CN1177848C - 可用作lh激动剂的二环杂芳族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据通式(I)的二环杂芳族衍生化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NR5R6、OR5、SR5或R7；R5和R6独立地选自H、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、烷基(1-8C)羰基、(6-14C)芳基羰基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，或者R5和R6一起连接在(2-7C)杂环烷基环内；R7是(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；R2是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)烷硫基、(1-8C)(二)烷基氨基、(1-8C)烷氧基、(2-8C)烯基或(2-8C)炔基；R3是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)(二)烷基氨基或(1-8C)烷氧基；X是S、O或N(R4)；R4是H、(1-8C)烷基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基或(6-14C)芳基(1-8C)烷基；Y是CH或N；Z是NH2或OH；A是S、N(H)、N(R9)、O或一条键；R9可以选自与R2所述相同的基团；B是N(H)、O或一条键。本发明化合物具有LH受体激活活性，能够用于生育力调节性疗法。

Description

可用作LH激动剂的二环杂芳族化合物
本发明涉及具有糖蛋白激素激动或拮抗活性的化合物，特别是具有促黄体激素(LH)激动活性的化合物。本发明进而涉及二环杂芳族衍生化合物、含有该化合物的药物组合物以及这些化合物在医疗中的用途，特别是用于节育。
促性腺素对各种机体功能发挥重要的功能，包括代谢、温度调节和生殖过程。鉴于LH诱导排卵，垂体促性腺素FSH例如在刺激卵泡发育和成熟中扮演关键角色(Sharp，R.M.Clin.Endocrinol.33：787-807，1990；Dorrington and Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35：301-342，1979)。目前，LH在临床上与FSH结合用于刺激卵巢，即用于不育的无排卵妇女体外受精(IVF)和诱导排卵的卵巢过度刺激(Insler，V.，Int.J.Fertility 33：85-97，1988；Navotand Rosenwaks，J.Vitro Fert.Embryo Transfer 5：3-13，1988)，以及用于男性性腺机能减退和男性不育。
促性腺素作用于特定的性腺细胞类型，引起卵巢发育与睾丸分化和类固醇生成。这些垂体与胎盘激素的作用是由特定的质膜受体介导的，后者是G-蛋白偶联受体大类的成员。它们由具有七个跨膜结构域的单一多肽组成，能够与Gs蛋白相互作用，引起腺苷酸环化酶的激活。
指定治疗目的的促性腺素能够从人尿来源中分离，纯度低(Morse等，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology 17：143，1988)。或者，它们能够被制备成重组的促性腺素。
在结合其他治疗性蛋白质时，有必要将促性腺素通过皮下或肌内途径给药。不过有利的是，用能够通过例如口服或透皮等途径给药的小分子激活受体。
本发明描述这种低分子量激素类似物的制备，它们选择性激活促性腺素受体之一。这应被认为是本发明的主要优点之一。
因此，本发明涉及根据通式I的二环杂芳族衍生物或其药学上可接受的盐，
式I
其中
R1是NR5R6、OR5、SR5或R7，优选地R1是R7；
R5和R6独立地选自H、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，或者R5和R6一起连接在(2-7C)杂环烷基环内；
R7是(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；优选地R7是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；
R2是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)烷硫基、(1-8C)(二)烷基氨基、(1-8C)烷氧基、(2-8C)烯基或(2-8C)炔基；
R3是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)(二)烷基氨基或(1-8C)烷氧基；优选地R3是(1-8C)烷基，更优选为(1-4C)烷基，进而更优选地R3是异丙基或叔丁基；
X是S、O或N(R4)；
R4是H、(1-8C)烷基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基或(6-14C)芳基(1-8C)烷基；
Y是CH或N，优选地Y是N；
Z是NH2或OH；
A是S、N(H)、N(R9)、O或一条键；且
R9可以选自与R2所述相同的基团；且
B是N(H)、O或一条键。
如果存在的话，上述式中R5和/或R6中的烷基、烯基或炔基可以可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自羟基、(6-14C)芳基、(1-8C)烷氧基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、胺、(1-8C)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷基羰基氨基、(6-14C)芳基羰基氨基、(6-14C)(二)芳基氨基和/或(1-8C)(二)烷基氨基。
如果R7是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，那么芳基可以可选地在邻位和/或间位被一个或更多取代基取代，取代基选自R8、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、NHR8、OR8和/或SR8，其中R8是(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基，其烷基可以可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自羟基、(1-8C)烷氧基、(2-7C)杂环烷基((1-8C)烷)氧基、(3-8C)环烷基((1-8C)烷)氧基、(6-14C)芳基((1-8C)烷)氧基、(4-13C)杂芳基((1-8C)烷)氧基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、胺、(1-8C)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷基羰基氨基、(6-14C)芳基羰基氨基、(6-14C)(二)芳基氨基和/或(1-8C)(二)烷基氨基。优选地，R7中芳基上的取代基选自NHR8或OR8。R8优选为(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、(1-8C)烷基。烷基中最优选的取代基是(2-7C)杂环烷基、(1-6C)(二)烷基氨基和胺。
如果存在的话，上述式中R9或R2中的烷基、烯基或炔基可以可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(6-14C)芳氧基羰基和/或(1-8C)烷氧基羰基。
如果存在的话，上述式中R3中的烷基、烯基或炔基可以可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自羟基、(1-8C)烷氧基、(6-14C)芳氧基、(3-8C)环烷基((1-8C)烷)氧基、(2-7C)杂环烷基((1-8C)烷)氧基、(6-14C)芳基((1-8C)烷)氧基、(4-13C)杂芳基((1-8C)烷)氧基、(2-7C)杂环烷基、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、胺、(1-8C)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷基羰基氨基、(6-14C)芳基羰基氨基、(6-14C)(二)芳基氨基或(1-8C)(二)烷基氨基。
优选的根据本发明的化合物是根据通式I的化合物，其中X是S和/或Z是NH2。在这些优选的化合物中，其中X是S且Z是NH2的那些是尤其优选的，进而更优选的是其中另外Y是N的那些化合物。最优选的是除了上述X、Z和Y的定义以外由R1是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基所定义的化合物。最优选地，A是S。
非常优选的本发明化合物是具有通式I的二环杂芳族衍生化合物，其中
R1是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，
R2是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)烷硫基、(1-8C)烷氧基、(2-8C)烯基或(2-8C)炔基，
R3是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)(二)烷基氨基或(1-8C)烷氧基，
X是S，Z是NH2，A是S，B是N(H)、O或一条键。
这些化合物具有如下一般结构：
式II
其中R1、R2、R3和B具有上述定义，包括在R2、R3中烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基上的取代。R1中芳基或杂芳基的取代是如前述R7所定义的。
最优选的化合物是通式I、更优选为式II的化合物，其中B是N或O，B是N是最优选的。R2和/或R3优选为(1-8C)烷基，更优选为(1-4C)烷基，Y优选为N。
特别优选的根据本发明的化合物是其中R3是异丙基或叔丁基的那些，叔丁基是最优选的。
本发明排除在外的化合物是：5-氨基-4-苯基-2-乙氧基羰基甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯、5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-5-氨基-4-苯基-2-(2-氧代丙硫基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶、5-氨基-6-苯甲酰基-4-苯基-2-苯基羰基甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶或5-氨基-6-(4-氯苯甲酰基)-4-苯基、-2-[(4-氯苯基)羰基甲硫基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
放弃要求保护的化合物涉及下列文献中公开的内容：Phosph.Sulf.Sil.Rel.Chem：60，223-231，1991；J.Chem.Res.，Synop.(6)：290-291，1998和Sulfur Lett.9：101-108，1989。
式I和II定义中所用的术语(1-8C)烷基表示具有1-8个碳原子的支链或无支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、己基和辛基。(1-6C)烷基是优选的，(1-3C)烷基是最优选的。
术语(2-8C)烯基表示具有2-8个碳原子的支链或无支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基等。
术语(2-8C)炔基表示具有2-8个碳原子的支链或无支链炔基，例如乙炔基和丙炔基。
术语(3-8C)环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语(2-7C)杂环烷基表示具有3-8个碳原子、优选为3-5个碳原子且至少包括一个选自N、O或S的杂原子的杂环烷基。优选的是N或O。最优选的是哌啶、吗啉和吡咯烷。
术语(1-8C)烷氧基表示具有1-8个碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前文所定义的相同含义。(1-6C)烷氧基是优选的，(1-3C)烷氧基是最优选的。
术语(1-8C)烷氧基羰基表示这样的烷氧基羰基，其烷基含有1-8个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(1-8C)(二)烷基氨基表示具有1-8个碳原子的(二)烷基氨基，烷基部分具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)(二)芳基氨基表示具有6-14C碳原子的(二)芳基氨基，芳基部分具有如前文所定义的相同含义。
术语(1-8C)烷硫基表示具有1-8个碳原子的烷硫基，烷基部分具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基表示具有6-14个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、蒽基，它们可以可选地被一个或更多取代基取代，取代基例如但不限于羟基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-8C)烷基羰基氨基、(1-8C)烷基氨基羰基或(1-8C)(二)烷基氨基，烷基部分具有如前文所定义的相同含义。优选的芳族烃基是苯基。
术语(6-14C)芳氧基羰基表示这样的芳氧基羰基，其芳基含有6-14个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基(1-8C)烷基表示具有7-22个碳原子的芳烷基，其中烷基是(1-8C)烷基，芳基是(6-14C)芳基，均是如前文所定义的。苯基(1-8C)烷基是优选的芳烷基，例如苄基。
术语(4-13C)杂芳基表示取代或未取代的芳族基团，具有3-13个、优选为4-9个碳原子，至少包括一个选自N、O和/或S的杂原子，例如咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、吖啶基(acridinolyl)、呋喃基或吡啶基。杂芳基上的取代基可以选自关于芳基所列举的取代基。优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。
在NR5R6、其中R5和R6与它们所键合的氮原子一起是一个环的定义中的术语连接在(2-7C)杂环烷基环内表示含有该氮原子且另外具有至多2-7个碳原子的环，该环可以含有不饱和键或者一个或更多选自N、O和/或S的杂原子。该环的实例是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语(2-7C)杂环烷基(1-8C)烷氧基表示如前文所定义的含有3-8个碳原子的杂环烷基，结合在(1-8C)烷氧基上，烷氧基部分具有如前文所定义的相同含义。
术语(3-8C)环烷基(1-8C)烷氧基表示如前文所定义的含有3-8个碳原子的环烷基，结合在(1-8C)烷氧基上，烷氧基部分具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基(1-8C)烷氧基表示如前文所定义的含有6-14个碳原子的芳基，结合在(1-8C)烷氧基上，烷氧基部分具有如前文所定义的相同含义。(4-13C)杂芳基烷氧基是(6-14C)芳烷氧基的类似物，至少包括一个选自N、O和S的杂原子。
术语(1-8C)烷基羰基表示这样的烷基羰基，其烷基含有1-8个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基羰基表示这样的芳基羰基，其芳基含有6-14个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(1-8C)烷基羰基氧基表示这样的烷基羰基氧基，其烷基含有1-8个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基羰基氧基表示这样的芳基羰基氧基，其芳基含有6-14个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(1-8C)烷基氨基羰基表示这样的烷基氨基羰基，其烷基含有1-8个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基氨基羰基表示这样的芳基氨基羰基，其芳基含有6-14个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(1-8C)烷基羰基氨基表示这样的烷基羰基氨基，其烷基含有1-8个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(6-14C)芳基羰基氨基表示这样的芳基羰基氨基，其芳基含有6-14个碳原子，并且具有如前文所定义的相同含义。
术语(2-7C)杂环烷氧基表示如前文所定义的含有3-8个碳原子的杂环烷基，结合在氧原子上。
术语(3-8C)环烷氧基表示如前文所定义的含有3-8个碳原子的环烷基，结合在氧原子上。
术语(6-14C)芳氧基表示如前文所定义的含有6-14个碳原子的芳基，结合在氧原子上。(4-13C)杂芳氧基是(6-14C)芳氧基的类似物，至少包括一个选自N、O和S的杂原子。
上述式I化合物已经显示能够与LH受体结合，显示激动LH活性。
本发明进一步涉及药物组合物，包含具有通式I的二环杂芳族衍生化合物或其盐。
包含5-氨基-4-苯基-2-乙氧基羰基甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯或5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯的药物组合物属于本发明的范围。因此，本发明的化合物可用于治疗。本发明的进一步方面涉及具有通式I的二环杂芳族化合物在药物制备中的用途，该药物用于节育。优选地，本发明化合物用于激活LH受体。
本发明的二环杂芳族衍生化合物可以具有一个或更多手性碳原子。所获得的化合物因此可以是手性纯化合物或非对映体和/或对映体的混合物。获得手性纯化合物的方法是本领域熟知的，例如结晶法或色谱法。
关于治疗用途，式I化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。不过，根据式I的碱的酸加成盐例如也可能发现其在药学上可接受的化合物制备或纯化中的用途。无论在药学上是否可接受，所有的盐都包括在本发明的范围内。
酸加成盐的实例包括从无机酸和有机酸衍生的那些，无机酸例如盐酸、磷酸、硫酸，优选为盐酸，有机酸例如柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸等。
式I化合物或其药学上可接受的盐这里也称为活性成分，适合于它们的给药途径是肌内注射、皮下注射、静脉内注射或腹膜内注射、口服和鼻内给药。优选地，化合物可以口服给药。活性成分或其药物组合物的精确给药剂量和方案有必要取决于所要达到的治疗效果(治疗不育；避孕)，可以因特定化合物、给药途径和所要给药的各受治疗者的年龄与情况而异。
一般地，肠胃外给药要求剂量低于其他更依赖于吸收的给药方法。不过，人用剂量优选地含有0.0001-25mg每kg体重。所要求的剂量可以分一次或多次，在全天内按适当间隔给药，或者在女性接受者的情况下，在整个月经周期内按适当每日间隔给药。给药的剂量以及方案在女性与男性接受者之间可以是不同的。
在体外或来自体内应用的情况下，例如IVF应用，本发明化合物用在培养基中的浓度为大约0.01-5μg/ml。
本发明因而也涉及药物组合物，包含根据式I的二环杂芳族化合物，即包括这样的药物组合物，其中包含5-氨基-4-苯基-2-乙氧基羰基甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯或5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙酰基-5-氨基-4-苯基-2-(2-氧代丙硫基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶、5-氨基-6-苯甲酰基-4-苯基-2-苯基羰基甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶或5-氨基-6-(4-氯苯甲酰基)-4-苯基-2-[(4-氯苯基)羰基甲硫基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶，与药学上可接受的助剂混合，可选地还包含其他治疗剂。在与组合物其他成分相容和对接受者无害的意义上，助剂必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些。组合物可以按照药学领域熟知的任意方法加以制备，例如采用Gennaro等Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，MackPublishing Company，1990，尤其参见第8部分：药物制剂及其制备)所述的方法。
这类方法包括使活性成分与助剂缔合的步骤。助剂也称辅助成分，包括本领域的惯用品(Gennaro，出处同上)，例如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。
适合于口服给药的药物组合物可以是不连续的剂量单位的形式，例如丸剂、片剂或胶囊剂，或者是粉剂或颗粒剂，或者是溶液或悬液。活性成分也可以是大丸剂或糊剂的形式。组合物可以被进一步加工成用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
关于肠胃外给药，适合的组合物包括水性和非水性无菌注射剂。组合物可以存在于单剂或多剂容器内，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，使用前仅要求加入无菌液体载体，例如水。
适合于鼻吸入给药的组合物或制剂包括微粉剂或烟雾剂，可以借助计量压力气雾剂、喷雾器或吹入器生成。
本发明的二环杂芳族衍生化合物也可以以可植入药具的形式给药，药具由包以释放速率调节膜的活性物质内核组成。这类植入物用于皮下或局部应用，将在相当长的时间阶段内按大约恒定的速率释放活性成分，例如从数周至数年。可植入药具的制备方法本身是本领域已知的，例如欧洲专利0,303,306(AKZO N.V.)所述。
因而，根据本发明的化合物的临床目的可以与天然LH相同，其优点是它们改变了稳定性，并且能够各别给药。
由式(I-a)代表的其中B＝NH的本发明化合物一般可以按照本领域已知的式(III)酸与式(IV)胺的缩合作用加以制备。
上述反应通常这样进行，在室温下，在适合的溶剂中，例如非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，利用一种偶联剂，例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁鎓四氟硼酸酯(TBTU)或溴代三吡咯烷基磷六氟磷酸酯(PyBrOP)，和一种叔碱，例如N，N-二异丙基乙胺。
同样，由式(I-b)代表的其中B＝O的式(I)化合物可以如上式(I-a)化合物所述相同方式加以制备，从具有一般结构(III)的酸和式(V)的醇开始。
由式(I-c)代表的其中B是一条键的式(I)化合物可以通过其中W＝CN或C(O)(OEt)的吡啶基氯化物(VI)与一般结构(VII)化合物的缩合作用加以制备，反应在适合的溶剂中，例如乙醇、甲醇或四氢呋喃，在高温(50℃)下，在一种碱的存在下，例如乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾或氢氧化钾。
Figure C0080690700153
或者，由式(I-d)代表的其中X＝S的式(I-c)化合物也可以从其中W是如前文所定义的结构(VIII)硫代酰胺和其中V＝卤素、例如溴或氯的式(IX)化合物经由上述操作加以制备。
Figure C0080690700161
有关环化作用描述在文献中，例如参见Y.A.Sharanin，A.M.Shestopalov和V.K.Promonenkov，J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl)，20：1828 1984；Z.H.Khalil和A.A.Geies，Phosph.Sulf.Silic.Relat.Elem.60：223，1991。
适合的中间体酸(III)的制备方法是本领域已知的一般结构(X)乙基酯的碱介导皂化作用。皂化作用发生在一种碱的存在下，例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，在含水二噁烷的混合物中，在高温(80℃至回流)下。
Figure C0080690700162
式(X)化合物可以通过吡啶基氯化物(VI)与HXCH2C(O)OEt的环化作用加以制备，如前文化合物(I-c)的合成所述。在某些情况下，可以分离到中间体-不环化-产物，它们经过反复用碱处理才环化。或者，其中X＝S的式(X)化合物也可以经由与衍生物(I-d)的合成所述相同的操作，通过(VIII)与其中V是如前文所定义的VCH2C(O)OEt(IX)的环化作用加以制备。
有关环化作用见于文献。例如，噻吩并环化作用见于A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser，J.Heterocycl.Chem.8：445，1971；S.Kohra，Y.Tominaga和A.Hosomi，J.Heterocycl.Chem.25：959，1988；H.Vieweg，U.Krasselt，N.Bhm，J.Prantz和G.Wagner，Pharmazie 45：731，1990；H.Vieweg和G.Wagner，Pharmazie 46：51，1991：G.Wagner，H.Vieweg和S.Leitner，Pharmazie 48：588，1993。吡咯并环化作用例如见于D.H.Kim和A.A.Santilli，J.Heterocycl.Chem.6：819，1969.
其中W是如前文所定义的式(VI)化合物可以按照文献操作加以合成，例如A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser，J.Heterocycl.Chem.8：445，1971。在典型的实验中，将一般结构(XI)酰胺用POCl3在高温(80℃至回流)下处理。向反应混合物中加入适当的溶剂、例如二噁烷，和/或加入PCl5或N，N-二甲基苯胺，可以缩短反应时间，提高氯化物(VI)收率。
Figure C0080690700171
另一种方法中，可以将酰胺(XI)在高温(优选为回流)下用SOCl2处理，得到式(VI)化合物，如文献D.H.Kim和A.A.Santilli，J.Heterocycl.Chem.6：819，1969所述。
其中W是如前文所定义的式(VIII)化合物可以这样制备，将衍生物(XI)用硫化剂、例如P2S5或Lawesson试剂处理，反应在适当的溶剂中，例如吡啶，在高温(优选为回流)下，参见Z.H.Khalil，Phosph.Sulf.Silic.Relat.Elem.60：223，1991。
此外，由式(VIII-a)代表的其中Y＝CH且A是一条键的通式(VIII)化合物可以通过式(XII)的α，β-不饱和酮和硫代乙酰胺(XIII)的环化作用加以合成。
Figure C0080690700172
在典型的实验中，化合物(XII)与(XIII)的反应在一种溶剂中，例如乙醇、甲醇或四氢呋喃，在高温(优选为回流)下，在一种碱的存在下，例如哌啶、三乙胺、甲醇钠或乙醇钠。有关环化作用见于文献：H.Vieweg，V.Hanfeld，S.Leitner和G.Wagner，Pharmazie 44：639，1989；H.Vieweg和G.Wagner，Pharmazie 46：51，1991。
或者，式(VIII-a，W＝CN)化合物可以从一般结构(XIV)的α，β-不饱和二腈和硫代乙酰胺(XV)合成，如G.A.H.Elgemeie，Heterocycles 31：123，1990所述。
Figure C0080690700181
由式(XI-a)代表的其中Y＝N的式(XI)化合物可以经由若干文献方法加以制备。
例如，其中R1＝(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基的式(XI-a)衍生物可以通过其中W是如前文所定义的乙基酯(XVI)与醛(XVII)和化合物(XVIII)的缩合作用加以合成，化合物(XVIII)可以是异硫脲(XVIII-a)、异脲(XVIII-b)、单取代的胍(XVII-c)、二取代的胍(XVIII-d)或脒(XVIII-e)。
在典型的实验中，将组分(XVI)、(XVII)和(XVIIIa-e)悬浮在适当的溶剂中，例如乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或吡啶，加入一种碱，例如碳酸钾、乙酸钠、甲醇钠或乙醇钠。反应发生在高温(70℃至回流)下。过滤后，将残余物溶于水，酸化(pH2)后产物(XI-a)沉淀出来(S.Kambe，K.Saito和H.Kishi，Synthesis 287(1979)；A.M.Abd-Elfattah，S.M.Hussain和A.M.El-Reedy，Tetrahedron 39，3197(1983)；S.M.Hussain，A.A.El-Barbary和S.A.Mansour，J.Heterocycl.Chem.22，169(1985))。在W＝C(O)OEt的情况下，加入一种氧化剂，例如DDQ或氧，发生芳构化作用。有关环化作用也可以在固体载体上进行，例如Merrifield树脂，并利用适当的连接剂，例如参见A.L.Mrzinzik和E.R.Felder，J.Org.Chem.63，723(1998)；T.Masquelin，D.Sprenger，R.Baer，F.Gerber和Y.Mercadal，Helv.Chim.Acta 81，646(1998)。
或者，其中R1不是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基的式(XI-a)衍生物可以经由式(VI-a)衍生物中Cl的取代或式(XI-b)化合物中4-SMe的取代加以制备。
Figure C0080690700191
有关取代反应见于文献，例如S.Kohra，Y.Tominaga和A.Hosomi，J.Heterocycl.Chem.25：959，1988；A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser，J.Heterocycl.Chem.8：445，1971；J.Clark，M.S.Shannet，D.Korakas和G.Varvounis，J.Heterocycl.Chem.30：1065，1993；S.Tumkevicius，LiebigsAnn.Org.Bioorg.Chem.9：1703，1995。
由式(XX)代表的其中Y＝CH、A＝S且W＝CN的通式(XI)吡啶的获得先通过一般结构(XIV)α，β-不饱和二腈与二硫化碳和烷基碘R2-I的连续烷基化作用，得到通式(XIX)化合物，如P.Milart，Tetrahedron54：15643-15656，1998所述。式(XIX)化合物在酸性条件下的环化作用得到通式(XX)吡啶，如K.Peseke，Z.Chem.29：442-443(1989)所述。
Figure C0080690700201
测定受体结合的方法以及测定促性腺素生物学活性的体外与体内测定法是熟知的。一般地，使被表达的受体与供试化合物接触，测量结合或功能应答的刺激或抑制。
为了测量功能应答，在适合的宿主细胞内表达编码LH受体基因、优选为人受体的分离DNA。这样一种细胞可能是中国仓鼠卵巢细胞，但是其他细胞也是适合的。优选地，细胞是哺乳动物来源的(Jia等，Mol.Endocrin.，5：759-776，1991)。
构建重组LH表达细胞系的方法是本领域熟知的(Sambrook等，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受体的表达是通过编码所需蛋白质的DNA的表达而实现的。关于位点定向的诱变、其他序列的连接、PCR和适合表达系统的构建的工艺迄今都是本领域熟知的。一部分或全部编码所需蛋白质的DNA可以利用标准的固相工艺加以合成构建，优选地包括促进连接的限制位点。可以向DNA编码序列提供适合于所包括的编码序列的转录和翻译的控制元件。众所周知，与各种宿主相容的表达系统目前是可得到的，包括原核生物宿主，例如细菌，和真核生物宿主，例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、禽细胞等。
然后使表达受体的细胞与供试化合物接触，观察结合或功能应答的刺激或抑制。
或者，可以使用含有被表达受体的分离细胞膜，以测量化合物的结合。
关于结合的测量，可以使用放射性或荧光标记的化合物。作为参照化合物，可以使用人重组LH。或者也可以进行竞争性结合测定法。
另一种测定法涉及通过测定受体介导cAMP蓄积的刺激作用筛选LH受体激动剂化合物。因而，这样一种方法涉及受体在宿主细胞细胞表面上的表达，并使细胞暴露在供试化合物下。然后测量cAMP的量。cAMP的水平将减少或增加，这取决于供试化合物对与受体结合是抑制作用还是刺激作用。
除了直接测量暴露细胞内的例如cAMP水平以外，还可以使用除了用受体编码DNA转染以外还用第二种编码报告基因的DNA转染的细胞系，该基因的表达响应于cAMP的水平。这样的报告基因可能是cAMP可诱导的或者可能是以这样一种方式构建的，使它们连接新颖的cAMP效应元件。一般地，报告基因表达可能受到任何通过反应改变cAMP水平的效应元件的控制。适合的报告基因例如LacZ、碱性磷酸酶、萤火虫荧光素酶和绿色荧光蛋白。这些反式激活测定法的原理是本领域熟知的，例如Stratowa，Ch，Himmler，A和Czernilofsky，A.P.(1995)Curr.Opin.Biotechnol.6：574所述。
关于选择活性化合物，当使用LH作为参照时，10-5M的试验浓度必须导致活性大于最大活性的20％，另一个标准可能是EC50值，它必须是＜10-5M，优选为＜10-7M。
技术人员将认识到，可取的EC50值取决于供试化合物，例如，EC50小于10-5M的化合物一般视为药物选择的候选者，优选地，该值低于10-7M，不过，具有更高EC50、但对特定受体是选择性的化合物甚至可能是更好的候选者。
筛选LH受体激动性化合物也可以利用小鼠Leydig细胞生物测定法进行(Van Damme，M.，Robersen，D.和Diczfalusy，E.(1974).Acta Endocrinol.77：655-671 Mannaerts，B.，Kloosterboer，H.和Schuurs，A.(1987).Neuroendocrinology of reproduction.R.Rolland等Eds.，Elsevier Science Publishers B.V.，49-58)，这种测定法中，在从雄性小鼠中分离的Leydig细胞内可以测量对LH受体介导睾酮产生的刺激作用，
为了测量LH受体激动性化合物的体内活性，可以研究其对未成熟小鼠排卵的诱导作用，在这种测定法中，向来成熟雌性小鼠灌注尿FSH，大约48小时后用LH激动性化合物处理，LH激动剂处理后处死动物，可以在显微镜下评估输卵管内的卵子数，
本发明化合物在临床上可以采用目前LH或hCG所用的方案，这些方案包括性腺机能减退的男性或女性受治疗者的LH替代、在周期中给药以诱导排卵(排卵诱导(OI)或受控过度刺激(COH))或刺激黄体，
下列实施例阐述发明，无论如何也不应被解释为限制发明的范围，
实施例
实施例1
5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-6-氧代嘧啶
将硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-甲氧基苯甲醛(243μl)、氰基乙酸乙酯(112μl)与碳酸钾(145mg)在绝对乙醇(2ml)中的混合物在60℃下搅拌5小时，反应混合物在冰浴中冷却至0℃，过滤，残余物在水中加热，直至得到澄清的溶液，该溶液用2N HCl酸化至pH2，在冰浴中冷却至0℃。滤出所得晶体，在真空中干燥。
产量：186mg。
MS-ESI：[M+H]+＝274.2。
TLC：Rf＝0.50，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9/1 v/v。
(a)6-氯-5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基嘧啶
将POCl3(0.75ml)加入到搅拌着的5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-6-氧代嘧啶(305mg)的无水二噁烷(1ml)溶液中。在80℃下3小时后，混合物在冰浴中冷却至0℃，缓慢加入碎冰。放热反应停止后，加入水(3ml)，滤出固体，在真空中干燥。
产量：244mg。
MS-ESI：[M+H]+＝292.2。
TLC：Rf＝0.86，硅胶，二氯甲烷。
(c)5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
将乙醇钠(1.4N，957μl)加入到搅拌着的2-巯基乙酸乙酯(92μl)与6-氯-5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基嘧啶(244mg)的无水乙醇(4ml)溶液中。在50℃下3小时后，混合物在冰浴中冷却至0℃，用水(5ml)稀释，过滤收集固体，在真空中干燥。
产量：260mg
MS-ESI：[M+H]+＝376.2。
TLC：Rf＝0.44，硅胶，二氯甲烷。
实施例2
5-氨基-2-乙硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-乙基异硫脲。HBr(185mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：49mg。
MS-ESI：[M+H]+＝360.2。
TLC：Rf＝0.46，硅胶，二氯甲烷。
实施例3
5-氨基-2-正戊硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-正戊基异硫脲(146mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：45mg。
MS-ESI：[M+H]+＝402.4。
TLC：Rf＝0.57，硅胶，二氯甲烷。
实施例4
5-氨基-2-正戊硫基-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-正戊基异硫脲(146mg)、噻吩-3-甲醛(183μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：4mg。
MS-ESI：[M+H]+＝408.2。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例5
5-氨基-4-(3-呋喃基)-2-正戊硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-正戊基异硫脲(146mg)、3-呋喃甲醛(129μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：18mg。
MS-ESI：[M+H]+＝392.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例6
5-氨基-2-苄硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-苄基异硫脲(203mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：114mg。
MS-ESI：[M+H]+＝422.0。
TLC：Rf＝0.70，硅胶，二氯甲烷。
实施例7
5-氨基-2-苄硫基-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-苄基异硫脲(203mg)、噻吩-3-甲醛(183μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：34mg。
MS-ESI：[M+H]+＝428.3。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例8
5-氨基-2-苄硫基-4-(3-呋喃基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-苄基异硫脲(203mg)、3-呋喃甲醛(129μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：38mg。
MS-ESI：[M+H]+＝412.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例9
5-氨基-2-苄硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-苄基异硫脲(203mg)、3-甲氧基苯甲醛(243μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：31mg。
MS-ESI：[M+H]+＝452.2。
TLC：Rf＝0.52，硅胶，二氯甲烷。
实施例10
5-氨基-2-(4-氯苄硫基)-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行S-对-氯苄基异硫脲。HCl(237mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：34mg。
MS-ESI：[M+H]+＝456.2。
TLC：Rf＝0.74，硅胶，二氯甲烷。
实施例11
5-氨基-2-乙氧基羰基甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-甲氧基苯甲醛(243μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：37mg。
MS-ESI：[M+H]+＝448.2。
TLC：Rf＝0.12，硅胶，二氯甲烷。
实施例12
5-氨基-2-甲硫基-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(695mg)、噻吩-3-甲醛(901μl)与氰基乙酸乙酯(580μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：176mg。
MS-ESI：[M+H]+＝352.2。
TLC：Rf＝0.52，硅胶，二氯甲烷。
实施例13
5-氨基-4-(3-呋喃基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-呋喃甲醛(129μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：32mg。
MS-ESI：[M+H]+＝336.2。
TLC：Rf＝0.38，硅胶，二氯甲烷。
实施例14
5-氨基-4-(2-氟苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、2-氟苯甲醛(211μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：91mg。
MS-ESI：[M+H]+＝364.0。
TLC：Rf＝0.51，硅胶，二氯甲烷。
实施例15
5-氨基-4-(3-溴苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-溴苯甲醛(233μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：170mg。
MS-ESI：[M+H]+＝426.2。
TLC：Rf＝0.70，硅胶，二氯甲烷。
实施例16
5-氨基-2-甲硫基-4-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、4-吡啶甲醛(191μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：29mg。
MS-ESI：[M+H]+＝347.2。
TLC：Rf＝0.54，硅胶，二氯甲烷。
实施例17
5-氨基-2-甲硫基-4-(2-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、2-吡啶甲醛(190μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：73mg。
MS-ESI：[M+H]+＝347.2。
TLC：Rf＝0.50，硅胶，二氯甲烷。
实施例18
5-氨基-2-甲硫基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、噻吩-2-甲醛(189μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：106mg。
MS-ESI：[M+H]+＝381.2。
TLC：Rf＝0.67，硅胶，二氯甲烷。
实施例19
5-氨基-2，4-二苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行苄脒.HCl(156mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：101mg。
MS-ESI：[M+H]+＝376.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例20
5-氨基-2-苯基-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行苄脒。HCl(156mg)、噻吩-3-甲醛(183μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：203mg。
MS-ESI：[M+H]+＝382.0。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例21
5-氨基-4-(3-呋喃基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行苄脒。HCl(156mg)、3-呋喃甲醛(129μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：157mg。
MS-ESI：[M+H]+＝366.2。
TLC：Rf＝0.55，硅胶，二氯甲烷。
实施例22
5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行苄脒。HCl(157mg)、3-甲氧基苯甲醛(243μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：164mg。
MS-ESI：[M+H]+＝406.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例23
5-氨基-2-(4-氯苯基)-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行4-氯苄脒(772mg)、苯甲醛(1.0ml)与氰基乙酸乙酯(1.07ml)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：300mg。
MS-ESI：[M+H]+＝410.0。
TLC：Rf＝0.77，硅胶，二氯甲烷/庚烷＝3/1 v/v。
实施例24
5-氨基-4-苯基-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行2-脒基噻吩。HCl(162mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：159mg。
MS-ESI：[M+H]+＝382.0。
TLC：Rf＝0.80，硅胶，二氯甲烷。
实施例25
5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行2-脒基噻吩。HCl(162mg)、噻吩-2-甲醛(183μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：139mg。
MS-ESI：[M+H]+＝388.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例26
5-氨基-4-(3-呋喃基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行2-脒基噻吩。HCl(162mg)、3-呋喃甲醛(129μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：131mg。
MS-ESI：[M+H]+＝372.0。
TLC：Rf＝0.90，硅胶，二氯甲烷。
实施例27
5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行2-脒基噻吩。HCl(162mg)、3-甲氧基苯甲醛(243μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：186mg。
MS-ESI：[M+H]+＝412.2。
TLC：Rf＝0.61，硅胶，二氯甲烷。
实施例28
5-氨基-4-苯基-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行4-脒基吡啶。HCl(157mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：121mg。
MS-ESI：[M+H]+＝377.2。
TLC：Rf＝0，硅胶，二氯甲烷。
实施例29
5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行4-脒基吡啶。HCl(157mg)、噻吩-3-甲醛(183μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝283.0。
TLC：Rf＝0.85，硅胶，二氯甲烷。
实施例30
5-氨基-4-(3-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行4-脒基吡啶。HCl(157mg)、3-呋喃甲醛(129μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：51mg。
MS-ESI：[M+H]+＝367.0。
TLC：Rf＝0.05，硅胶，二氯甲烷。
实施例31
5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行4-脒基吡啶。HCl(157mg)、3-甲氧基苯甲醛(243μl)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：153mg。
MS-ESI：[M+H]+＝407.2。
TLC：Rf＝0.42，硅胶，二氯甲烷/j甲醇95/5 v/v。
实施例32
5-氨基-2-甲氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行1-甲基胍。HCl(110mg)、苯甲醛(203μl)与氰基乙酸乙酯(117μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：48mg。
MS-ESI：[M+H]+＝329.2。
TLC：Rf＝0.85，硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5 v/v。
实施例33
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(8.35g)、苯甲醛(12.2ml)与氰基乙酸乙酯(6.70ml)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：7.98g。
MS-ESI：[M+H]+＝346.2。
TLC：Rf＝0.92，硅胶，二氯甲烷
实施例34
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
将氢氧化锂(923mg)加入到搅拌着的760mg 5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例33)的二噁烷/水＝9/1(v/v)溶液中，混合物在80℃下加热24小时。将反应混合物倒在水中，在pH2下用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。滤液蒸发至干。
产量：766mg。
MS-ESI：[M+H]+＝318.0。
TLC：Rf＝0.49，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9/1 v/v。
实施例35
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸苯基酯
向搅拌着的40mg经由实施例34所述方法合成的5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的二氯甲烷(2ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(100μl)、苯酚(13mg)和溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(79mg)。20小时后，加入水(2ml)，混合物剧烈搅拌，随后经PE-滤器过滤。有机相在真空中浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：16mg。
MS-ESI：[M+H]+＝394.2。
TLC：Rf＝0.32，硅胶，二氯甲烷。
实施例36
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸正丁基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与正丁醇(13μl)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：7mg。
MS-ESI：[M+H]+＝374.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例37
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环己基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与环己醇(14μl)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：14mg。
MS-ESI：[M+H]+＝400.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例38
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与苯甲醇(14μl)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：10mg。
MS-ESI：[M+H]+＝408.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例39
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸3-溴-2-R-甲基-1-丙基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与3-溴-2-R-甲基丙-1-醇(14μl)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：5mg。
MS-ESI：[M+H]+＝454.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例40
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸4-甲氧基苯基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与4-甲氧基苯酚(17mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：26mg。
MS-ESI：[M+H]+＝424.2。
TLC：Rf＝0.64，硅胶，二氯甲烷。
实施例41
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸3-甲氧基苯基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与3-甲氧基苯酚(17mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：29mg。
MS-ESI：[M+H]+＝424.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例42
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2-甲氧基苯基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2-甲氧基苯酚(17mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：19mg。
MS-ESI：[M+H]+＝424.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例43
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2，3-二甲氧基苯基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2，3-二甲氧基苯酚(21mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝454.2。
TLC：Rf＝0.36，硅胶，二氯甲烷。
实施例44
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2，4-二甲氧基苯基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2，4-二甲氧基苯酚(21mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：20mg。
MS-ESI：[M+H]+＝454.4。
TLC：Rf＝0.38，硅胶，二氯甲烷。
实施例45
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸3，5-二甲氧基苯基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与3，5-二甲氧基苯酚(21mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：18mg。
MS-ESI：[M+H]+＝454.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，二氯甲烷。
实施例46
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2-丙醇(10μl)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝360.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例47
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2-噻吩甲基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2-噻吩甲醇(17μl)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：18mg。
MS-ESI：[M+H]+＝414.2。
TLC：Rf＝0.74，硅胶，二氯甲烷。
实施例48
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸3-噻吩甲基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与3-噻吩甲醇(15mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝414.2。
TLC：Rf＝0.74，硅胶，二氯甲烷。
实施例49
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2-金刚烷基甲基酯
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与1-金刚烷甲醇(22mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：15mg。
MS-ESI：[M+H]+＝466.2。
TLC：Rf＝0.81，硅胶，二氯甲烷。
实施例50
5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2-N-吡咯烷基-1-乙基酯
向搅拌着的40mg经由实施例34所述方法合成的5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的二氯甲烷(2ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(40μl)、1-(2-羟基乙基)吡咯烷(20μl)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(40mg)。20小时后蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝100/0(v/v)＝＞0/100(v/v)为洗脱剂。
产量：13mg。
MS-ESI：[M+H]+＝415.0。
TLC：Rf＝0.07，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例51
5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙基酯
首先利用实施例34所述方法将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例22)水解为对应的酸(52mg)，随后按照实施例35与2-丙醇(12μl)酯化为对应的酯。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：18mg。
MS-ESI：[M+H]+＝420.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例52
5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸苯基酯
按照实施例51所述操作完成5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(52mg)与苯酚(15mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：36mg。
MS-ESI：[M+H]+＝454.4。
TLC：Rf＝0.73，硅胶，二氯甲烷。
实施例53
5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙基酯
首先利用实施例34所述方法将5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例25)水解为对应的酸(45mg)，随后按照实施例35与2-丙醇(11μl)酯化为对应的酯。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：11mg。
MS-ESI：[M+H]+＝402.2。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷。
实施例54
5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸苯基酯
按照实施例53所述操作完成5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(45mg)与苯酚(13mg)的酯化作用。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：13mg。
MS-ESI：[M+H]+＝436.4。
TLC：Rf＝0.73，硅胶，二氯甲烷。
实施例55
异丙基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2-氨基丙烷(12μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：7mg。
MS-ESI：[M+H]+＝359.2。
TLC：Rf＝0.23，硅胶，二氯甲烷。
实施例56
苄基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与苄胺(15μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：32mg。
MS-ESI：[M+H]+＝407.2。
TLC：Rf＝0.24，硅胶，二氯甲烷。
实施例57
正丁基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与1-氨基丁烷(13μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：18mg。
MS-ESI：[M+H]+＝373.2。
TLC：Rf＝0.25，硅胶，二氯甲烷。
实施例58
环丙基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与环丙胺(9μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：9mg。
MS-ESI：[M+H]+＝357.2。
TLC：Rf＝0.14，硅胶，二氯甲烷。
实施例59
环己基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与环己胺(16μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：11mg。
MS-ESI：[M+H]+＝399.2。
TLC：Rf＝0.32，硅胶，二氯甲烷。
实施例60
4-甲氧基苄基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与4-甲氧基苄胺(18μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：25mg。
MS-ESI：[M+H]+＝437.2。
TLC：Rf＝0.20，硅胶，二氯甲烷。
实施例61
1-萘甲基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与1-萘甲胺(20μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：20 mg。
MS-ESI：[M+H]+＝457.2。
TLC：Rf＝0.32，硅胶，二氯甲烷。
实施例62
苯基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(39mg)与苯胺(909μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：37mg。
MS-ESI：[M+H]+＝393.0。
TLC：Rf＝0.95，硅胶，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水＝363/20/6/11v/v/v/v。
实施例63
2-噻吩甲基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与2-噻吩甲胺(14μl)的反应，粗产物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝413.2。
TLC：Rf＝0.23，硅胶，二氯甲烷。
实施例64
1-金刚烷基甲基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例35所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与1-金刚烷甲胺(22μl)的反应，粗产物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：29mg。
MS-ESI：[M+H]+＝465.4。
TLC：Rf＝0.33，硅胶，二氯甲烷。
实施例65
正庚基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例50所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与1-氨基庚烷(25μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：37mg。
MS-ESI：[M+H]+＝415.2。
TLC：Rf＝0.87，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例66
3-苯基-1-丙基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例50所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与3-苯基-1-丙胺(24μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：32mg。
MS-ESI：[M+H]+＝435.2。
TLC：Rf＝0.83，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例67
1，1-二乙氧基-4-丁基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例50所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与4，4-二乙氧基丁胺(30μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：47mg。
MS-ESI：[M+H]+＝461.2。
TLC：Rf＝0.38，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例68
(3R)-(-)-1-苄基-3-吡咯烷基氨基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例50所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(29μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：50mg。
MS-ESI：[M+H]+＝476.2。
TLC：Rf＝0.21，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例69
3-甲氧基羰基-1-丙基5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例50所述操作完成5-氨基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(40mg)与4-氨基丁酸甲酯(26μl)的反应。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute，2g)，庚烷/二氯甲烷＝1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：39mg。
MS-ESI：[M+H]+＝417.0。
TLC：Rf＝0.46，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例70
异丙基5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
首先利用实施例34所述方法将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例1)水解为对应的酸(248mg)，随后按照实施例50与2-氨基丙烷(111μl)反应得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，二氯甲烷/甲醇98/2(v/v)为洗脱剂，然后从乙醇中结晶。
产量：147mg。
MS-ESI：[M+H]+＝389.0。
TLC：Rf＝0.19，硅胶，二氯甲烷。
实施例71
异丙基5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
首先利用实施例34所述方法将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例22)水解为对应的酸(52mg)，随后按照实施例35与2-氨基丙烷(13μl)反应得到对应的酰胺。残余物经过硅胶色谱纯化(Isolute2g)，庚烷/二氯甲烷1/1(v/v)为洗脱剂。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝419.4。
TLC：Rf＝0.17，硅胶，二氯甲烷。
实施例72
异丙基5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
首先利用实施例34所述方法将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例27)水解为对应的酸(464mg)，随后按照实施例50与2-氨基丙烷(190μl)反应得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，二氯甲烷/甲醇98/2(v/v)为洗脱剂。
产量：332mg。
MS-ESI：[M+H]+＝425.2。
TLC：Rf＝0.23，硅胶，二氯甲烷。
实施例73
异丙基5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
首先利用实施例34所述方法将5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-噻吩基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例25)水解为对应的酸(753mg)，随后按照实施例50与2-氨基丙烷(326μl)反应得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，二氯甲烷/甲醇98/2(v/v)为洗脱剂。
产量：646mg。
MS-ESI：[M+H]+＝401.2。
TLC：Rf＝0.29，硅胶，二氯甲烷。
实施例74
5-氨基-7-甲基-2-甲硫基-4-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)5-氰基-6-(乙氧基羰基甲基)(甲基)氨基-2-甲硫基-4-苯基嘧啶
将碳酸氢钠(160mg)与N-甲基甘氨酸乙酯。HCl(438mg)在乙醇中的混合物加热回流。2小时后，加入6-氯-5-氰基-2-甲硫基-4-苯基嘧啶(100mg，见实施例1b)，反应混合物另回流2.5小时。过滤除去固体，产物从滤液中结晶出来。
产量：65mg。
MS-ESI：[M+H]+＝343.2。
TLC：Rf＝0.52，硅胶，二氯甲烷。
(b)5-氨基-7-甲基-2-甲硫基-4-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
将乙醇钠(1.4N，52μl)加入到搅拌着的5-氰基-6-(乙氧基羰基甲基)(甲基)氨基-2-甲硫基-4-苯基嘧啶的无水乙醇(1ml)溶液中。在60℃下3小时后，混合物在冰浴中冷却至0℃，过滤收集固体，在真空中干燥。
产量：40mg
MS-ESI：[M+H]+＝343.2。
TLC：Rf＝0.53，硅胶，二氯甲烷。
实施例75
5-氨基-7-苄基-2-甲硫基-4-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例74所述操作进行6-氯-5-氰基-2-甲硫基-4-苯基嘧啶(100mg)与N-苄基甘氨酸乙酯(0.45ml)的缩合作用，随后进行纯化后的5-氰基-6-N-(N-苄基甘氨酸乙酯)-2-甲硫基-4-苯氨基嘧啶(硅胶色谱，庚烷/二氯甲烷＝1/3(v/v)＝＞1/0(v/v))的环化作用，得到终产物。
产量：75mg。
MS-ESI：[M+H]+＝419.2。
TLC：Rf＝0.78，硅胶，二氯甲烷。
实施例76
5-氨基-2-甲硫基-4-(3-苯氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-苯氧基苯甲醛(397mg)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/乙酸乙酯100/0(v/v)＝＞80/20(v/v)为洗脱剂。
产量：7.0mg。
MS-ESI：[M+H]+＝＝438.0。
TLC：Rf＝0.61，硅胶，二氯甲烷
实施例77
5-氨基-4-(3-正丁氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)3-正丁氧基苯甲醛
将偶氮二羧酸二乙酯(3.31ml)滴加到冷却(0℃)的3-羟基苯甲醛(2.44g)、正丁醇(1.83ml)与三苯膦(5.51g)的四氢呋喃溶液中。在室温下搅拌4小时后，加入2N氢氧化钠溶液(150ml)，继续搅拌20分钟。反应混合物用二氯甲烷(150ml)萃取。有机层用水、1％柠檬酸、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。向粗产物中加入乙酸乙酯(3×25ml)，过滤除去固体。残余物经过硅胶色谱纯化，庚烷/乙酸乙酯＝100/0(v/v)＝＞60/40(v/v)为洗脱剂。
产量：1.64g。
MS-ESI：[M+H]+＝179.2。
TLC：Rf＝0.80，硅胶，庚烷/乙酸乙酯＝1/1 v/v。
(b)5-氨基-4-(3-正丁氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-正丁氧基苯甲醛(357mg)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/乙酸乙酯100/0(v/v)＝＞80/20(v/v)为洗脱剂，从乙醇中结晶。
产量：78mg。
MS-ESI：[M+H]+＝418.0。
TLC：Rf＝0.61，硅胶，二氯甲烷。
实施例78
4-(3-[2-乙酰氧基乙氧基]苯基)-5-氨基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯甲醛
将催化量的N，N-二甲氨基吡啶加入到搅拌着的3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(1.66g)的乙酸酐(9ml)与吡啶(3ml)溶液中。2小时后，反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5N盐酸、水、5％碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。
产量：2.16g。
MS-ESI：[M+H]+＝209.2。
TLC：Rf＝0.60，硅胶，庚烷/乙酸乙酯＝1/1 v/v。
(b)4-(3-[2-乙酰氧基乙氧基]苯基)-5-氨基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯甲醛(357mg)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。粗产物经过再乙酰化作用(乙酸酐/吡啶＝3/1(v/v)，4小时)，混合物浓缩，随后经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
产量：6.0mg。
MS-ESI：[M+H]+＝448.5。
TLC：Rf＝0.66，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98/2 v/v。
实施例79
5-氨基-2-甲硫基-4-(3-正辛氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)3-(正辛氧基)苯甲醛
将3-羟基苯甲醛(977mg)、1-氯辛烷(1.35ml)与碳酸铯(3.9g)在二噁烷中、在80℃下搅拌。60小时后，反应混合物冷却至室温，过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。合并后的滤液在真空中浓缩，溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝100/0(v/v)＝＞98/2(v/v)洗脱。
产量：338mg。
MS-ESI：[M+H]+＝235.2。
TLC：Rf＝0.95，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5 v/v。
(b)5-氨基-2-甲硫基-4-(3-正辛氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(139mg)、3-(正辛氧基)苯甲醛(338mg)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，二氯甲烷/甲醇＝100/0(v/v)＝＞90/10(v/v)为洗脱剂。
产量：12mg。
MS-ESI：[M+H]+＝474.2。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例80
5-氨基-4-(3-[2-N-苯甲酰氨基乙氧基]苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(278mg)、3-(2-N-苯甲酰氨基乙氧基)苯甲醛(538mg，经由实施例79a所述操作从3-羟基苯甲醛(977mg)和N-(2-氯乙基)苯甲酰胺(1.47g)合成)与氰基乙酸乙酯(224μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/0(v/v)＝＞80/20(v/v)为洗脱剂。
产量：3.9mg。
MS-ESI：[M+H]+＝509.2。
TLC：Rf＝0.68，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5 v/v。
实施例81
5-氨基-4-(3-{2-[5-甲基-2-苯基咪唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)4-羟甲基-5-甲基-2-苯基咪唑。HCl
在0℃下，将2，3-丁二酮(30ml)和乙酸钠(33g)的水(80ml)溶液加入到苄脒。HCl(66g)的水(300ml)溶液中。1.5小时后滤出固体，用水洗涤，在4N HCl(750ml)中加热。所得澄清溶液在冰浴中冷却。滤出晶体，用水洗涤，在50℃下经氢氧化钾干燥。
产量：44g。
Mp：164-166℃。
(b)4-氯甲基-5-甲基-2-苯基咪唑。HCl
将亚硫酰氯(100ml)的苯(100ml)溶液缓慢加入到搅拌着的4-羟甲基-5-甲基-2-苯基咪唑。HCl(44g)的苯(150ml)悬液中。2小时后加入二乙醚，滤出所得固体，用二乙醚洗涤，在真空中干燥。
产量：60g。
Mp：200-205℃。
(c)4-氰甲基-5-甲基-2-苯基咪唑
将4-氯甲基-5-甲基-2-苯基咪唑。HCl(40.5g)的二甲基亚砜(400ml)溶液历经30分钟加入到搅拌着的氰化钠(80g)的二甲基亚砜(600ml)溶液中。20小时后滤出固体，用水洗涤，在真空中干燥。
产量：14g。
Mp：97-100℃。
(d)4-乙氧基羰基甲基-5-甲基-2-苯基咪唑
将盐酸的乙醇溶液(35％，150ml)加入到4-氰甲基-5-甲基-2-苯基咪唑(20.5g)中，加热至回流温度。1小时后，将反应混合物倒入水(400ml)中，加入NaOH(pH＞8)，然后用二氯甲烷萃取(3次)。合并后的有机层经硫酸钠干燥，在真空中蒸发至干。
产量：17.3g。
Mp：119-122℃。
(e)4-羟乙基-5-甲基-2-苯基咪唑
将4-乙氧基羰基甲基-5-甲基-2-苯基咪唑(19.7g)的四氢呋喃(100ml)溶液(在45分钟内)滴加到氢化锂铝(10g)的四氢呋喃(150ml)溶液中。回流2小时后，反应混合物在室温下放置过夜。在冰浴中冷却，加入水(40ml)和四氢呋喃(50ml)。滤出固体，用二乙醚洗涤。
产量：20g。
Mp：164-167℃。
(f)4-氯乙基-5-甲基-2-苯基咪唑。HCl
在70℃下，将亚硫酰氯(50ml)的苯(50ml)溶液缓慢(1小时)加入到搅拌着的4-羟乙基-5-甲基-2-苯基咪唑(20g)的苯(250ml)悬液中。1.5小时后，反应混合物在真空中浓缩，溶于水(500ml)，用二乙醚洗涤。用氨调pH＞8，混合物用二乙醚萃取(2次)。合并后的有机层经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。将所得的油溶于乙醇。加入盐酸的乙醇溶液(35％，2ml)和二乙醚，过滤收集固体，从乙醇中重结晶。
产量：7.5g。
Mp：188-190℃。
(g)5-氨基-4-(3-{2-[5-甲基-2-苯基咪唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(278mg)、3-{2-[5-甲基-2-苯基咪唑-4-基]乙氧基}苯甲醛(496mg，经由实施例79a所述操作从3-羟基苯甲醛(489mg)和4-氯乙基-5-甲基-2-苯基咪唑(1.03g)合成)与氰基乙酸乙酯(112μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/0(v/v)＝＞70/30(v/v)为洗脱剂。
产量：9.2mg。
MS-ESI：[M+H]+＝546.2。
TLC：Rf＝0.43，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5 v/v。
实施例82
5-氨基-2-甲硫基-4-(3-[2-N-吗啉乙氧基]苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(209mg)、3-(2-N-吗啉乙氧基)苯甲醛(705mg，经由实施例79a所述操作从3-羟基苯甲醛(1.17g)和N-(2-氯乙基)吗啉(1.44g)合成)与氰基乙酸乙酯(168μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。
产量：35.2mg。
MS-ESI：[M+H]+＝475.2。
TLC：Rf＝0.55，硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5 v/v。
实施例83
5-氨基-4-(3-[2-氯乙氧基]苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(209mg)、3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(499mg)与氰基乙酸乙酯(168μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。经过硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：1.7mg。
MS-ESI：[M+H]+＝424.0。
TLC：Rf＝0.45，硅胶，二氯甲烷。
实施例84
5-氨基-2-甲硫基-4-(3-[2-{乙氧基羰基甲硫基}乙氧基]苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(209mg)、3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(499mg)与氰基乙酸乙酯(168μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。经过硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：2.8mg。
MS-ESI：[M+H]+＝508.2。
TLC：Rf＝0.14，硅胶，二氯甲烷。
实施例85
5-羟基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
(a)5-乙氧基羰基-2-甲硫基-4-苯基-4，5-二氢-6-氧代嘧啶
将硫酸S-甲基异硫脲(418mg)、苯甲醛(320μl)、丙二酸二乙酯(478μl)与碳酸钾(435mg)在绝对乙醇(5ml)中的混合物在50℃下搅拌4小时。反应混合物蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5N盐酸、水、5％碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。
产量：546mg。
MS-ESI：[M+H]+＝293.2。
TLC：Rf＝0.63，硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5 v/v。
(b)5-乙氧基羰基-2-甲硫基-4-苯基-6-氧代嘧啶
将5-乙氧基羰基-2-甲硫基-4-苯基-4，5-二氢-6-氧代嘧啶(273mg)与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(200mg)在异丙醇(5ml)中的混合物搅拌16小时。反应混合物蒸发至干，将残余物溶于二氯甲烷，与5％硫代硫酸钠搅拌5分钟。有机层用5％碳酸氢钠和水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。经过硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，二氯甲烷/甲醇98/2(v/v)为洗脱剂。
产量：63mg。
MS-ESI：[M+H]+＝291.2。
TLC：Rf＝0.50，硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5 v/v。
(c)5-羟基-2-甲硫基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法将5-乙氧基羰基-2-甲硫基-4-苯基-6-氧代嘧啶(63mg)用POCl3(304μl)处理，产物随后与2-巯基乙酸乙酯反应。经过硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，庚烷/乙酸乙酯100/0＝＞60/40(v/v)为洗脱剂。
产量：48mg。
MS-ESI：[M+H]+＝347.2。
TLC：Rf＝0.72，硅胶，二氯甲烷。
实施例86
3-氨基-4，6-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照Pharmazie 44：639-640(1989)所述方法进行苯乙酮(2.33ml)与苯甲醛(2.24ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：65mg。
MS-ESI：[M+H]+＝375.0。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷。
实施例87
3-氨基-6-萘基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行2-乙酰萘(1.70g)与苯甲醛(1.12ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：1.05g。
MS-ESI：[M+H]+＝425.2。
TLC：Rf＝0.75，硅胶，二氯甲烷。
实施例88
3-氨基-4-苯基-6-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行2-乙酰噻吩(1.08ml)与苯甲醛(1.12ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：767mg。
MS-ESI：[M+H]+＝381.2。
TLC：Rf＝0.70，硅胶，二氯甲烷。
实施例89
3-氨基-6-萘基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行2-乙酰萘(1.70g)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：1.58g。
MS-ESI：[M+H]+＝431.2。
TLC：Rf＝0.75，硅胶，二氯甲烷。
实施例90
3-氨基-6-苯基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行苯乙酮(1.17ml)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：1.04g。
MS-ESI：[M+H]+＝381.2。
TLC：Rf＝0.70，硅胶，二氯甲烷。
实施例91
3-氨基-6-(2-呋喃基)-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行2-呋喃甲醛(1.01g)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：443mg。
MS-ESI：[M+H]+＝371.2。
TLC：Rf＝0.55，硅胶。二氯甲烷。
实施例92
3-氨基-4，6-二-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行2-乙酰噻吩(1.08ml)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：1.04g。
MS-ESI：[M+H]+＝387.0。
TLC：Rf＝0.76，硅胶，二氯甲烷。
实施例93
3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-6-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例86所述方法进行苯乙酮(1.17ml)与3-甲氧基苯甲醛(1.4ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯乙酸乙酯的反应。
产量：164mg。
MS-ESI：[M+H]+＝405.2。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例94
3-氨基-2-苯甲酰基-4，6-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行苯乙酮(2.33ml)与苯甲醛(2.24ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：57mg。
MS-ESI：[M+H]+＝407.4。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例95
3-氨基-2-苯甲酰基-6-萘基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行2-乙酰萘(1.70g)与苯甲醛(1.12ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：50mg。
MS-ESI：[M+H]+＝457.2。
TLC：Rf＝0.69，硅胶，二氯甲烷。
实施例96
3-氨基-2-苯甲酰基-4-苯基-6-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行2-乙酰噻吩(1.08ml)与苯甲醛(1.12ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：57mg。
MS-ESI：[M+H]+＝413.2。
TLC：Rf＝0.69，硅胶，二氯甲烷。
实施例97
3-氨基-2-苯甲酰基-6-萘基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行2-乙酰萘(1.70g)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：66mg。
MS-ESI：[M+H]+＝463.0。
TLC：Rf＝0.67，硅胶，二氯甲烷。
实施例98
3-氨基-2-苯甲酰基-6-苯基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行苯乙酮(1.17ml)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：67mg。
MS-ESI：[M+H]+＝413.2。
TLC：Rf＝0.71，硅胶，二氯甲烷。
实施例99
3-氨基-2-苯甲酰基-6-(2-呋喃基)-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行2-乙酰呋喃(1.01g)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：65mg。
MS-ESI：[M+H]+＝403.2。
TLC：Rf＝0.65，硅胶，二氯甲烷。
实施例100
3-氨基-2-苯甲酰基-4，6-二-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行2-乙酰噻吩(1.08ml)与2-噻吩甲醛(1.03ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：67mg。
MS-ESI：[M+H]+＝419.0。
TLC：Rf＝0.57，硅胶，二氯甲烷。
实施例101
3-氨基-2-苯甲酰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶
按照实施例86所述方法进行苯乙酮(1.17ml)与3-甲氧基苯甲醛(1.4ml)的羟醛缩合作用、α，β-不饱和酮与2-氰基硫代乙酰胺的环化作用和随后与2-氯苯乙酮的反应。
产量：31mg。
MS-ESI：[M+H]+＝437.2。
TLC：Rf＝0.57，硅胶，二氯甲烷。
实施例102
异丙基3-氨基-4，6-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
(a)3-氨基-4，6-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
将氢氧化锂(59mg)加入到搅拌着的53mg 3-氨基-4，6-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例86)的二噁烷/水＝9/1(v/v)溶液中，混合物在80℃下加热72小时。反应混合物冷却至室温，酸化至pH2。过滤收集晶体，在真空中干燥。
产量：33mg。
MS-ESI：[M+H]+＝47.2。
TLC：Rf＝0.05，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
(b)异丙基3-氨基-4，6-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向搅拌着的3-氨基-4，6-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(33mg)的二氯甲烷溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(36μl)、异丙胺(12μl)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(33mg)。16小时后蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，二氯甲烷为洗脱剂。
产量：21mg。
MS-ESI：[M+H]+＝388.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例103
异丙基3-氨基-6-萘基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-6-萘基-4-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例87)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(16μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：17mg。
MS-ESI：[M+H]+＝438.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例104
异丙基3-氨基-4-苯基-6-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-4-苯基-6-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例88)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(18μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：6mg。
MS-ESI：[M+H]+＝394.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例105
异丙基3-氨基-6-萘基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-6-萘基-4-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例89)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(16μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：16mg。
MS-ESI：[M+H]+＝444.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例106
异丙基3-氨基-6-苯基-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-6-苯基-4-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例90)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(18μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：16mg。
MS-ESI：[M+H]+＝394.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例107
异丙基3-氨基-6-(2-呋喃基)-4-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-6-(2-呋喃基)-4-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例91)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(18μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：7mg。
MS-ESI：[M+H]+＝384.0。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例108
异丙基3-氨基-4，6-二-(2-噻吩基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-4，6-二-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例92)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(18μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：35mg。
MS-ESI：[M+H]+＝400.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例109
异丙基3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-6-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例102所述方法，首先将3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-6-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(见实施例93)水解为对应的酸(50mg)，随后与异丙胺(17μl)反应，得到对应的酰胺。
产量：28mg。
MS-ESI：[M+H]+＝418.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3 v/v。
实施例110
叔丁基3-氨基-6-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
(a)1，1-二氰基-2-甲基-2-(3-甲氧基苯基)乙烯
将3’-甲氧基苯乙酮(3.46g)与丙二腈(6.89ml)的苯(40ml)溶液用AcOH(2.30ml)和乙酸铵(1.50g)处理，在迪安-斯塔克设备内将反应混合物在共沸蒸馏下加热。5小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/庚烷(3/7 v/v)作为洗脱剂。
产量：6.4g。
MS-ESI：[M+H]+＝199.2。
TLC：Rf＝0.6，硅胶，EtOAc/庚烷2/3 v/v。
(b)1，1-二-(甲硫基)-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二氰基丁二烯
将1，1-二氰基-2-甲基-2-(3-甲氧基苯基)乙烯(实施例110a，6.4g)、二硫化碳(3.85ml)与甲基碘(9.9ml)加入到预先制备的氢化钠(60％矿物油分散系，1.60g)的DMF(200ml)悬液中。7小时后，反应混合物在减压下浓缩，再溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/庚烷3/7v/v)。
产量：3.92g。
MS-ESI：[M+H]+＝303.1。
TLC：Rf＝0.5，硅胶，EtOAc/庚烷2/3 v/v。
(c)2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-5-氰基-吡啶-6-酮
将1，1-二-(甲硫基)-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二氰基丁二烯(实施例110b，3.92g)的EtOH(50ml)溶液用48％含水HBr(39ml)处理，溶液在回流下加热3小时。反应混合物在冰浴(0℃)中冷却后，滤出沉淀，用水洗涤，在真空下干燥。
产量：2.4g。
MS-ESI：[M+H]+＝273.2。
TLC：Rf＝0.47，硅胶，CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v。
(d)叔丁基3-氨基-6-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照实施例1所述方法将2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-5-氰基吡啶-6-酮(2.4g，实施例110c)用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。首先利用实施例34所述方法，将所得衍生物3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲硫基噻吩并[2，3-b]嘧啶-2-羧酸乙酯(2.6g)水解为对应的酸(2.2g)，随后按照实施例50与叔丁胺(2ml)反应，得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/EtOAc＝3/1(v/v)为洗脱剂。
产量：2.11g。
MS-ESI：[M+H]+＝402.3。
TLC：Rf＝0.37，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
实施例111
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(N-苯甲酰基-3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
(a)5-氨基-2-甲硫基-4-(3-硝基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
按照实施例1所述方法进行硫酸S-甲基异硫脲(700mg)、3-硝基苯甲醛(750mg)与氰基乙酸乙酯(560μl)的环化作用，产物用POCl3处理，随后与2-巯基乙酸乙酯反应。经过硅胶色谱纯化后得到纯的标题化合物，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)为洗脱剂。
产量：780mg。
MS-ESI：[M+H]+＝391.3。
TLC：Rf＝0.35，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(b)叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将5-氨基-2-甲硫基-4-(3-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例111a，780mg)溶于10ml二噁烷。随后加入10ml EtOH和氯化锡(II)(1.1g)，反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩后，将残余物再溶于EtOAc(50ml)，用10ml 4M NaOH洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。利用实施例34所述方法皂化所得衍生物5-氨基-2-甲硫基-4-(3-氨基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(558mg)中的乙基酯，得到对应的酸(430mg)，随后(按照实施例50)与叔丁胺(200μl)反应生成对应的叔丁基酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/EtOAc＝3/1(v/v)为洗脱剂。
产量：391mg。
MS-ESI：[M+H]+＝388.0。
TLC：Rf＝0.43，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
(c)叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(N-苯甲酰基-3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-氨基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(实施例111b，391mg)溶于10ml CH2Cl2。随后加入N，N-二异丙基乙胺(600μl)和苯甲酰氯(210mg)，反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和含水NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/EtOAc＝3/1(v/v)为洗脱剂。
产量：348mg。
MS-ESI：[M+H]+＝492.1。
TLC：Rf＝0.50，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
实施例112
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
首先利用实施例34所述方法，将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例1，400mg)水解为对应的酸(340mg)，随后按照实施例50与叔丁胺(150μl)反应，得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/EtOAc＝3/1(v/v)为洗脱剂。
产量：310mg。
MS-ESI：[M+H]+＝403.0。
TLC：Rf＝0.32，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
实施例113
N-甲基-N-异丙基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
首先利用实施例34所述方法，将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲硫基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(见实施例1)水解为对应的酸(340mg)，随后按照实施例50与N-甲基-N-异丙胺(150μl)反应，得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/EtOAc＝3/1(v/v)为洗脱剂。
产量：271mg。
MS-ESI：[M+H]+＝404.0。
TLC：Rf＝0.34，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
实施例114
叔丁基5-氨基-2-乙氧基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(见实施例112，1.1g)溶于三氟乙酸(20ml)，加入3-氯过苯甲酸(mCPBA，1.23g)。搅拌2小时后，反应混合物在真空中浓缩，再溶于CH2Cl2(50ml)，用含水饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。随后将含有对应的2-甲基亚砜的残余物溶于EtOH(10ml)，加入KOtBu(1g)。在回流下加热过夜后，反应混合物用1M HCl酸化，在真空中浓缩，再溶于CH2Cl2(50ml)，用含水饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。所得的油经过硅胶色谱纯化，用庚烷/EtOAc＝3/1(v/v)作为洗脱剂。
产量：356mg。
MS-ESI：[M+H]+＝401.6。
TLC：Rf＝0.50，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
实施例115
5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(N-吗啉羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
首先利用实施例34所述方法，将5-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(561mg，见实施例27)水解为对应的酸(464mg)，随后按照实施例50与吗啉(300μl)反应，得到对应的酰胺。标题化合物经过硅胶色谱纯化，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)为洗脱剂。
产量：457mg。
MS-ESI：[M+H]+＝453.2。
TLC：Rf＝0.16，硅胶，庚烷/EtOAc＝3/2(v/v)。
实施例116
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(N-(2-(叔丁氨基)乙酰基)-3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-氨基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(见实施例111b，195mg)溶于5ml CH2Cl2。随后加入N，N-二异丙基乙胺(300μl)和溴乙酰氯(120mg)，反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用饱和含水NaHCO3洗涤。有机层然后用叔丁胺(2ml)处理。放置过夜后，反应混合物再次用饱和含水NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。利用硅胶色谱法完成残余物的纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝1/0 to 9/1(v/v))。
产量：155mg。
MS-ESI：[M+H]+＝501.2。
TLC：Rf＝0.64，硅胶，CH2Cl2/MeOH＝9/1(v/v)。
实施例117
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-(3-(3-吡啶基)-丙氧基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺(400mg，实施例112)溶于冷却(0℃)的CH2Cl2(10ml)，滴加BBr3(300μl)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和含水NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)，浓缩近干。将剩余的油滴加到烧瓶内，与甲苯(50ml)搅拌。滤出含有叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-羟基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-酰胺的所得沉淀(360mg)，在真空中干燥。将后者衍生物溶于THF(10ml)，加入PPh3(600mg)、3-(3-吡啶基)丙醇(270mg)和偶氮二羰基二哌啶(ADDP，600mg)。搅拌过夜后，反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和含水NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝1/0至95/5(v/v))。
产量：271mg。
MS-ESI：[M+H]+＝508.2。
TLC：Rf＝0.56，硅胶，CH2Cl2/MeOH＝96/4(v/v)。
实施例118
小鼠间质细胞内的体外LH生物活性试验
在雄性小鼠中，促黄体激素(LH)诱导睾丸间质细胞产生睾酮。人绒毛膜促性腺素(hCG)也显示这种活性，它所结合的靶细胞受体与LH相同。体外间质细胞测定法(van Damme等，1974；经Mannaerts等修改，1987)用于测定与间质细胞LH受体结合、进而导致睾酮产生的化合物的LH生物活性。
关于该项测定，从9至13周龄的成熟小鼠(品系：HSD/Cpb：SE，Harlan，The Netherlands)睾丸中分离间质细胞。因此，处死小鼠，迅速取出睾丸，剥除被膜。将每只睾丸转移到组织培养皿的独立小孔内，每孔含有0.75ml培养基。使每孔内容物通过30cm玻璃试管(内径2.5mm，中部有4处窄至1.2mm)。使所得悬液通过30pm尼龙筛网过滤，在水饱和的95％空气/5％CO2气氛中，在37℃恒温箱内，将滤液在50ml塑料试管内预恒温30分钟。预恒温之后，将试管在1600N/kg下离心5分钟，倾析上清液。将所得粒状沉淀再悬浮在培养基中(0.5mg最初睾丸/ml)，在磁搅拌器上非常缓慢地搅拌使其保持均匀。
将该间质细胞悬液(100μl)加入到微量滴定皿的小孔内，每孔含有50μl参照化合物、供试化合物或载体(培养基)。作为参照，使用LH或hCG内标，相对于由National Institute for BiologicalStandards and Controls(NIBSC，London，UK)提供的人LH或hCG的国际参照制剂进行校正。将供试与参照化合物在相同的培养基中溶解、稀释和测定。在水饱和的95％空气/5％CO2气氛中，在37℃恒温箱内，将含有参照与供试化合物的平皿恒温4小时。恒温之后，将平皿密封，贮存在-20℃下，直至睾酮测量。
在睾酮测量之前，在室温下融化微量滴定皿的内容物，将平皿在150N/kg下离心5分钟。将每孔30μl上清液试样用培养基稀释(60x)，得到适合于睾酮测量的稀释液。然后利用直接的睾酮RIA-试剂盒测定每种稀释后的供试样本试样(12.5μl)。结果如表1所示。
实施例118
未成熟雌性小鼠中LH生物活性的体内排卵诱导测定
在用促卵泡激素(FSH)刺激的雌性未成熟小鼠中，促黄体激素(LH)或人绒毛膜促性腺素(hCG)可以诱导排卵，后者与格雷夫氏卵泡上的相同LH-受体结合。与LH-受体结合引发生物化学级联，最终导致卵泡破裂，排出成熟的卵母细胞。为了测量LH-激动性化合物的体内活性，将20日龄的未成熟小鼠(B6D2F1品系，Broekman Institute，theNetherlands)用尿FSH(Humegon；12.5IU/1，0.1ml s.c.)引发卵泡生成。FSH处理四十八小时后，将供试化合物、参照化合物或载体(10％cremophor溶液)对动物给药。供试化合物(50mg/kg，0.1ml)和载体(0.1ml)是经口给药的，参照化合物(500IU/kg hCG，0.1ml)是皮下注射的。作为参照，使用hCG内标，相对于由NationalInstitute for Biological Standards and Controls(NIBSC，London，UK)提供的人hCG的国际参照制剂进行校正。供试化合物、参照化合物或载体给药二十四小时后，通过颈脱臼处死动物。切开输卵管，收集在0.9％NaCl中。下面，将输卵管放置在两个玻璃板之间，在显微镜下检查所排出的卵的有无。在输卵管内存在的排出的卵的数量象征体内LH-生物活性。结果如表1所示。
表1
化合物 间质细胞测定(EC50)   小鼠体内排卵诱导作用(排卵动物％)
对照p.o.(cremophor 10％) ---   0％
尿hCG s.c.(20IU/kg) ---   100％
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(N-苯甲酰基-3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(50mg/kg p.o.) 2.8 10-7M   40％
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(50mg/kg p.o.) 4.3 10-7M   40％
N-甲基-N-异丙基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(50mg/kg p.o.) 8.7 10-7M   50％
叔丁基5-氨基-2-乙氧基-4-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(50mg/kg p.o.) 1.9 10-7M   30％
5-氨基-2-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(N-吗啉羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(50mg/kg p.o.) 3.1 10-7M   20％
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(N-(2-(叔丁氨基)乙酰基)-3-氨基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(50mg/kg p.o.) 3.2 10-7M   13％
叔丁基5-氨基-2-甲硫基-4-(3-(3-(3-吡啶基)丙氧基)-苯基)噻吩并-[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(50mg/kg p.o.) 1.8 10-7M   40％

Claims (11)

1、通式I的二环杂芳族衍生化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，
式I
其中
R1是R7；
R7是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；两者可选地在邻位和/或间位被一个或多个取代基取代，取代基选自R8、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、NHR8、OR8和/或SR8，其中R8是(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基，其烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、(1-8C)烷氧基、(2-7C)杂环烷基((1-8C)烷)氧基、(3-8C)环烷基((1-8C)烷)氧基、(6-14C)芳基((1-8C)烷)氧基、(4-13C)杂芳基((1-8C)烷)氧基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、胺、(1-8C)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷基羰基氨基、(6-14C)芳基羰基氨基、(6-14C)(二)芳基氨基和/或(1-8C)(二)烷基氨基；
R2是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、所有基团可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(6-14C)芳氧基羰基和/或(1-8C)烷氧基羰基，或R2是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)烷硫基、(1-8C)(二)烷基氨基、(1-8C)烷氧基、(2-8C)烯基或(2-8C)炔基；
R3是(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、所有的基团可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自羟基、(1-8C)烷氧基、(6-14C)芳氧基、(3-8C)环烷基((1-8C)烷)氧基、(2-7C)杂环烷基((1-8C)烷)氧基、(6-14C)芳基((1-8C)烷)氧基、(4-13C)杂芳基((1-8C)烷)氧基、(2-7C)杂环烷基、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷氧基羰基、(6-14C)芳氧基羰基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氧基、(1-8C)烷基羰基、(6-14C)芳基羰基、胺、(1-8C)烷基氨基羰基、(6-14C)芳基氨基羰基、(1-8C)烷基羰基氨基、(6-14C)芳基羰基氨基、(6-14C)(二)芳基氨基或(1-8C)(二)烷基氨基，或R3是(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、或(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，二者均可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基、(1-8C)(二)烷基氨基或(1-8C)烷氧基；
X是S；
Y是N；
Z是NH2；
A是S或一条键；
B是N(H)、O或一条键。
2、根据权利要求1的用途，其中B是N(H)或O。
3、根据权利要求2的用途，其中B是N(H)。
4、根据权利要求1的用途，其中R3是异丙基或叔丁基。
5、通式II的二环杂芳族衍生化合物或其药学上可接受的盐，
式II
其中
R1是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基，两者可选地在邻位和/或间位被一个或多个取代基取代，取代基选自NHR8、OR8，其中R8是(1-8C)烷基羰基、(1-8C)烷基、(6-14C)芳基、(4-13C)杂芳基、(1-8C)烷基羰基氧基、(6-14C)芳基羰基氨基和/或(1-8C)(二)烷基氨基；
R2是(1-8C)烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自(6-14C)芳基和/或(1-8C)烷氧羰基，或
R2是(6-14C)芳基或(4-13C)杂芳基；
R3是(1-8C)烷基可选地被一或多个取代基取代，取代基选自(1-8C)烷氧基，(2-7C)杂环烷基，(6-14C)芳基，(4-13C)杂芳基，或R3是(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、或(6-14C)芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自(1-8C)烷基或(1-8C)烷氧基；
B是N(H)、O或一条键；且
Y＝N；
条件是该化合物不是5-氨基-4-苯基-2-乙氧基羰基甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯、5-氨基-4-苯基-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、5-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，5-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲硫基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯或5-氨基-2-乙氧基羰基甲硫基-4-(吡啶-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯。
6、根据权利要求5的衍生化合物，其中B是N(H)或O。
7、根据权利要求6的化合物，其中B是N(H)。
8、根据权利要求5的化合物，其中R3是异丙基或叔丁基。
9、根据权利要求5的化合物，其中R2＝(1-4C)烷基。
10、药物组合物，包含根据权利要求5的二环杂芳族衍生化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的助剂。
11、根据权利要求5的二环杂芳族衍生化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于制备用于节育的药物的用途。
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