TW564247B - Bicyclic heteraromatic compound - Google Patents

Description

564247 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於具有糖蛋白激素促動或拮抗活性之化合 物’尤其是具有黃體激素（L Η )促動活性之化合物。本 胃明也關於雙環雜芳族衍生之化合物，含有該化合物之藥 學組成物，以及這些化合物在醫療上的用途，尤其是用於 控制生育力。 促性腺激素提供多種身體功能之重要作用，包括代謝 '體溫調節及繁殖過程。舉例而言，腦垂體促性腺激素 F S Η於刺激卵泡成長與成熟的作用中扮演關鍵性角色， 而 L Η 則誘使排卵（Sharp, R.M. Clin. Endocrinol. 33:787-807，1 990 ; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm • Res. 35:30 1 -342，1 979)。臨床上施用L H係與F S H組合 而一倂應用於刺激卵巢，即應用於體外受精法（I V F )中的卵巢高度刺激及誘使不排卵之不孕婦女排卵（Insler ,V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1 988 ? Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3 - 1 3, 1 988) » 並應用於男性生殖腺官能不足及男性不孕。 促性腺激素作用於特定生殖細胞類型上，藉以啓動卵 巢及睪九之分化作用及類固醇生成作用。這些垂體激素及 胎盤激素係由特定的漿膜受體調節，這些特定的漿膜受體 是屬於與G -蛋白質偶合之受體組成的大家族中的膜。該 漿膜受體由具有七段穿膜區域之單一種多肽組成，其能夠 與G s蛋白質交互作用，引導腺苷酸環化酶的活化反應。 預定用於醫療目的之促性腺激素可由人脲來源分離而 得，其純度低（Morse 氏等人，Amer. J. Reproduct. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

_ Φ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ Βϋ ^1 I ϋ ^1 ΙΚΜβ ί 11 tmf ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ i^i 1 I -4- 564247 A7 B7 五、發明說明（2 )

Immunol · And Microbiology 1 7 :1 4 3，1 9 8 8)。或者，可製備 重組型促性腺激素。 如同施用其他醫療用蛋白質，有必要經皮下或肌內施 用促性腺激素。然而，施用能夠經口或經穿皮等途徑施用 的小分子，對活化受體將爲有利的。 本發明揭示這種低分子量激素促動劑之製劑，此種促 動劑可選擇性活化促性腺激素受體之一。此部份應視爲本 發明主要優點之一。 因此，本發明係關於一種具通式I之雙環雜芳族衍生 之化合物，或其藥學上可接受之鹽， -II-----------0 a·W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 是 NR5R6、〇R5、SR5 或 R7 ;較好 R1 是 R 7 ； R5及R6各自獨立選自H、（1 — 8C)烷基、（2 —8)烯基、（2 — 8C)炔基、（3〜8C)環烷基、 (2 — 7 C)雜環院基、（1 一 8C)院鑛基、（6 -14C)芳羰基、（6 — 14C)芳基或（4— 13C) 雜芳基’或者R5及R6連接在一起而形成（2 - 7 C)雜 環烷基環； R7是（3 - 8C)環烷基、（2 — 7C)雜環烷基、 (6 — 14C)芳基或（4— 13C)雜芳基；較好R7是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ϋ I I ϋ ϋ ϋ I I ^1 ^1 f ϋ ϋ ϋ I 11 ^1 ϋ· I ^1 ϋ _ -5- 564247 A7 B7 五、發明說明（3) (6〜14C)芳基或（4 4 — 1 3 C )雜芳基； R2是（1 — 8C)怜甘 ， k基、（2 — 8C)烯基、（2- 8C)炔基（6 l4c)芳基或（4— 13C)雜芳 基0(6 14C)方基或（I"。雜芳基可被 一種或多種取代基任意取仵 0 ^ 似代，該取代基係選自（1 一 8 C (1 — 8 C )烷硫基、（1 — 8 C )(二）烷胺 院基 基、（1 — 8C)烷氧基、 8 C )炔基； 2〜8 C )烯基、或（2 —

8 基6 種 ( 好 R R3 是（1 — 8C)烷基、（2 — 8C)烯基、（2_ C )炔基、（3 - 8 C )環烷基、（2 一 7 c )雜環烷 、（6 — 14C)芳基或（4— 13C)雜芳基，該（ 一 1 4 C )芳基或（4〜1 3 c)雜芳基可被一種或多 取代基任意取代，該取代基係選自（丨_ 8 c )烷基、 1 一 8C)(二）院胺基、或（1 — 8C)烷氧基；較 R3是（1 一 8C)烷基、更好是（1_4C：)烷基、 3是異丙基或特丁基尤其佳； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 X 是 S、〇、或 N(R4); R 疋Η、（1 — 8C)院基、（1 一 8C)院鑛基 (6 — 14C)芳羰基、或（6 — 14C)芳基（ 1 — 8 C )院基； Y是C Η或N ;較好Y是N ; Ζ是ΝΗ2或〇Η ; Α 是 S、N(H) 、N(R9) 、◦或鍵；及 R9可選自R2所述之相同基團，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 一一0, i^i 1·1 I ϋ ϋ I I ϋ ϋ I >^1 ϋ »^1 ϋ in I ·ϋ i^i I ϋ ϋ ^1 ^1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 564247 A7 B7 五、發明說明（4) B是N(H)、〇、或鍵。 若烷基、烯基、或炔基出現在上述化學式之R 5及/或 R 6中，其可被一種或多種取代基取代’該取代基係選自羥 基、（6 — 14C)芳基、（1 — 8C)院氧基、（丄一 8C)烷羰氧基、（6—14C)芳羰氧基、（1—8C )烷氧羰基、（6—14C)芳氧羰基、（1一8C)烷 羰基、（6 — 14C)芳羰基、胺基、（1 — 8C)烷胺 羰基、（6 - 14C)芳胺羰基、（1 一 8C)烷羰胺基 、（6 — 14C)芳羰胺基、（6 - 14C)(二）芳胺 基及/或（1 一 8C)(二）烷胺基。 若R7是（6 - 14C)芳基或（4 一 13C)雜芳基 ，該芳基之鄰位及/或間位可被一種或多種取代基取代， 此取代基係選自R8、（6 — 14C)芳基、（4 一 13C )雜芳基、（2-7C)雜環烷基、（3-8C)環烷基 、NHR8、OR8 及 / 或 SR8，其中 R8 是（6 — 1 4C )芳基、（4 一 13C)雜芳基、（1 — 8C)烷羰基、 (6 — 14C)芳羰基、（1 一 8C)烷基、（2 — 8C )烯基或（2 - 8 C)炔基，上述基團之烷基部分可被一 種或多種取代基取代，此取代基係選自羥基、（1 一 8 C )烷氧基、（2 — 7C)雜環烷基（（1 一 8C)烷基） 氧基、（3 - 8C)環烷基（（1 一 8C)烷基）氧基、 (6 — 14C)芳基（（1 — 8C)院基）氧基、（4 — 13C)雜芳基（（1 — 8C)烷基）氧基、（2 — 7C )雜環烷基、（3 — 8C)環烷基、（6 — 14C)芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂-------- 線丨_------------------------ 564247 A7 B7 五、發明說明（5) 、（4— 13C)雜芳基、（1 — 8C)烷氧羰基、（ 6 — 14C)芳氧羰基、（1 — 8C)烷羰氧基、（6 -14C)芳羰氧基、（1 一 8C)烷羰基、（6 - 14C )芳羰基、胺基、（1一8C)烷胺羰基、（6—14C )芳胺羰基、（1 一 8C)烷羰胺基、（6 - 14C)芳 鑛胺基、（6 - 14C)(二）芳胺基及/或（1 — 8C )(二）烷胺基。較好R 7中芳基的取代基係選自N H R 8 或〇R8°R8較好是（1 — 8C)烷羰基、（6 — 14C )芳羰基、或（1 一 8 C)烷基。烷基基團之最佳取代基 是（2 — 7C)雜環烷基、（1 一 6C)(二）烷胺基及 胺基。 若烷基、烯基、或炔基出現在上述化學式之R9或R2 中，其可被一種或多種取代基取代，該取代基係選自（6 —14C)芳基、（4— 13C)雜芳基、（；L — 8C) 烷羰基、（6 - 14C)芳羰基、（1 — 8C)烷羰氧基 、（6 - 14C)芳羰氧基、（6 — 14C)芳氧羰基及 /或（1 — 8 C)院氧鑛基。 若院基、嫌基、或炔基出現在上述化學式之R3中，其 可被一種或多種取代基取代，該取代基係選自經基、（

1 — 8C)院氧基、（6 — 14C)芳氧基、（3 — 8C )環院基（（1 一 8C)院基）氧基、（2 — 7C)雜環 院基（（1 — 8C)院基）氧基、（6〜]_4C)芳基（ (1 — 8C)院基）氧基、（4— 13C)雜芳基（（ 1 一 8C)院基）氧基、（2 - 7C)雜壞院基、（6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - ϋ ϋ n ϋ 一sOJI ϋ ϋ I ϋ I 線—參----------------------- -8 - 564247 A7 1 4 C 氧羰基 基、（ 五、發明說明（6) 芳基、（4—13C)雜芳基、（1 — 8C)烷 (6-14C)芳氧羰基、（i—8C)烷羰氧 一 14C)方鑛氧基、（1 — 8c)院簾基、（ 6 — 14C)芳羰基、胺基、（1 一 8C)烷胺羰基、（ 6 — 14C)芳胺羰基、（1 — 8C)烷羰胺基、（6一 14C)芳羰胺基、（6 — 14C)(二）芳胺基或（1 一 8 C )(二）烷胺基。 本發明之較佳化合物是具有通式丨之化合物，其中X 是S及/或Z是NH2。這些較佳化合物中，X是s且Z是 NH2者尤其佳，更佳者爲該化合物中γ是n。最佳之化合 物爲除了上述X、Z及Y定義之外，ri界定爲（6 — 1 4C)芳基或（4 一 1 3 C)雜芳基者。最好A是S。 本發明之特別佳化合物是具有通式I之雙環雜芳族衍 生化合物，其中 R1是（2 — 14C)芳基或（4 一 i3c)雜芳基； R2 是（1 — 8C)烷基、（2 - 8C)烯基、（2 — 8C)炔基、（6 - 14C)芳基或（4— 13c)雜芳 基’該（6 - 1 4C)芳基或（4〜1 3c)雜芳基可被 一種或多種取代基任意取代，該取代基係選自（1 一 8 c )烷基、（1 — 8C)烷硫基、（1 一 8C)烷氧基、（ 2 - 8C)嫌基、或（2 — 8C)炔基； R3 是（1-8C)烷基、（2 — 8C)烯基、（2 — 8C)炔基、（3 — 8C)環烷基、（2 - 7C)雜環烷 基、（6 — 14C)芳基或（4—13C)雜芳基，該（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -— — — — — — I—^eJ— — — — — —— — — — — — — —— ί — — —— — — — — — — — — — — — — -9- 564247 A7 五、發明說明（7) 6 - 1 4C)芳基或（4〜1 3 C)雜芳基可被一種或多 種取代基任意取代，該取代基係選自（丨_ 8 c )烷基、 一 8C)(二）烷胺基、或（1_8C)烷氧基； X是S;Z是nH2;a是S;且B是N(H)、〇、 或鍵。 這些特別佳之化合物具有如下之一般結構式：

其中R1、R2、R3及B具有上述定義，包括R2、R3中 垸基、烯基、炔基、芳基或雜芳基所定義之的取代基。R 1 中’芳基或雜芳基之取代基爲上述定義R7者。 最佳之化合物爲具有通式I化合物，具有通式Π者更 佳，其中B是N或0，最好B是N。R2及/或R3較好是 (1 — 8C)烷基，更好是（1 一 4C)烷基，且Y較好 是N。 根據本發明之特別佳化合物爲該化合物中R 3是最佳之 異丙基或特丁基者。 本發明不包括下列化合物：5 —胺基一 4 —苯基一 2 一乙氧羰基甲硫基—噻吩基〔2，3 - d〕嘧啶-6 _羧酸 乙酯、5 —胺基一 4 —苯基—2 —甲硫基一噻吩基〔2， 3 - d〕嘧啶-6 —羧酸甲酯、5 —胺基一 4 —苯基一 2 — 甲硫基一噻吩基〔2，3 — d〕嘧啶_6 —羧酸乙酯、6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------訂--------- 線如------------------------ -10- 564247 A7 _ B7 五、發明說明（8) 乙酶基一 5 —胺基一 4 一苯基一 2_ (2 -氧丙硫基）一 噻吩基〔2，3 - d〕嘧啶、5 -胺基一 6 —苯醯基—4 一苯基一 2 -苯羰基甲硫基—噻吩基〔2，3 - d〕嘧啶 、或5 —胺基—6— (4 —氯苯醯基）—4 一苯基—2 -〔（4 一氯苯基）羰基甲硫基〕一噻吩基〔2，3 - d〕 嘧啶。 上述否認之聲明與 Phosph. Sulf. Sil. Rel. Chem: 60， 223-23 1, 1 99 1; J. Chem. Res., Synop. (6) ： 290-29 1, 1 998; 及 Sulfur Lett. 9:101-108，1 989 之揭示內容有關。 通式I及Π定義中所用之（1 一 8 C)烷基乙詞，係 表示具有1 - 8個碳原子之具支鏈或無支鏈的烷基，例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、特丁基、 己基及辛基。較好是（1 一 6 C)院基’最好是（ 1 - 3 C )烷基。 (2 - 8 C )烯基乙詞表示具有2 - 8個碳原子之具 支鏈或無支鏈的烯基，例如乙烯基、2 -丁烯基等。 (2 - 8 C)炔基乙詞表示具有2 - 8個碳原子之具 支鏈或無支鏈的炔基，例如乙炔基及丙炔基。 (3 - 8 C)環烷基乙詞表示具有3 — 8個碳原子之 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 或環辛基。 (2-7C)雜環烷基乙詞表示具有3-8個碳原子 之雜環院基，較好具有3 - 5個碳原子，至少包括一個選 自N、〇或S之雜原子。較好是N或0。較佳者爲哌啶、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0 ^OJ meme I ϋ ϋ ϋ I ^1 1_1 ·ϋ ^1 ^1 ϋ ϋ »»1 I n ϋ ϋ I ϋ ^1 ^1 ϋ I -Π - 564247 A7 ----- B7 五、發明說明（9) 嗎啉及吡咯烷。 (1 一 8 C)烷氧基乙詞表示具有i — 8個碳原子之 太兀氧基’其丨兀基部分具有上述之相同定義。較好是（1 - 6 C)院氧基’最好是（1 — 3 C)院氧基。 (1 一 8 C )院氧鑛基乙詞表不一^院氧鑛基，其院基 部分具有1 一 8個碳原子且具有上述之相同定義。 (1一8C)(二）烷胺基乙詞表示具有1一8個碳 原子之（二）烷胺基，其烷基部分具有上述之相同定義。 (6—14C)(二）芳胺基乙詞表示具有6—14 個碳原子之（二）芳胺基，其芳基部分具有上述之相同定 義。 (1 一 8 C )烷硫基乙詞表示具有1 一 8個碳原子之 烷硫基，其烷基部分具有上述之相同定義。 (6 — 1 4 C)方基乙目司表不具有6 — 14個碳原子 之芳族烴基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、蒽基 ，其可被一種或多種諸如羥基、鹵基、硝基、三氟甲基、 氰基、（1一8C)烷羰胺基、（1一8C)烷胺羰基或 (1 一 8 C )(二）烷胺基等取代基任意取代，其烷基部 分具有上述之相同定義。較佳之芳族烴基團是苯基。 (6 - 1 4 C )芳氧羰基乙詞表示一芳氧羰基，其芳 基部分具有6 - 1 4個碳原子且具有上述之相同定義。 (6 - 1 4C)芳基（1 一 8 C)院基乙詞表示具有 7 - 2 2個碳原子之芳烷基，其中該烷基是如上界定之（ 1一8C)烷基且該芳基是如上界定之（6-14C)芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂 i ϋ ϋ ϋ I ϋ I -線------------------------- -12- 564247 A7 B7 五、發明說明（10) 基。苯基（1 一 8 C )烷基是較佳之芳烷基，例如苄基。 (4一 1 3 C)雜芳基乙詞，表示具有3 - 1 3個碳 原子，較好4 - 9個碳原子，之經取代或無取代芳族基團 ，其至少包括一個選自N、0、及/或S之雜原子，例如 咪唑基、噻吩基、苯並噻吩基、喹啉基、四氫喹啉基、異 喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吖啶基、呋喃基或吡啶 基。雜芳基上的取代基可選自芳基列示之取代基類群。較 佳之雜芳基基團是噻吩基、呋喃基及吡啶基。 定義NR5R6中有關（2 — 7C)雜環院基乙詞，其 中R5及R6與鍵結其上之氮原子一起形成環，係表示含有 氮原子且另外具有至多2 - 7個碳原子之環，該環包括不 飽和鍵或一個或多個選自N、◦及/或S之雜原子。這類 環之範例有吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌秦、嗎啉、及硫代 嗎啉。 鹵基乙詞表示氟基、氯基、溴基或碘基。 (2 — 7C)雜環烷基（1 一 8 C)烷氧基乙詞，表 示如上定義之含有3 - 8個碳原子的雜環烷基連接至（1 - 8 C)烷氧基，該烷氧基部分具有上述之定義。 (3 - 8C)環烷基（1 一 8C)烷氧基乙詞，表示 如上定義之含有3 - 8個碳原子的環烷基連接至（1 -8 C)烷氧基，該烷氧基部分具有上述之定義。 (6 — 1 4C)芳基（1 — 8C)烷氧基乙詞，表示 如上定義之含有6 - 1 4個碳原子的芳基連接至（1 -8C)烷氧基，該烷氧基部分具有上述之定義。（4一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-· -ϋ _1 1 I ^OJ ·1 ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ I I ^1 ^1 ϋ H ^1 ^1 ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ I -13- 564247 A7 B7 五、發明說明（11) 1 3 C)雜芳基烷氧基爲（6 - 1 4 C)芳基烷氧基之同 系物，其至少包括一個選自N、0及S之雜原子。 (1 一 8 c )院擬基乙詞表不一*院鑛基，其院基部分 含有1 - 8個碳原子且具有上述相同定義。 (6 - 1 4 C )芳鑛基乙詞表示一芳鐵基，其芳基咅p 分含有6 - 1 4個碳原子且具有上述相同定義。 (1 一 8 C)烷羰氧基乙詞表示一烷羰氧基，其烷基 部分含有1 - 8個碳原子且具有上述相同定義。 (6 — 1 4 C)芳鑛氧基乙詞表不一芳幾氧基，其芳 基部分含有6 - 1 4個碳原子且具有上述相同定義。 (1 - 8 C )烷胺羰基乙詞表示一烷胺羰基，其烷基 部分含有1 - 8個碳原子且具有上述相同定義。 (6 - 1 4 C)芳胺羰基乙詞表示一芳胺羰基，其芳 基部分含有6 - 1 4個碳原子且具有上述相同定義。 (1 一 8 C )烷羰胺基乙詞表示一烷羰胺基，其烷基 部分含有1 - 8個碳原子且具有上述相同定義。 (6 - 1 4 C )芳羰胺基乙詞表示一芳羰胺基，其芳 基部分含有6 - 1 4個碳原子且具有上述相同定義。 (2 - 7 C )雜環院氧基乙詞，表示如上定義之含有 3 - 8個碳原子的雜環烷基連接至一氧原子。 (3 - 8 C)環院氧基乙詞，表示如上定義之含有3 - 8個碳原子的環烷基連接至一氧原子。 (6 — 1 4 C )芳氧基乙詞，表示如上定義之含有6 —14個碳原子的芳基連接至一氧原子。（4 一 13C) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - n _^i ϋ .1 ϋ ^1 ϋ I 1 _ϋ ϋ ϋ I ϋ ^1 «ϋ ϋ ^1 H ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 I n ϋ ϋ ϋ ^1 -14- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（I2) 雜芳氧基爲（6 - 1 4 C)芳氧基之同系物，其至少含有 一個選自N、〇及S的雜原子。 上述式I化合物業已證實能夠結合至L Η受體並顯示 有促動L Η的活性。 本發明也關於藥學組成物，其含有具有通式I之雙環 雜芳族衍生化合物或其鹽。 含有5 —胺基一 4 一苯基一 2 -乙氧羰基甲硫基一噻 吩基〔2，3 — d〕嘧啶-6 —羧酸乙酯、5 —胺基一 4 — 苯基一 2 -甲硫基一噻吩基〔2，3 - d〕嘧啶-6 —羧酸 甲酯、或5 —胺基一 4 一苯基一 2 —甲硫基一噻吩基〔2 ，3 - d〕嘧啶-6 -羧酸乙酯之藥學組成物係涵括在本發 明之範疇內。因此，根據本發明之化合物可用於治療。本 發明另一方面也關於具有通式I之雙環雜芳族化合物在製 造藥物以控制生育力上的用途。較好本發明之化合物係用 於活化L Η受體。 本發明之雙環雜芳族衍生化合物可具有一個或多個不 對稱碳原子。故此化合物可得立體異構純化合物，或非鏡 相及/或鏡相異構物之混合物。獲得立體異構純化合物之 方法乃該技術領域熟知的，例如晶析法或層析法。 用於治療之通式I化合物的鹽，其中的抗衡離子爲藥 學上可接受者。根據通式I之鹼類的酸加成鹽也發現可用 於製備或純化藥學上可接受的化合物。無論是否爲藥學上 可接受者，這些鹽類全部涵括在本發明的範疇內。 酸加成鹽的範例包括衍自無機酸者，例如氫氯酸、磷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^1« I emmf ^·ϋ I 1_1 i 0 ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 I ^1 ·ϋ Λκκ βΒ§ ϋ I 線------------------------ . ,V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I3) 酸、硫酸、較好是氫氯酸，及衍自有機酸者，例如檸檬酸 ;酒石酸、乙酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇 酸、琥珀酸等。 式I化合物或其藥學上可接受之鹽在此說明書中也表 示活性組份，其適合的用藥途徑爲肌內注射、皮下注射、 靜脈內注射或腹膜內注射、經口及經鼻內用藥。 較好此化合物可經口投服。活性組份或其藥學組成物之確 實劑量及療程必然由所欲達到的治療功效（治療不孕或避 孕）決定，且可隨個別化合物、用藥途徑、用藥對象之年 齢及狀況而有變化。 一般而言’非經腸用藥比其他更依賴吸收情況的用藥 方法所需要的劑量更低。用於人類之劑量較好每公斤體重 含有0 · 0 0 0 1 - 2 5mg。所欲劑量可爲單次劑量或 在一天內適當間隔用藥之多次亞劑量，或者，女性患者可 在月經週期內以每日間隔用藥的劑量。用藥劑量與療程在 女性與男性患者之間可能不同。 試管內或活體外應用時，例如I V F方法，本發明化 合物係於培養基內予以使用，濃度約爲0 . 〇 1 - 5 // g /ml。 本發明也關於藥學組成物，其中含有具通式I之雙環 雜芳族化合物，包括含有下列化合物之藥學組成物：5 -胺基一 4 —苯基一 2 —乙氧鑛基甲硫基一噻吩並〔2，3 一 d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯、5 —胺基—4 一苯基一 2 -甲硫基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸甲酯、5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· ϋ ϋ ϋ ^*OJ ϋ ϋ I ^1 ^1 ϋ ^1 ϋ »im mmm§ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 \ -16- 564247 A7 B7 五、發明說明（1今 —胺基—4 —苯基一 2 —甲硫基—嚷吩並〔2，3 - d〕 嘧啶一 6 —羧酸乙酯、6 —乙醯基一 5 —胺基一 4 一苯基 —2 -（2 —氧丙基硫代）一噻吩並〔2，3 - d〕&密n定 、5 -胺基一 6 -苯醯基一 4 —苯基一 2 —苯簾基甲硫基 一噻吩並〔2，3 — d〕&密B定、或5 -胺基一 6 -（4 一 氯苯醯基）一 4 一苯基一 2 -〔 （4 一氯苯基）羯基甲硫 基〕一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶，這些化合物係與藥學 上可接受之輔劑摻合，且隨意含有其他治療藥劑。 就輔劑與組成物中其他組成份之間是可相容的且對其 施用對象無害而論，輔劑一定要是 ''可接受的"。 藥學組成物包括適合經口、經直腸、經鼻、局部用（ 包括穿皮、經頰、及舌下）、經陰道或注射（包括皮下、 肌肉內、靜脈內及皮內）之用藥方式的藥學組成物。可使 用製藥技術領域中熟知之任何方法製備此組成物，例如， 使用諸如 Gennaro 氏等人於 Remington's Pharmaceutical Sciences所述之方法（第1 8版，Mack出版公司， 1 9 9 0，特別參看第8部份：Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) o 這些方法包括將活性組份與任何輔劑結合之步驟。輔 劑也稱爲附屬組份，包括該技術領域習知者（參見上述 Gennaro乙書），例如，塡充劑、結合劑、稀釋劑、分散劑 、潤滑劑、呈色劑、調味劑及濕潤劑。 適合經口用藥之藥學組成物可呈現分散劑量單位之形 式，例如九劑、錠劑或膠囊，或爲散劑或粒劑，或爲溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一一OJ I 11 ϋ 1 I ·ϋ ^1 ϋ ^1 9— ϋ I n 1 i^i I ϋ ·ϋ I -17- 564247 A7 B7 五、發明說明（1句 或懸浮液。活性組份也可呈現大九劑或糊劑之形式。此類 組成物可進一步處理爲經直腸用藥之栓劑或灌腸劑。 適合注射用藥之藥學組成物包括水性及非水性之滅菌 注射劑。此類組成物可呈現單劑型或多劑型容器之形式， 例如，經封口之玻璃管及安韶；，其可在冷凍乾燥（凍乾） 之條件下保存，此條件僅需要在使用前添加滅菌之液體載 劑（例如水）。 適合經鼻吸入用藥之組成物或配方包括微塵或合劑， 其可藉由節制劑量之加壓噴霧劑，霧化劑或吹入劑而產生 〇 本發明之雙環雜芳族衍生化合物也可以植入式的醫藥 裝置形式施用，該裝置由調節釋放速度之膜包圍之具有活 性原料的核心組成。這類植入物將以皮下或局部方式施用 ，且以近乎固定之速度，在相當長之時間內（例如數週至 數年）釋放活性組份。製備植入式醫藥裝置之方法是該技 術領域習知的，例如記載於歐洲專利第0，3 0 3，3 0 6號 (AKZO N. V.)。 因此，本發明之化合物可用於天然L Η之相同臨床目 的，且其可改變安定性及可採用不同方式施藥之優點。 本發明化合物（其中Β = ΝΗ)係以式（I 一 a )爲 代表，其通常可將式（ΙΠ)之酸與式（IV)之胺進行該技 術領域已知之縮合反應而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - ϋ ϋ ϋ ϋ β ^1 ^1 ^1 ϋ ^1 ϋ ^1 I ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 ml ϋ ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ n ϋ ^1 ^1 ^1 ϋ ^1 - -18- 564247 A7 B7 五、發明說明（I6)

h2nr3 (IV)

上述反應通常係於室溫下，合適溶劑中進行，該溶齊[f 例如N，N -二甲基甲醯胺或二氯甲烷之類的非質子溶劑 ，其使用偶合試劑〔例如〇一（苯並噻唑一 1 一基）〜N ，N，，N>-四甲基脲鏠鹽（TBTU)或六氟磷 酸溴三吡咯烷鱗鹽（P y B r〇p )〕，以及三級鹼（例 如N，N —二異丙基乙胺）。 同樣的，式（I )化合物〔其中B =〇〕係以式（I 一 b )表示，其可用上述製備式（I 一 a )化合物之相同 方法製備，但係以結構式（ΙΠ )之酸與式（V )之醇開始 反應。

R1 Z

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I )化合物（其中B是鍵）係以式（I 一 C )代 表，製備該化合物可在合適的溶劑中（例如乙醇、甲醇或 四氫呋喃），升高的溫度下（5 0 °C )，且有鹼（例如乙 氧化鈉、甲氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀）之存在下，將吡 啶氯（VI)〔其中W=CN或C(0) (〇Et)〕與具 有結構式（W )之化合物縮合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 1 ϋ ϋ 如0、 ϋ ϋ I I I I I ϋ ϋ 1 —HI n t ml I n I ϋ ϋ I ϋ ϋ -19- 564247 A7 B7 五、發明說明（17) R1 II I + HX-CHrC(0)-Ro R2-a^n^-ci (VI) (VII)

R1 Z

或者，通式（I_c)之化合物〔其中X=S〕係以 式（I 一 b )代表，也可藉由上述反應流程，自具有結構 式（VDI)之硫醯胺〔其中W之定義如上〕，與式（K)之 化合物〔其中V =鹵基，例如溴或氯〕製備而得。 R1 R1 Z

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 + V-CH2-C(0)-R'3 - (IX) 相關之環化反應記載於文獻中，例如，Y. A. Sharanin ,A.M. Shestopoaloν 及 V. K. Promonenkov, J. Org. Chem. USSR(英譯版），20:1 828，1984; Z· H. Khalil 及 A.A. Geies， Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223，1991。 製備中間產物，酸（m )，之合適方法係將具有結構 式（X )之乙酯類進行該技術領域已知之鹼調節皂化反應 。皂化反應係在二噁烷水溶液與鹼（例如氫氧化鋰、氫氧 化鉀或氫氧化鈉）之混合液存在下，在升高的溫度下（ 8 0 °C至回流溫度）進行。 R1 Z R1 2 r2-a (X)

-_1 1 ^OJ ϋ βϋ em— I ϋ I I ^1 ϋ ki ϋ ϋ n ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ «ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 564247 A7 B7 五、發明說明（18) 製備式（X)之化合物，可如上述合成化合物（I 一 c )之方法，進行吡啶氯（VI)與hxch2c(〇）〇e t 之環化反應。有些例子，可分離未環化之中間產物，其在 鹼重複處理下環化。或者，也可藉由合成衍生物（I - d )之相同操作流程，將式（VIE )化合物與V C Η 2 C (〇） 〇 E t ( IX )〔其中V之定義如上〕環化而製備式（x) 化合物〔其中X = S〕。 相關之環化反應記載於文獻中，例如，噻吩並之環化 反應記載於 A.A. Santilli，D. H. Kim 及 S.V. Wanser，J. Heterocycl. Chem. 8:445，1971; S. Kohra，Y. Tominaga 及 A. Hosoi, J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; H. Vieweg, U. Krasselt，N. Bohm，J. Prantz 及 G. Wagner，Pharmazie 45:73 1，1 990; H. Vieweg 及 G. Wagner，Pharmazie 46:51， 1991; G. Wagner, H. Vieweg 及 S. Leitner，Pharmazie 48:5 88，1 993。吡咯並之環化反應記載於，例如，D.H.

Kim 及 Α·Α· Santilli，J. Heterocycl. Chem. 6:819，1969 〇 根據文獻記載之操作流程，例如A.A. Santilli，D. Η. Kim 及 S. V. Wanser，J. Heterocycl. Chem. 8:445，1971， 可合成式（VI)之化合物〔其中W之定義如上〕。於典型 實驗中，在升高的溫度（8 0 °C至回流溫度），以 P〇C 1 3處理具有結構式（X I )之醯胺。添加適當溶劑 (例如二噁烷），及/或添加P C 1 5或N，N —二甲基苯 胺至上述反應混合液，會導致反應時間縮短且氯化物（VI )之產量增加。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 ^11 線-------λ---r------------- -21 > 564247 A7 B7 五、發明說明（19) R2-A-

T 人 (XI) 另一種方法，醯胺（X I )可在升高的溫度下（較好 是回流溫度）與S〇C 1 2反應，製得式（VI )之化合物， 如同記載於文獻 D. H. Kim 及 A.A. Santilli，J. Heterocycl. Chem. 6:819，1 969。 製備式（YE)之化合物〔其中W之定義如上〕，可在 適當溶劑中（例如吡啶），升高的溫度下（較好是回流溫 度），使用硫化劑（例如P 2 S 5或LawessorTs試劑）處理 衍生物（X I )，參見 Ζ· H. Khalil, Phosph· Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223，1991 〇 再者，通式（Vi)之化合物（其中Y=CH且A是鍵 )係以式（VIE - a)代表，可藉由環化式（ΧΠ)之α， /3 -不飽和酮與硫代乙醯胺（X m )而合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 + h2n R2〆 (XII) (XIII)

於典型實驗中，在升高的溫度下（較好是回流溫度） 且有鹼（例如哌啶、三乙胺、甲氧化鈉或乙氧化鈉）存在 ，令化合物（X π )與（X m )在溶劑中（例如乙醇、甲 醇或四氫呋喃）反應。相關之環化反應可參見文獻：Η. V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 564247 A7 ------ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇) • Hanfeld，S· Leitner 及 G. Wagner，Pharmazie 44:639，1989 ;H_ Vieweg G. Wagner，Pharmazie，46:51，1991。 或者，化合物（式VDI - a，W = C N )係由具有結構 式（X IV )之α，/3 -不飽和二腈類與硫代以醯胺（X V ) 開始合成。如同文獻 G.A. H. Elgeneie，Heterocycles 31··123，1990 之記載。

、CN + (XIV)

式（x I )之化合物（其中Y二N)係以式（X I a )代表，其可藉由數種根據文獻之方法予以製備。 〇 (XVI) OEt Λ (XVII) + r2-a-^ nh2 (XVIIIa-e) Λ (XI-a) 例如，式（XI — a)之衍生物〔其中R1二（6 — 1 4C)芳基，或3c)雜芳基〕之合成，可將 式（XVI)之乙酯類（其中W之定義如上）與醛類（XVH )及化合物（X VDI )進行縮合反應，該化合物（X ΥΠΙ )可 爲異硫脲（X VI — a )、異脲（X ΥΙΠ — b )、單取代之胍 (XWI— c)、二取代之胍（XVEI— d)或脒（XVffl—e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ϋ ϋ ϋ ^1^eJβ n ϋ ^1 ^1 ϋ I I -ϋ n ϋ I ^1 ^1 ^1 '^1 ϋ n ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 ^1 ^1 · -23- 564247 A7 ---- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21) r2s-^ nh2 (XVIII，a) r2o ' nh2 (XVIII-b) /NH NH2 (XVIII-c)

.IN VH R9 NH2 (XVIII-d) NH NH2 R2-^ \ (XVIII-e) 典型實驗中，將化合物（XVI) ，（XVH)及（ X vin a — e )懸浮於適當溶劑中（例如乙醇、甲醇、N， N —甲基甲釀肢、N —甲基D比略院醒、四氫咲喃或D比π定 )，加入鹼，例如碳酸鉀、醋酸鈉、甲氧化鈉或乙氧化鈉 。在升高之溫度下（7 0 °C至回流溫度）進行反應。過濾 後，以水取出殘留物，酸化（p Η 2 )之後，沉澱出產物 (X I — a )，參見 S. Kambe，Κ· Saito 及 Η· Kishi， Synthesis 287 ( 1 979); A.M. Abd-Elfattah，S.M. Hussain 及 A. M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3 1 97(1 983); S. M. Hussain, A. A. El-Barbary 及 S. A. Mansour，J. Heterocycl Chem· 22，1 69 ( 1 985)。當 W = C (〇）〇 E t 時，添加 氧化劑（例如D D Q或氧氣）會發生芳構化。也可在固相 支持物上（例如Memfield樹酯）進行相關之環化反應， 其係使用適當的連接子，例如參見A. L. Mrzinzik及E.R Felder, J. Org. Chem. 63, 723(1998) ； T. Masquelin, D. Sprenger，R. Baer，F. Gerber 及 Y. Mercadal，Helv. Chim. Acta 81， 646 (1998)。 或者，製備式（X I — a )之衍生物〔其中R1不是（ 6 — 14C)芳基或（4 一 13C)雜芳基〕’可藉由取 代式（VI - a )衍生物的C 1 ，或取代式（X I - b )化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 線丨------------------------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公餐） -24- 564247 A7 B7 五、發明說明（22) 合物的4 一 S M e SMe ci

(VI-a) 2Λ, R2-A’ N Cl γ .Λ (XI-b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相關之取代反應可參見文獻，例如S. Kohra, Y. Tominaga 及 A· Hosomi，J. Heterocycl. Chem. 25:959，1988 ;A.A. Santilli，D. H. Kim Chem. 8:445，1971 ; J. Clark, M.S. Shannet, D. Korakas 及 G.Varvounis，J. Hterocycl. Chem. 30:1065，1 993 ; S. Tumkevicius, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9:1703, 1 995。 通式（X I )之化合物〔其中Y=CH，A=S且W =CN〕係以通式（XX)表示，藉由二硫化碳及甲基碘 R 2 - I對通式（X IV )之α，/3 -不飽和二腈進行連續院 化反應，製得通式（X I X)之化合物，可獲得通式（ X X )之化合物，如同記載於文獻P. Milart，Tetrahedron 54:1 5643- 1 5656，1 998。式（X I X )化合物在酸性條件下 的環化反應記載於 K. Peseke，Z. Chem. 29:442-442 (1998) ，製得通式（X X )之吡啶。 R! cn

R1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- 訂·! ----線 1▲ (XIV) s sI I R2 R2 (XIX) R1

(XX) -ϋ ϋ ft I ϋ 1 ϋ ϋ H ϋ I ϋ ·1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 測定受體結合情形之方法，及檢測促性腺激素之生物 活性的活體外與活體內分析法皆爲已知的。通常，令經 表現的受體與欲檢測的化合物接觸，並測定結合情形，或 功能性反應之刺激或抑制作用。 欲測定功能性反應，令編碼L Η受體（較好是人類受 體）基因之經分離DNA，於適合之宿主細胞內表現。這 類細胞可以是中國倉鼠卵巢細胞，但其他細胞也適合。這 些細胞較好是源自哺乳動物（J i e氏等人，Μ ο 1. E n d 〇 c r i η., 5:759-776，1991 )。 構築重組型L H表現細胞株之方法是該技術領域熟知 的（Sambrook 氏等人，Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor，最新版）。受體之表現係藉由編碼所欲蛋白質之 DNA的表現作用而完成的。至目前爲止，位置主導之突 變作用、與其他序列之接合反應、P C R、及構築適當表 現系統的技術皆爲該技術領域熟知的。蛋白質或編碼所欲 蛋白質之全部D N A可利用標準固相合成技術構築，其較 好包括方便接合之限制酶位置。用於轉譯及轉錄被嵌入之 編碼序列的適合控制元件，可提供給D N A編碼序列。早 爲熟知的是，現今可以獲得與多種宿主相容的表現系統， 這些宿主包括原核宿主（例如細菌）及真核宿主（例如真 菌、植物細胞、醌蟲細胞、哺乳動物細胞、禽類細胞等） 〇 表現受體之細胞隨後與欲觀察結合情形、或功能性反 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ! 訂！--- « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 564247 A7 _ B7 五、發明說明（24) 應之刺激作用或抑制作用的測試化合物接觸。 或者’可用含有被表現之受體的經分離細胞膜，測定 化合物之結合情形。 也可利用測定放射活性標記或螢光標記之化合物之結 合情形的測定法。可使用人類重組型L Η作爲參考化合物 。或者，，也可進行競爭性結合分析法。 另一種分析法涉及篩選L Η受體促動劑，其係藉由測 定刺激經受體調節之c A Μ Ρ聚積情形的結果。因此，這 類方法涉及受體在宿主細胞之細胞表面上表現，及將該細 胞暴露給測試化合物。然後測定c A Μ Ρ的量。c A Μ Ρ 的含量會減少或增加，此係由測試化合物對受體的結合情 形爲抑制或刺激功效決定。 除了直接測定法，例如測定暴露細胞中的c A Μ Ρ含 量，也可利用細胞株，此細胞株除了被編碼受體的D N A 轉染之外，也被編碼報告子基因的第二種DNA轉染，該 基因的表現情形反應出c A Μ P的含量。這類報告子基因 可被c AMP誘發，或被構築，藉此方式，該基因可被連 接至新穎c A Μ P感應元件。通常，報告子基因的表現情 形可被任何對c A Μ Ρ含量改變有反應的感應元件控制。 適合的報告子基因包括，例如L a c Ζ、鹼性磷酸酶、火 蠅螢光素酶、及綠色螢光蛋白質。這類轉活性分析法之原 理是該技術領域熟知的，例如記載於Stratowa，Ch， Himmler，A 及 Czernilofsky，A. Ρ· ( 1 995) Curr. 〇pin. Biotechnol. 6:574 o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!. .------# • 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-27- 564247 A7 B7 五、發明說明（25) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了要篩選活性化合物，當L Η用來參考物時，於 1 0 _ 5 Μ的測試結果一定要導致大於最高活性之2 0 %。 另一種標準可用E C5。，此値一定要< 1 0_5Μ，較好 < 1 0 - 7 Μ。 熟悉該項技藝者將可理解，所欲之E C 5 0値係由被測 定之化合物決定。例如，E C 5 0値小於1 0 — 5 Μ之化合物 咸信可作爲藥物篩選之候選物。較好此數値低於1 0 ^ 7 Μ 。然而，具有較高E C5。値，但對特定受體有選擇性之化 合物，甚至可以是更佳的候選物。 L Η受體促動性化合物之篩選，也可利用鼠萊狄什氏 (Leydig)細胞生物分析法進行〔Van Damme，Μ. Robersen, D.及 Diczfalusy，E. (1 974)，Acta Endocrinol. 77: 655-67 1 ; Mannaerts，B.，Kloosterboer，H.及 Schuurs，A. (1987)，Neuroendocrinology of reproduction ; R. Rolland 等人，Eds., Elservier Science Publishers B. V. 49-58]。此 種分析法中，經L H受體調介之睾固酮生產情形的刺激結 果，可自公鼠分離之萊狄什氏細胞中測定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 欲測定L Η受體促動性化合物之活體內活性，可硏究 未成熟小鼠的排卵誘導情形。此種分析法中，可使用脲源 之F S Η啓動未成熟母鼠，且約4 8小時後，以L Η促動 性化合物處理。L Η促動劑處理後，犧牲動物，輸卵管中 的卵子數目可由顯微鏡觀察得知。 本發明化合物可臨床應用於目前使用L Η或h C G之 療法中。這些療法包括對具有腦下垂體性生殖腺官能不足 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公麓） 564247 A7 B7 五、發明說明（26) 症之病患（不論雄性或雌性）進行L Η取代法，誘使排卵 之週期中段用藥〔排卵誘導法（〇 I )或控制性高度刺激 法（C Ο Η )〕，或黃體刺激法。 下列實施例係用於說明本發明，且絕不應解讀爲縮限 本發明之範圍。 實施例 實例1 5 一胺某一 4 — (3 —甲氧苯基）一 2 —甲硫某一噻吩並 [2，3 一 d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 (a ) 5 —氰基一 4 — (3 —甲氧苯基）一2 —甲硫基一 ft —酮嘧啶 於6 ---------# 嫌 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CTC，將 氧苯甲醛 1 )及碳 所組成之 浴中冷卻至〇 °C， 一澄淸溶液。此溶 浴中冷卻至0 °C。 產量：1 8 6 m g M S - E S I ：[ T L C ·· R f = 0 v / v o 、3 -甲 112# m 1 )中 S -甲基異硫脲硫酸鹽（13 9mg) (2 4 3 // 1 )、氰基乙酸乙酯（ 酸鉀（1 45mg)於無水酒精（2 混合液攪拌5小時。該反應混合液於冰 過濾之，殘留物於水中加熱，直到製得 液係以2 N H C 1酸化至p Η 2，冰 過濾所生成之結晶物並真空乾燥之。 〇 Μ + Η)+-274.2 .50，矽膠，二氯甲烷/甲醇=9/: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 564247 A7 B7 五、發明說明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄b ) 6 —氯一5 —氰基一 4 — (3 —甲氬苯某）一 2 — 甲硫基嘧啶 將 POC 13 (〇 · 75ml)加入 5 —氰基一4—( 3 —甲氧苯基）_2 —甲硫基一 6 —酮喃陡（ 3 0 5mg )於無水二噁烷（1 m 1 )中所組成之經攪拌溶液中。於 8 0 °C，歷3小時後，冰浴中冷卻此反應混合液至0 °C， 且緩慢添加碎冰。放熱反應結束後，加水（3 m 1 )，濾 出固體物並真空乾燥之。 產量：2 4 4 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =292. 2 TLC : Ri = 〇 · 86，砂膠，二氯甲院。 (c) 5 —胺基—4 — (3 —甲氧苯基）一2 —甲硫基一 噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙氧化鈉（1 · 4 N，9 5 7 // 1 )，加入2 —锍 基乙酸乙酯（92//1)及6 —氯一5 —氰基一 4 一（3 一甲氧苯基）一 2 -甲硫基嘧啶（244mg)於無水酒 精（4 m 1 )中所組成之經攪拌溶液。於5 0 °C歷3小時 後，於冰浴中冷卻上述混合液至0 °C，以水（5 m 1 )稀 釋，過濾回收固體物並真空乾燥之。 產量：2 6 0 m g。 MS — ESI·· 〔M + H〕+ =376. 2 TLC : Rf=〇 · 44，矽膠，二氯甲烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 564247

Α7 —BL 五、發明說明（28) d I 3 2 \_t 並 吩 噻- 基 苯- 4 I 基 硫 乙 I 21 I 基 2 腔 例 竇 51

酯一 乙 酸 羧- 6 I 啶I 據 根 Γ B Η • 脲 硫 異 基 乙 I S 令 法 方 述 所 1± 例 Λ—/ C 1 〇 # P 3 以 ο ， 2 應 。 丨反應 醛化反 甲環酯 苯行乙 。 ， 進酸 g } } 乙111 s 1 基 9 mv 锍 4 5 7 1: 8 1 2 量 -^~^與 產 酯 乙 酸 乙 基 氰 及 而 繼 物 產 m: 理 處 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 4 ο :--I f s R E : I c s L M T Η + Μ 2烷 • 甲 ο 氯 6 二 3 ， 一一 膠 + 矽 3 2 \_f 並 •吩 噻 I 基 苯 1 4- 基 硫 戊- η I 2 I 基 3 胺 例 I 竇 5 二d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S - η -戊基異硫脲 -#--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 m 6 4 τ—Η 1基 2 I : IX CO 量 1 與產 5 4

s R E : I c s L Μ T 3 ο 2 /(\ 醛 甲 苯 酯 乙 酸 乙 基 氰 及 C 〇 Ρ 以 應 。 反應 化反 環酯 行乙 進酸 } 乙 而 繼 物 產 ΓΓΜ 1 理 處 g m ο Η + Μ 7 5 4 院 • 甲 2 氯 ο 二 4 ， Η 膠 + 矽

_ ϋ I I I ϋ ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 564247 A7 五、發明說明（29) 實例4

腔基—2 — η —戊硫基一 4 一（3 -噻吩基）—噻吩 3 - d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S - η -戊基異硫脲（ 1 4 6 m g )，噻吩一 3 —羧醛（183//1)及氰基乙 酸乙酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產 物’繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：4 m g。 M s - E S I ： 〔M + H〕+ =408. 2

T L C

R 0 · 65，矽膠，二氯甲烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 ——胺基一 4 一（3 _味喃某）—2 - η -戊硫基—嚷吩 酯 乙 酸 羧 I 6 I 啶 嘧 /—, d I 3 2 \_f 並 據 根 脲 硫 異 基 戊 I η I S 令 法 方 述 所 IX 例 -—---—訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇 # P 9 以 2 ， IX 應 〇 { 反應 醛化反 喃環酯 呋行乙 _ 進酸 3 } 乙。 ， 1 基 bO } #iim g 2 - 8 m^__12 i—I 6 i—^與 · · 4 丨而量 1 酯繼產 乙 酸 乙 基 氰 及 S Ε 1 S Μ Μ Η

C 物 產 mi 1 理 處 2 2 9 3 烷 甲 氯 二 膠 矽 ο 6 ο II R C L Τ d I 3 21 \_- 並 吩 噻 1 基 苯 I 4 I 基 硫 苄 I 2 - 基 6 胺 例 i霞 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 ___B7___ 五、發明說明（3〇) 〕嘧啶一6-羧酸乙酯 根據實例1所述方法’令S 一节基異硫脲（2 0 3 mg)，苯甲醛（203//1)及氰基乙酸乙酯（112 # 1 )進行環化反應，以P 〇 C 1 3處理產物’繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 1 4 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =422.0 TLC : Rf = 〇 · 70，矽膠，二氯甲烷。 實例7 5 —胺基—2 -节硫基—4 -(3-¾吩基）—噻吩並〔 2，3 - d]嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -苄基異硫脲（2 0 3 mg)，噻吩一 3 —羧醛（183//1)及氰基乙酸乙酯 (1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P 0 C 1 3處理產物，繼 而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：3 4 m g。 MS- ES I :〔M + H〕+=428 · 3 TLC : Rf = 〇 · 65，矽膠，二氯甲烷。 實例8 5 -胺基一 2—爷硫基—4 一（3_D夫喃基）一噻吩並〔 2，3 — d〕嘧啶一6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -苄基異硫脲（2 〇 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- I I--— II ^ -------II --I--If I I Γ I I----------I 564247 A7 ____B7_ 五、發明說明（31) mg) ，3 —呋喃醛（129//1)及氰基乙酸乙酯（ 1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物，繼而 與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：3 8 m g。 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=412·2 TLC : Rf=〇 · 60，矽膠，二氯甲烷。 實例9 _5_ —胺基一 2 —苄硫基一 4 一（3 —甲氧苯基）一噻吩並 丄2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -苄基異硫脲（2 0 3 mg) ，3 —甲氧苯甲醛（243//1)及氰基乙酸乙酯 (1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P 0 C 1 3處理產物，繼 而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：3 1 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =452. 2 TLC : Rf = 〇 · 52，矽膠，二氯甲烷。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41 I 基 硫 甲 基 羰 氧 乙 I 2 I ο 基 1 胺 例 竇 51 基 苯 氧 甲 I 3 酯I 乙 酸 羧 I 61 I 啶 嘧 i—\ d - 3 2 \_f 並 吩 噻 乙 9 酸 3 乙 1 基 C 氰 脲及 1 硫 } C 異 1 〇 基 "P 甲 3 以 一 4 ， s CX1 應 令 { 反 ， 醛化 法甲環 方苯行 述基進 所氧 } 1 甲 ._ 例 - # 實 3 2 據，1—_ 根 } 1 g ( m 酯 物 產 mil 理 處 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 564247 A7 B7 五、發明說明（32) 繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：3 7 m g。 MS — ESI ： [M + H]+-448.2 TLC : Rf = 〇 .12，矽膠，二氯甲烷 實例1 2 i 一胺基—2-甲硫基—4一（3 —噻吩基）一噻吩並〔 ’ 3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 5 m g )，噻吩一 3 —羧醛（910//1)及氰基乙 酸乙酯（580/z 1 )進行環化反應，以POC 13處理產 物，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 7 6 m g。 6 9 MS-ESI : [ M + Η ] 3 5 2.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T L C : R 0 · 52，矽膠，二氯甲烷 實例 胺基—4 一 ( 3 —呋喃基）一 2 —甲硫基一噻吩並

-!-訂·！ 線 I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 _2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脈硫酸鹽（ 139mg) ，3 —呋喃醛（129//1)及氰基乙酸乙 酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物 繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：3 2 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 564247 A7 B7 五、發明說明（33) MS - ESI: 〔Μ + Η〕+=336·2 TLC : Rf = 〇 · 38，矽膠，二氯甲烷。 實例1 4 5 —胺基一 4 — (2 —氟苯基）一 2 —甲硫基一嚓盼# Γ 2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 1 3 9 m g ) ，2 —氟苯甲醛（211/zl)及氰基乙酸 乙酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物 ，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：9 1 m g。 MS- ESI ：〔M + H〕+ =364.0 TLC : = 〇 · 51，矽膠，二氯甲烷。 實例1 5 5 —胺基—4一（3 —溴苯基)一 2 —甲硫基一噻吩並〔 2，3 - d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令3_甲基異硫脲硫酸鹽（ 139mg) ，3_溴苯甲醛（233//1)及氰基乙酸 乙酯（1 1 2# 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物 ，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量·· 1 7 0 m g。 MS — ESI·· 〔M + H〕+ =426. 2 TLC : Ri = 〇 · 70，矽膠，二氯甲烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I--I--訂丨！!線 |赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 564247 A7 B7 五、發明說明（34) 實例1 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —胺基—2 -甲硫基—4 一（4 —吼陡基）—嚷吩並〔 2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 1 3 9 m g ) ，4 —吡啶羧醛（191//1)及氰基乙酸 乙酯（1 1 2// 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物 ，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：2 9 m g。 MS- ESI:〔Μ + Η〕+=347·2 TLC : Ri = 0 · 54，矽膠，二氯甲烷。 實例1 7 5 -胺基一 2 —甲硫基一 4 一（2 -吡啶基）一噻吩並〔 2，3 — d〕嘧啶一6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 1 3 9 m g ) ，2 -吡啶羧醛（190//1)及氰基乙酸 乙酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，繼而與2 -巯基乙酸乙酯反應。 產量：7 3 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =347. 2 TLC : Rf = 0 · 50，矽膠，二氯甲烷。 實例1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 37- 564247 A7 B7 五、發明說明（35) 5 —胺基一 2 —甲硫基—4 — (2-噻吩基）—嚷吩並〔 2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 1 3 9 m g )，噻吩—2 —羧醛（189//1)及氰基乙 酸乙酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以P〇c 1 3處理產 物，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 0 6 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =381. 2 TLC : Rf=0 · 67，矽膠，二氯甲烷。 實例1 9 5 -胺基—2，4 一二苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶 一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令苄脒· H C 1 ( 1 5 6 m g )，苯甲醛（203// 1)及氰基乙酸乙酯（117//1 )進行環化反應，以P 0 C 1 3處理產物，繼而與2 -锍基 乙酸乙酯反應。 產量：1 0 1 m g。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS — ESI : 〔M + H〕+ =376. 2 TLC : Rf = 0 · 60，矽膠，二氯甲烷。 實例2 0 5 —胺基一 2 —苯基一（3 -噻吩基）一噻吩並〔2，3 一 d ]嘧啶—6 —羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（36) 根據實例1所述方法，令苄脒·Η(：1 (156mg )，噻吩—3 —羧醛（183#1)及氰基乙酸乙酯（ 1 1 7 // 1 )進行環化反應，以P 〇 C 1 3處理產物，繼而 與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：2〇3 m g 。 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=382·0 TLC : Rf = 0 · 65，矽膠，二氯甲烷。 實例2 1 5 -胺基—4 — (3 - P去喃某）一 2 -苯某—噻吩並〔2 ，3 — d〕嘧啶—6 -羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令苄脒· H C 1 ( 1 5 6 m g )，3 —呋喃基醛（129//1)及氰基乙酸乙酯（ 1 1 7 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產物，繼而 與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 5 7 m g。 MS — ESI: [Μ + Η]+-366 . 2 TLC : Rf = 〇 · 55，矽膠，二氯甲烷。 實例2 2 5 —胺基—4 — (3 —甲氩茉基）一 2 —苯基—噻吩並〔 _2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令苄脒· H C 1 ( 1 5 7 m g )，3 —甲氧苯甲醛（243//1)及氰基乙酸乙酯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I I— 1 ϋ I ·ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ in i ϋ n I -39- 564247 A7 B7 五、發明說明（37) 1 1 2/Z 1 )進行環化反應，以PQC 13處理產物，繼而 與2 —锍基乙酸乙酯反應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：1 6 4 m g。 MS — ESI : [Μ + Η] + -406 . 2 TLC : Rf^O · 66，石夕膠’一氯甲院。 實例2 3 5 —胺基一 2 -（4 —氯苯基）一一 4 —苯基—噻吩並〔2 ，3 — d ]嘧啶—6 —羧酸ΖΑ 根據實例1所述方法，令4 —氯苄脒（77 2mg) ，苯甲醛（1 · 0ml)及氰基乙酸乙酯（1 · 07ml )進行環化反應，以P 0 C 1 3處理產物，繼而與2 -锍基 乙酸乙酯反應。 產量：3 0 0 m g。 MS-ESI ： [Μ + Η]+^4 1〇.〇 TLC : Rf = 〇 · 77，矽膠，二氯甲烷/庚烷=3/1 v / v 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 4 5 -胺基一 4 一苯基—2 -（2 -噻吩基）一噻吩並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 6_羧酸乙i 根據實例1所述方法，令2 -脒基噻吩· H C 1 ( 1 6 2 m g )，苯甲醛（203μ1)及氰基乙酸乙酯（ 1 17// 1 )進行環化反應，以P〇C I3處理產物，繼而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（38) 與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 5 9 m g。 MS-ESI ： 〔M + H〕+ =382. Ο TLC : Rf = 0 · 80，矽膠，二氯甲烷。 實例2 5 5 -胺基—2 — (2 —噻吩基）一 4 一（3 —噻吩基）— 噻吩並ί2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令2 -脒基噻吩·Η(：1 ( 1 6 2 m g )，噻吩一 2 —羧醛（183//1)及氰基乙 酸乙酯（1 1 7// 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產 物，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 3 9 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =388.2 TLC : Rf = 〇 · 60，矽膠，二氯甲烷。 實例2 6 5 -胺基—4 — (3 -呋喃某）_2-（2 -噻吩基）一 噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令2 -脒基噻吩· H C 1 ( 162mg) ，3 —呋喃醛（129//1)及氰基乙酸乙 酯（1 1 7 // 1 )進行環化反應，以Ρ〇C 1 3處理產物， 繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 3 1 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ ϋ I ϋ»Αϋ I i ϋ I ϋ I ϋ ϋ ϋ I ϋ I -41 - 564247 A7 ____B7___ 五、發明說明（39) M s - E S I ： 〔M + H〕+=372 · 0 TLC : Rf=〇 · 90，矽膠，二氯甲烷。 實例2 7 i —胺基—4 — (3 —甲氧苯基）_2-（2 —噻吩基） 二噻吩並〔2，3 — dl嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令2 -脒基噻吩· H C 1 ( 162mg) ，3 -甲氧苯甲醛（243//1)及氰基乙 酸乙酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以Ρ 〇 C 1 3處理產 物，繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 8 6 m g。 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =412. 2 TLC:Rf=〇.61，矽膠，二氯甲烷。 實例2 8 -胺基—4 —苯基一 2 — ( 4 -吡啶基）_噻吩並〔2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i!!i訂1丨丨丨！！線I赢 酯 乙 酸 羧 - 6 I 啶 嘧 •—\ d I 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C酯 1 乙 C 酸 Hz • 基 陡氰 吡及 基} 脉 1 I # 4 3 令 ο ， 2 法C 方醛 述甲 所苯 T—I ， 例 } 實 S 據m 根 7 5 C 〇 P 以 應 。 反應 化反 環酯。 行乙 g 進酸m } 乙 1 1 基 2 # 疏 1 7 | : 1± CX1 量 -~^與產 而 繼 物 產 rrri 1 理 處 2 7 。 7 烷 3 甲 II 氯+ 二 膠 矽 ο :II I f s R E : I C s L Μ Τ Η + Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 564247 Α7 Β7 五、發明說明（4〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 9 ^~二-M 基一 2 — (4 — 口比 π定基）—4 一（3 —嘻吩基）— ί2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令4 一脒基吡啶· H C 1 ( 1 5 7 m g )，噻吩—3 -羧醛（183//1)及氰基乙 酸乙酯（1丨7 β 1 )進行環化反應，以P 〇 C 1 3處理產 物’繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 2 m g。 MS 〜ESi:〔M + H〕+ =283.0 TLC : Rf = 〇 · 85，矽膠，二氯甲烷。實例3 〇 —5〜胺基一 4 — ( 3 —咲喃基）一2 — ( 4 — 13比陡基）一 塵^並ί 2，3 — d〕嘧啶—6 -羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令4 一脒基吡啶· H c 1 ^ 1 5 7 m g ) ，3 —呋喃醛（129//1)及氰基乙酸乙 酯（1 1 7 // 1 )進行環化反應，以p〇c丨3處理產物， 繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。 產量：5 1 m g。 MS — ESI ·· [ Μ + Η ] 3 6 7.0 閱 讀- 背 之 注 I 頁 I訂

T L C 實例3 1

R 0 . 0 矽膠，二氯甲烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（41) 5 —胺基一4 — (3 —甲氧苯基）—2 — ( 4 — DLh Pip y ^ 一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令4 一脒基吡啶· H C 1 ( 157mg) ，3 —甲氧苯甲醛（243//1)及氰基乙 酸乙酯（1 1 2 // 1 )進行環化反應，以Ρ〇C 1 3處理^ 物，繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：1 5 3 m g。 MS-ESI: 〔M + H〕+ =407.2 TLC : Rf = 0 · 42，矽膠，二氯甲烷/甲醇95/5 v / v ° 實例3 2 -------------01^--------訂— •« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -mmme «ϋ ϋ I B_^i ϋ ϋ —Bi I 1 1 11 ϋ 5 —胺基一2 —甲胺基一4 —苯基一噻吩並〔2 ，3 — d

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 564247 A7 B7 五、發明說明（42) _胺基一 2 —甲硫基—4 —苯基一噻吩並〔2，3 — d 嘧啶一6 —羧酸乙酯_ 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲·硫酸鹽（ 8 · 3 5 g )，苯甲醛（12. 2ml)及氰基乙酸乙酯 (6 · 70ml)進行環化反應，以p〇ci3處理產物， 繼而與2 —锍基乙酸乙酯反應。 產量：7 · 9 8 g。 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=346·2 TLC : Rf = 〇 · 92，矽膠，二氯甲烷。 實例3 4 5 —胺基—2 —甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d 〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 將氫氧化鋰（9 2 3 m g )加入二噁烷/水=9 / 1 (v/v)中含有760mg 5 —胺基一2 —甲硫基一 4 一苯基—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯（ 參見實例3 3 )之經攪拌溶液，令此混合液於8 0 °C加熱 2 4小時。將反應混合液倒入水中，以p Η 2之乙酸乙酯 萃取。以水及鹽水淸洗有機層，硫酸鈉上乾燥。蒸發濾液 至乾燥爲止。 產量：7 6 6 m g。 MS — ESI : 〔M + H〕+ =318.0 TLC : Rf = 0 . 49，矽膠，二氯甲烷/甲醇二9/1 v / v ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ϋ βϋ ·ϋ I ^1 ^1 ϋ ^1 ^1 ϋ»·— ϋ ^1 ^1 n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I -45- 564247 A7 ------ B7 五、發明說明（43) 實例3 5 _5__—月女基一 2 —甲硫基一 4 一苯基一曝吩並〔2，3 - d 〕嘧啶一 6 —羧gf茏酯 4 0 in g 5 — fee基—2 -甲硫基一 4 一苯基一嚷吩 並〔2 ’ 3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸（其係藉由實例3 4所 述方法合成者）於二氯甲烷（2 m 1 )中之經攪拌溶液， 加入N ，N —二 胺（100//1)、苯酚（13 閱 讀 背 面 之 注 m g )及六氟 時後，加水（ 一濾紙過濾。 ，2 g )上層 磷酸溴三吡咯烷鐵鹽（7 9 m g ) 。2 0小 2 m 1 )並劇烈攪拌此混合液，然後經ρ ε 真空濃縮有機相，令殘留物於矽膠（Isolute 析，以二氯甲烷爲沖提液。

h 頁I I訂 產量：1 6 m g MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=394·2 =0 · 32，矽膠，二氯甲烷

T L C : R 線 實例3 6 d 5_胺基一 2 -甲硫基—4 —苯基—噻吩並〔2，3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕嘧啶一 6 -羧酸正丁酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基_4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸（ 40mg)與正丁醇（1 3// 1 )進行酯化反應。令殘留 物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以二氯甲烷爲沖提液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 564247 A7 -------B7__ 五、發明說明（如） 產量：7 m g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS 〜ESI ：〔M + H〕+ =374. 2 TLC : Rf = 〇 · 66，矽膠，二氯甲烷。 實例3 7 胺基-2-甲硫基-4—苯基-噻吩並「2，3 — d LM啶-6 -羧酸環己酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基一 4_苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嗤卩定一 6 -竣酸（ 40mg)與環己醇（1 4// 1 )進行酯化反應。令殘留 物於矽膠（Isolute，2 g)上層析，以二氯甲烷爲沖提液 〇 產量·· 1 4 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =400.2 TLC : Rf = 0 · 66，矽膠，二氯甲烷。 實例3 8 5 —胺基一2 —甲硫基_ 4 _苯基一噻吩並〔2，3 — d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕。密D定—6 —竣酸韦酷 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 —甲硫 基_4 一苯基—噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 —羧酸（ 40mg)與苄醇（1 4// 1 )進行酯化反應。令殘留物 於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以二氯甲烷爲沖提液。 產量：1 0 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 564247 A7

五、發明說明（45) M s - E S I ：〔Μ + Η〕+=408·2 TlC : Rf = 〇 · 66，矽膠，二氯甲烷。 實例3 9 ^=J陵基一 2 —甲硫基一 4 —苯基一噻吩並〔2，3 — d 一6 _羧酸3_溴—2 — R —甲基一 1 _丙酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基〜4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶_6 -羧酸（ 4〇mg)與3 -溴一2 — R —甲基丙一 1-醇（1 4 V 1 )進行酯化反應。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g ) 上層析，以二氯甲烷爲沖提液。 產量：5 m g。 MS - ESI ：〔M + H〕+ =454. 2 TLC : Rf=〇 · 66 ，矽膠，二氯甲烷。 實例4 0 £ 一 女某—2 —甲硫基—4 —苯基一嚷吩並〔2，3 — d L嘧啶一 6 —羧酸4 —甲氧苯酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基一 4 —苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸（ 40mg)與4 一甲氧基酚（1 7mg)進行酯化反應。 令殘留物於砂膠（Isolute，2 g )上層析，以庚院/二氯 甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：2 6 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ! I ! 訂-------I I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 _______B7___ 五、發明說明（46) MS-ESI··〔Μ + Η〕+=424·2 TLc : Rf = 〇 · 64，矽膠，二氯甲烷。 實例4 1 立二Ll安基—2 —甲硫基一 4 一苯某一噻吩並〔2，3 — d lAi定—6 —羧酸3 —甲氧苯酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸（ 40mg)與3 —甲氧苯酚（1 7mg)進行酯化反應。 令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二氯 甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：2 9 m g。 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =424.2 TLC : Rf = 〇 · 60，石夕膠，二氯甲院。 實例4 2 5 -胺基—2 —甲硫基—4 —苯基一噻吩並〔2，3-d 〕嘧啶一6—羧酸2—甲氧苯酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基一 4 一苯基—噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 —羧酸（ 40mg)與2 -甲氧苯酚（1 7mg)進行酯化反應。 令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析’以庚烷/二氯 甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 9 m g。 ----I---I--I ----— ！— 訂·- -------線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 564247 A7 B7 五、發明說明（47) MS — ESI: 〔M + H〕+ =424.2 TLC : Rf = 0 · 60，矽膠，二氯甲烷。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 3 5 —胺基一2 —甲硫基—4 一苯基一噻盼並「2，3 — I 〕嘧啶一 6 —羧酸2，3 —二甲氧苯酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基—4 —苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 —羧酸（ 40mg)與2，3 —二甲氧苯酚（2 1mg)進行酯化 反應。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷 /二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 2 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =454. 2 TLC : Rf = 〇 · 36，矽膠，二氯甲烷。 實例4 4 5 —胺基一2—甲硫基_4_苯某一噻吩並〔2，3 — 1 〕嘧啶一 6 —羧酸2，4 一二甲氣苯酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基—4 一苯基—噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 —羧酸（ 4〇mg)與2，4 —二甲氧苯酚（2 1mg)進行酯化 反應。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析’以庚垸 /二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：2 0 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 ___B7 __ 五、發明說明（48) MS — ESI ： 〔Μ + Η〕+=454·4 TLC : Rf = 〇 · 38，矽膠，二氯甲烷。 實例4 5 __5_ —胺基—2 —甲硫基—4 —苯某—噻吩並「2，3 - d 1嘧啶—6 —羧酸3，5 —二甲氬茏酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸（ 40mg)與3，5 —二甲氧苯酚（21mg)進行酯化 反應。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷 /二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 8 m g。 MS-ESI ： 〔M + H〕+ 二 454·2 TLC : Rf = 〇 · 60，矽膠，二氯甲烷。 實例4 6 5 —胺基一 2_甲硫基一 4 _苯基一噻吩並〔2，3 — d 〕嘧啶一 6 -羧酸異丙酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基—4_苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸（ 4〇mg)與2 —丙醇（1 0// 1 )進行酯化反應。令殘 留物於5夕膠（Isolute，2 g )上層析，以庚院/二氯甲院 1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 2 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— — — — — — — — — — — — — — I赢 -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 ---^__B7____ 五、發明說明（49) MSsESI:〔Μ + Η〕+=360·2 TLC : Rf = 〇 · 66，矽膠，二氯甲烷。 實例4 7 互二^!安基—2 —甲硫基一 4 —苯某一噻吩並〔2，3 — d 定一 6 —羧酸2 —噻吩基甲酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 —甲硫 基〜4 一苯基—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸（ 40mg)與2 -噻吩甲醇（1 7// 1 )進行酯化反應。 令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二氯 甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 8 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =414. 2 TLC : Rf=〇 · 74，矽膠，二氯甲烷。 實例4 8 5 —胺基_ 2 —甲硫基—4 一苯基一噻吩〔 2，3 — d 〕嘧啶一 6 —羧酸3 —噻吩基甲酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 —甲硫 基—4 -苯基—噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6_羧酸（ 4〇mg)與3 —噻吩甲醇（1 5mg)進行酯化反應。 令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析’以庚烷/二氯 甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量·· 1 2 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- -------#--------tr---------線_,— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 ___Β7_ 五、發明說明（5〇) MS — ESI ： 〔M + H〕+ =414. 2 TLC : Rf=〇 · 74，矽膠，二氯甲烷。 實例4 9 5_胺某一 2 —甲硫基一 4 —苯某一噻吩並〔2，3_d 〕嘧啶一 6 —羧酸2 -金剛烷基甲酯 根據實例3 5所述操作流程，令5 -胺基一 2 -甲硫 基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸（ 4〇mg)與1—金剛烷甲醇（2 2mg)進行酯化反應 。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二 氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 5 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =466. 2 TLC : Rf = 〇 · 81，矽膠，二氯甲烷。 實例5 0 5 -胺基一 2 _甲硫基一 4 —苯基一噻吩並〔2，3 — d 〕嚼π定—6 一竣酉変2 - Ν — D比略院—1 -乙酉旨 對4 Om g 5 —胺基_ 2 —甲硫基一 4 一苯基一噻吩 並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸（其係藉由實例34所 述方法合成者）於二氯甲烷（2 m 1 )中之經攪拌溶液， 加入N，N —二異丙基乙胺（40//1) 、1一（2 —羥 乙基）吡咯烷（20// 1 )及〇一（苯並噻唑一 1 一基） —N，N，N — ，N> —四氟硼酸四甲基脲鐵鹽（40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I--I---- I------β---------^ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 564247 A7 ----B7 _ 五、發明說明（51) m § ) 。2 0小時後，蒸發溶劑，令殘留物於矽膠（

Is〇lute，2g)上層析，以庚烷/二氯甲烷=1〇〇/〇 ο g -一-lmI f } 3 s R 〇 V -—IE : V \ : I c \ V量 s L V c 產 M T 2

液 提 沖 爲 V\ V ο ο IX Η + Μ 4 5 ο 膠 矽 7 ο ο 8 9 II 醇 甲\ 烷 甲 氯 IX 5 例 4- 基 胺 I 5 基 苯 I 2 I 基 苯 氧 甲 I 3 並 吩 噻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸異丙酯 根據實例3 5所述方法，首先將5 -胺基一 4 一（ 3 —甲氧苯基）一 2 —苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸（參見實例2 2 )水解而得對應之酸（5 2 m g )，然後根據實例3 5，與2 -丙醇（1 2 // 1 )酯化爲 對應之酯。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以 庚烷/二氯甲烷1/1 (v/v)爲沖提液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

s 1 E : : I c 量 s L 產 M T g m 8 Η + Μ

6 6 ο-I R 2 烷 • 甲 ο 氯 2 二 4 ， 膠 + 矽 4 I 2 基 5 膣 例 寶 51 基 苯 氧 甲 I 3 並 吩 噻 I 基 苯 - 2 酯 苯 酸 羧 I 6- 啶 嘧 d I31 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 564247 A7 ___B7____ 五、發明說明（52) 根據實例5 1所述操作流程，令5 -胺基一 4 一（ 3 一甲氧苯基）一 2 —苯基一噻吩並〔2，3 — d〕喃π定一 6 -羧酸（5 2mg)與苯酚（1 5mg)進行酯化反應 。令殘留物於砂膠（Isolute，2 g )上層析，以庚院/二 氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：3 6 m g。 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =454.4 TLC : Rf = 〇 · 73，矽膠，二氯甲烷。 實例5 3 5 —胺基一 2 -（2_噻吩基）一4 — (3 -噻盼某）一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 -羧酸異丙酯 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基一 2 — ( 2 一噻吩基）一 4 一（3 —噻吩基）_噻吩並〔2，3 - d 〕嘧啶一 6 -羧酸（參見實例2 5 )水解而得對應之酸（ 4 5 m g )，然後根據實例35,與2 —丙醇（11//1 )酯化爲對應之酯。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上 層析，以庚烷/二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 1 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=402·2

T L C

R 0 . 6 6，砂膠 氯甲烷 實例5 4 5 —胺基一 2 -（2 —噻吩基）一 4— (3 -噻吩某）一 訂 ▲ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53) 噻吩並〔2，3-d〕嘧啶一 6 -羧酸苯酯 根據實例5 3所述操作流程，令5 —胺基一 2 - ( 2 一噻吩基）一 4 一（3 -噻吩基）—噻吩並〔2，3_d 〕嘧啶—6 -羧酸（4 5mg)與苯酚（1 3mg)進行 酯化反應。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以 庚烷/二氯甲烷1/1 (v/v)爲沖提液。 產量：1 3 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=436·4 TLC : Rf = 0 · 73，矽膠，二氯甲烷。 實例5 5 5-胺基一 2 —甲硫基—4 一苯基—噻吩並〔2，3 - d ]嘧啶- 6 -羧酸異丙基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 —甲硫基一 4 —苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸（40 m g )與2 -胺丙烷（1 2 // 1 )反應。令殘留物於矽膠 (Isolute，2 g )上層析，以二氯甲烷爲沖提液。 產量：7 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =359. 2 TLC : Rf = 〇 · 23，矽膠，二氯甲烷。 實例5 6 5 -胺基—2 —甲硫基一 4 —苯基一喧吩並〔2，3 ~ d 〕嘧啶一 6 —羧酸苄基醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -#------- 丨訂---------線1^-------.---^-------------- -56- 564247 A7 ______ Β7_ 五、發明說明（54) 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 —苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 —羧酸（40 m g )與苄胺（1 5 // 1 )反應。令殘留物於矽膠（ Isolute，2 g )上層析，以二氯甲院爲沖提液。 產量：3 2 m g。 MS — ESI : 〔M + H〕+ =407. 2 TLC : Rf二0 · 24，矽膠，二氯甲烷。 實例5 7 5 —胺基一 2 —甲硫某一4 一苯某一嚷吩並〔2 ’ 3 - d 〕嘧啶- 6 -羧酸正丁基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶—6 -羧酸（40 .11.!!-------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I 訂 膠

Isolute )與1一胺基丁院 g )上層析 // 1 )反應。令殘留物於矽 以二氯甲烷爲沖提液。 產量：1 8 m g。 7 MS — ESI : 〔M + H〕

丁 L C

R 0 · 矽膠，二氯甲烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例5 8 5_胺基一 甲硫基—4_苯基一噻吩並〔2，3—_ ]嘧啶- 6 -羧酸環丙基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基 d 4 一苯基一噻吩並〔2 —d〕嘧啶一 6 -羧酸（4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 564247 A7 B7 五、發明說明（55) m g )與環丙胺（9 // 1 )反應。令殘留物於矽膠（ Isolute，2 g )上層析，以二氯甲院爲沖提液。 產量：9 m g。 MS — ESI: 〔m + H〕+ =357. 2 TLC : Rf = 0 · 14，矽膠，二氯甲烷。 實例5 9 5 -胺基—2 —甲硫基—4 —苯基一噻吩並〔2，3 — d 〕嘧啶- 6 -羧酸環己基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 —苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 -羧酸（40 mg)與環己胺（1 6// 1 )反應。令殘留物於矽膠（ Isolute，2 g )上層析，以二氯甲烷爲沖提液。 產量：1 1 m g。 MS-ESI ： [M + H]+=399 . 2 TLC : = 〇 · 32，矽膠，二氯甲烷。 實例6 0 5 —胺基_2 —甲硫基—4 —苯基一噻吩並〔2，3 — d 〕嘧啶一 6 —羧酸4 一甲氧苄某醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基—噻吩並〔2，3 - d〕喃B定一 6 -竣酸（40 mg)與4 一甲氧苄胺（1 8// 1 )反應。令殘留物於矽 膠（Isolute，2 g )上層析，以二氯甲烷爲沖提液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------磨 • · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-58- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 --------- B7_ 五、發明說明（56) 產量：2 5 m g。 MS — ESI:〔M + H〕+ =437. 2 TLC : Ri=0 · 20，砂朦，二氯甲院。 實例6 1 互一胺基一 2 —甲硫基二^ 一苯基—噻吩並〔2，3 — d 嘧啶—6 -羧—酸1 — |申某醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 —胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸（40 m g )與1 一萘甲胺（2 〇 # 1 )反應。令殘留物於矽膠 (Isolute，2 g )上層析，以二氯甲烷爲沖提液。 產量：2 0 m g。 MS-ESI : 〔Μ + Η〕+：=457·2 TLC : Rf = 0 · 32，矽膠，二氯甲烷。 實例6 2 5 —胺基_ 2 一甲硫基一 4 —苯基—噻吩並〔2 ， 3 — d 〕嘧啶一 6 -羧酸苯基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 -羧酸（39 m g )與苯胺（9 0 9 // 1 )反應。令殘留物於矽膠（ Isolute，2 g )上層析，以二氯甲院爲沖提液。 產量：3 7 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =393.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） -59- ----— — — — — — — — --------^- — — — — — — 11 ^ —^wi I . 莓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 ____Β7____ 五、發明說明（57) TLC : Rf = 0 · 95，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水=3 6 3/20/6/1 lv/v/v/v。 實例6 3 _5_ -胺基—2 —甲硫某—4 —苯基—噻吩並〔2，3 — d 〕嘧啶—6 -羧酸2 -噻吩某甲基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6_羧酸（40 mg)與2 -噻吩甲胺（1 4// 1 )反應，粗製產物之純 化係於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二氯甲烷 =1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：1 2 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=413·2 TLC : Rf = 0 · 23，矽膠，二氯甲烷。 實例6 4 5 —胺基—2_甲硫基—4 —苯某—噻吩並〔2，3-d 〕嘧啶一 6 -羧酸1 一金剛烷基甲基醯胺 根據實例3 5所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6_羧酸（40 m g )與1 _金剛烷甲胺（2 2 // 1 )反應，粗製產物之 純化係於矽膠（Isolute，2 g )上層析’以庚烷/二氯甲 烷二1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：2 9 m g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1111111 ^ ·1 — I---II I赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 __B7__ 五、發明說明（58) MS — ESI : 〔Μ + Η〕+=465·4 TLC : Rf=0 · 33，矽膠，二氯甲烷。 實例6 5 5 -胺基—2 —甲硫基—4 —苯基—噻吩並「2，3 — d 〕嘧啶一 6 -羧酸正庚基醯胺 根據貫例5 0所述方法’令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 —苯基—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸（40 mg)與1 一胺基庚烷（2 5# 1 )反應。令殘留物於砂 膠（18〇11^，22)上層析，以庚烷/二氯甲烷1/1( v / v )爲沖提液。 產量：3 7 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=415·2 TLC : Rf = 〇 · 87，矽膠，二氯甲烷/ .甲醇= 98/ 2 v / v 〇 實例6 6 5—胺基—2 —甲硫基—4 —苯基-噻吩並〔2，3 — d 〕嘧啶一 6 -羧酸3 -茉某一 1 一丙基醯胺 根據實例5 0所述方法，令5 -胺基一 2 —甲硫基— 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 —羧酸（40 mg)與3 —苯基—1_丙胺（24// 1 )反應。令殘留 物於砂膠（Isolute，2 g )上層析’以庚院/ 一氯甲院1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I I I I---^ · - — — — — — —— I I I . 564247 A7

五、發明說明（59) 產釐：3 2 m g。 M s - E S I ：〔M + H〕+ =435· 2 TLc : Rf = 〇 · 83，石夕膠，二氯甲院/甲醇=98/ 2 v / v 〇 實例6 7 旦一二胺某一2 —甲硫基—4 —苯基一噻盼並〔2 , 2 — η 丄.嗤：1 定—6 —竣酸1，1—二乙氧基一4 一丁某酿胺 根據實例5 0所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸（40 mg)與4，4 —二乙氧丁胺（30// 1 )反應。令殘留 物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二氯甲院工 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：4 7 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =461. 2 TLC : Rf = 0 · 38，矽膠，二氯甲烷/甲醇=98, 2 v / v。 實例6 8 5 —胺基—2 —甲硫基—4 一苯基—噻吩並〔2，3 — rl 〕喃[|定—6 - 竣酸（3R) -（―）— 1 一；基一 3 一吼 喀烷某胺基醯胺 根據實例5 0所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基― 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕喷B定—6 —殘酸（40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-ϋ ϋ ϋ I ·1Β1 ·1 ^1 a^i i·— I imm I l^i 1 a^i »^i ttan I ϋ 1 i^i ϋ ϋ I -62 - 564247 A7 _____ B7 五、發明說明（6〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mg)與（3R) -（―）一 1 一苄基—3 -胺基吡咯烷 (2 9 // 1 )反應。令殘留物於矽膠（is〇iute，2 g )上 層析，以庚烷/二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：5 0 m g。 MS - ESI ： 〔M + H〕+ =476· 2 TLC : Rf = 〇 · 21 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇=98/ 2 v / v。 實例6 9 5 — J安基—2 -甲硫基—4 —苯基—噻吩並ί2，3 - d 〕嘧旋-6 —羧酸3 -甲氧羰基—1 —丙某醯胺 根據實例5 0所述方法，令5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 一苯基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 —羧酸（40 mg)與4 一胺基丁酸甲酯（2 6mg)反應。令殘留物 於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液。 產量：3 9 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =417.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TLC : Rf = 〇 · 46，矽膠，二氯甲烷/甲醇=98/ 2 v / v。 實例7 0 5 —胺基一4 — (3 —甲氣苯基）一2 —甲硫基一噻吩並 ί 2，3 - d]嘧啶一 6 -羧酸異丙基醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- 564247 A7 _______B7___ 五、發明說明（61) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基—4 一（ 3 —甲氧本基）一2 —甲硫基一嚷吩並〔2，3 — d〕喷n定 - 6 -羧酸乙酯（參見實例1 )水解而得對應之酸（ 2 4 8 m g )，然後根據實例50，與2 —胺基丙烷（ 1 1 1 // 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之純化係 於矽膠上層析，以二氯甲烷/甲醇=98/2 (v/v) 爲沖提液，隨後自乙醇晶析。 產量·· 1 4 7 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ 二 389.0 TLC : Rf = 〇 · 19，矽膠，二氯甲烷。 實例7 1 5 —胺基一4 一（3 —甲氧苯基）一 2 —苯基—噻吩並〔 2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸異丙基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基一 4 一（ 3 —甲氧苯基）一 2 —苯基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯（參見實例2 2 )水解而得對應之酸（5 2 mg)，然後根據實例3 5，與2 -胺基丙烷（1 3 // 1 )反應而得對應之醯胺。令殘留物於矽膠（Isolute，2 g )上層析，以庚烷/二氯甲烷1 / 1 ( v / v )爲沖提液 〇 產量：1 2 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =419.4 TLC:Rf=0.17,矽膠，二氯甲烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - 564247 A7 _B7___ 五、發明說明（62) 實例7 2 5 —胺某—4 — (3 —甲氧苯基）—2— (2 —噻吩基） —噻吩並〔2，3-d〕嘧啶一 6 -羧酸異丙甚醯胺 根據實例3 4所述方法，首先將5 —胺基一 4 一（3 —甲氧苯基）一 2 —（2 —噻吩基）_噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯（參見實例2 7 )水解而得對應 之酸（464mg)，然後根據實例50，與2 -胺基丙 烷（1 9 0 // 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之純 化係於矽膠上層析，以二氯甲烷/甲醇=9 8 / 2 ( v / v )爲沖提液。 產量：3 3 2 m g。 MS — ESI : 〔M + H〕+ =425. 2 TLC : Rf二0 · 23，矽膠，二氯甲烷。 實例7 3 5 -胺基—2 — (2 —噻吩某）一 4 — (3 -噻吩基）一 噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶—6 -羧酸異丙基醯胺 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基一 2 —（ 2 一噻吩基）—4 一（3 -噻吩基）一噻吩並〔2 ’ 3-d 〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯（參見實例2 5 )水解而得對應之 酸（7 5 3 m g )，然後根據實例5 0，與2 -胺基丙烷 (3 2 6 // 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之純化 係於矽膠上層析，以二氯甲烷/甲醇二98/2 (v/v 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ϋ ·ϋ —me ϋ^*OJ ϋ ϋ ·ϋ I I 1- I ϋ I ϋ «^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ·ϋ 1 ^1 ^1 ϋ I ϋ I I -65- 564247 A7 — B7 五、發明說明（63) )爲沖提液。 產量：6 4 6 m g。 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=401·2 TLC : Rf = 〇 · 29，矽膠，二氯甲烷。 實例7 4 _5 —胺某一 7 —甲基一 2 —甲硫基一 4 一苯基一卩比略並〔 £—1 3-d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 (a ) · 5 —氰基一6 —（乙氧羰基甲某）（甲某）胺某 二2 —甲硫基一 4 —苯基嘧啶 回流加熱由碳酸氫鈉（1 6 Omg )與N —甲基甘胺 酸乙酯· H C 1 ( 4 3 8 m g )組成之混合物。2小時後 ’加入6 —氯一 5 —氰基一 2 —甲硫基一 4 —苯基&密π定（ 10Omg，參見實例lb)，令此反應混合物回流又 2 · 5小時。過濾除去固體物，然後自濾液晶析出產物。 產量：6 5 m g。 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=343·2 TLC : Rf = 〇 · 52，矽膠，二氯甲烷。 (b ) . 5 —胺基—7 —甲基一2 —甲硫基一 4 一茏某一 吡咯並ί 2，3 — d ]嘧啶一 6 —羧酸乙酯 將乙氧化鈉（1 · 4N，52//1)加入5 -氰基-6 —（乙氧羰基甲基）（甲基）胺基一 2 —甲硫基一 4 一 苯基嘧啶於無水酒精（1 m 1 )中之經攪拌溶液。於6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I ϋ mmM§ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ϋ I B^i I - 66- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 _____ B7 五、發明說明（64) °C歷3小時後’冰浴冷卻該混合液至〇 °c，過濾回收固體 物並真空乾燥。 產量：4 0 m g。 MS — ESI·· 〔M + H〕+ =343. 2 TLC ·· Rf=0 · 53，石夕膠，二氯甲院。 實例7 5 5 —胺基一 7 —苄基一 2 —甲硫基一 4 —苯基一吡咯並〔 2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 令6 —氣—5 -氨基一 2 —甲硫基一 4 一苯基嚼π定（ lOOmg)與N —苄基甘胺酸乙酯（〇 · 45ml)進 行縮合反應，然後根據實例7 4所述操作流程，將經純化 之5 —氰基一 6— N —（N —苄基甘胺酸乙酯）一2 —甲 硫基- 4 -苯基胺基嘧啶〔於矽膠上層析，沖提液爲庚烷 /二氯甲院=1/3 (v/v)=>1/10 (v/v) 〕環化而得終產物。 產量：7 5 m g。 MS - ESI:〔M + H〕+=419.2 TLC : Rf = 〇 · 78，矽膠，二氯甲烷。 實例7 6 5 -胺基一 2 -甲硫基一 4 — (3 -苯氧基苯基）一噻吩 並〔2，3 — d〕嘧啶一 fi —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V· w MB 謹 ϋ ϋ I I ϋ 1 I ϋ ϋ I 1 ϋ ϋ ϋ I I -67- 564247 A7 ____B7__ 五、發明說明（65) 139mg) 、3 -苯氧基苯甲醛（397mg)及氰基 乙酸乙酯（1 1 2// 1 )之環化反應，以POC 1 3處理產 物，然後與2 -锍基乙酸乙酯反應。於矽膠上層析純化標 的化合物，沖提液爲庚烷/乙酸乙酯二1 〇 〇 / 〇 ( v / v) = >80/20 (v/v)。 產量：7 · 0 m g。 MS-ESI : 〔M + H〕+ =438.0 TLC : Rf=〇 · 61，矽膠，二氯甲烷。 實例7 7 5 —胺基一 4 一（ 3 — η -丁氧苯基)—2 —甲硫基一噻 吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 .3 — η —丁氧苯甲醛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將偶氮二碳酸二 卻之溶液（0 °C )， g )、正丁醇（1 · 於四氫呋喃中組成。 鈉溶液（1 5 0 m 1 (1 5 0 m 1 )萃取 酸、水及鹽水洗滌， 產物添加乙酸乙酯（ 留物係於矽膠上層析 v v ) =>60/ 産里· • 6 4 g 〇 甲酯（3 · 此溶液由3 8 3ml) 室溫攪拌4 )，繼續攪 該反應混合 硫酸鈉上乾 3 X 2 5 m ，以庚烷/ 4 0 ( v / 3 1 m 1 )逐滴加入經冷 一羥基苯甲醛（2 · 44 及三苯膦（5 · 5 1 g ) 小時後，加入2 N氫氧化 拌2 0分鐘。以二氯甲烷 液。有機層係以水、檸檬 燥並真空濃縮。對此粗製 1 )，過濾除去固體。殘 乙酸乙酯=1 0 0 /0 ( v )作爲沖提液。 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- 564247 A7 ___B7_ 五、發明說明（66) MS — ESI: (M + H]+-179 . 2 TLC : Rf=〇 · 80，矽膠，庚烷/乙酸乙酯=1/1 v / v 〇 (b ) · 5 —胺基一 4一（3 — η —丁氧苯基）一 2 —甲 硫基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 139mg) 、3 — η — 丁氧基苯甲醛（357mg)及 氰基乙酸乙酯（1 1 2// 1 )之環化反應，以POC 13處 理產物，然後與2 -锍基乙酸乙酯反應。於矽膠上層析純 化標的化合物，沖提液爲庚烷/乙酸乙酯=1 0 0 / 0 ( v/v)=>80/20 (v/v)，自乙醇晶析。 產量：7 8 m g。 MS-ESI ： 〔M + H〕+ =418.0 TLC : Rf = 〇 . 61 ，矽膠，二氯甲烷。 實例7 8 4_ (3 —〔2 -醋酸基乙氧基〕苯基）—5_胺基—2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲硫基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 (a ) · 3 —（2 —醋酸基乙氧基）一苯甲醛 將催化用量之N，N —二甲基胺基吡啶加入由3 —（ 2 -羥乙氧基）苯甲醛（1 · 66g)於醋酸酐（9 ml )與吡啶（3 m 1 )中所組成之經攪拌溶液。2小時後， 真空濃縮此反應混合液，將殘留物溶解於乙酸乙酯中，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69- 564247 Α7 Β7 五、發明說明（67) 0 · 5 N氫氯酸、水、5 %碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。 產量：2 · 1 6 g。 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =209. 2 TLC ·· Rf=0 · 60，矽膠，庚烷/乙酸乙酯=1/1 v / v。 (b ) . 5 —胺基—4一（3_n_ 丁氧苯基）一2 —甲 硫基一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 139mg) 、3-(2 —醋酸基乙氧基）苯甲醛（ 3 5 7mg )及氰基乙酸乙酯（1 1 2 // 1 )之環化反應 ，以P〇C 1 3處理產物，然後與2 —锍基乙酸乙酯反應。 令粗製產物再次乙醯化（醋酸酐/吡啶=3 / 1 ( v / v )，4小時），濃縮此混合液，隨後並於矽膠上層析純化 (沖提液爲二氯甲烷）而得標的化合物。 產量：6 · 0 m g。 MS-ESI： [M + H]+=448.5 TLC : Rf = 0 . 66 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇=98/ 2 v / v 〇 實例7 9 5 —胺基—2 —甲硫某一 4 一（3 — η —辛氣苯基）—噻 吩並〔2，3 — άΊ嘧啶—6 —羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

- ϋ ϋ ϋ ϋ ^OJ ·ϋ ϋ ^1 ·ϋ ^1 I ^1 ϋ ϋ ϋ ·1 ^1 ^1 ϋ ^1 ϋ I ^1 ϋ ϋ ϋ I ^1 ϋ I -70- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) (a ) · 3 -(η —辛氧基）苯甲酵 令3 -羥基苯甲醛（977mg) 、1—氯辛烷（ 1 · 35ml)及碳酸鉋（3 · 9g)於80°C之二噁烷 中攪拌。6 0小時後，冷卻反應混合液至室溫，過濾去除 固體並以二氯甲烷洗滌。真空濃縮經匯合的濾液，溶解於 乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，蒸發至乾 燥，於矽膠上層析純化，以二氯甲烷/甲醇=1 〇 0 / 0 (v/v) =>98/2 (v/v)作爲沖提液。 產量：3 3 8 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=235·2 TLC : Rf = 0 · 95，矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/ 5 v / v 0 (b ) · 5 —胺基—2 —甲硫基—4 — (λ — η —辛氧苯 基）一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯 根據實例1所述方法’進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 139111忌）、3 — 11—辛氧基苯甲醛（338 111忌）及 氰基乙酸乙酯（1 1 2// 1)之環化反應，以P〇C i3處 理產物，然後與2 -锍基乙酸乙酯反應。於矽膠上層析後 ，獲得純化之標的化合物，沖提液爲二氯甲院/甲醇= 100/0 (v/v) = >90/10 (v/v)。 產量：1 2 m g。 MS — ESI ： 〔M + H〕+ =474. 2 TLC : Rf = 〇 · 65，砂膠，二氯甲院。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- I I I I I--訂 ------線丨赢 -71 - 564247 A7 B7 五 、發明說明（69) 實例8 〇 变基—4一（3 —〔2— N_苯醯基胺基乙氧基〕苯 二2 —甲硫基一噻吩並〔2，3 — d]嘧啶一 6_羧 酸乙』^ 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽 2 7 8 醛（5 羥基苯 mg) 、3 —（2 — N —苯醯基胺基乙氧基）苯甲 38mg，其係藉由實例79 a所述方法，自3 — 請· 先 閱 讀· 背 面 之 注 之環化 乙酯反 提液爲 >80 產量： 甲醛（977mg)與N —（2 —氯乙基）苯醯胺 47g)合成者）及氰基乙酸乙酯（2 24// 1 ) 反應，以P 0 C 1 3處理產物，然後與2 -锍基乙酸 應。於矽膠上層析後，獲得純化之標的化合物，沖 二氯甲烷/乙酸乙酯=100/0 (v/v)= /2〇(ν/ν)°

〇 · y m g 〇 MS — ESI : ( M + H 5 0 9 項叢· I i w I I I I I I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 。 : V C / L V T 5 膠 矽 8 6 ο 5 9 II 醇 甲 / 烷 甲 氯 2 I 基 甲 1 5 \_t- 2 Γ\ I 3 I 4 I 1 基 8 胺 例 竇 51 基 苯I / > - 基 氧I 乙 /-V 基 I 4 酯I 乙 酸 羧 I 6- 啶| 嘧一 i—N d 1 31 甲 羥 I 41 ) οα 唑 咪 基 苯 2 N_· 並 吩 噻 I 基 硫 甲 I 2 c Η 唑 咪 基 苯 I 2 I 基 甲- 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 ___Β7 _ 五、發明說明（7〇) 將2，3 - 丁二酮（30ml)與醋酸鈉（33g) 於水（8 0 m 1 )之溶液，加入苄脒· η C 1 ( 6 6 g ) 於水（3 0 0 m 1 )之〇 °C溶液中。1 · 5小時後，濾出 固體物，水洗之’於4N HC 1 (750ml )中加熱 。所產生之澄淸溶液係於冰浴中冷卻。濾出結晶，水洗且 於5 0 °C經氫氧化鉀乾燥。 產量：4 4 g。

Mp:164— 166 X：。 (b) 4—氯甲基一5 —甲基一2 —苯基咪唑· H C 1 將亞硫醯氯（100ml)於苯（l〇〇ml)之溶 液，緩慢加入4 一羥甲基一 5 —甲基一 2 -苯基咪唑· H C 1 ( 4 4 g )於苯（1 5 0 m 1 )中之經攪拌溶液中 。2小時後，加入二乙醚並濾出所產生之固體物，以二乙 醚洗滌且真空乾燥。 產量：6 0 g。

Mp : 200-205 〇C。 (c) 4 —氰甲基一 5 —甲基一 2 —苯基咪唑 於3 0分鐘歷程中，將4 一氯甲基一5 —甲基一2 — 苯基咪唑.HC1 (40.5g)於二甲亞硕（400 m 1 )之溶液，加入氰化鈉（8 0 g )於二甲基亞硕（ 6 0 0 m 1 )中之經攪拌溶液。2 0小時後，濾出固體物 ，水洗並真空乾燥。 產量：1 4 g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #------- 丨訂---------線I®-------“---^-------------- -73- 564247 A7 B7___ 五、發明說明（71)

Mp : 97 - 100〇C。 ）4一乙氧羰基甲基—5 —甲基一 2 —苯某咪唑 將乙醇中之氫氯酸（35%，150ml)加至4 — 氯甲基一 5 —甲基一 2 —苯基咪唑（20 · 5g)並加熱 至回流溫度。1小時後，將反應混合液倒入水中（4 0 0 ml)，添加Na〇H(pH>8)，然後以二氯甲烷萃 取（三次）。經匯合的有機層以硫酸鈉乾燥，真空蒸發至 乾燥。 產量：1 7 · 3 g。

Mp:ll9 — 122t：。 (e) 4 —羥乙基一5 —甲基一 2 —苯基咪唑 將4 一乙氧羰基甲基一 5 —甲基一 2 —苯基咪唑（ 1 9 · 7 g )於四氫呋喃（1 0 0 m 1 )之溶液，逐滴加 入含有氫化鋰鋁（10g)之四氫呋喃（150ml)。 回流2小時後，令反應混合液於室溫靜置一夜。冰浴冷卻 之，加入水（4 0 m 1 )及四氫呋喃（5 0 m 1 )。濾出 固體物並以二乙醚洗滌。 產量·· 2 0 g。

Mp:164— 167 t：。 (f) 4 一氯乙某一5 —甲基_2 -苯基咪唑.HCt 將亞硫醯氯（5 0 m 1 )於苯（5 0 m 1 )中之溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -— — — — — — I— 1111111 I I I I I LI — — — — — — — — — — — . -74- • 0 3 g )合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，然後與2 -锍基乙酸乙酯反應。於矽 化之標的化合物，沖提液爲二氯甲烷 /0 (v/v) =〉7 0/ 30 (v 座里· 564247 A7 ______Β7 五、發明說明（72) ，緩慢加入（歷1小時）4 一羥乙基-5 —甲基一2 —苯 基咪唑（2 0 g )於苯（2 5 0 m 1 )之7 0 °C經攪拌懸 浮液。1 · 5小時後，真空濃縮反應混合液，溶解於水（ 5 0 〇 m 1 )並以二乙醚洗滌。以氨水校正p Η値至> 8 ’以二乙醚萃取該混合液（2次）。所產生之油狀物溶於 乙醇。加入乙醇中之氫氯酸（3 5%，2m 1 )及二乙醚 ，過濾回收固體物，自乙醇中再結晶。 產量：7 · 5 g。

Mp : 188 — 19CTC。 (g) 5 —胺基一 4 一 （ 3 — {2 —〔5 —甲基一2 —苯 基咪唑—4 一基〕乙氧基丨苯某）一 2 —甲硫基一噻吩並 丄2，3-d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 139mg) 、3—{2 —〔5-甲基一2 —苯基咪唑一 4 一基〕乙氧基}苯甲醛〔496mg，其係藉由實例 79 a所述方法，自3 —羥基苯甲醛（489m g)與4 一氯乙基一 5 —甲基一 2 —苯基咪唑 者〕及氰基乙酸乙酯（1 1 2/z 1 )之環化反應，以 P〇C 1 3處理產物， 膠上層析後，獲得純 /乙酸乙酯二1 0 0 / v ) 〇 2 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 ▲ -75- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 --- B7 五、發明說明（73) M S ^ e s I ：〔Μ + Η〕+=546·2 TLc : Rf = 〇 · 43，矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/ 5 v / v。 實例8 2 胺某一2 —甲硫基一4一（3 —〔2— N —嗎啉乙氣_ 棊〕―苯基）—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6_羧酸乙酷 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 2 0 9 m g ) 、3 —（2— N —嗎啉乙氧基）苯甲醛〔 705mg，其係藉由實例79a所述方法，自3 —羥基 苯甲醛（1 · 17g)與N — (2 —氯乙基）嗎啉（ 1.44g)合成者〕及氰基乙酸乙酯（168//1)之 環化反應，以P〇C 1 3處理產物，然後與2 —锍基乙酸乙 酯反應。 產量：3 5 · 2 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =475. 2 TLC : = 0 · 55，矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/ 5 v / v 〇 實例8 3 5 —胺基—4 — (3 —〔2 —氯乙氧基〕苯基）一 2 —甲 硫基一噻吩並〔2，3_ — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 209mg) 、3— (2 —羥乙氧基）苯甲醛（499 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -!丨！ 訂·! ----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -76- A7 564247 ______Β7 _ 五、發明說明（74) mg)及氰基乙酸乙酯（1 68// 1 )之環化反應，以 P〇C 13處理產物，然後與2 —锍基乙酸乙酯反應。於矽 膠上層析（以二氯甲烷爲沖提液）之後，獲得純化之標的 化合物。 產量：1 · 7 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =424.0 TLC : Rf = 〇 · 45，矽膠，二氯甲烷。 實例8 4 胺基一 4 _ ( 3 -〔2 —氯乙氧基〕苯基）一2_甲 硫基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 -羧酸乙酯 根據實例1所述方法，進行S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 209mg) 、3 —（2 -羥乙氧基）苯甲醛（499 mg)及氰基乙酸乙酯（1 68// 1 )之環化反應，以 P〇C 1 3處理產物，然後與2 —锍基乙酸乙酯反應。於矽 膠上層析（以二氯甲烷爲沖提液）之後，獲得純化之標的 化合物。 產量：2 · 5 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=508·2 TLC : Rf=〇 · 14，矽膠，二氯甲烷。 實例8 5 5 -羥基一 2 —甲硫基一 4 一苯基—噻吩並〔2，3 — d 〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ilrl·-------# 烏 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -77- 564247 A7 __ B7 五、發明說明（75) (a) 5 —乙氧羰基—2 —甲硫某一 4 —苯基一 4，5 —― 二氫一 6 -酮嘧啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令S —甲基異硫脲硫酸鹽（4 18mg)、苯甲醛（ 320//1)、丙二酸二乙酯（478#1)及碳酸鉀（ 4 3 5 m g )於無水酒精（5 m 1 )組成之混合液於5 0 °C攪拌4小時。將反應混合液蒸發至乾燥，殘留物溶解於 乙酸乙酯中，以0 · 5 N氫氯酸、水、5 %碳酸氫鈉、水 及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水並蒸發至乾燥。 產量：5 4 6 m g。 MS-ESI:〔Μ + Η〕+=293·2 TLC : Rf = 0 · 63，矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/ 5 v / v 〇 (b ) 5 —乙氧鑛基—2 —甲硫基—4 —苯基一 6 —酮喃 令5 —乙氧羰基—2 —甲硫基一4 —苯基—4，5 — 二氫—6 —酮嘧啶（273mg)及 2，3 —二氯—5， 6 —二氰一 1，4 一苯醌（200mg)於異丙醇（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 1 )組成之混合液攪拌1 6小時。將反應混合液蒸發至 乾燥，殘留物溶解於二氯甲烷並與5 %硫代硫酸鈉一起攪 拌5分鐘。洗滌有機層係使用5 %碳酸氫鈉及水（2次） ，經硫酸鈉脫水並蒸發至乾燥。於矽膠上層析〔沖提液爲 二氯甲烷/甲醇=98/2 (v/v)〕之後’獲得純化 之標的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78- 564247 Α7 Β7 五、發明說明（76) 產量：6 3 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =291. 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf = 0 · 50，矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/ 5 v / v 〇 (c) 5 —羥基一 2 —甲硫某—4 一苯基一噻吩並， 3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令5 -乙氧羰基- 2 -甲硫基 一 4 —苯基一6_氧代嘧啶（6 3mg)與P〇c 13 ( 3 0 4// 1 )反應，隨後產物與2 -巯基乙酸乙酯反應。 於矽膠上層析〔沖提液爲庚烷/乙酸乙酯=1 0 0 / 0二 > 6 0 / 4 0 ( v / v )〕之後，獲得純化之標的化合物 〇 產量：4 8 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=347·2 TLC : Ri = 0 · 72，矽膠，二氯甲烷。 實例8 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —胺基一 4，6 -二苯基一噻吩並〔2，3 - b〕吡啶 一 2 —羧酸乙酯 根據Pharmazie44:639-640(1989)所述方法’進ί了乙醯苯 (2·33ml)與苯甲醛（2·24ml)之醇醛縮合 反應，α，/3 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反 應，及隨後與2 -氯乙酸乙酯之反應。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77) 產量：6 5 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =375. Ο TLC : Rf = 0 · 6 ，矽膠，二氯甲烷。 實例8 7 3 -胺基一 6 —萘基—4 —苯基一噻吩並〔2，3 ~ b 3 吡啶一 2 —羧酸乙酯 根據實例86所述方法，進行2 -乙醯萘（1 · 70 g)與苯甲醛（1 · 12ml)之醇醛縮合反應，α，冷 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及隨後與 2 —氯乙酸乙酯之反應。 產量：1 · 0 5 g。 MS-ESI: [M + H]+=425 . 2 TLC : Ri = 0 · 75，矽膠，二氯甲烷。 實例8 8 3 -胺基—4 一苯基_6 — (2 —噻吩基）一噻吩並〔2 ，3 — b Ί卩1:卜,啶—2 —羧酸乙酯 根據實例8 6所述方法’進行2 -乙醯噻吩（ 1 · 08ml)與苯甲醛（1 · 12ml)之醇醛縮合反 應，α，0 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應 ，及隨後與2 -氯乙酸乙酯之反應。 產量：7 6 7 m g ° MS — ESI: 〔M + H〕+ =381. 2 ---— — — — — —--- — - — — 訂 — -線 i^w. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- 564247 A7 B7 五、發明說明（78) TLC : Rf=〇 · 70，石夕膠，二氯甲院。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 9 3 -胺基一 6 —萘基—4 — (2 —噻吩基）—噻吩並〔2 ，3 — b 1批啶—2 -羧酸乙酯 根據實例86所述方法’進行2 -乙醯萘（1 · 70 g)與2 -噻吩羧醛（1 .〇3ml)之醇醛縮合反應， α，/3 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及 隨後與2 —氯乙酸乙酯之反應。 產量：1 · 5 8 g。 MS- ESI:〔M + H〕+=431.2 TLC : Rf二0 · 75，矽膠，二氯甲烷。 實例9 0 3 —胺基—6 -苯某—4 — (2 —曝吩基）—曝吩並〔2 ，3 — bl卩比啶一2 —羧酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例8 6所述方法，進行乙醯苯（1 · 1 7 m 1 )與2 -噻吩羧醛（1 .〇3ml)之醇醛縮合反應，α ，冷-不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及隨 後與2 —氯乙酸乙酯之反應。 產量：1 · 0 4 g。 MS — ESI : 〔M + H〕+=381 · 2 TLC : Rf = 0 · 70，矽膠，二氯甲烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A7 _______B7___ 五、發明說明（79) 實例9 1 3二胺某一 β— (2 —呋喃基）一 4 一（2-噻吩基）_ 噻吩舫，3 — b〕吡啶—2 -羧酸乙酯 根據實例8 6所述方法’進行2 -糠醛（1 · 0 1 g )與2 -噻吩羧醛（1 · 〇3ml)之醇醛縮合反應，α ’ /3〜不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及隨 後與2 -氯乙酸乙酯之反應。 產量：4 4 3 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =371.2 TLC : Rf=0 · 55，矽膠，二氯甲烷。 實例9 2 3 —胺基—4，6 -二一（2-噻吩基）_噻吩並〔2二_ 3-b〕吡啶一2_羧酸乙酯 根據實例8 6所述方法，進行2 -乙醯噻吩（ 1·08ml)與2-噻吩羧醛（1·03ml)之醇醛 縮合反應，α，/3 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環 化反應，及隨後與2 -氯乙酸乙酯之反應。 產量：1 · 0 4 g。 MS — ESI ·· 〔M + H〕+ =387.0 TLC : Rf = 0 · 76 ，矽膠，二氯甲烷。 實例9 3 3 -胺基一 4一（3 —甲氧苯基）一 6 —苯基一噻吩並-丄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82 - —·----------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 564247 A7 ____ 五、發明說明（80) 2 ，3 — b〕P比啶一2 —羧酸乙酯 根據實例8 6所述方法，進行乙醯苯（1 · 1 7 m 1 )與3 -甲氧苯甲醛（1 · 4m 1 )之醇醛縮合反應’ α ，/3 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及隨 後與2 -氯乙酸乙酯之反應。 產量：1 6 4 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =405. 2 TLC : Rf = 〇 · 65，矽膠，二氯甲烷。 實例9 4 ]一胺甚一 2 —苯醯基—4，6 -二苯基—噻吩並〔2， q — b ]吡陡— 根據實例8 6所述方法，進行乙醯苯（2 · 3 3 m 1 )與苯甲醛（2 · 24ml)之醇醛縮合反應，α， 不飽和顧[與2 -氰基硫代乙釀胺之環化反應’及隨後與2 -氯乙醯苯之反應。 產量：5 7 m g。 MS — ESI:〔M + H〕+=407.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

T L C 實例9

R 0 · 65，矽膠，二氯甲烷 - 2 -苯醯基一 6 -萘基—4 —苯基—噻吩並〔 2，1一 b〕比啶 根據實例86所述方法，進行2 —乙醯萘（1 · 70 5^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ %

T L C : R 564247 Α7 _ Β7 五、發明說明（81) g)與苯甲醛（1 · 12ml)之醇醛縮合反應，α，/3 /不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及隨後與 2 -氯乙醯苯之反應。 產量：5 0 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =457.2 0 · 69，矽膠，二氯甲烷 閱 讀 背 面 之 注 實例9 6 一胺基一苯醯基一 4 一苯某 (2 -噻吩基） 項 再 填 寫 本 頁 二噻吩並ί 2，3 — b〕D比瞭 根據實例8 6所述方法，進行2 -乙醯噻吩（ 1 · 〇8ml)與苯甲醒（1 · 12ml)之醇醒縮合反 應，α，Θ -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應 ，及隨後與2—氯乙醯苯之反應。 產量：5 7 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=413·2

T L C : R 0 · 6 9，矽膠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9 7 3 —胺基—2 -苯醯基—6 —萘基一 4 一（2 —噻吩基） 噻吩並〔 3 — b 〕D[：h n宏 根據實例8 6所述方法，進行2 -乙醯萘（1 · 7 0 g)與2 -噻吩羧醛（1 · 03ml)之醇醛縮合反應， α，/3 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 564247 A7 --- B7 五、發明說明（82) 隨後與2 -氯乙醯苯之反應。 產囊：6 6 m g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M S ^ e s I ：〔M + H〕+ =463.0 TLc : Rf = 〇 · 67，矽膠，二氯甲烷。 實例9 8 3—胳華—2 -苯釀基—6 —苯基—4 — (2 —嘻吩基） 二-¾ 吩 I「2 ，3 — b〕口比啶 根據實例8 6所述方法，進行2 —乙醯苯（1 · 1 7 ml)與2 -噻吩羧醛（1 .03ml)之醇醛縮合反應 ’ ^，/3 -不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應， 及隨後與2 -氯乙醯苯之反應。 產量：6 7 m g。 MS - ESI :〔M + H〕+ =413.2 TLC : Rf=〇 · 71，矽膠，二氯甲烷。 實例9 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -胺某一 2 一苯醯基—6 -（2 -呋喃基）_4 一（2 一噻吩某）一噻吩並〔2，3 - b〕吡啶 根據實例8 6所述方法，進行2 -乙醯呋喃（ 1 · Olg)與2 -噻吩羧醛（1 · 〇3ml)之醇醛縮 合反應，αΘ —不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化 反應，及隨後與2 —氯乙醯苯之反應。 產量：6 5 m g。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 564247 A7 ___Β7__ 五、發明說明（83) MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=403·2 TLC : Ri = 0 · 65，矽膠，二氯甲烷。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 0 0 3 -胺某—4 一苯醯基一 4，6 —二—（2 —噻吩基）二 噻吩並〔2 ，3 — b ] 口比n定 根據實例8 6所述方法，進行2 -乙醯噻吩（ 1 · 〇8ml)與2 —噻吩羧醛（1 · 〇3ml)之醇醛 縮合反應，^，/3 -不飽和醒與2 -氯基硫代乙釀fl女之環 化反應，及隨後與2 -氯乙醯苯之反應。 產量：6 7 m g。 MS - ESI··〔M + H〕+ =419.0 TLC : Rf = 〇 · 57，矽膠，二氯甲烷。 實例1 0 1 3 一胺基一 2 —苯醢基—4 — (3 —甲氧苯基）一6 —苯 基—噻吩並〔2，3 — b〕吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例8 6所述方法，進行乙醯苯（1 · 1 7 m 1 )與3 —甲氧苯甲醛（1 · 4ml)之醇醛縮合反應，α ，不飽和酮與2 -氰基硫代乙醯胺之環化反應，及隨 後與2 -氯乙醯苯之反應。 產量：3 1 m g。 MS - ESI: 〔M + H〕+ =437· 2 TLC : Rf = 〇 · 57 ’石夕膠’二氯甲院。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -86- 564247 A7 ______B7______ 五、發明說明（84) 實1 0 2 基—4，6 —二苯基—噻吩並〔2，3 — b]吡啶 二^-羧酸異丙某醯胺 丄) 3 —胺基—4，6 -二苯基一噻吩I〔2，3 - b Ul啶—2 —羧酸 將氫氧化鋰（5 9mg)加入5 3mg 3 -胺基一 4 ’ 2 -二苯基一噻吩並〔2，3 - b〕吡啶一 2 —羧酸乙 酯（參見實例86)於二噁烷/水=9/1 (v/v)中 所組成之經攪拌溶液，令此混合液於8 0加熱7 2小時。 將反應混合液冷卻至室溫，酸化至p Η 2。過濾回收結晶 物並真空乾燥之。 產量：3 3 m g。 MS-ESI:〔M + H〕+ =47.2 TLC : Rf = 〇 · 〇5，矽膠，二氯甲烷/甲醇=97/ 3 v / v 〇 (b) 3 —胺基—4，6 -二苯基一噻吩#〔 2，3 — b 〕吡啶- 2 -羧酸異丙基醯胺 對3 —胺基—4，6 -二苯基一噻吩並〔2，3 - b 〕吡啶一 2 —羧酸（3 3 m g )於二氯甲烷中之經攪拌溶 液，加入N，N -二異丙基乙胺（36//1)、異丙胺（ 12/^1)、及〇一（苯並噻唑—1 一基）一 N，N， 四氟硼酸四甲基脲鑰鹽（3 3 m g )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂 i I------線W 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

N -87- 564247 A7 ___B7 五、發明說明（85) 小時後，蒸發溶劑且於矽膠上層析殘留物， 爲沖提液。 產量：2 1 m g。 MS-ESI:〔M + H〕+ =388.2 TLC : Rr=0 · 6，矽膠，二氯甲烷/ v / v 〇 氯甲烷作 醇 7/3 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再 填 寫 本 頁 實例1 0 3 3_胺基—6 —萘基一 4 一苯基—噻吩並〔2，3 — b〕 吡啶- 2 -羧酸異丙基醯胺 根據實例1 0 2所述方法，首先將3 -胺基一 6 -萘 基—4 —苯基—噻吩並〔2，3 — b〕吡啶_2 —羧酸乙 酯（參見實例87)水解爲其對應之酸（5〇mg)，然 後與異丙胺（1 6 # 1 )反應而得對應之醯胺。 產量：1 7 m g。

MS

ESI Μ + Η 4 3 8.2 丁1^(：:1^ = 0.6，矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 7/ 3 ν / ν 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 Ο 4 3 —胺基—4 —苯基一 6 — (2 -噻吩基）一噻吩並〔2 ，3 - b〕吡啶—2 -羧酸異丙某醯胺 根據實例1 0 2所述方法，首先將3 -胺基一 4 一苯 基 一（2 —噻吩基）一噻吩並〔2，3 - b〕吡啶— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- 564247 2 /甲醇=9 7/3 A7 五、發明說明（86) 2 -羧酸乙酯（參見實例8 § )水解爲其對應之酸（5 〇 mg)，然後與異丙胺（18//1)反應而得對應之醯胺 產量：6 m g 〇 MS-ESI : 〔M + H〕+=3 TLC:Rf=0.6，矽朦，二 v / v 。 實例1 0 5 胺基—6 _蔡基—_4,二^2 -噻吩基）—噻盼並「 丄」3 — b〕吡啶一2——i丙基醯胺 根據實例1 0 2所述方法，首先將3 一胺基一 6 —萘 基一 4 — (2 —噻吩基）〜嚷吩並〔2 , 3 — b〕吡啶一 2 -羧酸乙酯（爹見貫例8 9 )水解爲其對應之酸（5 〇 mg) ’然後與異丙胺（1 6 // 1 )反應而得對應之醯胺 〇 產量：1 6 m g。 MS — ESI: 〔Μ + Η〕+=444·2 TLC : Rf = 0 · 6 ,矽膠，二氯甲烷/甲醇=97/3 ν / ν 〇 實例1 0 6 3 —胺基—6 -苯基—4 — (2 -噻吩基）一噻盼並〔2 ，3 — b〕吡啶一 2 -羧酸異丙基醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 564247 A7 B7 五、發明說明（幻） 根據實例1 0 2所述方法，首先將 胺基—6 —苯 基 2 4羧 _ ο 胺 啶 5 醯 吡 ί 之 彳酸應 b 之對 I 應得 3 對而 , 其應 2 爲反 t 解 } 並水1 吩 } A 噻 ο 8 | 9 1 } 例 C 基實胺 吩見丙 噻參異 1 C 與 2 酯後 丨乙然 一 酸，

bo : II m I f 6 s R r—I : o : I c V 量 s L \ 產MT V Μ Η 膠 矽 6 ο 3 \ 7 9 II 醇 甲 2 \ •烷 4 甲 9 氯 3 二 1,1!.-------參—— • . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 7 ο 基 1 胺 例 竇 〇〇| 2 基 喃 呋 4 2 基 吩 噻 噻吩並〔2，3 — b〕吡啶一 2 —羧酸異丙甚醯胺 根據實例1 0 2所述方法，首先將3 -胺基一 6 -（ 2 -呋喃基）一 4 一（2 -噻吩基）一噻吩並 3 - b〕吡啶一 2 —羧酸乙酯（參見實例 )水解爲其對應 ▲ 之酸（5〇mg)，然後與異丙胺（18// 1)反應而得 對應之醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產量：7 m g。 MS — ESI : [ Μ + Η ] + TLC:Rf=0.6，矽膠 ν / ν ο 實例1 0 8 3 8 4.0 二氯甲烷/甲醇=9 7/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- 564247 A7 _____B7___ 五、發明說明（88) 3 —胺基一 4，6 —二—（2 —嚷吩基）一噻吩並〔2， 3 — b 1 口比π定—2 _竣酉変異丙某Bi胺 根據實例10 2所述方法，首先將3 -胺基一 4，6 —二—（2 —噻吩基）一噻吩並〔2，3 - b〕吡啶—2 一羧酸乙酯（參見實例9 2 )水解爲其對應之酸（5 0 mg)，然後與異丙胺（1 8// 1)反應而得對應之醯胺 〇 產量：3 5 m g。 M S - E S I ： 〔M + H〕+ =400.2 TLC : Rf = 〇 · 6，矽膠，二氯甲烷/甲醇=97/3 v / v 〇 實例1 0 9 3 —胺基—4 一（3 —甲氧苯基）—Θ -苯基—噻吩並〔 2，3 — b〕吼啶一 2 —羧酸異丙基醯胺 根據實例1 0 2所述方法，首先將3 -胺基一 4—( 3 —甲氧苯基）一 6 —苯基一噻吩並〔2，3 — b〕卩比π定 ---------------- . 轉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸 之 應 對 其 爲 解 水 \)/ 3 9 例 實 見 參 酯 乙 酸 羧 I 2

, m I f ) 8 s R s 2 E 。 m。 ： lev o 胺量 s L/ 5 醯產 MTV 胺 丙 異 與 後 然 // 7 之 應 對 得 而 應 反 2 Η +Μ 膠 矽 6 ο 3/ 7 9 - 醇 甲 2 \ •烷 8 甲 1—•氯 4 二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 564247 A7 ____ B7 五、發明說明（89) 實例1 1 0 一3 —胺基一6 —甲硫基一4 一（3 —甲氧苯基）一嚷吩並 〔2，3 — b〕D[t啶一2 —羧酸特丁某醯胺 (―a) 1 ，1—二氰基一2 —甲基一2 —（3 —甲氧苯基 )一乙嫌 令3 —甲氧基_乙醯苯 • 4 6 g ) 腈 6 · 8 9 m 1 )於苯（4 0 m 1 )中所組成之溶液，與乙 醇（2 · 30ml)及醋酸銨（1 · 50g)反應，且於 Dean-Stark器中，共沸蒸觀下加熱該反應混合液。5小時後 ，將反應混合液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，水及鹽水 洗滌，乾燥（M g S〇4 )並真空濃縮。殘留物係以急驟矽 膠層析法純化，使用乙酸乙酯/庚烷（3 / 7 v / v )作 爲沖提液。 產量：6 · 4 g。

MS

E S I M + Η〕 19 9. 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁

T L C : R 0 . 矽膠，乙酸乙酯/庚烷=2 /3 v v 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b ) 1 ，1—二一（甲硫基）一3 — (3 —甲氧苯某） —4，4 —二氰基—丁二烯 將1 ，1—二氰基—2 —甲基一2 —（3 —甲氧苯基 )—乙烯（實例1 1 0 a • 4 g 硫化碳 85ml)及甲基碘（9. m ’加入事先調配 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92- 564247 A7 B7 五、發明說明（9〇) 之懸浮液，此懸浮液係由氫化鈉（於礦油中之6 0 %懸浮 液，1 · 60g)於DMF (200ml)中所組成者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7小時後，減壓濃縮反應混合液，再次溶解於乙酸乙酯， 以水及鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )並真空濃縮。殘留物 之純化係利用矽膠層析（沖提液爲乙酸乙酯/庚烷3 / 7 v / v ) 〇 產量：3 · 9 2 g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =303.1 TLC : Ri = 0 · 5，矽膠，乙酸乙酯/庚烷=2/3v / v 〇 (C) 2 —甲硫基一4 — (3 —甲氧苯基）一 5 —氰基一 吼啶一6 —酮 令1 ，1 一二一（甲硫基）_3 —（3-甲氧苯基） —4，4-二氰基一 丁二烯（實例 1 l〇b，3 · 92g )於Et〇H (50ml)中之溶液，與48%HBr水 溶液（3 9 m 1 )反應，回流加熱此溶液3小時。冰浴（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 °C )冷卻該反應混合液之後，濾出沉澱物，水洗且真空 乾燥。 產量：2 _ 4 g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =273. 2

TLC : Ri = 0 · 47 ，矽膠，CH2C l2/Me〇H =9 / 1 v / v 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（91) (d ) 3 -胺某—6 —甲硫基一4 — (3 —甲氧苯基）一 噻吩並〔2，3-b ]吡啶一 2 -羧酸特丁基醯胺 根據實例1所述方法，以P 0 C 1 3處理2 -甲硫基一 4 — (3 —甲氧苯基）_5 —氰基一 D比陡一6 —酮（ 2 · 4 g，實例1 1 0 c )，然後與2 —锍基乙酸乙酯反 應。利用實例3 4所述方法，首先將所生成之衍生物3 -胺基—4 — (3 —甲氧苯基）_6_甲硫基一噻吩並〔2 ，3 — b〕嘧啶一 2 -羧酸乙酯（2 · 6g)水解爲其對 應之酸（2.2g)，然後根據實例50,與特丁胺（2 m 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之純化係於矽膠 上層析，沖提液爲庚烷/EtOAc二3/1(v/v) 〇 產量：2 . 1 1 g。 MS-ESI:〔M + H〕+ 二 402.3 TLC : Rf = 〇 · 37，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v )。 實例1 1 1 5 -胺基一 2 —甲硫基一 4 一（N —苯醯基一 3 -胺苯某 )一噻吩並〔2，3-d]嘧啶—6 -羧酸特丁基醯胺 (a) 5-胺基一2-甲硫基一4—(3_硝苯基）一嚓 吩並〔2，3 — d〕嘧啶—6 —羧酸乙酯 根據實例1所述方法，令S -甲基異硫脲硫酸鹽（ 700mg) ，3 —硝基苯甲醛（750mg)及氰基乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------!訂— 1 — — 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -94- 564247 A7 ---- B7 五、發明說明（92) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸乙酯（5 6 0 // 1 )進行環化反應，以P〇C 1 3處理產 物’繼而與2 -锍基乙酸乙酯反應。於矽膠上層析後，獲 得純化之標的化合物，沖提液爲庚烷/ E t〇A c = 3 / 2 ( v / v ) 〇 產量：7 8 0 m g。 MS — ESI·· 〔M + H〕+ =391. 3 TLC : Rf = 〇 · 35，矽膠，庚烷/EtOAc 二 3/ 2 ( v / v )。 —(一 b ) 5 —胺基_ 2 —甲硫某一4 — ( 3 —胺苯某）一噻 吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 Fi —羧酸特丁基醯胺 將5 -胺基—2 —甲硫基—4 — (3 —硝苯基）一噻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯（實例111a ，7 8 0 m g )，溶於1 〇 m 1二噁烷中。然後加入 10ml Et〇H及氯化錫（π) ( 1 . 1 g )，令此 反應混合液於9 0 °C攪拌一夜。真空濃縮反應混合液之後 ，將殘留物再次溶於E t〇A c ( 5 0 m 1 )，以1 0 ml 4 Μ Ν a〇Η洗滌，乾燥（Μ g S〇4 )且減壓濃 縮。根據實例3 4所述方法，將所生成之衍生物5 -胺基 一 2_甲硫基_4一（3 -胺苯基）一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯（5 5 8mg)中的乙酸乙酯皂 化爲對應之酸（4 3 0 m g )，然後，根據實例5 0，與 特丁胺（2 0 0 // 1 )反應而形成對應之特丁基醯胺。標 的化合物之純化係於矽膠上層析，沖提液爲庚烷/ E t〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -95- 564247 A7 B7 五、發明說明（93)

Ac = 3/1 (v/v)。 產量：3 9 1 m g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS — ESI : 〔Μ + Η〕+=388·〇 TLC : Rf 二 Ο · 43 ，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v ) 〇 (c ) 5 —胺基—2 -—屈硫基一 4n —苯醯基—3 — 膣苹裏）一噻吩.·並〔2一’,，3 — d〕嘧濟—6 —羧酸特丁基 醯胺 將5 —胺基—2 -甲硫基一 4〜（3_胺苯基）_噻 吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸特丁基醯胺（實例 lllb，391mg)，溶於 l〇ml CH2CI2 中 。然後加入N，N —二異丙基乙胺（6 〇〇 // 1 )及苯醯 氯（2 1 0 m g )，令此反應混合液攪拌2小時。以 C Η 2 C 1 2 ( 5 0 m 1 )稀釋此反應混合液，以 N a H C 0 3飽和水溶液洗滌。乾燥有機層（M g S Ο 4 ) 並減壓濃縮之。標的化合物之純化係於矽膠上層析’沖提 液爲庚烷/Et〇Ac=3/l(v/v)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產量：3 4 8 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =492.1 TLC : Rf = 0 · 50，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v )。 實例1 1 2 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 564247 A7 - ____ B7 五、發明說明（94) 5 —胺基一 2 —甲硫基一4 一（3 —甲氧苯基）一噻吩並 _〔2，3 - d〕喃π定—6 —駿酸特丁基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基一 4 一（ 3 一甲氧苯基）—2 —甲硫基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶 一 6 -羧酸乙酯（參見實例1，400mg)水解爲對應 之酸（3 4 0 m g )，然後根據實例5 Ο，與特丁胺（1 5 0 // 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之純化係於 矽膠上層析，沖提液爲庚烷/Et〇Ac=3/l(v/ v )。 產量：3 1 0 m g。 MS-ESI: 〔M + H〕+ =403.0 TLC : Rf = 〇 · 32，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v )。 實例1 1 3 5 —胺基一 2 —甲硫基一4一（3 —甲氧苯某）一噻吩並 〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸N-甲某一 N —異丙基醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m_ 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基一 4 一（3 一甲氧苯基）一 2 —甲硫基一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶 一 6 -羧酸乙酯（參見實例1 )水解爲對應之酸（3 4 0 mg)，然後根據實例50,與N—甲基一N—異丙基胺 (1 5 0 // 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之純化 係於矽膠上層析，沖提液爲庚烷/ E t 〇 A c = 3 / 1 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97- 564247 A7 _ B7 五、發明說明（95) v / v ) 〇 產量·· 2 7 1 m g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS — ESI: 〔M + H〕+ =404.0 TLC : Rf = 〇 · 34，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v ) 〇 實例1 1 4 一胺基—2 —乙氧基一__4二（3—甲氬苯基）一噻吩並 〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —_羧酸特T某醯勝 將5 —胺基一 2 —甲硫基一 4 一（3 —甲氧苯基）一 噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸特丁基醯胺（參見 實例112，1 · lg)溶於三氟乙酸（20ml)，力口 入3 -氯過苯甲酸（mCPBA，1 · 23g)。攪拌2 小時後，真空濃縮反應混合液，再次溶解於C Η 2 C 1 2 ( 5 0ml)，以N a H C〇3飽和水溶液洗滌，乾燥（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Mg S〇4)且減壓濃縮。殘留物含有對應之2 -甲基亞砚 ，隨後將其溶解於E t〇Η ( 1 〇 m 1 )中且加入 K〇t B u ( 1 g )。回流加熱一夜後，以1 Μ H C 1 酸化反應混合液，真空濃縮，再次溶解於C Η 2 C 1 2 ( 5 0ml)，以N a H C〇3飽和水溶液洗滌，乾燥（ M g S〇4 )且減壓濃縮。純化所製得之油狀物係於矽膠上 層析，沖提液爲庚烷/Et〇Ac = 3/ l (v/v)。 產量·· 3 5 6 m g。 MS-ESI: 〔M + H〕+ =401.6 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（96) TLC : Rf=〇 · 50，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v )。 實例1 1 5 5 —胺基一2 —（2 —噻吩基）一 4 一（3 —甲氧苯基） —6 -（ N -嗎啉羰基）—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶 根據實例3 4所述方法，首先將5 -胺基一 4 一（ 3 —甲氧苯基）一 2 -（2 —噻吩基）—噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 6 —羧酸乙酯（561mg，參見實例27) 水解爲對應之酸（4 6 4 m g )，然後根據實例5 0，與 嗎啉（3 0 0 // 1 )反應而得對應之醯胺。標的化合物之 純化係於矽膠上層析，沖提液爲庚烷/ E t〇A c = 3 / 2 ( v / v )。 產量：4 5 7 m g。 MS-ESI: 〔Μ + Η〕+=453·2 TLC : Rf = 0 · 16，矽膠，庚烷/Et〇Ac = 3/ 2 ( v / v )。 實例1 1 6 5 -胺基_2 -甲硫基一 4— (N— (2 -（特丁基胺基 )_乙醯基）—3 —胺苯基）一噻吩並〔2，3 - d〕嘧 陡- 6 -羧酸特丁基醯胺 將5 —胺基一 2 -甲硫基—4 一（3 —胺苯基）一噻 吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸特丁基醯胺（參見實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂—I------線 i^w. « . ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99- 564247 Α7 __ _Β7____ 五、發明說明（97) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 111b，195mg)溶於 5ml CH2CI2。然 後加入N，N —二異丙基乙胺（300// 1 )及溴乙醯氯 (1 2 0 m g )，攪拌此反應混合液2小時。以 C Η 2 C 1 2 ( 2 0 m 1 )稀釋反應混合液，以 N a H C〇3飽和水溶液洗滌。然後以特丁胺（2 m 1 )處 理有機層。靜置一夜後，再次以N a H C 0 3飽和水溶液洗 滌，乾燥（M g S〇4 )且真空濃縮。殘留物之純化係藉由 矽膠層析法〔沖提液爲CH2C 1 2/Me〇H = 1/0至 9/1 (v/v)〕。 產量：1 5 5 m g。 MS — ESI: 〔M + H〕+ =501· 2

TLC : Rf = 〇 · 64，矽膠，CH2C l2/Me〇H = 9/1 (v/v)。 實例1 1 7 5 —胺基—2 —甲硫基—4_ (3 — ( 3 — ( 3 —吡啶基 )—丙氧基）一苯基）一噻吩並〔2，3 — d〕嘧啶一 fi -羧酸特丁基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5 —胺基_2 —甲硫基一 4 — (3 —甲氧苯基）一 噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸特丁基醯胺（ 4 0 0 m g，實例1 1 2 )，溶於冷卻至0 °C之 CH2Cl2(l〇ml)，並逐滴加入BBr3(300 β1)。室溫攬拌一夜後，以CH2Cl2(50ml)稀 釋反應混合液，以N a H C 0 3飽和水溶液洗滌。乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 564247 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（98) M g S 0 4 )有機層且濃縮至幾乎乾燥。將殘留之油狀物逐 滴加入含有經攪拌甲苯（5 0 m 1 )之燒瓶內。如此製得 之沉澱物含有5-胺基一2-甲硫基一4一（3-羥苯基 )一噻吩並〔2，3 - d〕嘧啶一 6 -羧酸特丁基醯胺， 濾出該沉澱物並真空乾燥之。將此衍生物溶於T H F ( 10ml)中，加入PPh3(600mg) 、3—(3— 吡啶基）一丙醇（2 7 0 m g )、及偶氮二羰基二哌啶（ ADDP，600mg)。攪拌一夜後，以 CH2C 12 ( 5 0 m 1 )稀釋反應混合液，以N a H C〇3飽和水溶液洗 滌，乾燥（M g S〇4 )，且藉由矽膠層析法純化〔沖提液 爲CH2Cl2/Me〇H=l/〇至95/5 (v/v) ]0 產量：2 7 1 m g。 MS — ESI:〔M + H〕+=508.2

TLC : Rf = 〇 · 56 ，矽膠，CH2Cl2/Me〇H = 96/4 (v/v)。 實例1 1 8 鼠萊狄什氏（LevdU )細胞中L H生物活性之活體外測試 公鼠體內，黃體激素（L Η )誘使睪九萊狄什氏細胞 生產睪固酮。此活性也可由人類絨毛膜促性腺激素（ h C G )呈現，h C G如同L Η可結合至相同之標的細胞 受體上。活體外萊狄什氏細胞分析法（van Damme氏等人 ，1974;由 Mannaerts 氏等人改良，1987)，係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -101 - 564247 A7 B7 五、發明說明（"） 用於測定化合物的L Η生物活性，此化合物結合至萊狄什 氏細胞L Η受體上並隨後引起睪固酮之生產。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 進行此分析法，係將萊狄什氏細胞自9至1 3週齢小 鼠（品種：H S D / C p b : S Ε，Harlan，荷蘭）之成 熟睪九分離。然後犧牲小鼠，快速取出睪九並去除外囊。 每個睪九各自轉放至組織培養盤上的不同孔洞中，每個孔 洞含有0 · 7 5 m 1培養基。令每個孔洞的內容物通過 3 0公分玻璃管（內徑2 · 5mm，中段有四處之內徑縮 減至1 · 2 m m )。如此獲得之懸浮液係經由3 0 // m尼 龍濾網過濾，濾液在5 0 m 1塑膠試管中預先培養3 0分 鐘，其係培養於呈飽和水氣之具有9 5%空氣/5%C〇2 的3 7 °C培養箱中。預先培養之後，令試管於1 6 Ο Ο N / k g離心5分鐘並丟棄上淸液。將所產生之團塊再次懸 浮於培養基中（0 · 5 m g睪九最初量/ m 1 )，此懸浮 液置於磁力攪拌器上非常緩慢地攪拌而保持均質狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此萊狄什氏細胞懸浮液（1 0 0 // 1 )加入微量測 試盤的孔洞中，每孔洞含有5 0 // 1參考化合物、測試化 合物或載劑（培養基）。使用L Η或h C G之公司內部標 準物作爲參考物，此標準物經過人類L Η或h C G之國際 參考製劑加以校正，該製劑係由提供生物標準物與參考物 之國家機構（N I B S C，倫敦，英國）提供。測試化合 物與參考化合物係於相同培養基中溶解，稀釋與分析。將 含有參考及測試化合物之測試盤，置入呈飽和水氣之具有 9 5 %空氣/ 5 % C〇2之3 7 °C培養箱中培養4小時。培 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 564247 A7 B7 五、發明說明（l〇C) 養後，密封測試盤並保存於一 2 0 °C直到進行睪固酮測定 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 進行睪固酮測定之前’室溫下倒棄微量測試盤的內容 物，令該測試盤於1 5 0 N / k g離心5分鐘。每孔洞爲 3 0 // 1上淸液等份係以培養基稀釋（6 0 X )，得到用 於睪固酮測定之合適稀釋度。然後，使用直接式睾固酮 R I A套組分析每個經稀釋之測試樣品等份（1 2 · 5 # 1 )。結果如表1所示。 實例1 1 8 未成熟母鼠中L Η生物活性之活體內排卵誘導分析法 受促卵泡激素（F S Η )刺激之未成熟母鼠，可藉由 結合至格拉夫氏（Graafian )卵泡上相同LH —受體之黃 體激素（L Η )或人類絨毛膜促性腺激素（h C G )而誘 導排卵。對L Η -受體之結合，開啓一種生化階梯作用， 其最終會導致卵泡破裂且釋出成熟卵子。爲了要測定L Η -促動性化合物之活體內活性，以脲源之F S Η ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Humegon ; 12 · 5 IU/1 ，0 · 1ml ，經皮下） 啓動未成熟之2 0週齢小鼠（B 6 D 2 F 1品種， B roe km an Institute ，荷蘭），如此開啓了卵泡生成作用。 F S Η處理後4 8小時，對動物施用測試化合物、參考化 合物或載劑（1 〇 % cremophor溶液）。測試化合物（5 0 m g / k g，〇 · 1 m 1 )及載劑（0 · 1 m 1 )係經口 用藥，參考化合物（500 IU/kg hCG， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 564247 A7 ---------B7__ 五、發明說明（iq? 0 · 1 m 1 )係經皮下注射。使用h C G之公司內部標準 物作爲參考物，此標準物經過人類h C G之國際參考製劑 加以校正，該製劑係由提供生物標準物與參考物之國家機 構（N I B S C，倫敦，英國）提供。施用測試化合物、 參考化合物或載劑之後2 4小時，以頸椎移位方式犧牲動 物。解剖輸卵管並以〇 . 9 % N a C 1收集。然後將輸卵 管置於兩個玻璃盤之間，顯微鏡下檢視有或無被排出之卵 子。輸卵管中存在之卵子數目可表示活體內之L Η生物活 性。結果如表1所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 564247 A7 B7 五、發明說明（1项 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 化合物 萊狄什氏細 胞分析法 (ECs〇) 鼠活體內排卵 誘導法 (%排卵動物） 對照組，經口（cremophor 10%) … 0% 脲源hCG，經皮下，（20 IU/kg) 100% 5-胺基-2-甲硫基-4-(N-苯醯基-3-胺苯基)-噻吩 並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸特丁基醯胺（50 mg/kg ，經口） 2.8 ΙΟ'7 Μ 40% 5-胺基-2-甲硫基-4-(3-甲氧苯基)-噻吩並[2,3-d]嘧D定-6-竣酸特丁基醯胺（50 mg/kg，經口） 4.3 ΙΟ'7 Μ 40% 5-胺基-2-甲硫基-4-(3-甲氧苯基)-噻吩並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸N-甲基-N-異丙基醯胺(50 mg/ kg，經口） 8.7 ΙΟ·7 Μ 50% 5-胺基-2-乙氧基-4-(3-甲氧苯基)-噻吩並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸特丁基醯胺（50 mg/kg，經口） 1.9 ΙΟ'6 Μ 30% 5-胺基-2-(2-噻吩基)-4-(3-甲氧苯基)-6-(N-嗎 啉羰基)-噻吩並[2,3-d]嘧啶(50 mg/kg，經口） 3.1 ΙΟ'6 Μ 20% 5-胺基-2-甲硫基-4-(N-(2-(特丁基胺基)_乙醯 基)-3-胺苯基)-噻吩並[2,3-d]嘧啶_6_羧酸特丁 基醯胺（50 mg/kg，經口） 3.2 ΙΟ'7 Μ 13% 5-胺基-2-甲硫基-4-(3-(3-(3-吡啶基)-丙氧基)-苯基)-噻吩並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸特丁基醯胺 (50 mg/kg，經□) 1.8 ΙΟ'6 Μ 40% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -105-

Claims (1)

1. 564247 修正 衣年月曰 補充 92. 9, 25 六、申請專利範圍 附件二··第8 9 1 0 5 3 6 1號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線替換；^ 民國92年9月25日修正 1 · 一種用於控制生育力之醫藥組成物，其包括具通 式I之雙環雜芳族衍生化合物，或其藥學上可接受之鹽， R1 2

   其中 R1 是 NR5R6、OR5、SR5 或 R7 ; R5及R6各自獨立選自Η、（1 — 8C)烷基、（2 一 8)烯基、（2 - 8C)炔基、（3 — 8C)環烷基、 哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、（1 一 8 C )烷羰基、苯基 羰基、苯基或噻吩基、呋喃基或吡啶基，或者R 5及R 6連 接在一起而形成哌啶、嗎啉及吡咯烷環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} R 7是（3 - 8 C )環烷基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷 基、苯基或噻吩基、呋喃基或吡啶基； R2是（1 — 8C)烷基、（2 — 8C)烯基、（2 — 8 C )炔基、苯基或噻吩基、呋喃基或吡啶基，後四者可 被一種或多種取代基任意取代，該取代基係選自（1 -8C)院基、（1 — 8C)院硫基、（1 一 8C)( —） 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4胁(2U)X297公着)~' 564247 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷胺基、（1一8C)烷氧基 2 — 8 C )快基； R3是（1 — 8C)院基、 2 — 8 C )烯基、或（ 2 — 8C)烯基、（2- 8C)炔基、（3 — 8C)環院基、哌啶基、嗎啉基、吡 咯烷基、苯基或噻吩基、呋喃基或吡啶基，後四者可被一 種或多種取代基任意取代，該取代基係選自（1 一 8 C ) 烷基、（1 — 8C)(二）烷胺基、或（1 — 8C)烷氧 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 是 S 或 N ( R 4 ); R4是（1 一 8C)烷基或苯基（1一8<：)烷基； Y是C Η或N ;. Ζ是Ν Η 2或〇Η ; Α 是 S、N(H) 、N(R9) 、◦或鍵； R9可選自R2所述之相同基團；及 B是N(H)、〇、或鍵。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中X是 S及/或Z是NH2。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 X是S, Z是NH2,且R1是苯基或噻吩基、呋喃基或吡 啶基。 4 .如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 B是N或〇。 5 .如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 B是N。 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） -2- 564247 A8 B8 C8 ____D8 、申請專利範圍 6 ·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 R3是異丙基或特丁基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 Y = N。 8·—種具通式π之雙環雜芳族衍生化合物，或其藥 學上可接受之鹽，

   其中 R 1是苯基或噻吩基、呋喃基或吡啶基； R2是（2 — 8C)烯基、（2 — 8C)炔基、苯基或 嚷吩基、呋喃基或吡啶基，後四者可被一種或多種取代基 任意取代，該取代基係選自（1 一 8 c )烷基、（1 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 c )院硫基、（1 — 8 C )烷氧基’、（2 — 8 C )嫌基 、或（2 — 8C)炔基； R3 是（2 — 8C)烯基、（2 - 8C)炔基、（3 — 8 C )環烷基、哌啶基、嗎啉基、舭咯烷基、苯基或噻吩 基、咲喃基或吡啶基，後四者可被一種或多種取代基任意 取代，該取代基係選自（1 一 8 C )烷基、（1 一 8 C ) (―)院胺基、或（1 一 8 C )院氧基； B是N(h)、〇、或鍵；且 本紙張適用中國國家榡準（CNS)以胁（2丨〇><297公着) ^ 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564247 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Y是C Η或N ; 前提是，該化合物不是5-胺基〜4 一苯基一 2 —乙 氧幾基甲硫基一噻吩基〔2，3 - d〕卩密卩定-6 一殘酸乙酯 、5 -胺基—4 一苯基一 2 —甲硫基〜噻吩基〔2，3 — d〕嘧啶-6 —羧酸甲酯、5 -胺基—4 一苯基一 2 -甲硫 基一噻吩基〔2，3 — d〕嘧啶-6 -羧酸乙酯、6 —乙醯 基一 5 —胺基一 4 一苯基—2— (2〜氧丙硫基）一噻吩 基〔2， 3-d〕嘧啶、5-胺基一6-苯醯基一4一苯 基一 2 -苯鑛基甲硫基一噻吩基〔2，3 — d〕il·密b定、或 5 -胺基—6— (4 —氯苯醯基）一 4 一苯基一 2 —〔（ 4一氯苯基）羰基甲硫基〕一噻吩基〔2， 3-d〕嘧啶 〇 9 .如申請專利範圍第8項之衍生化合物，其中B是 N或〇。 1 〇 .如申請專利範圍第8或9項之化合物，其中B 是N 〇 1 1 .如申請專利範圍第8或9項之化合物，其中R 3 是異丙基或特丁基。 1 2 ·如申請專利範圍第8或9項之化合物，其中γ =N 〇 1 3 ·如申請專利範圍第8或9項之化合物，其中R 2 =(1 — 4 C )烷基。 1 4 ·如申請專利範圍第8項之雙環雜芳族衍生化合 物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於製備控制 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（21〇Χ297公嫠) ^ " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   564247 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍生育力之藥物 (請先閲背背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋί格（210X297公釐）