸钠、甲醇钠或乙醇钠。反应在高温下(70℃至回流)进行。过滤后，将残余物溶于水并酸化(pH2)，然后产物(XI)沉淀出来(S.Kambe，K.Saito andH.Kishi，Synthesis，287(1979)；A.M.Abd-Elfattah，S.M.Hussain and A.M.El-Reedy，Tetrahedron
39，3197(1983)；S.M.Hussain，A.A.El-Barbary and S.A.Mansour，J.Heterocycl.Chem.
22，169(1985))。
作为替代选择，由式(I-a)表示的其中A＝N的本发明化合物可以由通式(XIII)的亚砜衍生物经过用通式(XIV)的胺亲核试剂的亲核取代加以制备。反应通常在升高的温度下，在叔胺碱例如N，N-二异丙基乙胺存在下，在适当的溶剂例如1，4-二噁烷中进行。
类似地，由式(I-b)表示的其中A＝O的本发明化合物可以由通式(XIII)的亚砜衍生物经与通式(XV)的醇化物亲核试剂的亲核取代加以制备。反应是在叔丁醇钾的存在下、利用过量醇R1-OH进行的。
通式(XIII)的亚砜衍生物可通过式(I-c)表示的，其中R1＝Me，A＝S的通式(I)化合物的氧化而得。氧化是用3-氯过苯甲酸的三氟乙酸溶液进行的。溶剂的酸性防止了5-氨基氧化为相应的5-亚硝基衍生物。
测定受体结合的方法以及测定促性腺激素生物活性的体外与体内测定法是公知的。一般而言，使被表达的受体与供试化合物接触，并测量结合或者功能响应的刺激或抑制。
为了测量功能响应，在适合的宿主细胞中表达所分离的编码LH或FSH受体基因，优选人受体的DNA。这样一种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，但是其他细胞也是适合的。优选地，细胞是哺乳动物来源的(Jiaet al，Mol.Endocrin.，5：759-776，1991)。
构建重组的LH或FSH表达细胞系的方法是本领域熟知的(Sambrook et al.，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，latestedition)。受体的表达是借助编码所需蛋白质的DNA的表达来实现的。位点定向诱变、连接另外的序列、PCR和构建适合的表达系统的技术迄今都是本领域熟知的。编码所需蛋白质的部分或全部DNA可以利用标准的固相技术以合成方式构建，优选地包括限制位点以有利于连接。可以向DNA编码序列提供适合于所包括的编码序列的转录和翻译的控制元件。众所周知，表达系统是现成的，它们与多种宿主是相容的，包括原核生物宿主如细菌，和真核生物宿主如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、鸟类细胞等。
然后使表达受体的细胞与供试化合物接触，观察结合或者功能响应的刺激或抑制。
作为替代选择，可以使用分离的含有所表达的受体的细胞膜来测量化合物的结合。
为测量结合，可以使用放射性或荧光标记的化合物。作为参照化合物，可以使用人重组LH或FSH。在替代方式中，还可以进行竞争结合测定。
另一种测定法涉及通过测定受体介导的cAMP蓄积的刺激来筛选LH或FSH受体激动剂化合物。因而，这样一种方法包括受体在宿主细胞表面上的表达和使该细胞暴露于供试化合物。然后测量cAMP的量。cAMP的水平将有减少或增加，这依赖于供试化合物在与受体结合后的抑制或刺激效应。
除了直接测量所暴露的细胞中的例如cAMP水平以外，还可以使用这样的细胞，其除了用编码受体的DNA转染以外，还用编码报道基因的第二DNA转染，该报道基因的表达响应于cAMP的水平。这类报道基因可能是cAMP可诱导的，或者可能以这样一种方式构建，使它们连接于新颖的cAMP响应性元件。一般而言，报道基因的表达可以受到任何对cAMP水平的变化做出反应的响应元件的控制。适合的报道基因例如有LacZ、碱性磷酸酶、虫荧光素酶和绿荧光蛋白。这类转活化(transactivation)测定法的原理是本领域熟知的，例如描述在Stratowa，Ch，Himmler，A and Czernilofsky，A.P.(1995)Curr.Opin.Biotechnol.6：574中。
就选择对LH或FSH受体有活性的化合物而言，当使用LH或FSH作为参照时，在10-5M下测试必须导致活性在最大活性的20％以上。另一条标准可能是EC50值，它必须＜10-5M，优选＜10-7M。
技术人员将认识到，可取的EC50值依赖于所测试的化合物。例如，EC50小于10-5M的化合物一般被视为药物选择的候选者。优选地，该数值低于10-7M。不过，具有更高EC50但是就特定受体而言有选择性的化合物甚至可以是更好的候选者。
筛选LH受体激动性化合物还可以利用小鼠莱迪希氏细胞生物测定法进行(Van Damme，M.，Robersen，D.and Diczfalusy，E.(1974).Acta Endocrinol.77：655-671.Mannaerts，B.，Kloosterboer，H.and Schuurs，A.(1987).Neuroendocrinology of reproduction.R.Rolland et al.Eds.，Elsevier Science Publishers B.V.，49-58)。该测定法中，可以在从雄性小鼠分离的莱迪希氏细胞中测量对LH受体介导的睾酮产生的刺激。
还可以在离体模型中，使用培养的小鼠卵泡，按照Nayudu，P.和Osborn，S.所述(1992，J.Reproduction and Fertility
95：349-362)测定化合物的FSH激动活性。因此，分离小鼠卵泡，并在FSH激动性化合物的存在下培养，以诱导卵泡生长。卵泡的直径和培养基中的雌二醇是卵泡生长的指标。
为了测量化合物的LH体内活性，可以研究未成熟小鼠的排卵诱导。在该测定法中，将未成熟的雌性小鼠与尿FSH进行抗原接触，大约48小时后用LH激动性化合物处理。在LH激动剂处理后杀死动物，在显微镜下评估输卵管中的卵子数量。
为了测量化合物的FSH体内活性，在0、8、24和32小时将未成熟的雌性大鼠用FSH激动性化合物处理，诱导卵泡生长。在实验开始后52小时，向动物注射hCG以诱导排卵。在实验开始后72小时杀死动物，在显微镜下评估输卵管中的卵子数量。另外，测定卵巢的重量。
本发明的化合物在临床上可用于现已使用LH或hCG的那些情形。这些情形包括性腺机能减退的男性或女性受治疗者中的LH替代、中期给药诱导排卵(排卵诱导(OI))或者黄体的受控过度刺激(COH)或刺激。
下列实施例举例说明本发明，决不应当被解释为限制发明的范围。
实施例
实施例1
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-6-羟基-嘧啶
将S-甲基异硫脲硫酸盐(69.0g)、3-硝基苯甲醛(75.0g)、氰基乙酸乙酯(56.0ml)与碳酸钾(72.5g)在绝对EtOH(1500ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用绝对EtOH洗涤，并溶于热水(100℃)。将溶液冷却至室温，用2N HCl酸化至pH2，在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冰水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去沉淀中残留的水。
收率：54.0g。
MS-ESI：[M+H]+＝289.0
TLC：Rf＝0.3，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-嘧啶
向搅拌着的5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-6-羟基-嘧啶(实施例1(a)，25.0g)在无水1，4-二噁烷(300ml)中的溶液中加入POCl3(100ml)。在90℃下3小时后，将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶于1，4-二噁烷(100ml)，将所得溶液冷却至0℃。小心地加入冰水。滤出所得沉淀，用水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去沉淀中残留的水。
收率：26.0g。
MS-ESI：[M+H]+＝307.0
TLC：Rf＝0.5，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(c).乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶
向搅拌着的2-巯基乙酸乙酯(9.3ml)与6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-嘧啶(实施例1(b)，26.0g)在EtOH(250ml)与DCM(250ml)混合物中的溶液加入DIPEA(15.7ml)。在室温下1小时后，向混合物加入0.1N HCl水溶液(500ml)，然后用DCM萃取(3×500ml)，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：28.0g
MS-ESI：[M+H]+＝391.4
TLC：Rf＝0.5，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(d).5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
将乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶(实施例1(c)，28.0g)与DIPEA(30ml)在甲苯(150ml)与EtOH(150ml)混合物中的混合物在回流温度(100℃)下搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。用甲苯共蒸发除去残留的DIPEA。
收率：28.0g
MS-ESI：[M+H]+＝391.4
TLC：Rf＝0.6，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(e).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例1(d)，28.0g)、浓HCl水溶液(15ml)与氯化锡(II)(41.0g)在1，4-二噁烷(400ml)中的混合物中加入EtOH(400ml)。将混合物在90℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(1000ml)中。加入4N NaOH水溶液，使pH为10-11。将混合物剧烈搅拌，分离有机层并干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：21.0g
MS-ESI：[M+H]+＝361.0
TLC：Rf＝0.6，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(f).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例1(e)，21.0g)在1，4-二噁烷(300ml)与水(100ml)混合物中的溶液加入氢氧化钾(32.4g)。在90℃下16小时后，将混合物冷却至10℃，在剧烈搅拌下加入2N枸橼酸水溶液(300ml)。滤出所得沉淀，用水(180ml)洗涤，在真空中干燥。
收率：14.0g
MS-ESI：[M+H]+＝333.0
TLC：Rf＝0.5，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(g).叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(实施例1(f)，14.0g)、DIPEA(17.4ml)与叔丁胺(7.3g)在DCM/DMF(1/1，v/v，250ml)中的溶液加入TBTU(16.1g)。在室温下3小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3×100ml)、0.1NHCl水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。在减压下浓缩有机层。粗产物经过热的绝对EtOH(300ml)结晶纯化。
收率：10.5g
MS-ESI：[M+H]+＝388.2
HPLC：Rt＝30.72min，Luna C-18(2)，5μm，250×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂水/ACN/MeOH＝90/9.5/0.5至0/95/5，运转时间＝50min。
(h).叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]-嘧啶-6-酰胺(实施例1(g)，1.08g)与DIPEA(2.43ml)在无水DCM(20ml)中的溶液中加入溴乙酰氯(615mg)。在室温下3小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)作为洗脱剂。
收率：910mg
MS-ESI：[M+H]+＝510.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(i).叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)在DCM(5ml)中的溶液加入N-甲基-2-氨基-乙醇(250mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：112mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝503.2
HPLC：Rt＝11.45min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例2
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)在DCM(5ml)中的溶液加入2-氨基-2-甲基-丙醇(250mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：67mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝517.2
HPLC：Rt＝12.67min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例3
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)与N，N-二异丙基乙胺(0.20ml)在DCM(5ml)中的溶液加入甘氨酸甲酯盐酸盐(200mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用LunaC-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：133mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝517.2
HPLC：Rt＝11.87min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例4
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，200mg)在DCM(5ml)中的溶液加入N-(2-甲氧基乙基)-乙胺(266mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：84mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝531.2
HPLC：Rt＝12.62min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例5
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(R-1-甲氧羰基-2-甲基-丙-1-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)与N，N-二异丙基乙胺(0.20ml)在DCM(5ml)中的溶液加入D-缬氨酸甲酯盐酸盐(250mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：77mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝559.2
HPLC：Rt＝13.22min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例6
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N，N-双-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)在DCM(5ml)中的溶液加入N，N-双-(2-甲氧基乙基)-胺(400mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：166mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝561.3
HPLC：Rt＝13.62min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例7
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((2，3-二羟基-丙-1-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)在DCM(5ml)中的溶液加入3-氨基-2-羟基-丙醇(250mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：164mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝519.2
HPLC：Rt＝12.62min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例8
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((1，3-二羟基丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(h)，250mg)在DCM(5ml)中的溶液加入2-氨基-3-羟基丙醇(250mg)。在室温下16小时后，将混合物用DCM(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：117mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝519.2
HPLC：Rt＝12.62min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例9
叔丁基5-氨基-2-苯基-4-(3-((N-乙基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-6-羟基-嘧啶
将盐酸苄脒(16.4g)、3-硝基苯甲醛(15.1g)、氰基乙酸乙酯(11.2ml)与碳酸钾(16.6g)在绝对EtOH(250ml)中的混合物在60℃下搅拌8小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用绝对EtOH洗涤，在水(100℃)中加热，直至得到澄清溶液。将溶液冷却至50℃，加入2N HCl水溶液酸化至pH2，在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冰水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：15.0g
MS-ESI：[M+H]+＝319.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-嘧啶
向搅拌着的5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-6-羟基-嘧啶(实施例9(a)，15.0g)与二甲基苯胺(0.5ml)在无水1，4-二噁烷p.a.(200ml)中的溶液加入POCl3(50ml)。在90℃下3小时后，滤出温热的混合物，在减压下浓缩滤液。将粗产物溶于1，4-二噁烷，加入冰水。滤出所得沉淀，用水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：15.8g
MS-ESI：[M+H]+＝337.4
TLC：Rf＝0.8，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(c).乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶
在氮气氛下，向搅拌着的2-巯基乙酸乙酯(5.15ml)与6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-嘧啶(实施例9(b)，15.8g)在EtOH(125ml)与DCM(125ml)混合物中的溶液加入DIPEA(8.71ml)。在室温下2小时后，将混合物用DCM稀释，直至完全溶解，用0.5N HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：19.7g
MS-ESI：[M+H]+＝421.2
TLC：Rf＝0.7，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(d).5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向搅拌着的乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶(实施例9(c)，19.7g)在绝对EtOH(100ml)与甲苯p.a.(100ml)混合物中的溶液加入DIPEA(20.0ml)。在100℃下48小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冷EtOH洗涤，在40℃真空干燥。
收率：17.0g
MS-ESI：[M+H]+＝421.2
TLC：Rf＝0.5，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(e).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例9(d)，16.6g)在1，4-二噁烷p.a.(250ml)中的溶液加入氯化锡(II)(23.0g)在绝对EtOH(250ml)中的溶液。加入37％HCl水溶液(6.9ml)，并将混合物在回流(90℃)下加热16小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(500ml)中。加入4N NaOH水溶液，得到pH10-11。将混合物用饱和NaCl水溶液稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：17.0g
MS-ESI：[M+H]+＝421.2
TLC：Rf＝0.5，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(f).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例9(e)，17.0g)在1，4-二噁烷(210ml)与水(80ml)混合物中的溶液加入氢氧化钾(20.0g)。在90℃下16小时后，将混合起冷却至0℃。滤出所得沉淀，悬浮在水(300ml)中，冷却至0℃。将混合物用2N枸橼酸水溶液酸化至pH3，在0℃至室温下搅拌2小时。滤出所得沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥。
收率：13.3g
MS-ESI：[M+H]+＝363.0
TLC：Rf＝0.2，硅胶，DCM/MeOH＝95/5(v/v)。
(g).叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
在氮气氛下，向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(实施例9(f)，13.3g)在DCM(250ml)与DMF(50ml)混合物中的混合物加入DIPEA(15.3ml)、叔丁胺(9.3ml)和TBTU(14.1g)。在室温下3小时后，将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝3/7至1/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：14.7g
MS-ESI：[M+H]+＝418.4
TLC：Rf＝0.4，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(h).叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]-嘧啶-6-酰胺(实施例9(g)，5.8g)与DIPEA(12.2ml)在DCM(50ml)中的溶液滴加溴乙酰氯(2.80ml)。在室温下3小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)作为洗脱剂。得到叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺与叔丁基5-氨基-4-(3-(2-氯乙酰氨基)-苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺的1∶1(mol/mol)混合物。
收率：2.6g
MS-ESI：[M+H]+＝540.2，[M’+H]+＝494.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(i).叔丁基5-氨基-2-苯基-4-(3-((N-乙基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例9(h)，500mg)在DCM(5ml)中的搅拌着的溶液中，加入N-乙基-2-氨基-乙醇(500mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用LunaC-18柱，使用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：271mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝547.2
HPLC：Rt＝11.88min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例10
叔丁基5-氨基-2-苯基-4-(3-(N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例9(h)，500mg)与N，N-二异丙基乙胺(DiPEA，1ml)在DCM(5ml)中的溶液加入甘氨酸甲酯盐酸盐(700mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：321mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝547.2
HPLC：Rt＝12.54min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例11
叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).2-脒基呋喃
向冷却的(冰浴，0℃)含有2-糠腈(13ml)的反应容器中加入冷却的(0℃)饱和HCl乙醇溶液(40ml)。使所得溶液达到环境温度，在氮气氛下搅拌48小时。在真空中浓缩反应混合物后，将含有相应的2-呋喃基乙基亚氨酸酯(imidate)的残余物重新溶于乙醇(20ml)，并在0℃氮气氛下搅拌。随后，加入饱和的氨乙醇溶液(40ml)，将反应混合物在密封的反应容器内搅拌48小时。过滤反应混合物后，在减压下浓缩滤液。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：15.0g
(b).5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-6-羟基-嘧啶
将2-脒基呋喃(实施例11(a)，15g)、3-硝基苯甲醛(24g)、氰基乙酸乙酯(17ml)与碳酸钾(25g)在绝对EtOH(300ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用绝对EtOH洗涤，在水中加热(100℃)并搅拌，直至得到乳状悬浮液。将悬浮液冷却至50℃，加入2N HCl水溶液酸化至pH2，在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冰水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：16.0g
MS-ESI：[M+H]+＝309.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(c).6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-嘧啶
向搅拌着的5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-6-羟基-嘧啶(实施例11(b)，16.0g)与二甲基苯胺(0.5ml)在无水1，4-二噁烷p.a.(250ml)中的溶液加入POCl3(50ml)。在90℃下2小时后，过滤温热的混合物，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于1，4-二噁烷，加入冰水。滤出所得沉淀，用水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：16.0g
MS-ESI：[M+H]+＝327.2
TLC：Rf＝0.75，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(d).乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶
在氮气氛下，向搅拌着的2-巯基乙酸乙酯(5.4ml)与6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-嘧啶(实施例11(c)，16.0g)在EtOH(125ml)与DCM(125ml)混合物中的溶液加入DIPEA(9.1ml)。在室温下2小时后，将混合物用DCM稀释直至完全溶解，用0.5N HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：20.0g
MS-ESI：[M+H]+＝411.2
TLC：Rf＝0.7，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(e).5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向搅拌着的乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶(实施例11(d)，20g)在绝对EtOH(100ml)与甲苯p.a.(100ml)混合物中的溶液加入DIPEA(20.0ml)。在100℃下48小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冷EtOH洗涤，在40℃真空干燥。
收率：20g
MS-ESI：[M+H]+＝411.2
TLC：Rf＝0.6，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(f).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例11(e)，20g)在1，4-二噁烷p.a.(250ml)中的溶液加入氯化锡(II)(28.0g)在绝对EtOH(250ml)中的溶液。加入37％HCl水溶液(8.5ml)，将混合物在回流(90℃)下加热16小时。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(500ml)中。加入4N NaOH水溶液，得到pH10-11。将混合物用饱和NaCl水溶液稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：17.5g
MS-ESI：[M+H]+＝381.2
TLC：Rf＝0.4，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(g).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例11(f)，17.5g)在1，4-二噁烷(210ml)与水(80ml)混合物中的溶液加入氢氧化钾(23.0g)。在90℃下8小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀并悬浮在水(300ml)中，冷却至0℃。向混合物加入2N枸橼酸水溶液酸化至pH3，在0℃至室温下搅拌2小时。滤出所得沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥。
收率：16.9g
MS-ESI：[M+H]+＝353.2
TLC：Rf＝0.2，硅胶，DCM/MeOH＝95/5(v/v)。
(h).叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
在氮气氛下，向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(实施例11(g)，16.9g)在DCM(250ml)与DMF(50ml)混合物中的溶液加入DIPEA(19.2ml)、叔丁胺(11.6ml)和TBTU(17.7g)。在室温下3小时后，生成大量黄色沉淀，滤出。将残余物用乙醚洗涤，在40℃真空干燥。
收率：18.0g
MS-ESI：[M+H]+＝408.2
TLC：Rf＝0.4，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(i).叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例11(h)，250mg)与DIPEA(0.5ml)在DCM(5ml)中的溶液滴加溴乙酰氯(100μl)。在室温下3小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)作为洗脱剂。得到叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺与叔丁基5-氨基-4-(3-(2-氯乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺的1∶1(mol/mol)混合物。
收率：124mg
MS-ESI：[M+H]+＝540.2，[M’+H]+＝494.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(j).叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例11(i)，130mg)在DCM(5ml)中的溶液加入N-甲基-2-氨基-乙醇(200mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：81mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝523.2
HPLC：Rt＝11.01min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例12
叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-(N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例11(i)，130mg)在DCM(5ml)中的溶液加入2-氨基-2-甲基-丙醇(260mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：54mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝537.2
HPLC：Rt＝11.15min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例13
叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-(N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例11(i)，130mg)与DiPEA(0.5ml)在DCM(5ml)中的溶液加入甘氨酸甲酯盐酸盐(324mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：74mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝537.2
HPLC：Rt＝12.09min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例14
叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-6-羟基-嘧啶
将盐酸2-脒基噻吩(10.0g)、3-硝基苯甲醛(9.7g)、氰基乙酸乙酯(6.81ml)与碳酸钾(10.1g)在绝对EtOH(200ml)中的混合物在60℃下搅拌8小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，过滤，用绝对EtOH洗涤，将残余物溶于水(100℃)。将溶液冷却至50℃，用2N HCl水溶液酸化至pH2，在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冰水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：10.0g
MS-ESI：[M+H]+＝325.0
TLC：Rf＝0.3，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶
向搅拌着的5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-6-羟基-嘧啶(实施例14(a)，10.0g)与二甲基苯胺(几滴)在无水1，4-二噁烷(150ml)中的溶液加入POCl3(30ml)。在90℃下3小时后，将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶于1，4-二噁烷，小心地加入冰水。滤出所得沉淀，用水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水，并在40℃真空干燥。
收率：9.8g
MS-ESI：[M+H]+＝343.4
TLC：Rf＝0.8，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(c).乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶
在氮气氛下，向搅拌着的2-巯基乙酸乙酯(3.28ml)与6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-嘧啶(实施例14(b)，9.8g)在EtOH(80ml)与DCM(80ml)混合物中的溶液加入DIPEA(5.57ml)。在室温下2小时后，将混合物用DCM稀释直至完全溶解，用0.5N HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：12.9g
MS-ESI：[M+H]+＝427.2
TLC：Rf＝0.7，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(d).5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向搅拌着的乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶(实施例14(c)，12.9g)在绝对EtOH(75ml)与甲苯p.a.(75ml)混合物中的溶液加入DIPEA(13.0ml)。在100℃下48小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冷EtOH洗涤，在40℃真空干燥。
收率：11.0g
MS-ESI：[M+H]+＝427.2
TLC：Rf＝0.6，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(e).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例14(d)，10.86g)在1，4-二噁烷(150ml)中的溶液加入氯化锡(II)(15g)在绝对EtOH(150ml)中的溶液。加入37％HCl水溶液(4.5ml)，将混合物在回流下加热16小时。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(400ml)中，加入THF直至完全溶解。加入4N NaOH水溶液，得到pH10-11。将混合物用饱和NaCl水溶液稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：12.0g
MS-ESI：[M+H]+＝397.2
TLC：Rf＝0.4，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(f).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例14(e)，10.1g)在1，4-二噁烷(150ml)与水(50ml)混合物中的溶液加入氢氧化钾(13g)。在90℃下16小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀，悬浮在水(180ml)中，冷却至0℃。向混合物加入2N枸橼酸水溶液酸化至pH3，在0℃下搅拌2小时。滤出所得沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥。
收率：6.3g
MS-ESI：[M+H]+＝369.2
TLC：Rf＝0.2，硅胶，DCM/MeOH＝95/5(v/v)。
(g).叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
在氮气氛下，向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(实施例14(f)，6.3g)在DCM(125ml)与DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(25ml)混合物中的混合物中，加入DIPEA(7.1ml)、叔丁胺(4.3ml)和TBTU(6.6g)。在室温下3小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝3/7至1/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：6.45g
MS-ESI：[M+H]+＝424.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(h).叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例14(g)，5.0g)与DIPEA(10.5ml)在DCM(50ml)中的溶液加入溴乙酰氯(2.40ml)。在室温下3小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)作为洗脱剂。得到叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺与叔丁基5-氨基-4-(3-(2-氯乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺的混合物。
收率：3.0g
MS-ESI：[M+H]+＝546.2，[M’+H]+＝500.2
TLC：Rf＝0.2，硅胶，甲苯/EtOAc＝7/1(v/v)。
(i).叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例14(h)，100mg)在DCM(5ml)中的溶液加入N-甲基-2-氨基-乙醇(140mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：59mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝539.2
HPLC：Rt＝11.01min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例15
叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例14(h)，100mg)与DiPEA(0.5ml)在DCM(5ml)中的溶液加入甘氨酸甲酯盐酸盐(250mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：74mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝553.0
HPLC：Rt＝12.57min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例16
叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N，N-二-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例14(h)，100mg)在DCM(5ml)中的溶液加入N，N-二-(2-甲氧基乙基)-胺(200mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：59mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝597.4
HPLC：Rt＝13.84min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例17
叔丁基5-氨基-2-乙氨基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例4，1.0g)在三氟乙酸(TFA，25ml)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA，1.0g)。17小时后，将反应混合物在环境温度(20℃)下减压浓缩，重新溶于DCM(100ml)，小心地用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：820mg
MS-ESI：[M+H]+＝547.3
TLC：Rf＝0.2，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).叔丁基5-氨基-2-乙氨基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例17(a)，100mg)与DiPEA(0.5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液加入盐酸乙胺(150mg)，将反应混合物加热至60℃维持3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：36mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝528.4
HPLC：Rt＝10.21min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例18
叔丁基5-氨基-2-(N，N-二甲氨基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例1(i)，1.0g)在三氟乙酸(TFA，25ml)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA，1.0g)。17小时后，将反应混合物在环境温度(20℃)下减压浓缩，重新溶于DCM(100ml)，小心地用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：910mg
MS-ESI：[M+H]+＝519.6
TLC：Rf＝0.15，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).叔丁基5-氨基-2-(N，N-二甲氨基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例18(a)，100mg)与DiPEA(0.5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液加入盐酸二甲胺(150mg)，将反应混合物加热至60℃维持3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：36mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝500.2
HPLC：Rt＝10.03min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例19
叔丁基5-氨基-2-乙氨基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例3，1.0g)在三氟乙酸(TFA，25ml)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(m-CPBA，1.0g)。17小时后，将反应混合物在环境温度(20℃)减压下浓缩，重新溶于DCM(100ml)，小心地用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：680mg
MS-ESI：[M+H]+＝533.6
TLC：Rf＝0.17，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).叔丁基5-氨基-2-乙氨基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例19(a)，100mg)与DiPEA(0.5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液加入盐酸乙胺(150mg)，将反应混合物加热至60℃达3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：57mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝514.2
HPLC：Rt＝12.56min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例20
叔丁基5-氨基-2-异丙氨基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例17(a)，100mg)与DiPEA(0.5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液加入异丙胺(150mg)，将反应混合物加热至60℃达3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：57mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝542.4
HPLC：Rt＝11.01min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例21
叔丁基5-氨基-2-烯丙氨基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例19(a)，100mg)与DiPEA(0.5ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液加入烯丙胺(200mg)，将反应混合物加热至60℃达3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：65mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝526.4
HPLC：Rt＝13.18min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例22
叔丁基5-氨基-2-甲氧基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例17(a)，200mg)在甲醇(5ml)中的溶液加入叔丁醇钾(100mg)，将反应混合物加热至50℃达3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用氯化铵水溶液(1M，25ml)、盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA与水的混合物中冷冻干燥。
收率：92mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝515.4
HPLC：Rt＝12.21min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例23
叔丁基5-氨基-2-烯丙氧基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例17(a)，200mg)在烯丙醇(5ml)中的溶液加入叔丁醇钾(100mg)，将反应混合物加热至50℃达3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用氯化铵水溶液(1M，25ml)、盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：63mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝541.4
HPLC：Rt＝12.71min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例24
叔丁基5-氨基-2-异丙氧基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-2-甲亚磺酰基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例17(a)，200mg)在异丙醇(5ml)中的溶液加入叔丁醇钾(100mg)，将反应混合物加热至50℃达3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于DCM(50ml)，用氯化铵水溶液(1M，25ml)、盐水(1M，25ml)和水(25ml)洗涤。随后，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。如此得到的残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：32mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝543.4
HPLC：Rt＝12.93min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例25
叔丁基5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-(3-((N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
(a).5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-6-羟基-嘧啶
将盐酸4-脒基吡啶(16.5g)、3-硝基苯甲醛(15.1g)、氰基乙酸乙酯(11.2ml)与碳酸钾(16.6g)在绝对EtOH(250ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，滤出所得沉淀，用绝对EtOH洗涤，在水中加热(100℃)直至得到澄清溶液。将溶液冷却至50℃，用2N HCl水溶液酸化至pH2，在冰浴中冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冰水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：18.3g
MS-ESI：[M+H]+＝320.2
TLC：Rf＝0.2，硅胶，DCM/MeOH＝9/1(v/v)。
(b).6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶
向搅拌着的5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-6-羟基-嘧啶(实施例25(a)，18.3g)与二甲基苯胺(0.5ml)在无水1，4-二噁烷p.a.(200ml)中的溶液加入POCl3(50ml)。在90℃下3小时后，过滤温热的混合物，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于1，4-二噁烷，加入冰水。滤出所得沉淀，用水洗涤。用1，4-二噁烷共蒸发除去残留的水。
收率：17.2g
MS-ESI：[M+H]+＝338.4
TLC：Rf＝0.7，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(c).乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶
在氮气氛下，向搅拌着的2-巯基乙酸乙酯(5.7ml)与6-氯-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶(实施例25(b)，17.2g)在EtOH(125ml)与DCM(125ml)混合物中的溶液加入DIPEA(9.8ml)。在室温下2小时后，将混合物用DCM稀释直至完全溶解，用0.5N HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：20.5g
MS-ESI：[M+H]+＝422.0
TLC：Rf＝0.6，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(d).5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向搅拌着的乙基5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-6-(乙氧羰基甲硫基)-嘧啶(实施例25(c)，20.5g)在绝对EtOH(100ml)与甲苯p.a.(100ml)混合物中的溶液加入DIPEA(20.0ml)。在100℃下48小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀，用冷EtOH洗涤，在40℃真空中干燥。
收率：15.7g
MS-ESI：[M+H]+＝422.2
TLC：Rf＝0.5，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(e).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
向5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例25(d)，15.7g)在1，4-二噁烷p.a.(250ml)中的溶液加入氯化锡(II)(21.0g)在绝对EtOH(250ml)中的溶液。加入37％HCl水溶液(6.9ml)，将混合物在回流(90℃)下加热16小时。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(500ml)中。加入4N NaOH水溶液，得到pH10-11。将混合物用饱和NaCl水溶液稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。
收率：12.0g
MS-ESI：[M+H]+＝392.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(f).5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例25(e)，12.0g)在1，4-二噁烷(210ml)与水(80ml)混合物中的溶液加入氢氧化钾(15.7g)。在90℃下16小时后，将混合物冷却至0℃。滤出所得沉淀，悬浮在水(300ml)中，冷却至0℃。向混合物加入2N枸橼酸水溶液酸化至pH3，在0℃至室温下搅拌2小时。滤出所得沉淀，用水洗涤，在40℃真空中干燥。
收率：12.0g
MS-ESI：[M+H]+＝364.2
TLC：Rf＝0.1，硅胶，DCM/MeOH＝95/5(v/v)。
(g).叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
在氮气氛下，向5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(实施例25(f)，12.0g)在DCM(250ml)与DMF(50ml)混合物中的混合物加入DIPEA(12.9ml)、叔丁胺(7.8ml)和TBTU(11.9g)。在室温下2小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、0.1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇＝1/0至95/5(v/v)作为洗脱剂。
收率：12.2g
MS-ESI：[M+H]+＝419.4
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(h).叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向叔丁基5-氨基-4-(3-氨基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例25(g)，2.0g)与N，N-二甲基苯胺(3.0ml)在THF(50ml)中的溶液滴加溴乙酰溴(0.59ml)在THF(25ml)中的溶液。在室温下30分钟后，将混合物在减压下浓缩，随后溶于DCM(100ml)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：2.3g
MS-ESI：[M+H]+＝539.2
TLC：Rf＝0.3，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(i).叔丁基5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-(3-((N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例25(h)，200mg)在DCM(5ml)中的溶液加入2-氨基-2-甲基-丙醇(300mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：73mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝548.2
HPLC：Rt＝9.65min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例26
叔丁基5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-(3-((N，N-双-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺
向搅拌着的叔丁基5-氨基-4-(3-(2-溴乙酰氨基)-苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例25(h)，200mg)在DCM(5ml)中的溶液加入双-(2-甲氧基乙基)-胺(300mg)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用NaHCO3水溶液(1M，2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Luna C-18柱，采用如下梯度：0.1％TFA水溶液+10％ACN水溶液/ACN＝90/10至10/90(v/v)，时间30min。然后将标题化合物从1，4-二噁烷、0.1％TFA水溶液与水的混合物中冷冻干燥。
收率：170mg(TFA-盐)
MS-ESI：[M+H]+＝592.2
HPLC：Rt＝12.02min，柱子Luna C-18(2)，3μm，100×2.0mm，检测UV＝210nm，炉温＝40℃，流速＝0.25ml/min，洗脱剂：磷酸盐缓冲液50mM pH2.1/水/ACN＝10/80/10至10/10/80(v/v/v)，运转时间＝20min。
实施例27
CHO-LH和CHO-FSH体外生物活性
在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中测试化合物的LH激动活性，该细胞用人LH受体稳定转染，并且用指导虫荧光素酶报道基因表达的cAMP响应性元件(CRE)/启动子共同转染。配体与Gs-偶联LH受体的结合将导致cAMP的增加，这继而诱导荧光素酶报道基因构建体的转活化增加。利用荧光计数器量化荧光素酶的信号。计算供试化合物的EC50值(供试化合物导致最大值一半(50％)刺激的浓度)。为此，使用软件程序GraphPad PRISM，3.0版(GraphPad software Inc.，San Diego)。
按相似的方式，在CHO细胞中测试化合物的FSH激动活性，该细胞用荧光素酶报道基因和人FSH受体转染。结果如表1所示。
体内生物活性
为了测量LH/FSH受体激动性化合物的体内活性，研究了未成熟小鼠的排卵诱导。在该测定法中，将未成熟的雌性小鼠用尿FSH进行抗原接触(Humegon 12.5IU/动物)。大约48小时后，将动物用LH/FSH激动性化合物处理，所述化合物的制备如实施例1、4、9和17所述，剂量水平为50mg/kg。在LH/FSH激动剂处理后24小时杀死动物，在显微镜下评估输卵管中的卵子数量。平均测试了10-15只动物。平均卵子数达到8个，实施例17化合物除外(该化合物为0.4个)。
表1
| 名称 | 实施例 | LH EC50(M) | FSH EC50(M) |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 1 | 2.73E-09 | 5.69E-08 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 2 | 5.42E-09 | 8.06E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 3 | 5.97E-09 | 1.44E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 4 | 7.00E-09 | 1.01E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N-(R-1-甲氧羰基-2-甲基-丙-1-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 5 | 9.63E-09 | 3.48E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((N，N-双-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 6 | 1.00E-08 | 1.18E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((2，3-二羟基-丙-1-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 7 | 1.22E-08 | 1.13E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-((1，3-二羟基丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 8 | 2.64E-08 | 1.00E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-苯基-4-(3-((N-乙基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 9 | 4.82E-09 | 6.06E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-苯基-4-(3-(N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 10 | 1.01E-08 | 2.48E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 11 | 4.00E-09 | 6.16E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-(N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 12 | 1.18E-08 | 2.97E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(2-呋喃基)-4-(3-(N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 13 | 1.21E-08 | 2.55E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 14 | 5.28E-09 | 1.44E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 15 | 1.82E-08 | 3.21E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-((N，N-二-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 16 | 2.13E-08 | 6.81E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-乙氨基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 17 | 1.04E-08 | 1.25E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(N，N-二甲氨基)-4-(3-((N-甲基-N-(2-羟基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 18 | 1.45E-08 | 1.63E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-乙氨基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 19 | 2.29E-08 | 2.30E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-异丙氨基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 20 | 4.24E-08 | 2.95E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-烯丙氨基-4-(3-((N-(甲氧羰基甲基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 21 | 5.70E-08 | 5.60E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-甲氧基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 22 | 1.16E-08 | 9.53E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-烯丙氧基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 23 | 3.68E-08 | 1.74E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-异丙氧基-4-(3-((N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 24 | 7.82E-08 | 2.51E-06 |
| 叔丁基5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-(3-((N-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 25 | 3.47E-08 | 4.00E-07 |
| 叔丁基5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-(3-((N，N-双-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰基)-氨基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺 | 26 | 3.82E-08 | 1.23E-06 |
Claims (10)
1、通式I的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物
(式I)
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或H，H；
A是S、NH、N(R6)、O或一条键；
R1是(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、苯基或(2-5C)杂芳基，所述苯基或杂芳基环可选地被一个或多个下列取代基取代：羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或(1-4C)(二)烷基氨基；
R2是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基或羟基(2-4C)烷基；
R3和R4独立地选自H、(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；
R5是H或(1-4C)烷基；和
R6选自与R1所述相同的基团。
2、根据权利要求1的化合物，其中X是H，H。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R5是(1-4C)烷基。
4、根据权利要求1-3的化合物，其中R3＝R4。
5、根据权利要求1-4的化合物，其中R3＝R4＝H。
6、根据权利要求1-5的化合物，其中R2是(1-4C)烷基。
7、用于治疗的根据权利要求1-6的化合物。
8、药物组合物，包含根据权利要求1-6的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的助剂。
9、根据权利要求1-6的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于生育控制的药物制造中的用途。
10、治疗患者生育障碍的方法，该方法对需要的患者给以有效量的根据权利要求1-6的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01203328.8 | 2001-09-04 | ||
| EP01203328 | 2001-09-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1551883A true CN1551883A (zh) | 2004-12-01 |
| CN1261437C CN1261437C (zh) | 2006-06-28 |
Family
ID=8180877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB02817240XA Expired - Fee Related CN1261437C (zh) | 2001-09-04 | 2002-08-29 | 具有LH与FSH联合激动活性的甘氨酸－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7375109B2 (zh) |
| EP (1) | EP1427734B1 (zh) |
| JP (1) | JP4263094B2 (zh) |
| KR (1) | KR100891630B1 (zh) |
| CN (1) | CN1261437C (zh) |
| AR (1) | AR036408A1 (zh) |
| AT (1) | ATE309251T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002333750B2 (zh) |
| BR (1) | BR0212173A (zh) |
| CA (1) | CA2457212C (zh) |
| CY (1) | CY1106052T1 (zh) |
| DE (1) | DE60207280T2 (zh) |
| DK (1) | DK1427734T3 (zh) |
| EC (1) | ECSP044990A (zh) |
| ES (1) | ES2252540T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20040194A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0401443A3 (zh) |
| IL (2) | IL160194A0 (zh) |
| IS (1) | IS2419B (zh) |
| MX (1) | MXPA04002046A (zh) |
| NO (1) | NO328792B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ531375A (zh) |
| PE (1) | PE20030467A1 (zh) |
| PL (1) | PL368388A1 (zh) |
| RU (1) | RU2294331C2 (zh) |
| WO (1) | WO2003020727A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200401459B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113372358A (zh) * | 2012-09-28 | 2021-09-10 | 武田药品工业株式会社 | 噻吩并嘧啶衍生物的制备方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890923B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-05-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| KR100666484B1 (ko) * | 2005-02-04 | 2007-01-09 | 삼성전자주식회사 | 반도체 메모리 장치의 입출력 회로 및 입출력 방법 |
| CA2741030A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Marvin C. Gershengorn | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists |
| CN101762915B (zh) * | 2008-12-24 | 2013-04-17 | 北京京东方光电科技有限公司 | Tft-lcd阵列基板及其驱动方法 |
| CA2789818A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services | Inverse agonists and neutral antagonists for the tsh receptor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE86484T1 (de) | 1987-08-08 | 1993-03-15 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
| TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
-
2002
- 2002-08-29 PL PL02368388A patent/PL368388A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-29 BR BR0212173-5A patent/BR0212173A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 DE DE60207280T patent/DE60207280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 US US10/488,483 patent/US7375109B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 DK DK02797646T patent/DK1427734T3/da active
- 2002-08-29 JP JP2003524997A patent/JP4263094B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 HU HU0401443A patent/HUP0401443A3/hu unknown
- 2002-08-29 KR KR1020047003096A patent/KR100891630B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 RU RU2004110036/04A patent/RU2294331C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 EP EP02797646A patent/EP1427734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 IL IL16019402A patent/IL160194A0/xx unknown
- 2002-08-29 WO PCT/EP2002/009648 patent/WO2003020727A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-29 CA CA2457212A patent/CA2457212C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 NZ NZ531375A patent/NZ531375A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 CN CNB02817240XA patent/CN1261437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-29 ES ES02797646T patent/ES2252540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-29 AU AU2002333750A patent/AU2002333750B2/en not_active Ceased
- 2002-08-29 AT AT02797646T patent/ATE309251T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-29 MX MXPA04002046A patent/MXPA04002046A/es active IP Right Grant
- 2002-09-02 AR ARP020103310A patent/AR036408A1/es unknown
- 2002-09-03 PE PE2002000839A patent/PE20030467A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-03 IL IL160194A patent/IL160194A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-13 IS IS7152A patent/IS2419B/is unknown
- 2004-02-23 ZA ZA200401459A patent/ZA200401459B/en unknown
- 2004-02-26 HR HR20040194A patent/HRP20040194A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-26 EC EC2004004990A patent/ECSP044990A/es unknown
- 2004-03-03 NO NO20040922A patent/NO328792B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-22 CY CY20051101587T patent/CY1106052T1/el unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113372358A (zh) * | 2012-09-28 | 2021-09-10 | 武田药品工业株式会社 | 噻吩并嘧啶衍生物的制备方法 |
| US11731983B2 (en) | 2012-09-28 | 2023-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of thienopyrimidine derivative |
| US11795178B2 (en) | 2012-09-28 | 2023-10-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions of thienopyrimidine derivatives |
| CN113372358B (zh) * | 2012-09-28 | 2024-05-14 | 武田药品工业株式会社 | 噻吩并嘧啶衍生物的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1177848C (zh) | 可用作lh激动剂的二环杂芳族化合物 | |
| CN100343258C (zh) | 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物 | |
| CN1110493C (zh) | 氨基噻吩羧基酰胺及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 | |
| CN1128139C (zh) | 新哌嗪衍生物及其制造方法 | |
| CN1263756C (zh) | 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物 | |
| CN1113873C (zh) | 新的任选取代的苯基咪唑烷、中间体及其制备方法,作为药物的应用和含有它们的药物组合 | |
| CN1161341C (zh) | cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂 | |
| CN1784409A (zh) | 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物 | |
| CN1284076A (zh) | 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体 | |
| CN1788001A (zh) | 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的2,4－二(苯氨基)嘧啶 | |
| CN1805748A (zh) | 作为raf激酶抑制剂的2－氨基嘧啶衍生物 | |
| CN1317005A (zh) | 与六元杂环稠合的取代的吡唑衍生物 | |
| CN1094048A (zh) | 吡唑并嘧啶类化合物 | |
| CN1138780C (zh) | 噻吩并嘧啶类 | |
| CN1247585C (zh) | 取代的2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮及7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1h)酮衍生物 | |
| CN1551881A (zh) | 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途 | |
| CN1377347A (zh) | 药学活性磺酰胺衍生物 | |
| CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
| CN1194976C (zh) | 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物 | |
| CN1649871A (zh) | 杂芳基取代的2－吡啶基和2－嘧啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物 | |
| CN1761673A (zh) | 胍衍生物及其作为神经肽ff受体拮抗剂的用途 | |
| CN1040980C (zh) | 第二信使细胞信号传送抑制剂 | |
| CN1845915A (zh) | 作为亲代谢谷氨酸受体－5的调节剂的联吡啶胺和醚类化合物 | |
| CN1918160A (zh) | 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物 | |
| CN1419559A (zh) | 三环蛋白激酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ORGANON NV Free format text: FORMER OWNER: AKZO NOVEL N.V. CORP. Effective date: 20070105 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20070105 Address after: Holland Patentee after: N.V. ORGANON Address before: Holland Arnhem Patentee before: AKZO NOBEL N.V. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD OUSI CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: ORGANON NV |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Holland Patentee after: N.V. Organon Address before: Holland Patentee before: N.V. ORGANON |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: MSD OUSI CO., LTD. Effective date: 20131010 Owner name: MERCK SHARP + DOHME CORP. Free format text: FORMER OWNER: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD. Effective date: 20131010 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131010 Address after: Haarlem Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V. Address before: Haarlem Patentee before: Organon biological science Holland Co.,Ltd. Effective date of registration: 20131010 Address after: Haarlem Patentee after: Organon biological science Holland Co.,Ltd. Address before: Holland Patentee before: N.V. Organon |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060628 Termination date: 20180829 |