JP2007523145A - ゴナドトロピン放出ホルモン(gnrh)アンタゴニストとしてのピロール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一群の式(I)の新規チエノ‐ピロール化合物(式中、R1、R2、R3、R4、M、およびR5は本明細書に定義した通りである)、とりわけゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストに関する。また、式(I)の新規化合物は特許請求される。本発明はまた、上記化合物の医薬製剤、上記化合物を使用する治療の方法、および上記化合物の製造のための工程に関する。
Description
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、薬物の製造における本発明の化合物の使用、そのような化合物を使用した治療的処置の方法および化合物を製造するための工程に関する。
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、神経および/または化学的刺激に反応して視床下部から下垂体門脈循環に分泌され、下垂体による黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の生合成および放出を引き起こすデカペプチドである。GnRHはまた別の名称によっても公知であり、それらにはゴナドリベリン、LH放出ホルモン(LHRH)、FSH放出ホルモン(SH RH)およびLH/FSH放出因子(LH/FSH RH)が包含される。
GnRHは(LHおよびFSHレベルの調節により)それらの作用の調節に重要な役割を果たし、従って性ホルモンのプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンを含む、両性の生殖腺ステロイドレベルの調節に役割を有する。GnRHの詳細な説明は、WO98/55119およびWO97/14697に見出すことができ、それらの開示は参照として本明細書に援用される。
いくつかの疾患は、GnRH活性の調節から、とりわけそのような活性に拮抗することから恩恵を被ると考えられている。これらには、性ホルモンに関連した状態、たとえば性ホルモン依存的癌、良性前立腺肥大および子宮筋腫が挙げられる。性ホルモン依存的癌の例としては、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激細胞腺腫が挙げられる。
下記のものは、GnRHアンタゴニストとして作用することを意図した化合物を開示する:WO97/21435、WO97/21703、WO97/21704、WO97/21707、WO55116、WO98/55119、WO98/55123、WO98/55470、WO98/55479、WO99/21553、WO99/21557、WO99/41251、WO99/41252、WO00/04013、WO00/69433、WO99/51231、WO99/51232、WO99/51233、WO99/51234、WO99/51595、WO99/51596、WO00/53178、WO00/53180、WO00/53179、WO00/53181、WO00/53185、WO00/53602、WO02/066477、WO02/066478、WO02/06645およびWO02/092565。本出願の優先日後に公開されたWO2004/017961は、そのような化合物の付加的な例を包含する。
付加的な化合物を提供することが好ましく、そのような化合物はGnRHアンタゴニストであろう。したがって、本発明の初めの側面に従って、
(a)ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗すること;
(b)患者の脳下垂体による黄体ホルモンの分泌を減少させるための該患者への投与;および
(c)患者における性ホルモン関連状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモン関連状態、を治療的に処置するおよび/または予防するための、患者への投与、
を目的とした薬物の製造における、式(I)の化合物:
(a)ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗すること;
(b)患者の脳下垂体による黄体ホルモンの分泌を減少させるための該患者への投与;および
(c)患者における性ホルモン関連状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモン関連状態、を治療的に処置するおよび/または予防するための、患者への投与、
を目的とした薬物の製造における、式(I)の化合物:
{式中:
R1は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はC1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロおよびC1〜4アルコキシから選択され;
R2は場合により置換された単環または二環芳香環であり、ここで該場合による置換基は:シアノ、ReRfN−、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルまたはハロC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基であり、ここでReおよびRfは水素、C1〜6アルキル、またはアリールから独立して選択され;
R3は式(IIa)〜式(IId)の基:
R1は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はC1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロおよびC1〜4アルコキシから選択され;
R2は場合により置換された単環または二環芳香環であり、ここで該場合による置換基は:シアノ、ReRfN−、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルまたはハロC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基であり、ここでReおよびRfは水素、C1〜6アルキル、またはアリールから独立して選択され;
R3は式(IIa)〜式(IId)の基:
から選択され:
ここで、R6およびR6aは独立して水素、フルオロ、場合により置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になり、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成するか、もしくはR6およびR6aは一緒になり、それらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成し;
または、Aが直接結合でない場合、基:
ここで、R6およびR6aは独立して水素、フルオロ、場合により置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になり、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成するか、もしくはR6およびR6aは一緒になり、それらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成し;
または、Aが直接結合でない場合、基:
は3〜7炭素原子の炭素環または1以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成するか、
または基:
または基:
は3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R7は:水素またはC1〜6アルキルから選択され;
R8は:
(i)水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、シアノ、N−C1〜4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキル−S(On)−、−O−Rb、−NRbRc、−C(O)−Rb、−C(O)O−Rb、−CONRbRc、NH−C(O)−Rbまたは−S(On)NRbRc、
{ここで、RbおよびRcは水素、および場合によりヒドロキシ、アミノ、N−C1〜4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、HO−C2〜4アルキル−NH−またはHO−C2〜4アルキル−N(C1〜4アルキル)−によって置換されたC1〜6アルキル(例えばC1〜4アルキル)から独立して選択される};
(ii)ニトロ(Bが式(IV)の基であり、XがCHであり、pが0である場合);
(iii)カルボシクリル(たとえば、C3〜7シクロアルキルまたはアリール)またはアリールC1〜6アルキル(それらのそれぞれは場合によりR12、またはR13によって置換される);
(iv)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1〜6アルキル(それらのそれぞれは場合によりR12またはR13から独立して選択される4までの置換基によって置換され、そして化学的に許容される場合、ヘテロシクリル基内のいずれかの窒素原子は場合によりそれらの酸化された(N→O、N−OH)状態にある)から選択され;
Aは:
(i)直接結合;
(ii)場合により置換されたC1〜5アルキレン(ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルから独立して選択される);
(iii)3〜7原子の炭素環;
(iv)カルボニル基または−C(O)−C(RdRd)−(式中、Rdは水素およびC1〜2アルキルから独立して選択される)から選択され;
またはR3が式(IIa)または式(IIb)の基である場合、基:
R7は:水素またはC1〜6アルキルから選択され;
R8は:
(i)水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、シアノ、N−C1〜4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキル−S(On)−、−O−Rb、−NRbRc、−C(O)−Rb、−C(O)O−Rb、−CONRbRc、NH−C(O)−Rbまたは−S(On)NRbRc、
{ここで、RbおよびRcは水素、および場合によりヒドロキシ、アミノ、N−C1〜4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、HO−C2〜4アルキル−NH−またはHO−C2〜4アルキル−N(C1〜4アルキル)−によって置換されたC1〜6アルキル(例えばC1〜4アルキル)から独立して選択される};
(ii)ニトロ(Bが式(IV)の基であり、XがCHであり、pが0である場合);
(iii)カルボシクリル(たとえば、C3〜7シクロアルキルまたはアリール)またはアリールC1〜6アルキル(それらのそれぞれは場合によりR12、またはR13によって置換される);
(iv)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1〜6アルキル(それらのそれぞれは場合によりR12またはR13から独立して選択される4までの置換基によって置換され、そして化学的に許容される場合、ヘテロシクリル基内のいずれかの窒素原子は場合によりそれらの酸化された(N→O、N−OH)状態にある)から選択され;
Aは:
(i)直接結合;
(ii)場合により置換されたC1〜5アルキレン(ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルから独立して選択される);
(iii)3〜7原子の炭素環;
(iv)カルボニル基または−C(O)−C(RdRd)−(式中、Rdは水素およびC1〜2アルキルから独立して選択される)から選択され;
またはR3が式(IIa)または式(IIb)の基である場合、基:
は3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
またはR3が式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基である場合、基:
またはR3が式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基である場合、基:
は3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
Bは:
(i)直接結合;
(ii)式(IV)の基:
Bは:
(i)直接結合;
(ii)式(IV)の基:
(式中:XはNまたはCHから選択され、
ここで位置(a)において式(IV)は窒素原子に結合し、そして(CH2)p基はR8に結合する);および
(iii)場合により置換されたC1〜6アルキレン、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC3〜6アルケニレン、場合により置換されたC3〜6アルキニル、(C1〜5アルキル)aa−S(On)−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb−または(C1〜5アルキル)aa−N(R17)−(C1〜5アルキル)bb、または−(C1〜5アルキル)aa−C(O)NH−(C1〜5アルキル)bb−から独立して選択される基(式中、R17は水素またはC1〜4アルキルであるか、または、R17および(C1〜5アルキル)aaまたは(C1〜5アルキル)bb鎖が一緒になって複素環を形成してもよく、ここでaaおよびbbは独立して0または1であり、(C1〜5アルキル)aaと(C1〜5アルキル)bb鎖の合わせた長さはC5アルキルより短いか、またはそれに等しく、そしてここで該場合による置換基はR12から独立して選択される)から選択される;
または−B−R8基は式(V):
ここで位置(a)において式(IV)は窒素原子に結合し、そして(CH2)p基はR8に結合する);および
(iii)場合により置換されたC1〜6アルキレン、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC3〜6アルケニレン、場合により置換されたC3〜6アルキニル、(C1〜5アルキル)aa−S(On)−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb−または(C1〜5アルキル)aa−N(R17)−(C1〜5アルキル)bb、または−(C1〜5アルキル)aa−C(O)NH−(C1〜5アルキル)bb−から独立して選択される基(式中、R17は水素またはC1〜4アルキルであるか、または、R17および(C1〜5アルキル)aaまたは(C1〜5アルキル)bb鎖が一緒になって複素環を形成してもよく、ここでaaおよびbbは独立して0または1であり、(C1〜5アルキル)aaと(C1〜5アルキル)bb鎖の合わせた長さはC5アルキルより短いか、またはそれに等しく、そしてここで該場合による置換基はR12から独立して選択される)から選択される;
または−B−R8基は式(V):
の基を表す、または基:
は一緒になって、4〜7炭素原子を含有する場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から独立して選択される1または2置換基から選択される;
または基:
または基:
は3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R11は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、N(R23R24)またはNC(O)OR25から選択され、ここでR23、R24およびR25は:水素、ヒドロキシ、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールC1〜6アルキル、場合により置換された3〜7原子の炭素環、場合により置換されたヘテロシクリルまたは場合により置換されたヘテロシクリルC1〜6アルキルから独立して選択されるか、またはR23およびR24はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の環を形成してもよく、
ここで該場合による置換基はR12および
R11は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、N(R23R24)またはNC(O)OR25から選択され、ここでR23、R24およびR25は:水素、ヒドロキシ、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールC1〜6アルキル、場合により置換された3〜7原子の炭素環、場合により置換されたヘテロシクリルまたは場合により置換されたヘテロシクリルC1〜6アルキルから独立して選択されるか、またはR23およびR24はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の環を形成してもよく、
ここで該場合による置換基はR12および
から選択され、式中、KおよびR8は本明細書で定義した通りであり;
Jは式−(CH2)s−L−(CH2)s−または−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−L−(CH2)s−の基であり、式中、sが0より大きい場合、アルキレン基は場合により置換されるか、
または基:
Jは式−(CH2)s−L−(CH2)s−または−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−L−(CH2)s−の基であり、式中、sが0より大きい場合、アルキレン基は場合により置換されるか、
または基:
が一緒に4〜7炭素原子を含有する場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基は独立してR12およびR13から選択される1または2種の置換基から選択され;
Kは:直接結合、−(CH2)s1−、−(CH2)s1−O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−S(On)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OC(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OC(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OS(On)−(CH2)s2−、または−(CH2)s1−S(On)−O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−S(O)2N(R17a)−(CH2)s2−または−(CH2)s1−N(R17a)S(O)2−(CH2)s2−から選択され;ここで−(CH2)s1−および−(CH2)s2−基は独立して場合によりヒドロキシまたはC1〜4アルキルにより置換され、そしてここでs1>1またはs2>1の場合、CH2基は場合により分枝鎖であってもよく;
R17aが水素またはC1〜4アルキルの場合;
Lは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され;
R4は水素、C1〜4アルキルまたはハロから選択され;
R5は式III−a;III−b;III−c;III−d;III−e;III−f、III−g、III−h、III−i、またはIII−j、III−k、III−l、III−m、III−nまたはIII−oの基:
Kは:直接結合、−(CH2)s1−、−(CH2)s1−O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−S(On)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OC(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OC(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OS(On)−(CH2)s2−、または−(CH2)s1−S(On)−O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−S(O)2N(R17a)−(CH2)s2−または−(CH2)s1−N(R17a)S(O)2−(CH2)s2−から選択され;ここで−(CH2)s1−および−(CH2)s2−基は独立して場合によりヒドロキシまたはC1〜4アルキルにより置換され、そしてここでs1>1またはs2>1の場合、CH2基は場合により分枝鎖であってもよく;
R17aが水素またはC1〜4アルキルの場合;
Lは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され;
R4は水素、C1〜4アルキルまたはハロから選択され;
R5は式III−a;III−b;III−c;III−d;III−e;III−f、III−g、III−h、III−i、またはIII−j、III−k、III−l、III−m、III−nまたはIII−oの基:
から選択され;
式中:
hetはO、NおよびSから独立して選択される1〜4ヘテロ原子を含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から選択される1〜2種の基から選択され;そして
Qは直接結合または−[C(R16R16a)]1〜2―から選択され;
R14およびR15は:
(i)R14は水素;場合により置換されたC1〜8アルキル;場合により置換されたアリール;―Rd−Ar(式中、RdはC1〜8アルキレンを表し、そしてArは場合により置換されたアリールを表す);およびO、NおよびSから独立して選択される1〜3の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環から選択される;そしてR15は水素;場合により置換されたC1〜8アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択される;
(ii)式(III)の基が式III−a、III−b、III−i、III−lまたはIII−mの基を表す場合、基NR14(−R15)はO、NおよびSから独立して選択される1〜3の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表す;または
(iii)式(III)の基が構造III−eを表す場合、
式中:
hetはO、NおよびSから独立して選択される1〜4ヘテロ原子を含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から選択される1〜2種の基から選択され;そして
Qは直接結合または−[C(R16R16a)]1〜2―から選択され;
R14およびR15は:
(i)R14は水素;場合により置換されたC1〜8アルキル;場合により置換されたアリール;―Rd−Ar(式中、RdはC1〜8アルキレンを表し、そしてArは場合により置換されたアリールを表す);およびO、NおよびSから独立して選択される1〜3の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環から選択される;そしてR15は水素;場合により置換されたC1〜8アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択される;
(ii)式(III)の基が式III−a、III−b、III−i、III−lまたはIII−mの基を表す場合、基NR14(−R15)はO、NおよびSから独立して選択される1〜3の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表す;または
(iii)式(III)の基が構造III−eを表す場合、
はO、NおよびSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表す;から選択され;
R16およびR16aは:
(i)水素または場合により置換されたC1〜8アルキルから独立して選択されるか;または
(ii)R16およびR16aはそれらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換された3〜7員シクロアルキル環を形成し;
R12は:ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、オキソ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜4アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC0〜4アルキル、C1〜6アルカノイルC0〜4アルキル、C1〜6アルカノイルオキシC0〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3ペルフルオロアルキル−、C1〜3ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、アミノC0〜4アルキル、N−C1〜4アルキルアミノC0〜4アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノC0〜4アルキル、カルバモイル、N−C1〜4アルキルカルバモイルC0〜2アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノカルバモイルC0〜2アルキル、アミノカルボニルC0〜4アルキル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜4アルキル、N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜4アルキル、C1〜6アルキル−S(O)n−アミノC0〜4アルキル−、アリール−S(O)n−アミノC0〜2アルキル、C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−アミノC0〜2アルキル−;C1〜6アルキルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリールアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜6アルカノイルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリールカルボニルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜6アルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリール−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜3ペルフルオロアルキル−;C1〜3ペルフルオロアルコキシ−C0〜2アルキル−;R9’OC(O)(CH2)w−、R9’’R10’’N(CH2)w−、R9’R10’NC(O)(CH2)w−、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w−、R9OC(O)N(R9)(CH2)w−またはハロから選択され、ここでwは0〜4の整数であり、R9およびR10は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから独立して選択され、R9’およびR10’は、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから独立して選択され、そしてR9’’およびR10’’はC3〜7カルボシクリルであり;ここでR12内のアミノ基は場合によりC1〜4アルキルにより置換され;
R13はC1〜4アルキルアミノカルボニルであり、ここでアルキル基は場合によりR12から選択された1、2または3種の基により置換されるか、またはR13は基−C(O)−R18であり、そしてR18はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドであり;
Mは−CH2−CH2−またはCH=CH−から選択され;
nは0〜2の整数であり;
pは0〜4の整数であり;
s、s1およびs2は0〜4の整数から独立して選択され、そしてs1+s2は4未満であるか、それに等しく;
tは0と4の間の整数である}、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
R16およびR16aは:
(i)水素または場合により置換されたC1〜8アルキルから独立して選択されるか;または
(ii)R16およびR16aはそれらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換された3〜7員シクロアルキル環を形成し;
R12は:ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、オキソ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜4アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC0〜4アルキル、C1〜6アルカノイルC0〜4アルキル、C1〜6アルカノイルオキシC0〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3ペルフルオロアルキル−、C1〜3ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、アミノC0〜4アルキル、N−C1〜4アルキルアミノC0〜4アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノC0〜4アルキル、カルバモイル、N−C1〜4アルキルカルバモイルC0〜2アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノカルバモイルC0〜2アルキル、アミノカルボニルC0〜4アルキル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜4アルキル、N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜4アルキル、C1〜6アルキル−S(O)n−アミノC0〜4アルキル−、アリール−S(O)n−アミノC0〜2アルキル、C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−アミノC0〜2アルキル−;C1〜6アルキルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリールアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜6アルカノイルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリールカルボニルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜6アルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリール−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜3ペルフルオロアルキル−;C1〜3ペルフルオロアルコキシ−C0〜2アルキル−;R9’OC(O)(CH2)w−、R9’’R10’’N(CH2)w−、R9’R10’NC(O)(CH2)w−、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w−、R9OC(O)N(R9)(CH2)w−またはハロから選択され、ここでwは0〜4の整数であり、R9およびR10は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから独立して選択され、R9’およびR10’は、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから独立して選択され、そしてR9’’およびR10’’はC3〜7カルボシクリルであり;ここでR12内のアミノ基は場合によりC1〜4アルキルにより置換され;
R13はC1〜4アルキルアミノカルボニルであり、ここでアルキル基は場合によりR12から選択された1、2または3種の基により置換されるか、またはR13は基−C(O)−R18であり、そしてR18はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドであり;
Mは−CH2−CH2−またはCH=CH−から選択され;
nは0〜2の整数であり;
pは0〜4の整数であり;
s、s1およびs2は0〜4の整数から独立して選択され、そしてs1+s2は4未満であるか、それに等しく;
tは0と4の間の整数である}、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
式(I)の化合物(複数)は新規であり、したがってこれらは本発明の別の側面を形成する。
具体的な態様では、本発明は先に定義した式(I)の化合物である、式(IA)の化合物を提供し、但し、
(i)基:
具体的な態様では、本発明は先に定義した式(I)の化合物である、式(IA)の化合物を提供し、但し、
(i)基:
が3〜7炭素原子からなる芳香族炭素環または1以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合、または
(ii)R3が式(IIa)または(IIb)の基であり、そして基:
(ii)R3が式(IIa)または(IIb)の基であり、そして基:
が3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合;または
(iii)R3が式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基であり、そして基:
(iii)R3が式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基であり、そして基:
が3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成する場合;または
(iv))基:
(iv))基:
が3〜7炭素原子および1以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環を形成し、そしてAが直接結合である場合;
R5は基III−o以外である。
R5は基III−o以外である。
好ましくは、基Aは(i)直接結合または(ii)場合により置換されたC1〜5アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルから独立して選択される。
最も好ましくは、基Aは先の基(ii)から選択される。
本発明の別の態様では、基R13を含む、先に定義した式(I)または(IA)の化合物であって、基R13が−C(O)−R18であり、そしてR18はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の態様では、基R13を含む、先に定義した式(I)または(IA)の化合物であって、基R13が−C(O)−R18であり、そしてR18はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の初めの側面の別の特徴に従って、式(IA)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含有する、医薬製剤が提供される。
本発明の初めの側面の別の特徴に従って、式(I)もしくは(IA)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の下記の使用が提供される:
(a)ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための薬物の製造における使用;
(b)患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減少させることを目的とした、患者への投与のための薬物の製造における使用;および
(c)患者における性ホルモンに関連した状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモンに関連した状態、を治療的に処置および/または予防することを目的とした、患者への投与のための薬物の製造における使用。
(a)ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための薬物の製造における使用;
(b)患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減少させることを目的とした、患者への投与のための薬物の製造における使用;および
(c)患者における性ホルモンに関連した状態、好ましくは前立腺癌および閉経前乳癌から選択される性ホルモンに関連した状態、を治療的に処置および/または予防することを目的とした、患者への投与のための薬物の製造における使用。
本発明の別の側面に従って、式(I)もしくは(IA)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法が提供される。
本発明の化合物の薬剤的に受容できる塩が好ましいが、たとえば、本発明の化合物の薬剤的に受容できる塩の製造において、他の薬剤的に受容できない本発明の化合物の塩も有用であってもよい。
本発明は本発明の化合物、およびその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を包含するが、本発明の別の態様では、本発明は本発明の化合物およびその塩を包含する。
本明細書では、特記しない限り、アルキル、アルキレン、アルケニルまたはアルキニル部分は線状または枝分かれ状であってもよい。“アルキレン”という用語は、基−CH2−を表す。したがって、たとえばC8アルキレンは−(CH2)8−である。疑いをさけるために、基C0〜5アルキル内のC0アルキルという用語は直接結合である。
本明細書では、特記しない限り、アルキル、アルキレン、アルケニルまたはアルキニル部分は線状または枝分かれ状であってもよい。“アルキレン”という用語は、基−CH2−を表す。したがって、たとえばC8アルキレンは−(CH2)8−である。疑いをさけるために、基C0〜5アルキル内のC0アルキルという用語は直接結合である。
‘プロピレン’という用語は、トリメチレンおよび枝分かれしたアルキル鎖−CH(CH3)CH2−および−CH2−CH(CH3)−を表す。直鎖プロピレンジ‐ラジカル、すなわち、−CH2CH2CH2−が好ましい。特定のプロピレン基は具体的な構造を表し、したがって、プロピル−2−エンという用語は、−CH2−CH(CH3)−を表す。類似の表示が他の2価アルキル鎖、たとえばブチレンに使用される。
‘2−プロペニル’という用語は、基−CH2−CH=CH−を表す。
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを表す。
“カルバモイル”という用語は、―C(O)NH2を表す。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロまたはヨードを表す。
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを表す。
“カルバモイル”という用語は、―C(O)NH2を表す。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロまたはヨードを表す。
“ヘテロシクリル”または“複素環”という用語は、4〜12員、好ましくは5〜10員芳香族単環もしくは二環、または4〜12員、好ましくは5〜10員飽和もしくは部分的飽和単環、もしくは二環を表し、上記の芳香族、飽和または部分的に不飽和な環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択され、環炭素原子または環窒素原子(窒素との結合が可能な場合、たとえば、ピリジン環の窒素に結合はできないが、ピラゾール環の1−窒素を介して結合が可能である場合)を介して5までのヘテロ原子を含有する。5−または6−員芳香族複素環の例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが挙げられる。9〜10員二環芳香族複素環は、5員環または別の6員環のいずれかに縮合した6−員環を含有する芳香族二環系である。5/6および6/6二環系の例としてはベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが挙げられる。飽和または部分的飽和複素環には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシルおよびジヒドロピリミジニルが挙げられる。この定義は、さらに、硫黄原子がS(O)またはS(O2)基に酸化されている、硫黄‐含有環を包含する。
“芳香環”という用語は、場合により窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、5までのヘテロ原子を含有する、5〜10員芳香族単環または二環を表す。そのような“芳香環”の例としては:フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが挙げられる。好ましい芳香環には、フェニル、チエニルおよびピリジルが挙げられる。
“カルボシクリル”または“炭素環”という用語は、たとえば3〜12炭素原子からなる炭素原子の環、を表し、そしてそれは飽和、不飽和(たとえば、先に記載のようなフェニルまたはナフチルのようなアリールまたは芳香環)または部分的不飽和であってもよい。それらは単環または二環であってもよい。
“アミノ酸誘導体”という用語は、アミド結合によるL−またはD−アミノ酸とカルボキシル基の結合に由来するものとして定義される。この結合は、アミノ酸骨格上のアミノ基によって形成される。アミノ酸残基には、天然および非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸が挙げられ、そしてα‐アミノ酸、β‐アミノ酸およびγ‐アミノ酸が挙げられる。疑いを避けるために、アミノ酸は一般構造:
を持つものを包含し、ここでRはアミノ酸側鎖である。アミノ酸の定義にはまた、アミノ酸骨格内に付加的なメチレン基を有するアミノ酸類似体、たとえばβ‐アラニン、およびシクロヘキシルアラニンのような天然に存在しないアミノ酸が挙げられる。
好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヒスチジン、β‐アラニンおよびオルニチンが挙げられる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、グリシン、アラニン、β‐アラニンおよびリジンが挙げられる。さらにより好ましいアミノ酸には:アラニン、アスパラギン、グリシン、ロイシン、メチオニン、セリンおよびトレオニンならびに以下の側鎖:CH3−S−CH2−、CH3−CH2−、CH3−CH(OH)およびHO−CH2CH2−を持つ非天然アミノ酸が挙げられる。
とりわけ好ましいアミノ酸には、アラニン、ロイシン、メチオニンおよびセリンならびに以下の側鎖:CH3−S−CH2−、CH3−CH2−、CH3−CH(OH)−およびHO−CH2CH2−を持つ非天然アミノ酸が挙げられる。
アミノ酸のアミドは、先に定義したようなアミノ酸において、アミノ酸骨格上のカルボキシ基はアミドに変換されているか、または存在する場合、アミノ酸側鎖上のカルボキシル基がアミドに変換されているものとして定義される。場合により、アミド基のアミノ基はC1〜4アルキルに置換される。
たとえば、先の一般的なアミノ構造に対して等価な一般構造は:
である。
記号:
記号:
は、それぞれの基が分子の残余部分に結合する部位を示す。
疑いを避けるために、同じ定義内に2種の基または整数が現れる場合、たとえば−(CH2)s−L−(CH2)s−の場合、これらは同じであっても異なってもよい。
疑いを避けるために、同じ定義内に2種の基または整数が現れる場合、たとえば−(CH2)s−L−(CH2)s−の場合、これらは同じであっても異なってもよい。
疑いを避けるために、いくつかの基が一緒になって環を形成する、たとえば:「基:
は4〜7炭素原子を含有する、場合により置換された複素環を一緒になって形成する」場合、示された基は環化して環、すなわち:
を形成する。たとえば、実施例5では、この基はピペラジン環を形成する。
C1〜3ペルフルオロアルキルという用語は、すべての水素がフッ素原子によって置換されているC1〜3アルキル鎖を表す。C1〜3ペルフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび1−トリフルオロメチル−1,2,2,2−テトラフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、C1〜3ペルフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。
C1〜3ペルフルオロアルキルという用語は、すべての水素がフッ素原子によって置換されているC1〜3アルキル鎖を表す。C1〜3ペルフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび1−トリフルオロメチル−1,2,2,2−テトラフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、C1〜3ペルフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。
C1〜8アルキルの例としては:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチルおよび2−メチル−ペンチルが挙げられ;C1〜8アルキレンの例としては:メチレン、エチレンおよび2−メチル−プロピレンが挙げられ;C1〜6アルケニルの例としては、アリル(2−プロペニル)および2−ブテニルが挙げられ、C1〜6アルキニルの例としては、2−プロピニルおよび3−ブチニルが挙げられ、ハロC1〜6アルキルの例としてはフルオロエチル、クロロプロピルおよびブロモブチルが挙げられ、ヒドロキシC1〜6アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシブチルが挙げられ;C1〜8アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシおよびブチルオキシが挙げられ;C1〜4アルコキシC1〜4アルキルの例としてはメトキシエチル、プロポキシブチルおよびプロポキシメチルが挙げられ、C1〜6アルカノイルの例としてはホルミル、エタノイル、プロパノイルまたはペンタノイルが挙げられ、N−C1〜4アルキルアミノの例としてはN−メチルアミノおよびN−エチルアミノが挙げられ;N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノの例としては、N,N−ジメチルアミノエチル、N,N−ジメチルアミノプロピルおよびN,N−ジプロピルアミノエチルが挙げられ、HO−C2〜4アルキル−NHの例としては、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、およびヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、HO−C2〜4アルキル−N(C1〜4アルキル)の例としては、N−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、N−エチル−ヒドロキシエチルアミノ、およびN−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、C1〜6アルキル−S(On)−の例としては、メチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられ、アリールC1〜6アルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、およびフェニルブチルが挙げられ、ヘテロシクリルC1〜6アルキルの例としては、ピロリジン−1−イルエチル、イミダゾリルエチル、ピリジルメチルおよびピリミジニルエチルが挙げられる。
本発明のある種の化合物が1以上の不斉炭素原子のおかげで光学活性またはラセミ型で存在できる限りにおいては、本発明はその定義内に、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する特性を有するいずれかのそのような光学活性またはラセミ型を包含すると理解すべきである。光学活性型の合成は当該技術分野で公知の有機化学の標準技術、たとえば、光学活性な出発物質からの合成により、またはラセミ型の分割により行うことができる。同様に、これらの化合物の活性は、以後に参照する標準実験室技術を使用して評価することができる。
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する特性を有する本発明の異なる特徴の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体型に関する。
また、本発明のある種の化合物は、溶媒和型、たとえば、水和型、および非溶媒和型で存在してもよいことは理解されるであろう。本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する特性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると理解すべきである。
また、本発明のある種の化合物は、溶媒和型、たとえば、水和型、および非溶媒和型で存在してもよいことは理解されるであろう。本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する特性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると理解すべきである。
好ましい式(I)または(IA)の化合物は、以下のいずれか1つ、または以下のいずれかの組み合わせが当てはまるものである。
好ましくは、R1は水素、場合により置換されたC1〜6アルキルまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルから選択され、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。より好ましくは、R1は水素、非置換C1〜6アルキルまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルを表す。さらにより好ましくは、R1は水素、メチル、エチル、tert−ブチルまたはベンジルを表す。最も好ましくは、R1は水素を表す。
好ましくは、R1は水素、場合により置換されたC1〜6アルキルまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルから選択され、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。より好ましくは、R1は水素、非置換C1〜6アルキルまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルを表す。さらにより好ましくは、R1は水素、メチル、エチル、tert−ブチルまたはベンジルを表す。最も好ましくは、R1は水素を表す。
好ましくは、R1上の該場合による置換基は:フルオロおよびC1〜4アルコキシから独立して選択される。最も好ましくは、R1は非置換である。
好ましくは、R2は場合により置換された単環芳香環構造であり、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。最も好ましくは、R2は場合により置換されたフェニルを表し、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。
好ましくは、R2は場合により置換された単環芳香環構造であり、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。最も好ましくは、R2は場合により置換されたフェニルを表し、ここで該場合による置換基は本明細書に記載された通りである。
好ましくは、R2上の該場合による置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、FまたはClから独立して選択される。最も好ましくは、R2上の該場合による置換基はメチル、FまたはClから選択される。好ましくは、R2は1、2または3置換基、最も好ましくは2置換基を持つ。
最も好ましくは、R2は:
を表す。
好ましくは、R3は式(IIc)または式(IId)から選択される。最も好ましくは、R3は式(IId)の基である。
好ましくは、R3は式(IIc)または式(IId)から選択される。最も好ましくは、R3は式(IId)の基である。
好ましくは、R4は、メチル、エチル、クロロまたはブロモから選択される。さらに好ましくは、R4は、水素またはクロロから選択される。最も好ましくは、R4は水素である。
好ましくは、R5は式III−a、III−g、III−h、III−i、III−j、III−k、III−l:またはIII−oの基:
から選択され、ここでR16、R16a、R14およびR15は先に定義した通りである。
最も好ましくは、式(III)の基は以下の基:
最も好ましくは、式(III)の基は以下の基:
の1種から選択され、ここでR16、R16a、R14およびR15は先に定義した通りである。
さらに好ましくは、式(III)の基は以下の基:
さらに好ましくは、式(III)の基は以下の基:
の1種から選択され、式中Meはメチルを表し、hetは先の定義の通りである。
さらにいっそう好ましくは、式(III)の基は以下の基:
さらにいっそう好ましくは、式(III)の基は以下の基:
の1種から選択される。
最も好ましくは、式(III)の基は:
最も好ましくは、式(III)の基は:
である。
適切には、R6およびR6aは水素、フルオロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから独立して選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になって、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成するか、またはR6およびR6aは一緒になってそれらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成する。
適切には、R6およびR6aは水素、フルオロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから独立して選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になって、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成するか、またはR6およびR6aは一緒になってそれらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成する。
好ましくは、R6およびR6aは水素、フルオロ、場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になって、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成する。より好ましくは、R6およびR6aは水素、非置換C1〜6アルキルから独立して選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になって、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成する。さらにより好ましくは、R6およびR6aは水素、メチルから独立して選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になって、それらが結合する炭素原子がシクロプロピルを形成する。最も好ましくは、R6は水素であり、そしてR6aはメチルである。
好ましくは、R7は:水素、またはC1〜6アルキルから選択される。より好ましくは、R7は水素またはメチルである。最も好ましくは、R7は水素である。
好ましくは、R8は:
(i)水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキルS(On)−、−O−Rb−、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、−C(O)−Rb、C(O)O−Rb、−NH−C(O)−Rb、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、−S(On)−NRbRc(式中、RbおよびRcは先に定義した通りであり、好ましくは水素およびC1〜6アルキルから独立して選択され、nは0、1または2である);
(ii)場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換されたC4〜7ヘテロシクリル、または
(iii)フェニルまたはC3〜7カルボシクリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される)から選択される。
好ましくは、R8は:
(i)水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキルS(On)−、−O−Rb−、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、−C(O)−Rb、C(O)O−Rb、−NH−C(O)−Rb、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、−S(On)−NRbRc(式中、RbおよびRcは先に定義した通りであり、好ましくは水素およびC1〜6アルキルから独立して選択され、nは0、1または2である);
(ii)場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換されたC4〜7ヘテロシクリル、または
(iii)フェニルまたはC3〜7カルボシクリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される)から選択される。
C4〜7ヘテロシクリル基R8の具体的な例としては、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラン、1−オキソテトラヒドロチオピラン、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チアジナニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリ、ベンゾトリアゾリル2,3−ジヒドロベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロジオキソロピロリル、1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカニルまたは8−オキサ−3−アザビシクロオクタニルが挙げられ;それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される。
さらに好ましくは、R8は:
(i)水素、メチル、イソプロピル、t−ブチル、1−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シアノ、エチルスルホニル、メトキシ、1−メチル−2−メトキシエチル、アセチル、t−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(1−メチルエチル)アミノ、イソプロピルアミノまたはアミノスルホニル;
(ii)アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロリル、1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカニル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾトリアゾリル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル1,2−ジヒドロキノリニルまたはオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される);または
(iii)フェニルまたはC3〜7カルボシクリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される)から選択される。
(i)水素、メチル、イソプロピル、t−ブチル、1−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シアノ、エチルスルホニル、メトキシ、1−メチル−2−メトキシエチル、アセチル、t−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(1−メチルエチル)アミノ、イソプロピルアミノまたはアミノスルホニル;
(ii)アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロリル、1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカニル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾトリアゾリル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル1,2−ジヒドロキノリニルまたはオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される);または
(iii)フェニルまたはC3〜7カルボシクリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される)から選択される。
さらにより好ましくは、R8は:
(i)場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換されるフェニル、またはナフチル;
(ii)フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロリル、ベンゾジオキソリル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニルまたは2,3−ジヒドロベンゾトリアゾリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される);または
(iii)場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される、C3〜7カルボシクリル(好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチル、より好ましくは、シクロヘキシル)から選択される。
(i)場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換されるフェニル、またはナフチル;
(ii)フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロリル、ベンゾジオキソリル、1,2−ジヒドロキノリニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニルまたは2,3−ジヒドロベンゾトリアゾリル(それらのそれぞれは場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される);または
(iii)場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換される、C3〜7カルボシクリル(好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチル、より好ましくは、シクロヘキシル)から選択される。
さらに好ましくは、R8はフェニル、モルホリノ、ピペリジノ、チエニル、ピリジルおよび場合によりR12およびR13から選択される3までの基により置換されるベンゾジオキシリルから選択される。
さらに好ましくは、R8はフェニル、モルホリノ、ピリジル、ピロリジノ、ピペリジノまたは1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルまたはN−イソプロピルウレイドである。最も好ましくは、R8はフェニルである。
本発明の具体的な態様では、R8上の該場合による置換基はR12基から選択される。R12の具体的な例としては、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、オキソ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC0〜2アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC0〜2アルキル、C1〜6アルカノイルC0〜2アルキル、C1〜6アルカノイルオキシC0〜2アルキル、C0〜2アルケニル、C1〜3ペルフルオロアルキル、C1〜3ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、N−C1〜4アルキルアミノC0〜2アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノC0〜2アルキル、N−C1〜4アルキルカルバモイルC0〜2アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノカルバモイルC0〜2アルキル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜2アルキル、N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜2アルキル、C1〜6アルキル−S(O)n−アミノC0〜2アルキル−、アリール−S(O)n−アミノC0〜2アルキル−、C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−アミノC0〜2アルキル−、C1〜6アルキルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−、アリールアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−、C1〜3ペルフルオロアルキルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−、C1〜6アルカノイルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−、アリールカルボニルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−、C1〜6アルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−、アリール−S(O)n−C0〜2アルキル−、C1〜3ペルフルオロアルキル−またはC1〜3ペルフルオロアルコキシC0〜2アルキルが挙げられ、ここでR12内のアミノ基は場合によりC1〜4アルキルにより置換される。
より好ましくは、R8上の該場合による置換基は:シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、R9OC(O)(CH2)w−、R9R10N(CH2)w−、R9R10NC(O)(CH2)w−、R9R10NC(O)(CH2)w−、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w−、R9OC(O)N(R9)(CH2)w−、またはハロから選択され、ここでwは0〜4の整数であり、R9およびR10は:水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから選択される。
さらに好ましくは、R8上の該場合による置換基は:シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、N,N−ジC1〜4アルキルアミノ、N,N−ジC1〜4アルキルアミノC1〜4アルキル、N’−C1〜4アルキルウレイド、N−C1〜4アルキルスルホニルアミノ、N,N−ジC1〜4アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノおよびC3〜7カルボシクリルカルボニルアミノから選択される。
より好ましくは、R8上の該場合による置換基は:シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシ、アセチル、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N’−イソプロピルウレイド、N’−シクロヘキシルウレイド、N−メチルスルホニルアミノ、N,N−ジメチルスルホニルアミノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、イソプロポキシカルボニルアミノ、およびシクロペンチルカルボニルアミノから選択される。
さらに好ましくは、R8上の該場合による置換基は:ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルウレイドおよびイソプロポキシカルボニルアミノから選択される。最も好ましくは、R8上の該場合による置換基は:メチルスルホニルアミノ、イソプロピルウレイドおよびイソプロポキシカルボニルアミノから選択される。
本発明の別の態様では、R8上の該場合による置換基は:C1〜4アルコキシ、フルオロ、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、C1〜4アルカノイルアミノ、C1〜4アルキルウレイドおよびC1〜4アルコキシカルボニルアミノから選択される。
本発明の別の態様では、R8がフェニルの場合、R8は好ましくは置換され、R8が複素環の場合、R8は好ましくは置換されない。
R5は先に定義した式(IIIa)〜(III−o)、たとえば(IIIa)〜(IIIn)の基である。
R5は先に定義した式(IIIa)〜(III−o)、たとえば(IIIa)〜(IIIn)の基である。
好ましくは、これらの基の中で、R16およびR16aは水素およびC1〜4アルキルから独立して選択される。より好ましくは、R16およびR16aは水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。最も好ましくは、R16およびR16aは両方ともメチルである。
好ましくは、R17は水素またはメチルである。最も好ましくは、R17は水素である。
好ましくは、R17aは水素またはメチルである。最も好ましくは、R17aは水素である。
好ましくは、R17aは水素またはメチルである。最も好ましくは、R17aは水素である。
好ましくは、Aは直接結合、場合により置換されたC1〜5アルキレン、カルボニルまたは−C(O)−C(RdRd)−であり、ここでRdは水素およびC1〜2アルキルから独立して選択され、そして該場合による置換基は:ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルから独立して選択される。
さらに好ましくは、Aは場合によりC1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシにより置換されたC1〜5アルキレン、カルボニルまたはカルボニルメチルから選択される。さらにより好ましくは、Aは直接結合またはメチレンである。最も好ましくは、Aはメチレンである。
具体的な態様では、Bは先に記載の亜式(IV)または(V)の基である。
一態様では、R11は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、またはN(R23R24)から選択され、ここでR23およびR24は先に定義した通りである。
一態様では、R11は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、またはN(R23R24)から選択され、ここでR23およびR24は先に定義した通りである。
R11の具体的な例は、水素または場合により置換されたC1〜6アルキルであり、ここでアルキル基上の該場合による置換基はR12および:
から選択される。
別の態様では、R11は基N(R23R24)である。
適切には、R23は水素、場合により置換されたアリール、場合により置換された3〜10員複素環または場合により置換されたC1〜8アルキルであり、ここで該場合による置換基は先に定義した通りである。
別の態様では、R11は基N(R23R24)である。
適切には、R23は水素、場合により置換されたアリール、場合により置換された3〜10員複素環または場合により置換されたC1〜8アルキルであり、ここで該場合による置換基は先に定義した通りである。
適切には、R24は水素または場合により置換されたC1〜8アルキルから選択される。
R23またはR24、しかし、とりわけR23がC1〜8アルキル基、たとえばC1〜6アルキル基である場合、それは適切には、O、NおよびSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する、場合により置換された3〜10員複素環であり、該複素環は好ましくは、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、2−アゼチニルから選択され、それらのそれぞれは場合により置換され、ここで該場合による置換基は好ましくはR12および:
R23またはR24、しかし、とりわけR23がC1〜8アルキル基、たとえばC1〜6アルキル基である場合、それは適切には、O、NおよびSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する、場合により置換された3〜10員複素環であり、該複素環は好ましくは、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、2−アゼチニルから選択され、それらのそれぞれは場合により置換され、ここで該場合による置換基は好ましくはR12および:
から選択される。
さらに好ましくは、複素環は式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−jまたはVI−kの基であり;ここでそれぞれの基は場合によりR12および:
さらに好ましくは、複素環は式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−jまたはVI−kの基であり;ここでそれぞれの基は場合によりR12および:
から選択される1以上の基によって置換される。
最も好ましくは、複素環は式VI−aまたはVI−hの基:
であり、ここでそれぞれの基は場合によりR12から選択される1以上の基によって置換される。
好ましくは、R24は場合により置換されたC1〜6アルキルであるか、またはR23およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の複素環を形成する。より好ましくは、R24は:メチル、エチルまたはtert−ブチルから選択されるか、またはR23およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10員原子の複素環を形成する。最も好ましくは、R24はR23およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の複素環を形成する。
好ましくは、R24は場合により置換されたC1〜6アルキルであるか、またはR23およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の複素環を形成する。より好ましくは、R24は:メチル、エチルまたはtert−ブチルから選択されるか、またはR23およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10員原子の複素環を形成する。最も好ましくは、R24はR23およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の複素環を形成する。
N(R23R24)が場合により置換された3〜10員複素環、たとえば3〜9員複素環を表す場合、N(R23R24)は好ましくは、O、NおよびSから独立して選択される1〜3(好ましくは1または2)のヘテロ原子を含有する、5または6員単環から選択され、ここで該場合による置換基はR12および:
から独立して選択される。
さらに好ましくは、N(R23R24)はピロリジニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾール、またはアゼチニルから選択され、O、NおよびSから独立して選択される1〜3(好ましくは1または2)のヘテロ原子を含有する、5または6員単環を表し、ここで該場合による置換基はR12および:
さらに好ましくは、N(R23R24)はピロリジニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾール、またはアゼチニルから選択され、O、NおよびSから独立して選択される1〜3(好ましくは1または2)のヘテロ原子を含有する、5または6員単環を表し、ここで該場合による置換基はR12および:
から独立して選択される。
さらに好ましくは、構造N(R23R24)は場合により置換された、式IV−a、IV−b、IV−c、IV−dおよびIV−eの基から選択され、ここでそれぞれの基は場合によりR12および:
さらに好ましくは、構造N(R23R24)は場合により置換された、式IV−a、IV−b、IV−c、IV−dおよびIV−eの基から選択され、ここでそれぞれの基は場合によりR12および:
から独立して選択される1以上の基によって置換される。
さらに好ましくは、構造N(R23R24)は、式Va、VbまたはVcの基:
から選択され、式中、それぞれの基は場合によりR12から選択される1以上の基によって置換され、式中、KおよびR8は先に定義した通りである。
最も好ましくは、構造N(R23R24)は式V−bまたはV−cの基であり、ここでそれぞれの基は場合によりR12から選択される1以上の基によって置換される。
最も好ましくは、構造N(R23R24)は式V−bまたはV−cの基であり、ここでそれぞれの基は場合によりR12から選択される1以上の基によって置換される。
また、R11は基NC(O)OR25であってもよい。R25は適切には場合により置換されたC1〜6アルキル、そしてとりわけ非置換C1〜4アルキルである。
Bが先に記載の基(iii)である場合、それは適切には:場合により置換されたC1〜6アルキレン、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC3〜6アルケニレン、場合により置換されたC3〜6アルキニル、(C1〜5アルキル)aa−S(On)−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb、または(C1〜5アルキル)aa−N(R17)−(C1〜5アルキル)bbであり、ここでaa、R17およびbbは先に定義した通りである。
Bが先に記載の基(iii)である場合、それは適切には:場合により置換されたC1〜6アルキレン、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC3〜6アルケニレン、場合により置換されたC3〜6アルキニル、(C1〜5アルキル)aa−S(On)−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb、または(C1〜5アルキル)aa−N(R17)−(C1〜5アルキル)bbであり、ここでaa、R17およびbbは先に定義した通りである。
好ましくは、Bは場合により置換されたC1〜6アルキレン、場合により置換されたC3〜6アルケニレン、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb、−(CH2)aa−C(O)N(R17)−(CH2)sbbであり、ここで該場合による置換基およびR17は先に定義した通りでありそして、aaおよびbbは独立して0〜1であるか、または基:
は場合により置換されたC4〜7複素環を形成する。
より好ましくは、BはC1〜6アルキレン、C3〜6アルケニレン、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb、−(CH2)s1−C(O)N(R17)−であるか、または基:
より好ましくは、BはC1〜6アルキレン、C3〜6アルケニレン、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb、−(CH2)s1−C(O)N(R17)−であるか、または基:
は場合により置換された飽和C4〜7複素環を形成し、ここでaaおよびbbは独立して0または1であり、そしてC1〜6アルキレンは場合によりヒドロキシにより置換される。
さらに好ましくは、Bは置換されていないC1〜6アルキレン、C3〜6アルケニレン、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−であるか、または基:
は:アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル、1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカニルまたはオクタヒドロピロロピロリルから選択される、場合により置換された飽和C4〜7複素環を形成し、ここで該場合による置換基は:シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルカノイル、R16cOC(O)(CH2)w−、R16cR16dNC(O)(CH2)w−またはハロから選択され、式中、wは0〜4の整数であり、R16cおよびR16dは先にR16cおよびR16dに関して記載された基から独立して選択される。さらに好ましくは、該場合による置換基は:シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC1〜4アルカノイルから選択され、aaおよびbbは独立して0または1であり、そしてC1〜6アルキレンは場合によりヒドロキシによって置換される。
さらにより好ましくは、Bは:メチレン、エチレン、プロピレン、プロピル−2−エン、ブチレン、ペンチレン、2−プロペニル、プロポキシ、エトキシエチル、メチルカルボニルまたはメチルカルボニルアミノから選択されるか、または基:
はピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルから選択されるC4〜7複素環を形成し、ここで該場合による置換基はオキソから選択される。
最も好ましくは、Bはエチレンまたはブチレンから選択される。
最も好ましくは、Bはエチレンまたはブチレンから選択される。
本発明の別の態様では、好ましくは、Bは場合により置換されたC1〜6アルキレンから選択されるか、または基:
はC5〜7複素環を形成する。好ましくは、Bは非置換C1〜6アルキレンから選択されるか、または基:
は飽和されたC5〜7複素環を形成する。最も好ましくは、Bはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンから選択されるか、または基:
はピペリジニルまたはピペラジニルから選択される飽和C5〜7複素環を形成する。
好ましくは、Mは−CH2−CH2−である。
R3が式(IIc)または式(IId)から選択される場合、基:
好ましくは、Mは−CH2−CH2−である。
R3が式(IIc)または式(IId)から選択される場合、基:
は4〜7炭素原子を含有する、場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から独立して選択される1または2置換基から選択される。
より好ましくは、基:
より好ましくは、基:
は場合により置換された、飽和C4〜7複素環を形成し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から独立して選択される1または2置換基から選択される。
さらに好ましくは、基:
さらに好ましくは、基:
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニルまたはオクタヒドロピロロピロリルから選択される、場合により置換された、飽和C4〜7複素環を形成し、ここで該場合による置換基はオキソ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選択される。
さらに好ましくは、基:
さらに好ましくは、基:
は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される、場合により置換された、飽和C4〜7複素環を形成し、ここで該場合による置換基はC1〜4アルコキシ、オキソおよびC1〜4アルキルから選択される。
最も好ましくは、基:
最も好ましくは、基:
は、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される、場合により置換された、飽和C4〜7複素環を形成する。
好ましくは、Kは:直接結合、−(CH2)s−、−(CH2)s−O−(CH2)s−、−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−、−(CH2)s−N(R17a)−(CH2)s−、−(CH2)s−C(O)N(R17a)−(CH2)s−、−(CH2)s−N(R17a)C(O)−(CH2)s−、−(CH2)s−S(O)2N(R17a)−(CH2)s−または−(CH2)s−NHS(O2)−(CH2)s−から選択され、式中sは0、1、2、3または4から独立して選択され、R17aは水素またはC1〜4アルキル(好ましくは水素)から選択され、そして−(CH2)s−基は場合によりヒドロキシまたはC1〜4アルキルにより置換される。
好ましくは、Kは:直接結合、−(CH2)s−、−(CH2)s−O−(CH2)s−、−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−、−(CH2)s−N(R17a)−(CH2)s−、−(CH2)s−C(O)N(R17a)−(CH2)s−、−(CH2)s−N(R17a)C(O)−(CH2)s−、−(CH2)s−S(O)2N(R17a)−(CH2)s−または−(CH2)s−NHS(O2)−(CH2)s−から選択され、式中sは0、1、2、3または4から独立して選択され、R17aは水素またはC1〜4アルキル(好ましくは水素)から選択され、そして−(CH2)s−基は場合によりヒドロキシまたはC1〜4アルキルにより置換される。
より好ましくは、Kは:直接結合、−(CH2)s−、−(CH2)s−O−(CH2)s−、−(CH2)s−C(O)−、−C(O)−(CH2)s−、−(CH2)s−N(R17a)−、−(CH2)s−C(O)N(R17a)−、−(CH2)s−N(R17a)C(O)−(CH2)s−、−(CH2)s−S(O)2N(R17a)−または−(CH2)s−NHS(O2)−から選択され、そしてここでsは0、1、2、3または4から独立して選択され、R17aは水素またはC1〜4アルキル(好ましくは水素またはメチル)から選択され、そして、−(CH2)s−基は場合により水素またはC1〜4アルキルにより置換される。
より好ましくは、Kは:直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシ、2−ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、(メチル)メチルカルボニル、(エチル)メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、2−ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、N−メチル−メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノまたはメチルアミノスルホニルから選択される。
さらに好ましくは、Kは:直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、カルボニル、メチルカルボニルまたはN−メチルメチルカルボニルアミノから選択される。
さらに好ましくは、Kは:直接結合、メチル、カルボニルおよびメチルカルボニルから選択される。
さらに好ましくは、Kは:直接結合、メチル、カルボニルおよびメチルカルボニルから選択される。
Jが式:−(CH2)s−L−(CH2)s−または−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−L−(CH2)s−の基である場合、少なくとも1つ、そして適切にはすべてのsの群は0である。
基Lは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリル基である。適切な、基Lの該場合による置換基には、R12に関して先に記載したものが挙げられる。好ましくは、Lは隣接する−(CH2)s−基以外によっては置換されない。
とりわけ、Lは先に定義した、場合により置換された複素環基である。とりわけ、それは、少なくとも1窒素原子を含有する、4〜12員、好ましくは5〜10員飽和または部分的飽和、単環または二環である。飽和または部分的飽和複素環の例としては、アゼチンジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシルおよびジヒドロピリミジニルが挙げられる。とりわけ好ましい基Lはアゼチンジニルである。
本発明の別の側面に従って、式(Ia)の化合物:
[式中:
R3は式(IIa)または式(IIb)の基:
R3は式(IIa)または式(IIb)の基:
から選択され;
R7は水素またはC1〜6アルキルから選択され;
Bは式(IV):
R7は水素またはC1〜6アルキルから選択され;
Bは式(IV):
の基であり;
そしてA、M、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、およびR11は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
そしてA、M、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、およびR11は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Ia)の化合物(式中:
XはNであり;
R8は−C(O)O−Rbであり、式中Rbは先に定義した通りである)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
XはNであり;
R8は−C(O)O−Rbであり、式中Rbは先に定義した通りである)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Ib)の化合物:
[式中:
R3は式(IIa)または式(IIb)の基:
R3は式(IIa)または式(IIb)の基:
から選択され;
ここで基:
ここで基:
は4〜7炭素原子を含有する、場合により置換された複素環を形成し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から独立して選択される1または2置換基から選択され;
そしてA、M、B、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、R12およびR13は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
そしてA、M、B、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、R12およびR13は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Ic)の化合物:
[式中:
R3は式(IIc)または式(IId)の基:
R3は式(IIc)または式(IId)の基:
から選択され;
ここで基:
ここで基:
は一緒になって場合により置換された、4〜7炭素原子を含有する複素環を形成し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から独立して選択される1または2置換基から選択され;
そしてA、M、J、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、ならびにR12およびR13は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
そしてA、M、J、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、ならびにR12およびR13は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Ic)の化合物[式中:
Kは−(CH2)s1−C(O)−(CH2)s2−または−(CH2)s1−であり;
R8はC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、場合によりR12またはR13から独立して選択される1または複数の置換基によって置換され、そしてs1およびs2は先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Kは−(CH2)s1−C(O)−(CH2)s2−または−(CH2)s1−であり;
R8はC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、場合によりR12またはR13から独立して選択される1または複数の置換基によって置換され、そしてs1およびs2は先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Id)の化合物:
[式中:
R3は式(IIc)または式(IId)の基:
R3は式(IIc)または式(IId)の基:
から選択され;
式中:
Jは−(CH2)s−L−(CH2)s−または−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−L−(CH2)s−であり、式中、sが0より大きい場合、アルキレン基はR12から選択される1〜2の基により場合により置換され、;
そしてA、K、L、M、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、およびR12は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
式中:
Jは−(CH2)s−L−(CH2)s−または−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−L−(CH2)s−であり、式中、sが0より大きい場合、アルキレン基はR12から選択される1〜2の基により場合により置換され、;
そしてA、K、L、M、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、R8、およびR12は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Ie)の化合物:
[式中:
R3は式(IIa)または式(IIb)の基:
R3は式(IIa)または式(IIb)の基:
から選択され;
Bは場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、ここで該場合による置換基はR12から独立して選択され;
R7は:水素またはC1〜6アルキルから選択され;
R8は:C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、場合によりR12またはR13から独立して選択される1または複数の置換基によって置換され;
そしてA、M、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、およびR11は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
Bは場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、ここで該場合による置換基はR12から独立して選択され;
R7は:水素またはC1〜6アルキルから選択され;
R8は:C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれは、場合によりR12またはR13から独立して選択される1または複数の置換基によって置換され;
そしてA、M、R1、R2、R4、R5、R6、R6a、およびR11は式(I)の化合物に関して先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面に従って、式(Ie)の化合物(式中:
R8は:場合によりR12またはR13から独立して選択される1または複数の置換基によって置換されたアリールから選択され、好ましくは置換されたR12である)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
R8は:場合によりR12またはR13から独立して選択される1または複数の置換基によって置換されたアリールから選択され、好ましくは置換されたR12である)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(If)の化合物:
(式中:R1、R2、R5、R7、R8、A、BおよびMは先に定義した通りである)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)もしくは(If)の化合物(式中:
R5は以下の基:
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)もしくは(If)の化合物(式中:
R5は以下の基:
の1種から選択され、式中、Meはメチルを表し、hetは先に定義した通りである)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)もしくは(If)の化合物(式中:
R2は
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)もしくは(If)の化合物(式中:
R2は
を表す)またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)もしくは(If)の化合物[式中:
R2は
本発明の化合物の別の好ましい群は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)もしくは(If)の化合物[式中:
R2は
を表し;そして
R5は以下の基:
R5は以下の基:
の1種から選択され、式中、Meはメチルを表し、hetは先に定義した通りである]またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
本発明に記載のとりわけ好ましい化合物は、以下のものから選択される化合物である:
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物。
本発明に記載のとりわけ好ましい化合物は、以下のものから選択される化合物である:
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物。
本発明に記載のさらにとりわけ好ましい化合物は、以下のものから選択される化合物である:
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物。
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物。
本発明に記載の最も好ましい化合物は:
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物である。
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
またはその塩、ピロドラッグもしくは溶媒和物である。
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物体中で分解されて式(I)の化合物を生じるプロドラッグの形状で投与されてもよい。プロドラッグの例としては、式(I)の化合物のin−vivo加水分解可能なエステルが挙げられる。プロドラッグの種々の形状は当該技術分野で公知である。そのようなプロドラッグの例に関しては、以下を参照されたい:
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編(Elsevier,1985)およびMethods in Enzymology,42巻,p.309−396,K.Widder,et al.編(Academic Press,1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard編、5章“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard p.113−191(1991);
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);および
e)N.Kakeya, et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984)
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編(Elsevier,1985)およびMethods in Enzymology,42巻,p.309−396,K.Widder,et al.編(Academic Press,1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard編、5章“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard p.113−191(1991);
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);および
e)N.Kakeya, et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984)
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する、式(I)の化合物のin−vivo加水分解可能なエステルには、たとえば、ヒトまたは動物体中で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる、薬剤的に受容できるエステルが挙げられる。カルボキシに関して適切な薬剤的に受容できるエステルには、C1〜6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜8シクロアルコキシカルボニルオキシC1〜6アルキルエステル、たとえば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、たとえば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1〜6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を含有する、式(I)の化合物のin−vivo加水分解可能なエステルには、たとえば、りん酸エステルのような無機エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)およびα−アシルオキシアルキルエステルならびに関連化合物が挙げられ、それらはin−vivo加水分解の結果として親ヒドロキシ基(複数の基)を生じる。α−アシルオキシアルキルエステルの例としては、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシのin−vivo加水分解可能なエステル形成基の例としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カーバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボニルアセチルが挙げられる。
本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、たとえば、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に受容できるカチオンを生じる有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミントリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。
式(I)の化合物は以下のような(a)〜(h)から選択されたステップおよびその後必要な場合、1以上の以下のステップ:
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)いずれかの保護基を除去すること;
iii)塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること;
を実行することを含む工程によって製造することができ、これらの工程は本発明の別の特徴として提供される:−
(a)式(I)の化合物を形成するための、式XXXIIの化合物と式H−R3’の化合物の反応:
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)いずれかの保護基を除去すること;
iii)塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること;
を実行することを含む工程によって製造することができ、これらの工程は本発明の別の特徴として提供される:−
(a)式(I)の化合物を形成するための、式XXXIIの化合物と式H−R3’の化合物の反応:
(式中、X1は
から選択され;L1は置換可能な基であり;そしてH−R3’は:
から選択される);
(b)式(I)の化合物を形成するための、式XXXIIIの化合物と式L2−R3’’の化合物の反応:
(b)式(I)の化合物を形成するための、式XXXIIIの化合物と式L2−R3’’の化合物の反応:
(式中、X2は
から選択され;L2は置換可能な基であり、そしてR7aは先のR7またはR22の定義から選択され、そしてL2−R3’’は、L2−B−R8、L2−J−K−R8およびL2−R21から選択される);
(c)R7が複素環の一部または水素以外である式(I)または(IA)の化合物の場合、式(I)の化合物(式中、R3は式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基であり、そしてR7は水素である)と式L3−R7aの基(式中、R7aは水素を除外して、R7に対して先に定義した通りであり、そしてL3は置換可能な基である)の反応;
(d)R4が水素である式(I)の化合物の場合、式XXXVIIIのチエノピロールから式(I)の化合物への還元:
(c)R7が複素環の一部または水素以外である式(I)または(IA)の化合物の場合、式(I)の化合物(式中、R3は式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基であり、そしてR7は水素である)と式L3−R7aの基(式中、R7aは水素を除外して、R7に対して先に定義した通りであり、そしてL3は置換可能な基である)の反応;
(d)R4が水素である式(I)の化合物の場合、式XXXVIIIのチエノピロールから式(I)の化合物への還元:
(e)R3が式(IIc)または(IId)の基であり、そして基:
が一緒になって4〜7炭素原子を含有する、場合により置換された窒素‐含有複素環を形成する式(I)の化合物の場合、式XXXIVaまたはXXXIVbの化合物と、L6が置換可能な基である、式L6−K−R8の化合物の反応:
(f)R3が式(IIc)または(IId)の基である式(I)の化合物の場合、式XXXVaまたはXXXVbの化合物:
と、L7が置換可能な基であり、そして基K’およびK’’が、反応した場合、一緒になってKを形成する基を構成する、式L7−K’’−R8の化合物の反応;
(g)式XXXVIの化合物:
(g)式XXXVIの化合物:
と、L8が置換可能な基である式L8−R3の求電子化合物の反応;
(h)式(I)の化合物を生じるための、式XXXIXの化合物と、適切な求電子試薬の反応:
(h)式(I)の化合物を生じるための、式XXXIXの化合物と、適切な求電子試薬の反応:
上記の反応に関する具体的な反応条件は以下の通りである:
工程a)式XXXIIの化合物とH−R3’は、有機塩基(たとえばDIPEA[ジ‐イソプロピルエチルアミン])または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)塩基の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において、一緒に結合することができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。
工程b)式XXXIIIの化合物とL2−R3’’は、有機塩基(たとえばDIPEA)または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において、一緒に結合することができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられ、
あるいはL2がヒドロキシ基である場合、L2−R3’’はMitsunobu反応条件下、式XXXIIIの化合物と反応することができる;
工程c、およびe)これらの反応を促進するための反応条件は(i)アルキル化反応条件または(ii)アシル化反応条件を使用することであってもよく、上記条件の例としては以下のものが挙げられる:
(i)アルキル化反応条件‐有機塩基(たとえばDIPEA)または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMF、DMAまたはDCM中、室温〜120℃の温度。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる;
(ii)アシル化反応条件‐有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、0℃から50〜60℃の温度、適切な溶媒、たとえばDCM中。適切な置換可能な基には、アシルクロリドまたは酸無水物が挙げられる。
工程d)水素下、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中、室温〜溶媒の沸点の温度における、Raney−Nickelによる式XXXVIIIの化合物の処理。
工程f)当業者は種々の反応条件および、一緒に反応するとKを形成することになるK’とK’’の意味に精通しているはずであり、上記条件およびK’とK’’の意味の例としては以下のものが挙げられる:
(i.)Kが−(CH2)s1−N(R17)C(O)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式HOOC−(CH2)s2−R8のカルボン酸を反応させてアミドを形成することにより製造することができる。アミノ基とカルボン酸のカップリングは当該技術分野で公知であり、適切なカップリング試薬を使用することにより、いくつかの化学反応により促進することができる。たとえば、カルボジイミドカップリング反応は、DMAPの存在下、適切な溶媒、たとえばDCM、クロロホルムまたはDMFの存在下、室温で、EDClにより行うことができる;
(ii.)Kが−(CH2)s1−C(O)N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−COOHである化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8のアミンを反応させてアミドを形成することにより製造することができる。方法はこの節の上記(i)に記載の工程と同じである。
工程a)式XXXIIの化合物とH−R3’は、有機塩基(たとえばDIPEA[ジ‐イソプロピルエチルアミン])または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)塩基の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において、一緒に結合することができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。
工程b)式XXXIIIの化合物とL2−R3’’は、有機塩基(たとえばDIPEA)または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において、一緒に結合することができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられ、
あるいはL2がヒドロキシ基である場合、L2−R3’’はMitsunobu反応条件下、式XXXIIIの化合物と反応することができる;
工程c、およびe)これらの反応を促進するための反応条件は(i)アルキル化反応条件または(ii)アシル化反応条件を使用することであってもよく、上記条件の例としては以下のものが挙げられる:
(i)アルキル化反応条件‐有機塩基(たとえばDIPEA)または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMF、DMAまたはDCM中、室温〜120℃の温度。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる;
(ii)アシル化反応条件‐有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、0℃から50〜60℃の温度、適切な溶媒、たとえばDCM中。適切な置換可能な基には、アシルクロリドまたは酸無水物が挙げられる。
工程d)水素下、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中、室温〜溶媒の沸点の温度における、Raney−Nickelによる式XXXVIIIの化合物の処理。
工程f)当業者は種々の反応条件および、一緒に反応するとKを形成することになるK’とK’’の意味に精通しているはずであり、上記条件およびK’とK’’の意味の例としては以下のものが挙げられる:
(i.)Kが−(CH2)s1−N(R17)C(O)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式HOOC−(CH2)s2−R8のカルボン酸を反応させてアミドを形成することにより製造することができる。アミノ基とカルボン酸のカップリングは当該技術分野で公知であり、適切なカップリング試薬を使用することにより、いくつかの化学反応により促進することができる。たとえば、カルボジイミドカップリング反応は、DMAPの存在下、適切な溶媒、たとえばDCM、クロロホルムまたはDMFの存在下、室温で、EDClにより行うことができる;
(ii.)Kが−(CH2)s1−C(O)N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−COOHである化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8のアミンを反応させてアミドを形成することにより製造することができる。方法はこの節の上記(i)に記載の工程と同じである。
(iii.)Kが−(CH2)s1−N(R17)C(O)O−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式ClC(O)O−(CH2)s2−R8のクロロホルメートを、適切な溶媒、たとえばDCMまたはクロロホルム中、塩基、たとえばN−メチルモルホリン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、−10℃〜0℃の温度で反応させることにより製造することができる;
(iv.)Kが−(CH2)s1−OC(O)N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−O(CO)Clである化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。方法はこの節の上記(iii)に記載の工程と同じである。
これらはK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式ClC(O)O−(CH2)s2−R8のクロロホルメートを、適切な溶媒、たとえばDCMまたはクロロホルム中、塩基、たとえばN−メチルモルホリン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、−10℃〜0℃の温度で反応させることにより製造することができる;
(iv.)Kが−(CH2)s1−OC(O)N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−O(CO)Clである化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。方法はこの節の上記(iii)に記載の工程と同じである。
(v.)Kが−(CH2)s1−N(R17)S(O2)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式ClS(O2)−(CH2)s2−R8のスルホニルクロリドを、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン存在下、適切な溶媒、たとえばクロロホルムまたはDCM中、0℃〜室温の温度で反応させることにより製造することができる;
(vi.)Kが−(CH2)s1−S(O2)N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−S(O2)Clである化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。方法はこの節の上記(v)に記載の工程と同じである。
これらはK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式ClS(O2)−(CH2)s2−R8のスルホニルクロリドを、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン存在下、適切な溶媒、たとえばクロロホルムまたはDCM中、0℃〜室温の温度で反応させることにより製造することができる;
(vi.)Kが−(CH2)s1−S(O2)N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−S(O2)Clである化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。方法はこの節の上記(v)に記載の工程と同じである。
(vii.)Kが−(CH2)s1−N(R17)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−L11である化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでL11は置換可能な基である。この反応は、有機塩基(たとえばDIPEA)または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式L11−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。
これらはK’が−(CH2)s1−L11である化合物とHN(R17)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでL11は置換可能な基である。この反応は、有機塩基(たとえばDIPEA)または無機塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でK’が−(CH2)s1−N(R17)Hである化合物と式L11−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。
(viii.)Kが−(CH2)s1−O−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−OHである化合物と式L12−(CH2)s1−R8の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでL12は置換可能な基である。この反応は、有機塩基(たとえばt−ブトキシドカリウム)または無機塩基(たとえば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でK’が−(CH2)s1−L12である化合物と式HO−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。
これらはK’が−(CH2)s1−OHである化合物と式L12−(CH2)s1−R8の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでL12は置換可能な基である。この反応は、有機塩基(たとえばt−ブトキシドカリウム)または無機塩基(たとえば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒、たとえばDMAまたはDMF中、室温〜120℃の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でK’が−(CH2)s1−L12である化合物と式HO−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。
(ix.)Kが−(CH2)s1−C(O)−(CH2)s2−である、式(I)の化合物の場合
これらはK’が−(CH2)s1−C(O)−L13である化合物と式BrMg(CH2)s2−R8のGrignard試薬を反応させることにより製造することができ、ここでL13は置換可能な基である。この反応は、非極性溶媒、たとえばTHFまたはジエチルエーテル中、室温〜溶媒の沸点の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でK’が−(CH2)s1−MgBrである化合物と式L13−C(O)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。
これらはK’が−(CH2)s1−C(O)−L13である化合物と式BrMg(CH2)s2−R8のGrignard試薬を反応させることにより製造することができ、ここでL13は置換可能な基である。この反応は、非極性溶媒、たとえばTHFまたはジエチルエーテル中、室温〜溶媒の沸点の温度において行うことができる。適切な置換可能な基には、ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、同じ条件下でK’が−(CH2)s1−MgBrである化合物と式L13−C(O)−(CH2)s2−R8の化合物を反応させることにより製造することができる。
工程g)式XXXVIの化合物と式L8−R3の化合物の反応は、Friedel Craft条件下、たとえばジエチルアルミニウムクロリドの存在下、適切な溶媒、たとえばDCM中、窒素のような不活性雰囲気中、室温〜溶媒の沸点の温度で、またはMannnich条件下、たとえば酢酸中のホルムアルデヒドおよび第1または第2アミン、窒素のような不活性雰囲気中、室温〜100℃の温度で行うことができる。
工程h)式XXXIXの化合物と適切な求電子試薬の反応を使用して、R4基を添加することができる。たとえば、R4基がハロゲン、たとえば塩素の場合、適切な溶媒、たとえばTHF中、室温〜溶媒の沸点の温度で、求電子試薬、たとえばN−クロロスクシンイミドを使用することができ、またはR4基がアルキル、たとえばエチルの場合、Friedel Craft条件下、たとえばジエチルアルミニウムクロリドの存在下、適切な溶媒、たとえばCH2Cl2中、不活性雰囲気下、室温〜溶媒の沸点の温度で、適切なアルキルハライドのような求電子試薬、たとえばエチルヨージドを使用することができる。
本発明の工程中、出発試薬または中間体化合物中のある種の官能基、たとえばヒドロキシルまたはアミノ基が、保護基によって保護されるために必要であってもよいことは当業者に理解されるであろう。従って、式(I)の化合物の製造は、適切な段階で、1以上の保護基の付加およびその後の除去を包含していてもよい。
官能基の保護および脱保護は、Protective Groups in Organic Chemistry’,J.W.F.McOmie編,Plenum Press(1973)および’Protective Groups in Organic Synthesis’,2版,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience(1991)に記載される。
アミノまたはアルキルアミノ基の適切な保護基は、たとえば、アシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は保護基の選択によって必然的に変化する。従って、たとえば、アルカノイルのようなアシル基、またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解によって除去することができる。あるいは、アシル基、たとえばtert−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸による処理により除去することができ、そしてアリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、パラジウム炭素のような触媒による水素添加、またはLewis酸、たとえばホウ素トリス(トリフルオロアセテート)により除去することができる。適切な代わりとなる第1アミノ基の保護基は、アルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理により除去することができる。
ヒドロキシ基の適切な保護基は、たとえば、アシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、たとえば、アルカノイルのようなアシル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解によって除去することができる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば、パラジウム炭素のような触媒による水素添加によって、除去することができる。
カルボキシ基の適切な保護基は、たとえば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基、またはたとえば酸、たとえばtert−トリフルオロ酢酸のような有機酸による処理により除去することができるtert−ブチル基、またはたとえば、パラジウム炭素のような触媒による水素添加によって除去することができるベンジル基である。
実験
一般反応スキーム
Ri、RiiおよびRiiiが、必要に従って保護されていてもよいフェニル環上の該場合による置換基を表し、そしてRが保護基を表す以下のスキームでは、基Cは説明目的のためだけの置換されたフェニルとして表されている。Cの別の定義も適切である。
一般反応スキーム
Ri、RiiおよびRiiiが、必要に従って保護されていてもよいフェニル環上の該場合による置換基を表し、そしてRが保護基を表す以下のスキームでは、基Cは説明目的のためだけの置換されたフェニルとして表されている。Cの別の定義も適切である。
3のようなチエノピロールは、ヒドラジン‐HCl1とカルボニルに対してαの水素原子を持つケトン2の縮合による、古典的なFisherチエノピロール合成反応によって合成することができる(スキームa)。適切な溶媒、たとえば酢酸、エタノール、sec−ブタノール、トルエン中、酸、たとえば硫酸、塩酸、ポリリン酸および/またはLewis酸、たとえばホウ素トリフルオリド、塩化亜鉛、マグネシウムブロミドの存在下、高温(たとえば100℃)でこれらの反応物を処理すると、所望する生成物が得られる。Rは保護基、たとえば、tert−ブチルカーバメートまたはフタルイミドを表す。
また、構造5によって表されるようなチエノピロールは、カルボニルに対してαの水素原子を持つアルデヒド4を使用して、上記の条件を使用した環化によって合成することができる。この場合、2位の置換基が後で付加されなければならない(スキームdを参照されたい)。
チエノピロールはまた、Granburg反応を使用して合成してもよく、その反応ではヒドラジン1を、カルボニルに対してγの塩素原子を持つケトン6と混合し、そしてエタノール、sec−ブタノール、トルエンのような適切な溶媒中、50℃〜120℃の温度において、加熱する(スキームc)。
チエノピロール5は、不活性溶媒、たとえばクロロホルム、メチレンクロリド中、−10℃〜25℃で、‘臭素源’、たとえば分子ブロミド、ピリジニウムトリブロミド、ピロリジンヒドロブロミドまたはポリマーに支持された試薬等価物で処理され、2−ブロモ化合物8が得られる(スキームd)。トルエン、ベンゼン、ジオキサン、THF、DMFなどの不活性溶媒中、25℃〜100℃、好ましくは80℃で、1〜12時間加熱しながら、パラジウム(0)触媒、水性炭酸ナトリウムまたは飽和炭酸水素ナトリウムなどのような弱塩基、、および市販の、または(Gronowitz,S.;Hornfeldt,A.−B.;Yang,Y.,−H Chem.Sci.1986,26,311−314に記載のように)製造した、置換されたアリールボロン酸とのSuzuki条件下での反応により、所望する化合物3が得られる。
チオフェン1は、DMF中水素化ナトリウムの好ましい条件下、−10℃〜−5℃の温度におけるヒドラジンの反応、続いて還流下でのTHF中のジ−tert−ブチルジカーボネートとの反応により、合成することができる。
置換されたケトン2は、9のような適切な酸クロリドから出発するスキームeに概説されたように製造することができる。トリエチルアミンのようなアミン塩基存在下、およびメチレンクロリドのような適切な溶媒中、−10℃〜25℃の温度で酸クロリドをN,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、アミド10が得られる。さらに、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、またはその混合物などのような不活性溶媒中、−100℃〜0℃の温度で、置換されたアリール有機リチウム(本質的にWakefield B,J.;Organolithium Methods Academic Press Limited,1988,pp.27−29およびその中の参考文献に記載のように製造)と反応させ、その後塩酸のような無機酸による反応混合物のクエンチングにより、アリールケトン2を得る。
容易に入手可能な、適切な鎖長のアミノ酸[a]11から開始して、スキームfに示された経路による合成の初めにおいて窒素原子を導入してもよい。tert−ブチルカーバメート基による11のアミン基の保護は、アミン塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランおよびその混合物などのような不活性溶媒中、−10℃〜25℃の温度で、ジ−tert−ブチルジカーボネートとの縮合により行われる。
不活性溶媒、たとえば、メチレンクロリド、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、またはその混合物中、室温またはそれに近い温度で、3〜24時間、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)または1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などのカップリング試薬存在下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、およびトリエチルアミンなどのような適切なアミン塩基と共に、またはそれを用いずに、酸生成物とN,N−ジメチルヒドロキシルアミンのカップリングは、対応するカップリングした生成物12を提供する。スキームeに関して先に記載したものと同じ経路に従ってアリール基が導入されてもよい。
スキームgは2および16のようなケトンの合成に関する別の方法を説明し、そこでは窒素原子は終わりに近い段階で導入される。上記のように、Weinrebアミド14は、酸クロリドから合成することができる。THF、トルエン、水などのような不活性溶媒中、必要とされるアミンで処理することにより、基Xを置換して17を得ることができる。上記のように、アリール基は適切なアリールリチウム求核試薬によるWeinrebアミドの置換により、導入することができる。あるいは、窒素原子は、テトラブチルアンモニウムヨージドなどのような触媒の存在下、または非存在下、DMF、DMSO、THF、トルエンのような不活性極性溶媒中で加熱することにより、基Xをフタルイミドカリウム、またはその類似の塩で置換し、それまでにフタルイミドとして保護して導入し、化合物15を得てもよい。しかも、有機リチウム種によるWeinrebアミドの置換が、チエノピロール合成に関して先に記載したFisher条件下での環化に適したケトン16の合成を完了させる。
16のような、フタルイミドに保護された窒素ケトンに至る代わりとなる方法は、初めにTHFまたはエーテルのような適切な溶媒中、−100℃〜−50℃の低温で、上記のスキームと同様に有機リチウムでラクトンを処理することにより行い、第1アルコール18を得てもよい(スキームh)。ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはその混合物のような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリ‐ブチルホスフィンなどと、ジエチルジアゾカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルジアゾカルボキシレートなどのような活性化剤によるMitsunobu反応により、18のヒドロキシル官能基はフタルイミド基によって置換され、所望するケトン16が得られる。
チエノピロール形成のための環化前に基R1が始めのヒドラジン上に存在しなかった場合、アルキル化反応(19→3)により、それを環化後に付加してもよい。THF、DMF、DMSOなどのような適切な不活性溶媒中、強塩基、たとえば、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドによりチエノピロールを脱プロトンし、アルキルハライドを添加し、混合物を室温で撹拌する。
先に使用した経路に依存して、シアノ‐グアニジンへの変換に適したチエノピロール20を保護基の除去により形成してもよく、たとえば、tert−ブチルカーバメート基が使用された場合、除去は不活性溶媒、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、THFまたはジオキサン中、−20℃〜25℃の温度で、強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸を使用して除去が行われる。フタルイミド基は、たとえば、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、メチレンクロリド、クロロホルム、THF、ジオキサン中、−20℃〜25℃の温度でヒドラジンにより除去することができる。第1アミン20は、イソプロピルアルコール、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどのような不活性有機溶媒中、ジフェニルシアノカルボンイミデートとの反応、続いて先に記載の不活性有機溶媒中、−20℃〜100℃の温度で加熱しながら、適切な置換されたアミンとの縮合の2ステップ工程によりシアノ‐グアニジン22に変換することができる(スキームi20→21→22)。さらに高温で、メタノール中2モルの塩酸による22の処理は、グアニジン化合物23を生じる。
同様に、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中の1,1′−ビス(メチルチオ)−2−ニトロエチレンとの反応、続いて
先に記載の不活性有機溶媒中の適切に置換されたアミンとの縮合により、ニトロエチレンイミダゾ[1,2−a]ピリジン25(スキームj、20→24→25)を得る。
先に記載の不活性有機溶媒中の適切に置換されたアミンとの縮合により、ニトロエチレンイミダゾ[1,2−a]ピリジン25(スキームj、20→24→25)を得る。
さらに、類似の様式で、脱保護により得た適切なチエノピロール20が、メチレンクロリド、クロロホルム、またはTHFなどのような不活性溶媒中、イソシアネートによる直接処理によるか、またはトリホスゲンとの反応(20→27)、続いて必要な置換基を持つアミンの付加(27→26)の2ステップ手順のいずれかにより、尿素に変換され、26を生じてもよい。
31のような、クロロチエノピロール中間体は、スキームlに示すように合成することができる。30は、ヒドラジン‐HCl28とカルボニルに対してαの水素原子を持つ、ケトン29の縮合による、古典的なFisherチエノピロール合成反応によって合成することができる。適切な溶媒、たとえば酢酸、エタノール、sec−ブタノール、トルエン中、酸、たとえば硫酸、塩酸、ポリリン酸および/またはLewis酸、たとえばホウ素トリフルオリド、塩化亜鉛、マグネシウムブロミドの存在下、高温(たとえば100℃)でのこれらの反応物の処理は、所望する生成物を生じる。次にクロロ中間体31は、たとえば、(i)約0℃の温度でメチレンクロリド中のスルホニルクロリド、または(ii)約0℃の温度でアセトニトリルのような溶媒中、CCl4続いてトリフェニルホスフィンのいずれかを使用して、30から合成することができる。次に本発明のチエノピロールは、置換された複素環のような、適切な側鎖中間体を使用した塩素原子の置換により製造することができる。
Aが直接結合であり、R6およびR6aが共に水素である式(I)のチエノピロールは、スキームmに示すように製造することができる。チエノピロール32は、酢酸/ジオキサンのような適切な溶媒中、約0℃〜25℃の温度で約1〜8時間、ホルムアルデヒドおよびアミンと反応してチエノピロール34を形成することができる。
たとえば、チエノピロール34からピロール35への変換のためのスキームnに示すように、3、7、23、25、26および34のようなチエノピロールを使用して、還元により対応するピロールを製造することができる。水素下、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中、室温〜溶媒の沸点の温度で、Raney−Nickelのような還元条件を使用することができる。
スキームoに示すように、35のようなピロールは、適切な求電子試薬反応を使用して、5位をR4基で置換することができる。たとえば、R4基が塩素のようなハロゲンである場合、THFのような適切な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度で、求電子試薬、たとえばN−クロロスクシンイミドを使用してもよく、またはR4基がエチルのようなアルキルの場合、Friedel Craft条件下、たとえばジエチルアルミニウムクロリドの存在下、適切な溶媒、たとえばCH2Cl2中、窒素のような不活性雰囲気下、室温〜溶媒の沸点の温度で、適切なアルキルハライド、たとえばヨウ化エチルのような求電子試薬を使用してもよい。
本発明は、ここで以下の限定的でない実施例により説明され、その中では特記しない限り:
(i)留去は真空下でロータリーエバポレーターにより行い、後処理手順は乾燥物のような残留固体のろ過による除去後に行われ;
(ii)操作は室温、すなわち18〜25℃の範囲、アルゴンまたは窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行い;
(iii)収率は説明のためだけに示し、必ずしも最大収率ではなく;
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、核(一般にプロトン)磁気共鳴(NMR)および質量分析技術によって確認し;プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度は以下:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;m、マルチプレット;br、ブロード;q、カルテット;qui、クインテットのように示し;
(v)中間体は一般に十分に解析せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析により評価し;
(vi)クロマトグラフィーはシリカ(Merck Keiselgel:Art.9385)で行い;
(vii)isolute(登録商標)は、カラム平均サイズ50μm、公称60A多孔度の不規則な粒子のシリカ(SiO2)を基礎にしたカラム[Jones Chromatography,Ltd.,Glamorgan,Wales,United Kingdom]を表す。
(i)留去は真空下でロータリーエバポレーターにより行い、後処理手順は乾燥物のような残留固体のろ過による除去後に行われ;
(ii)操作は室温、すなわち18〜25℃の範囲、アルゴンまたは窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行い;
(iii)収率は説明のためだけに示し、必ずしも最大収率ではなく;
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、核(一般にプロトン)磁気共鳴(NMR)および質量分析技術によって確認し;プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度は以下:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;m、マルチプレット;br、ブロード;q、カルテット;qui、クインテットのように示し;
(v)中間体は一般に十分に解析せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析により評価し;
(vi)クロマトグラフィーはシリカ(Merck Keiselgel:Art.9385)で行い;
(vii)isolute(登録商標)は、カラム平均サイズ50μm、公称60A多孔度の不規則な粒子のシリカ(SiO2)を基礎にしたカラム[Jones Chromatography,Ltd.,Glamorgan,Wales,United Kingdom]を表す。
略語
Atm 気圧
boc t−ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DTAD ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,
N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェート
THF テトラヒドロフラン
Atm 気圧
boc t−ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DTAD ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,
N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェート
THF テトラヒドロフラン
実施例1
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
EtOH(50ml)中のR1(100mg;0.162mmol)の懸濁液はRaney−Nickel(5g)で処理し、水素雰囲気下(1.7atm.)に置いた。混合物は室温で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をMeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として実施例1(50mg)を得た。
収率:52%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.67(m,2H);1.79(m,4H);1.88(m,4H);2.07(m,2H);2.33(s,6H);2.44(m,3H);2.5(m,2H);2.77(m,2H);3.04(m,2H);3.48(m,2H);3.62(m,2H);3.67(s br,4H);4.66(s br,2H);6.56(d,1H);6.90(s,1H);7.03(s,2H);7.92(s br,1H)。
MS−ESI:589[M+H]+
出発物質は以下の様に製造した:−
収率:52%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.67(m,2H);1.79(m,4H);1.88(m,4H);2.07(m,2H);2.33(s,6H);2.44(m,3H);2.5(m,2H);2.77(m,2H);3.04(m,2H);3.48(m,2H);3.62(m,2H);3.67(s br,4H);4.66(s br,2H);6.56(d,1H);6.90(s,1H);7.03(s,2H);7.92(s br,1H)。
MS−ESI:589[M+H]+
出発物質は以下の様に製造した:−
2−[1,1−ジメチル−2−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルエチル]−4−[2−(4−{モルホリノカルボニル}ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール(R1)
ジメチルアセタミド(3ml)中のA1(0.137g;0.3mmol)、B1(0.150g、0.6mmol)、K2CO3(0.125g;0.9mmol)およびNaI(0.045g;0.3mmol)は、アルゴン雰囲気下、85℃で6時間加熱した。粗混合物はプレパラティブLC−MS(カラム SymetryC18、AcOHバッファー、H2O−CH3CNグラジエント)で精製し、残渣は留去し、ペンタン−Et2O混合物中で結晶化させ、白色固体としてR1を得た。
収率:55%
1HNMR(CDCl3):1.28(m,4H);1.62(s,6H);1.50−1.75(m,6H);1.93(m,2H);2.08(m,2H);2.35(s,6H);2.48(m,1H);2.68(m,2H);2.97(br s,2H);3.09(m,2H);3.50(s,2H);3.62(s,2H);3.68(s,4H);4.12(br s,1H);4.75(br s,1H);6.75(s,1H);6.94(s,1H);7.06(s,2H);8.13(s,1H)。
MS−ESI:617[M+H]+
中間体A1は以下のように製造した:−
収率:55%
1HNMR(CDCl3):1.28(m,4H);1.62(s,6H);1.50−1.75(m,6H);1.93(m,2H);2.08(m,2H);2.35(s,6H);2.48(m,1H);2.68(m,2H);2.97(br s,2H);3.09(m,2H);3.50(s,2H);3.62(s,2H);3.68(s,4H);4.12(br s,1H);4.75(br s,1H);6.75(s,1H);6.94(s,1H);7.06(s,2H);8.13(s,1H)。
MS−ESI:617[M+H]+
中間体A1は以下のように製造した:−
THF(2l)中、NaH(54g;1.35mol)および18−クラウン−6の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で撹拌しながら、C1(100g;0.588mol)を30分間かけて添加した。一晩撹拌後、混合物を0℃に冷やし、メチルヨージドを滴下して加えた。混合物は18℃で3時間撹拌し、NH4Clの飽和溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層は留去し、石油エーテル/エチルアセテート95/5で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイルとしてD1を得た。
収率:90%
1HNMR(CDCl3):1.20(t,3H);1.63(s,6H);4.10(q,2H);6.92(m,2H);7.17(m,1H)。
収率:90%
1HNMR(CDCl3):1.20(t,3H);1.63(s,6H);4.10(q,2H);6.92(m,2H);7.17(m,1H)。
ニトロニウムテトラフルオロボレート(77.9g;0.586mol)は−55℃で、DME(1.5l)中のD1(105.6g;0.583mol)の溶液に添加した。混合物は4時間かけて−10℃に温めた。エチルアセテートで抽出後、有機相は石油エーテル/AcOEt95/5で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、E1を得た。
収率:86%
1HNMR(CDCl3):1.23(t,3H;1.65(s,6H);4.14(q,2H);6.90(d,1H);7.75(d,1H)。
収率:86%
1HNMR(CDCl3):1.23(t,3H;1.65(s,6H);4.14(q,2H);6.90(d,1H);7.75(d,1H)。
エタノール(700ml)およびエチルアセテート(300ml)の混合物中、E1(101.7g;0.41mol)および10%Pd/C(15g)の懸濁液は、水素雰囲気下(1.5atm.)、5時間水素添加された。セライトで触媒をろ過後、残渣を留去し、THF(900ml)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(100g;0.46mol)を添加し、混合物を16時間還流した。溶媒を留去後、得られた固体を石油エーテルで粉砕し、ろ過し、G1を得た。
収率:68%
1HNMR(CDCl3):1.20(t,3H);1.48(s,9H);1.58(s,6H);4.10(q,2H);6.30(m,1H);6.60(m,1H)。
収率:68%
1HNMR(CDCl3):1.20(t,3H);1.48(s,9H);1.58(s,6H);4.10(q,2H);6.30(m,1H);6.60(m,1H)。
DMF(700ml)中の水素化ナトリウム(44.6g;1.12mol)の懸濁液にDMF(1l)中のG1(290g;930mmol)溶液を5分間かけて添加した。得られた橙色の懸濁液を室温に戻し、2時間撹拌した。得られた溶液は、アセトン/氷浴中で−5℃に冷やし、DMF(1.4l)中のH1(201g;1.02mol)溶液を1時間かけ添加した。この期間に、付加的なDMF(1l)を添加し、形成された濃密な沈殿物を分離した。得られた懸濁液は室温に戻して一晩撹拌し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。懸濁液は水(6リットル)に注ぎ、ジエチルエーテル(3x2l)で抽出した。有機抽出物を合わせ、約3リットルに濃縮し、水(4x1.5l)、飽和ブライン溶液(1l)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、見積もった収量の灰色がかった白色の固体として遊離塩基を得た。ジエチルエーテル(1.2l)およびヘプタン(600ml)中の遊離塩基(150g;457mmol)撹拌溶液に、0℃で1,4−ジオキサン中のHCl4.0M溶液(145ml;570mmol)を1時間かけて添加した。得られた濃密な白色沈殿物はろ過により集め、ジエチルエーテル‐ヘプタン(1:1、500ml)の混合物で洗浄し、一定の重量まで乾燥し、白色固体として、I1.HCl(160.3g)を得た。
Yield:96%
MS−ESI:328[M+H]+
Yield:96%
MS−ESI:328[M+H]+
2−ブタノール(1.3l)中のI1(141g;380mmol)の撹拌溶液に、J1(104g;540mmol)および塩化亜鉛(106g;770mmol)を添加した。得られた懸濁液は100℃で8時間加熱し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。得られた暗褐色溶液は蒸発乾固した。得られた暗褐色残渣はCH2Cl2(100ml)に溶解し、ろ過し、ろ液はCH2Cl2、エチルアセテート(9/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、K1(98g)を褐色固体として得た。
収率:67%
MS−ESI:386[M+H]+
収率:67%
MS−ESI:386[M+H]+
エタノール(1.8l)中のK1(98g;254mmol)の撹拌溶液に、1N NaOH(1.27l;1.270mol)を添加した。得られた溶液は60℃で4時間加熱し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物は室温に戻し、エタノールを留去した。得られた褐色溶液は5℃に冷やし、濃縮した。激しく撹拌しながらHClを滴下して加え、pHを1まで減少させた。得られた沈殿物をろ過により集め、水(3x1l)で中性のpHになるまで洗浄し、真空オーブン中、50℃で一定重量になるまで乾燥し、ベージュ色の固体としてL1(68.3g)を得た。
収率:75%
MS−ESI:358[M+H]+
収率:75%
MS−ESI:358[M+H]+
CH2Cl2(1l)中のL1(35.7g;100mmol)およびM1(57g;150mmol)の撹拌溶液に、0℃でDIPEA(70ml;400mmol)および固体HATU(57g;150mmol)を15分間かけて添加した。反応混合物は室温に戻して2時間撹拌し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物は飽和水性クエン酸溶液(350ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(350ml)および水(3x350ml)で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過し、そして蒸発乾固した。得られた油性残渣はエチルアセテート(100ml)で粉砕し、得られた沈殿物はろ過により集め、真空オーブン中、40℃で一定重量になるまで乾燥し、ベージュ色の固体としてN1(31.4g)を得た。
収率:69%
MS−ESI:437[M+H]+
収率:69%
MS−ESI:437[M+H]+
CH2Cl2(700ml)中のN1(29.7g;68.1mmol)の撹拌溶液に、0℃で純粋なチオニルクロリド(6ml;81.7mmol)を滴下して加えた。混合物は室温に戻して2時間撹拌し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物を留去し、CH2Cl2/AcOEt(9/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の泡状物としてA1(100ml)を得た。泡状物はジエチルエーテル(100ml)で粉砕し、得られた固体はろ過により集め、ジエチルエーテル(2x50ml)で洗浄し、真空オーブン中、40℃で一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてA1(26.5g)を得た。
収率:85%
MS−ESI:454[M+H]+
1HNMR(DMSO−d6)1.19−1.41(m,4H);1.45−1.59(m,10H);2.32(s,6H);3.14(t,2H);3.83(t,4H);4.13(br s,1H);4.43(br s,1H);6.89−6.93(2つ重複,2H);7.08(s,2H).
中間体アミンM1は以下のように合成した:−
収率:85%
MS−ESI:454[M+H]+
1HNMR(DMSO−d6)1.19−1.41(m,4H);1.45−1.59(m,10H);2.32(s,6H);3.14(t,2H);3.83(t,4H);4.13(br s,1H);4.43(br s,1H);6.89−6.93(2つ重複,2H);7.08(s,2H).
中間体アミンM1は以下のように合成した:−
イソプロパノール(3.5l)中のtrans−4−アミノシクロヘキサノール(300g;1.98mol)の撹拌懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(1.1l;7.92mol)、続いて固体p−トルエンスルホニルクロリド(377g;1.98mmol)を30分間かけて添加した。反応混合物は、2時間60℃で加熱し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。得られた懸濁液は室温に戻し、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物をろ過により除去した。ろ液を蒸発乾固し、無色オイルを得て、それをエチルアセテート(3l)に溶解し、0.5N HCl(800ml)、水(1.5l)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒はロータリーエバポレーターで留去し、O1(456.5g)を白色結晶性固体として得た。
収率:86%
MS−ESI:270[M+H]+
収率:86%
MS−ESI:270[M+H]+
氷/アセトン浴中、−10℃のTHF(2l)中のO1(600g;2.23molの撹拌溶液に、内部温度を10℃以下に維持しながら、1.5時間かけてトリフェニルホスフィン(700g;2.67mol)、続いてTHF(1.5l)中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)(564g;2.45mol)を添加した。氷/アセトン浴を除去し、反応混合物を1.5時間かけて室温に戻し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣は熱MeOH(2:8l)から結晶化した。得られた結晶性懸濁液は0℃に冷やし、結晶をろ過により集め、冷MeOH(2x200ml)で洗浄し、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥し、普通、約10%(w/w)のトリフェニルホスフィンオキシドにより汚染された、白色結晶性固体としてP1(378.2g)を得た。
収率:68%
MS−ESI:252[M+H]+
収率:68%
MS−ESI:252[M+H]+
2つの別のバッチにおいて:−THF(3l)中のP1(380g;1.51mol)の撹拌溶液に、、0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(229.4g;6.04mol)の固体ペレットを、窒素下、2時間かけて添加した。得られた灰色の懸濁液は室温に戻して4日間撹拌し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。反応混合物はTHF(1l)で希釈し、0℃に冷やし、固体硫酸ナトリウム10水和物を激しく撹拌しながら、2時間かけて添加した。泡立ちが治まった時、得られた懸濁液をろ過し、ろ液をガス状HClで酸性化し、濃密な白色沈殿物を得て、それをろ過によって集め、THF(2x500ml)で洗浄し、真空オーブン中、40℃で一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてM1(バッチ1:86.8g;43%)(バッチ2:97.3g;49%)を得た。初めのろ過から得られたろ過ケークは、6N NaOH(400ml)に懸濁し、ろ過した。ろ液はジエチルエーテル(4l)で抽出した。有機層はガス状HClで酸性化し、濃密な白色沈殿物を得て、それをろ過により集め、ジエチルエーテル(2x500ml)で洗浄し、真空オーブン中、40℃で一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてM1.HCl(105.9g)を得た。
収率:72%
1HNMR(DMSOd6)1.57(m,4H);1.86(m,4H);4.12(s,2H);8.8−9.05(s br,1H)。
収率:72%
1HNMR(DMSOd6)1.57(m,4H);1.86(m,4H);4.12(s,2H);8.8−9.05(s br,1H)。
実施例2
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブト−2−エン−1−イル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブト−2−エン−1−イル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例2は、MeOHを溶媒として使用したことを除いて、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R2(600mg;0.85mmol);MeOH(30ml);RaNi(12g);水素(1.7atm.);16時間。実施例2は黄色泡状物(120mg)として得た。
クロマトグラフィー:MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)
収率:21%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.2−1.26(m,9H);1.35−1.4(m,12H);1.75(m,4H);2.2(m,1H);2.3(s,6H);3.05−3.5(m,7H);3.65(m,1H);4.63(s br,2H);4.84(m,1H);6.03(dd,1H);6.45(dd,1H);6.83(d,1H);6.93(m,3H);7.06(dd,2H);8.01(s,1H);8.52(m,2H)。
MS−ESI:679[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
クロマトグラフィー:MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)
収率:21%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.2−1.26(m,9H);1.35−1.4(m,12H);1.75(m,4H);2.2(m,1H);2.3(s,6H);3.05−3.5(m,7H);3.65(m,1H);4.63(s br,2H);4.84(m,1H);6.03(dd,1H);6.45(dd,1H);6.83(d,1H);6.93(m,3H);7.06(dd,2H);8.01(s,1H);8.52(m,2H)。
MS−ESI:679[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
2−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルエチル)−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール(R2)
EtOH(300ml)中のG1(50g;0.16mol)および2N NaOH(160ml)の溶液は1時間30分還流した。蒸発乾固後、残渣を水とエーテルに分配した。水層は飽和クエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出し、留去後、固体を得て、それをペンタンにより粉砕し、固体としてA2を得た。
収率:100%
1HNMR(DMSOd6):1.48(m,15H);6.30(d,1H);6.59(d,1H)。
収率:100%
1HNMR(DMSOd6):1.48(m,15H);6.30(d,1H);6.59(d,1H)。
CH2Cl2(1.5l)中のA2(172g;0.6mol)、EDCI(172g;0.9mol)およびDMAP(22g;0.18mol)はアルゴン雰囲気下、10分間撹拌した。次に固体M1.HCl(88g;0.66mol)を添加し、混合物は周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固後、残渣はEtOAcと水に分配した。有機相は留去し、固体残渣はジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥し、ベージュ色固体としてB2(153.7g)を得た。
収率:70.5%
1HNMR(DMSOd6):1.28(m,4H);1.44(m,19H);4.0(sbr,1H);4.4(s br,1H);6.33(d,1H);6.53(d,1H);10.29(s,1H)。
収率:70.5%
1HNMR(DMSOd6):1.28(m,4H);1.44(m,19H);4.0(sbr,1H);4.4(s br,1H);6.33(d,1H);6.53(d,1H);10.29(s,1H)。
DMF(1.2l)中のB2(153.7g;0.42mol)の懸濁液はアルゴン雰囲気下、DMF(400ml)中のNaH60%(20.2g;0.5mol)懸濁液に添加した。混合物は1.5時間撹拌し、5℃に冷やし、1,4−ジオキサン(4l)中のH1(92.1g;0.5mol)の溶液を添加した。反応混合物は周囲温度で一晩撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を蒸発乾固し、残渣はEt2Oと水に分配した。有機相は大部分留去し、固体沈殿物はろ過し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥し、白色固体としてC2(127.2g)を得た。
収率:80%
1HNMR(CDCl3):1.31(m,4H);1.56(s,15H);1.6(m,4H);4.0(s br,1H);4.51(s,2H);4.7(d,2H);6.54(d,1H);6.70(s br,1H)。
収率:80%
1HNMR(CDCl3):1.31(m,4H);1.56(s,15H);1.6(m,4H);4.0(s br,1H);4.51(s,2H);4.7(d,2H);6.54(d,1H);6.70(s br,1H)。
2−ブタノール(50ml)中のC2(17g;45mmol)およびD2(22.5g;67.0mmol)の撹拌懸濁液に、1,4−ジオキサン中の4M HCL溶液(22.5ml;90.0mmol)を添加した。得られた濃密な懸濁液は90℃で1時間加熱し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。得られた暗褐色溶液はロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣はCH2Cl2に溶解し、EtOAc/ヘキサン(10−50%EtOAc)で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてE2(16g)を得た。
収率:54%
1HNMR(CDCl3):1.26−1.40(m,7H);1.57(s,6H);1.63−1.83(m,4H);2.32(s,6H);3.66(m,1H);3.87(m,2H);4.20(s br,1H);4.75(s br,1H);6.86(s,1H);6.92(s,1H);6.98(s,2H);7.67(m,2H);7.74(m,2H);8.03(s,1H).
MS−ESI:580[M+H]+
収率:54%
1HNMR(CDCl3):1.26−1.40(m,7H);1.57(s,6H);1.63−1.83(m,4H);2.32(s,6H);3.66(m,1H);3.87(m,2H);4.20(s br,1H);4.75(s br,1H);6.86(s,1H);6.92(s,1H);6.98(s,2H);7.67(m,2H);7.74(m,2H);8.03(s,1H).
MS−ESI:580[M+H]+
EtOH(300ml)中のE2(14g;24mmol)の撹拌懸濁液に、室温で純粋なヒドラジン一水和物(12ml;240mmol)を添加した。反応混合物は室温で16時間撹拌し、その後HPLCは残存する出発物質がないことを示した。得られた沈殿物はろ過により集め、EtOH(2x20ml)で洗浄し、ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、高真空下で一定重量になるまで乾燥し、黄色泡状物としてF2(10.9g)を得て、それ以上精製せずにそれを使用した
収率:100%
1HNMR(CDCl3):1.27−1.36(m,7H);1.43−1.53(m,10H);2.34(s,6H);3.06(m,1H);3.23(m,1H);3.28(m,1H);4.10(s br,1H);4.50(s br,1H);6.87(s,1H);6.96(s,1H);7.07(s,2H).
MS−ESI:450[M+H]+
収率:100%
1HNMR(CDCl3):1.27−1.36(m,7H);1.43−1.53(m,10H);2.34(s,6H);3.06(m,1H);3.23(m,1H);3.28(m,1H);4.10(s br,1H);4.50(s br,1H);6.87(s,1H);6.96(s,1H);7.07(s,2H).
MS−ESI:450[M+H]+
CH2Cl2(1.5ml)中のG2(0.098g;0.66mmol)溶液に、0℃でCH2Cl2(1.5ml)中のF2(300mg;0.66mmol)を添加した。混合物は周囲温度で90分間撹拌し、抽出した。有機層は留去し、CH2Cl2/AcOEt(50/50)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、H2を得た。
収率:90 %
1HNMR(CDCl3):1.2(m,6H);1.2−1.35(m,4H);1.38b(d,3H);1.50−1.80(m,4H);1.55(s,6H);2.35(s,6H);3.45(m,1H);1.78(m,1H);4.00(m,1H);4.10(s br 1H);4.75(s br,1H);4.87(m,1H);6.80(s,1H);6.96(s,1H);7.07(s,2H);7.72(s,1H);8.10(s,1H);9.54(s,1H).
MS−ESI:[M+H]+595
収率:90 %
1HNMR(CDCl3):1.2(m,6H);1.2−1.35(m,4H);1.38b(d,3H);1.50−1.80(m,4H);1.55(s,6H);2.35(s,6H);3.45(m,1H);1.78(m,1H);4.00(m,1H);4.10(s br 1H);4.75(s br,1H);4.87(m,1H);6.80(s,1H);6.96(s,1H);7.07(s,2H);7.72(s,1H);8.10(s,1H);9.54(s,1H).
MS−ESI:[M+H]+595
CH2Cl2(10ml)中、H2(325mg;0.54mmol)の溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下、4−ピロリジン−3−イルピリジン(122mg;0.82mmol)、EDC(158mg;0.82mmol)およびDIPEA(0.142ml;0.82mmol)を添加した。混合物は0℃で15分間撹拌し、温め、周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物はCH2Cl2で抽出した。有機層は留去し、粗物質はMeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体としてR2を得た。
収率:55%.
1HNMR(CDCl3):1.2(m,6H);1.2−1.3(m,4H);1.4(m,3H);1.5−1.68(m,4H);1.55(s,6H);1.7−1.9(m,1H);2.1−2.2(m,1H);2.28(m,6H);3.02−3.5(m,7H);3.6(m,1H);4.05(s br,1H);4.7(s br,1H);4.82(m,1H);6.72(s,1H);6.9(m,1H);7.0(s,1H);7.05(d,2H);8.20(s,1H);8.50(d,2H)。
MS−ESI:[M+H]+709
収率:55%.
1HNMR(CDCl3):1.2(m,6H);1.2−1.3(m,4H);1.4(m,3H);1.5−1.68(m,4H);1.55(s,6H);1.7−1.9(m,1H);2.1−2.2(m,1H);2.28(m,6H);3.02−3.5(m,7H);3.6(m,1H);4.05(s br,1H);4.7(s br,1H);4.82(m,1H);6.72(s,1H);6.9(m,1H);7.0(s,1H);7.05(d,2H);8.20(s,1H);8.50(d,2H)。
MS−ESI:[M+H]+709
実施例3
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例3は、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R2(300mg;0.425mmol);EtOH(50ml);RaNi(10g);水素(1.5atm.);3日間。実施例3は黄色泡状物(121mg)として得た。
クロマトグラフィー:MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/10)
収率:42%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.12−1.26(m,9H);1.29(s,6H);1.35(t,2H);1.46(m,4H);1.77(m,4H);1.89(m,2H);2.2(m,1H);2.3(s,6H);2.5(m,2H);3.05−3.45(m,7H);3.65(m,1H);4.65(s br,2H);4.84(m,1H);6.57(s,1H);6.92(m,3H);7.08(dd,2H);7.87(s,1H);8.52(m,2H).
MS−ESI:681[M+H]+
クロマトグラフィー:MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/10)
収率:42%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.12−1.26(m,9H);1.29(s,6H);1.35(t,2H);1.46(m,4H);1.77(m,4H);1.89(m,2H);2.2(m,1H);2.3(s,6H);2.5(m,2H);3.05−3.45(m,7H);3.65(m,1H);4.65(s br,2H);4.84(m,1H);6.57(s,1H);6.92(m,3H);7.08(dd,2H);7.87(s,1H);8.52(m,2H).
MS−ESI:681[M+H]+
実施例4
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例4は、MeOHを溶媒として使用し、反応は水素雰囲気を使用せずに行ったことを除いて、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R4(300mg;0.488mmol);MeOH(20ml);RaNi(0.5g);3日間。実施例4は淡黄色泡状物(102mg)として得た。
クロマトグラフィー:MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)
収率:35%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.79(m,4H);1.87(m,4H);1.94(t,2H);2.32(s,6H);2.44(m,2H);2.51(m,2H);2.59(m br,8H);2.77(m,2H);3.11(s,2H);3.48(m,4H);4.66(s br,2H);6.55(d,1H);6.89(s,1H);7.02(s,2H);7.92(s br,1H)。
MS−ESI:588[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
クロマトグラフィー:MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)
収率:35%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.79(m,4H);1.87(m,4H);1.94(t,2H);2.32(s,6H);2.44(m,2H);2.51(m,2H);2.59(m br,8H);2.77(m,2H);3.11(s,2H);3.48(m,4H);4.66(s br,2H);6.55(d,1H);6.89(s,1H);7.02(s,2H);7.92(s br,1H)。
MS−ESI:588[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
2−[1,1−ジメチル−2−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルエチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニルメチル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール
アセトニトリル(4ml)中のA1(実施例1を参照されたい)(182mg;0.4mmol)、N−(ピロリジノカルボニルメチル)−ピペラジン(95mg、0.48mmol)、NaI(72mg;0.48mmol)およびK2CO3(67mg;0.48mmol)は、アルゴン雰囲気下、80℃で8時間加熱した。粗混合物は留去し、MeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エーテル/ペンタンで粉砕後、固体としてR4を得た。
収率:42%
1HNMR(CDCl3):1.15−1.4(m,6H);1.45−1.75(m,6H);1.59(s,6H);1.8−2(m,4H);2.32(s,6H);2.45−2.75(m,6H);2.9−3(m,2H);3.1(s,2H);3.44−3.5(m,4H);4−4.2(m,br,1H);4.6−4.8(m,br,1H);6.72(s,1H);6.92(s,1H);7.04(s,2H);8.13(s,1H)。
MS−ESI:616[M+H]+
収率:42%
1HNMR(CDCl3):1.15−1.4(m,6H);1.45−1.75(m,6H);1.59(s,6H);1.8−2(m,4H);2.32(s,6H);2.45−2.75(m,6H);2.9−3(m,2H);3.1(s,2H);3.44−3.5(m,4H);4−4.2(m,br,1H);4.6−4.8(m,br,1H);6.72(s,1H);6.92(s,1H);7.04(s,2H);8.13(s,1H)。
MS−ESI:616[M+H]+
実施例5
2−クロロ−3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
2−クロロ−3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
THF(0.5ml)中の実施例4(100mg;0.17mmol)の溶液は、N−クロロスクシンイミド(23mg;0.17mmol)で処理した。混合物は室温で16時間撹拌し、濃縮し、残渣はMeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、桃色泡状物として実施例5(23mg)を得た。
収率:22%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(s,6H);1.47(m,4H);1.78(m,4H);1.85(m,4H);1.94(t,2H);2.32(s,6H);2.42(m,2H);2.5(m,2H);2.58(m br,8H);2.73(m,2H);3.11(s,2H);3.48(m,4H);4.66(s br,2H);6.90(s,1H);6.99(s,2H);7.83(s br,1H)。
MS−ESI:623および625[M+H]+
収率:22%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(s,6H);1.47(m,4H);1.78(m,4H);1.85(m,4H);1.94(t,2H);2.32(s,6H);2.42(m,2H);2.5(m,2H);2.58(m br,8H);2.73(m,2H);3.11(s,2H);3.48(m,4H);4.66(s br,2H);6.90(s,1H);6.99(s,2H);7.83(s br,1H)。
MS−ESI:623および625[M+H]+
実施例6
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例6は、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R6(250mg;0.4mmol);EtOH(140ml);RaNi(8.9g);水素(1.5atm.);3時間。実施例6はクリーム色泡状物(127mg)として得た。
クロマトグラフィー:極性混合物のグラジエントMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:53%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(s,6H);1.35−2.2(m,19H);2.34(s,6H);2.4−3.4(m,12H);3.75(m,1H);3.9(m,1H);4.10(m,1H);4.66(s br,2H);6.55(d,1H);6.9(s,1H);7.02(s,2H);7.94(s,1H).
MS−ESI:603[M+H]+
出発アルコールR6は以下のように製造した:−
クロマトグラフィー:極性混合物のグラジエントMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:53%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(s,6H);1.35−2.2(m,19H);2.34(s,6H);2.4−3.4(m,12H);3.75(m,1H);3.9(m,1H);4.10(m,1H);4.66(s br,2H);6.55(d,1H);6.9(s,1H);7.02(s,2H);7.94(s,1H).
MS−ESI:603[M+H]+
出発アルコールR6は以下のように製造した:−
2−[1,1−ジメチル−2−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルエチル]−4−[2−(4−{4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル}ピペリジン−1−イル)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール
CH2Cl2(10ml)中のA6(547mg;1mmol)、HATU(608mg;1.6mmol)およびDIPEA(520μl;3mmol)の混合物は、4−ヒドロキシピペリジン(202mg;2mmol)で処理し、周囲温度で0.5時間撹拌した。混合物は飽和水性NH4Cl溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。残渣は極性混合物MeOH/CH2Cl2のグラジエント(0〜10%MeOH)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてR6(520mg)を得た。
収率:83%
1HNMR(DMSOd6):1.29(m,8H);1.51(s,6H);1.5−1.8(m,10H);2.05(m,1H);2.31(s,6H);2.5(m,2H);2.86(m,2H);2.96(m,2H);3.16(m,1H);3.68(m,2H);3.89(m,1H);4.1(s br,1H);4.55(s br,1H);4.73(d,1H);6.80(s,1H);6.92(s,1H);7.09(m,2H)。
MS−ESI:631[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
収率:83%
1HNMR(DMSOd6):1.29(m,8H);1.51(s,6H);1.5−1.8(m,10H);2.05(m,1H);2.31(s,6H);2.5(m,2H);2.86(m,2H);2.96(m,2H);3.16(m,1H);3.68(m,2H);3.89(m,1H);4.1(s br,1H);4.55(s br,1H);4.73(d,1H);6.80(s,1H);6.92(s,1H);7.09(m,2H)。
MS−ESI:631[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
DMA(45ml)中のA1(実施例1を参照されたい)(4.55g;0.01mol)、4−エトキシカルボニルピペリジン(2.36g;0.015mol)、トリエチルアミン(1.53ml;0.011mol)およびNaI(1.5g;0.01mol)は、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間加熱した。EtOAcで抽出および留去後、混合物は極性混合物のグラジエントEtOAc/ヘキサン(80〜100%EtOAc)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、B6を得た
収率:62%
1HNMR(CDCl3):1.25(t,3H);1.2−1.45(m,4H);1.5−1.8(m,4H);1.62(s,6H);1.7−2(m,4H);2.05−2.15(m,2H);2.25−2.35(m,1H);2.35(s,6H);2.64−2.67(m,2H);2.93−2.98(m,4H);4.13(q,2H);4.0−4.2(br m,1H);4.6−4.8(br m,1H);6.74(s,1H);6.94(s,1H);7.07(s,2H);8.13(s,1H)
収率:62%
1HNMR(CDCl3):1.25(t,3H);1.2−1.45(m,4H);1.5−1.8(m,4H);1.62(s,6H);1.7−2(m,4H);2.05−2.15(m,2H);2.25−2.35(m,1H);2.35(s,6H);2.64−2.67(m,2H);2.93−2.98(m,4H);4.13(q,2H);4.0−4.2(br m,1H);4.6−4.8(br m,1H);6.74(s,1H);6.94(s,1H);7.07(s,2H);8.13(s,1H)
2N NaOH(5ml)およびEtOH(100ml)中のB6(3.61g;0.627mmol)の溶液は、60℃で2時間加熱した。CH2Cl2/MeOH(1/1)で抽出および留去後、残渣をエーテルで粉砕し、固体としてC6を得た。
収率:93%
1HNMR(DMSOd6,AcOH):1.30(m,4H);1.40−1.70(m,4H);1.53(s,6H);1.80−2.00(m,4H);2.05(m,2H);2.34(s,6H);2.65(m,br,1H);3.14(m,2H);3.27(m,2H);3.30−3.60(m,2H);4.10(m,br,1H);4.50(m,br,1H);6.96(m,2H);7.09(m,2H)。
収率:93%
1HNMR(DMSOd6,AcOH):1.30(m,4H);1.40−1.70(m,4H);1.53(s,6H);1.80−2.00(m,4H);2.05(m,2H);2.34(s,6H);2.65(m,br,1H);3.14(m,2H);3.27(m,2H);3.30−3.60(m,2H);4.10(m,br,1H);4.50(m,br,1H);6.96(m,2H);7.09(m,2H)。
実施例7
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例7は、溶媒としてMeOHとEtOHの混合物を使用したことを除いて、実施例1を製造するための方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R7(65mg;0.1mmol);EtOH(3ml);MeOH(3ml);RaNi(5.7g);水素(1.5atm.);2時間。実施例7は白色泡状物(50mg)として得た。
クロマトグラフィー:極性混合物のグラジエントMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:81%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.62(s,4H);1.79(m,4H);1.87(m,4H);2.34(s,6H);2.39(m,2H);2.44(m,2H);2.51(m,2H);2.65(m,2H);2.77(m,2H);3.06(s br,2H);3.1(t,2H);3.22(s,3H);3.42(t,2H);4.66(s br,2H);6.55(d,1H);6.9(s,1H);7.02(s,2H);7.93(s,1H)。
MS−ESI:639[M+H]+
R7は以下のように製造した:−
クロマトグラフィー:極性混合物のグラジエントMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:81%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.62(s,4H);1.79(m,4H);1.87(m,4H);2.34(s,6H);2.39(m,2H);2.44(m,2H);2.51(m,2H);2.65(m,2H);2.77(m,2H);3.06(s br,2H);3.1(t,2H);3.22(s,3H);3.42(t,2H);4.66(s br,2H);6.55(d,1H);6.9(s,1H);7.02(s,2H);7.93(s,1H)。
MS−ESI:639[M+H]+
R7は以下のように製造した:−
DMF(1.5ml)およびアセトニトリル(3ml)中のA1(実施例1を参照されたい)(260mg;0.57mmol)およびB7(325mg;1.15mmol)の溶液は、アルゴン下、K2CO3(239mg;1.72mmol)で処理した。混合物は、90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、ペンタンで処理し、ろ過した。残渣はMeOH/CH2Cl2(5%MeOH)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物としてR7(260mg)を得た。
収率:68%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.32(s br,4H);1.62(s,14H);1.88(m,2H);2.35(s,6H);2.41(m,2H);2.68(m,4H);2.95(m,2H);3.06(s,2H);3.1(t,2H);3.22(s,3H);3.43(t,2H);4.10(sbr,1H);4.7(s br,1H);6.75(s,1H);6.94(s,1H);7.06(s,2H);8.13(s,1H)。
MS−ESI:667[M+H]+
B7は以下のように製造した:−
収率:68%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.32(s br,4H);1.62(s,14H);1.88(m,2H);2.35(s,6H);2.41(m,2H);2.68(m,4H);2.95(m,2H);3.06(s,2H);3.1(t,2H);3.22(s,3H);3.43(t,2H);4.10(sbr,1H);4.7(s br,1H);6.75(s,1H);6.94(s,1H);7.06(s,2H);8.13(s,1H)。
MS−ESI:667[M+H]+
B7は以下のように製造した:−
DMSO(6ml)中の油中NaH(230mg;5.5mmol)60%懸濁液は、アルゴン下、5℃でトリメチルスルホニウムヨージド(1.26g;5.75mmol)で処理した。混合物は30分間撹拌し、C7(1.0g;5mmol)を添加した。混合物は室温で1時間撹拌した。混合物は水とジエチルエーテルに分配した。ジエチルエーテルを留去し、残渣は極性混合物のグラジエントEtOAc/CH2Cl2(0〜30%EtOAc)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、D7(870mg)を得た。
収率:82%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.47(s,9H);1.50(m,2H);1.78(m,2H);2.69(s,2H);3.43(m,2H);3.71(m,2H)。
収率:82%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.47(s,9H);1.50(m,2H);1.78(m,2H);2.69(s,2H);3.43(m,2H);3.71(m,2H)。
MeOH(100ml)および水(20ml)中のD7(3.9g;18.3mmol)の溶液は、アジ化ナトリウム(5.95g;91.5mmol)および塩化アンモニウム(1.96g;36.6mmol)で処理した。混合物は15時間、加熱還流した。溶媒を留去し、残渣は水とCH2Cl2に分配した。CH2Cl2を留去し、残渣は極性混合物EtOAc/ヘキサンのグラジエント(20−30%EtOAc)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、E7(4.24g)を得た。
収率:90%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.46(s,9H);1.50(m,2H);1.62(m,2H);1.79(s,1H);3.14(m,2H);3.3(s,2H);3.85(m,2H)。
収率:90%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.46(s,9H);1.50(m,2H);1.62(m,2H);1.79(s,1H);3.14(m,2H);3.3(s,2H);3.85(m,2H)。
THF(20ml)中のE7(4.2g;16.4mmol)溶液は、アルゴン下、油中NaH(868mg;18.9mmol)の60%懸濁液で処理した。メチルヨージド(1.23ml;19.7mmol)、続いてクラウンエーテル15−5(30滴)を滴下して加えた。混合物は一晩撹拌し、THFは留去し、残渣は水とEtOAcに分配した。残渣はEtOAc/ヘキサン(20%EtOAc)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、F7(4.15g)を得た。
収率:94%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.42(m,2H);1.46(s,9H);1.81(m,2H);3.1(m,2H);3.25(m,5H);3.8(m,2H)
収率:94%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.42(m,2H);1.46(s,9H);1.81(m,2H);3.1(m,2H);3.25(m,5H);3.8(m,2H)
EtOH(100ml)およびEtOAc(10ml)中のF7(3.45g;12.9mmol)の溶液は、2.5時間、Pd/C(520mg;10%)を介して水素添加(1.2atm.H2)された。混合物はろ過し、G7(2.94g)を得た。
収率:93%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.35(m,2H);1.46(s,9H);1.76(m,2H);2.66(s,2H);3.1(m,2H);3.19(s,3H);3.8(m,2H)。
収率:93%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.35(m,2H);1.46(s,9H);1.76(m,2H);2.66(s,2H);3.1(m,2H);3.19(s,3H);3.8(m,2H)。
EtOAc(25ml)中のG7(750mg;3.07mmol)溶液は0℃に冷やし、K2CO3(470mg;3.38mmol)および3−クロロプロパンスルホニルクロリド(411μl;3.38mmol)で連続して処理した。混合物は一晩かけて室温に戻し、溶媒を留去した。残渣はMeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、H7(1.02g)を得た。
収率:86%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.43(m,2H);1.45(s,9H);1.82(m,2H);2.29(m,2H);3.15(m,4H);3.2(s,3H);3.23(m,2H);3.69(t,2H);3.8(m,2H);4.41(t,1H)。
収率:86%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.43(m,2H);1.45(s,9H);1.82(m,2H);2.29(m,2H);3.15(m,4H);3.2(s,3H);3.23(m,2H);3.69(t,2H);3.8(m,2H);4.41(t,1H)。
トルエン(35ml)中のH7(1.0g;2.6mmol)の溶液は0℃に冷やした。油中NaH(156mg;3.9mmol)の60%懸濁液を添加し、混合物は一晩90℃で加熱した。溶媒を留去し、残渣はMeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(1/20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、I7(910mg)を得た。
収率:99%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.45(s,9H);1.49(m,2H);1.79(m,2H);2.36(m,2H);3.05(s,2H);3.11(m,4H);3.23(s,3H);3.4(m,2H);3.75(t,2H)。
収率:99%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.45(s,9H);1.49(m,2H);1.79(m,2H);2.36(m,2H);3.05(s,2H);3.11(m,4H);3.23(s,3H);3.4(m,2H);3.75(t,2H)。
1,4−ジオキサン(7ml)およびCH2Cl2(1ml)中のI7(910mg;2.61mmol)の溶液は、1,4−ジオキサン(3.3ml)および濃HCl(0.7ml)の混合物で処理した。混合物は一晩撹拌し、溶媒を除去し、白色固体としてB7(745mg)を得た。
収率:99%
1HNMRスペクトル(DMSOd6):1.61(m,2H);1.90(m,2H);2.23(m,2H);2.88(m,2H);3.03(s,2H);3.12(m,4H);3.15(s,3H);3.33(2H)。
MS−ESI:249[M+H]+
収率:99%
1HNMRスペクトル(DMSOd6):1.61(m,2H);1.90(m,2H);2.23(m,2H);2.88(m,2H);3.03(s,2H);3.12(m,4H);3.15(s,3H);3.33(2H)。
MS−ESI:249[M+H]+
実施例8
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{1−ベンジル−ピロリジン−3−イルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{1−ベンジル−ピロリジン−3−イルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
MeOH(3ml)中のR8(100mg;0.2mmol)の溶液は、ベンズアルデヒド(22μl;0.22mmol)および酢酸3滴で処理した。混合物は0℃に冷やした。ナトリウムシアノボロヒドリド(14mg;0.22mmol)を添加し、混合物を2時間室温に戻した。飽和水性NaHCO3溶液を添加し、MeOHを留去し、混合物をCH2Cl2で抽出した。溶媒を留去し、残渣を極性混合物のグラジエントMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、バラ色の泡状物として実施例8(76mg)を得た。
収率:64%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(m,9H);1.46(m,4H);1.77(m,1H);1.78(m,4H);1.88(m,2H);1.91(m,1H);2.29(m,1H);2.31(d,6H);2.33−2.81(m,7H);3.18(m, 2H);3.6(m,2H);4.66(s br,2H);6.56(s,1H);6.91(s,1H);6.97(d,2H);7.3(s,5H);7.83(s br,1H)。
MS−ESI:581[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
収率:64%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(m,9H);1.46(m,4H);1.77(m,1H);1.78(m,4H);1.88(m,2H);1.91(m,1H);2.29(m,1H);2.31(d,6H);2.33−2.81(m,7H);3.18(m, 2H);3.6(m,2H);4.66(s br,2H);6.56(s,1H);6.91(s,1H);6.97(d,2H);7.3(s,5H);7.83(s br,1H)。
MS−ESI:581[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
MeOH(2ml)中のF2(300mg;0.67mmol)溶液は、N−ベンジル−3−ピロリドン(120μl;0.73mmol)および酢酸(5滴)で処理した。ナトリウムシアノボロヒドリド(46mg;0.73mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液を添加し、MeOHを留去した。混合物はCH2Cl2で抽出した。溶媒を留去し、残渣を極性混合物のグラジエントMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡いバラ色の泡状物としてB8(250mg).を得た。
収率:62%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.31(d,3H);1.4(m,4H);1.5(m,1H);1.61(t,6H);1.65(m,4H);1.99(m,1H);2.21(m,1H);2.33(d,6H);2.5(m,2H);2.7−2.9(m,3H);3.22(m,2H);3.57(m,2H);4.1(s br,1H);4.75(s br,1H);6.75(d,1H);6.94(s,1H);7.08(s,2H);7.25(m,5H);8.12(s,1H).
MS−ESI : 609 [M+H]+
収率:62%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.31(d,3H);1.4(m,4H);1.5(m,1H);1.61(t,6H);1.65(m,4H);1.99(m,1H);2.21(m,1H);2.33(d,6H);2.5(m,2H);2.7−2.9(m,3H);3.22(m,2H);3.57(m,2H);4.1(s br,1H);4.75(s br,1H);6.75(d,1H);6.94(s,1H);7.08(s,2H);7.25(m,5H);8.12(s,1H).
MS−ESI : 609 [M+H]+
EtOH(5ml)およびMeOH(5ml)中のB8(215mg;0.35mmol)の懸濁液は、Raney−Nickel(10g)で処理し、水素雰囲気(1.7atm.)下に置いた。混合物は2時間、室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を極性混合物のグラジエントMeOH中アンモニア(7N)/CH2Cl2(0〜10%MeOH)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物としてB8(100mg).を得た。
収率:58%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.26(d,3H);1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.79(m,4H);1.8−1.9(m,4H);2.33(d,6H);2.51(m,2H);2.65−3.15(m,8H);4.67(s br,2H);6.56(d,1H);6.94(s,1H);7.0(s,2H);7.85(s br,1H)。
MS−ESI:491[M+H]+
収率:58%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.26(d,3H);1.29(s,6H);1.47(m,4H);1.79(m,4H);1.8−1.9(m,4H);2.33(d,6H);2.51(m,2H);2.65−3.15(m,8H);4.67(s br,2H);6.56(d,1H);6.94(s,1H);7.0(s,2H);7.85(s br,1H)。
MS−ESI:491[M+H]+
実施例9
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(2−{4−N−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例9は、溶媒としてMeOHとEtOHの混合物を使用したことを除いて、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R9(40mg;0.06mmol);EtOH(3ml);MeOH(3ml);RaNi(1.5g);16時間。実施例9はベージュ色泡状物(20mg)として得た。
クロマトグラフィー:MeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:53%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.18(m,6H);1.28(m,6H);1.32(d,3H);1.45(m,4H);1.76;(m,4H);1.85(m,2H);2.28(s,6H);2.4(t,2H);2.64(m,1H);2.77(m,2H);2.87(t,1H);2.9(m,1H);3.05(m,1H);3.32(m,1H);3.95(m,1H);4.62(s br,2H);5.8(s br,1H);6.54(d,1H);6.74(d,2H);6.77(s,2H);6.88(s,1H);7.22(d,2H);8.1(s br,1H);8.69(s,1H)。
MS−ESI:626[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
クロマトグラフィー:MeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:53%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.18(m,6H);1.28(m,6H);1.32(d,3H);1.45(m,4H);1.76;(m,4H);1.85(m,2H);2.28(s,6H);2.4(t,2H);2.64(m,1H);2.77(m,2H);2.87(t,1H);2.9(m,1H);3.05(m,1H);3.32(m,1H);3.95(m,1H);4.62(s br,2H);5.8(s br,1H);6.54(d,1H);6.74(d,2H);6.77(s,2H);6.88(s,1H);7.22(d,2H);8.1(s br,1H);8.69(s,1H)。
MS−ESI:626[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
CH2Cl2(20ml)中のF2(1.5mg;3.34mmol)溶液は、アルゴン下、0℃でコリジン(485μl;3.67mmol)により処理した。2,4−ジニトロスルホニルクロリド(978mg;3.67mmol)を添加した。混合物は1時間撹拌し、留去した。残渣はEtOAc/CH2Cl2(20%EtOAc)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色粉末としてA9(1.9g).を得た。
収率:84%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.31(m,4H);1.33(d,3H);1.62(s,6H);1.65(m,4H);2.27(s,6H);2.91(m,1H);3.55(m,1H);3.65(m,1H);4.1(s br,1H);4.7(s br,1H);5.34(s,1H);6.69(s,1H);6.72(s,2H);6.81(s,1H);8.12(d,1H);8.19(s,1H);8.22(d,1H);8.33(dd,1H)。
収率:84%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.31(m,4H);1.33(d,3H);1.62(s,6H);1.65(m,4H);2.27(s,6H);2.91(m,1H);3.55(m,1H);3.65(m,1H);4.1(s br,1H);4.7(s br,1H);5.34(s,1H);6.69(s,1H);6.72(s,2H);6.81(s,1H);8.12(d,1H);8.19(s,1H);8.22(d,1H);8.33(dd,1H)。
THF(10ml)中のA9(130mg;0.19mmol)および3−(2−ヒドロキシエチル)アニリン(40mg;0.29mmol)の溶液は0℃に冷やした。Ph3P(301mg;1.15mmol)、続いてDTAD(177mg;0.77mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。水を添加し、THFを留去し、残渣を水とCH2Cl2に分配した。残渣は、極性溶液のグラジエントEtOAc/CH2Cl2(0〜20%EtOAc)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ph3POに汚染された未精製のB9(530mg)を得た。
MS−ESI:800[M+H]+
MS−ESI:800[M+H]+
CH2Cl2(10ml)中の未精製のB9(530mg)の溶液は、2−プロピルイソシアネート(332μl;3.4mmol)で処理した。混合物は2時間、45℃で加熱し、冷やし、水とCH2Cl2に分配した。残渣はn−プロピルアミン(5ml)に溶解し、1時間撹拌し、留去した。残渣は、極性溶液のグラジエント、EtOAc/CH2Cl2(0〜100%EtOAc)続いてMeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、R9(60mg)を得た。
収率:49%、先の2段階により。
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.19(m,6H);1.31(d,3H);1.32(m,4H);1.63(s,6H);1.65(m,4H);2.32(s,6H);2.55(m,3H);2.8(m,2H);3.03(m,1H);3.27(m,1H);3.99(m,1H);4.1(s br,1H);4.7(s br,1H);5.34(s,1H);6.61(d,2H);6.64(s,1H);6.89(s,1H);6.94(s,2H);7.05(d,2H);7.5(s br,1H);9.6(s,1H).
MS−ESI:654[M+H]+
収率:49%、先の2段階により。
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.19(m,6H);1.31(d,3H);1.32(m,4H);1.63(s,6H);1.65(m,4H);2.32(s,6H);2.55(m,3H);2.8(m,2H);3.03(m,1H);3.27(m,1H);3.99(m,1H);4.1(s br,1H);4.7(s br,1H);5.34(s,1H);6.61(d,2H);6.64(s,1H);6.89(s,1H);6.94(s,2H);7.05(d,2H);7.5(s br,1H);9.6(s,1H).
MS−ESI:654[M+H]+
実施例10
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{4−(ピリド−4−イル)ピペリジン−1−イルカルボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{4−(ピリド−4−イル)ピペリジン−1−イルカルボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例10は、溶媒としてMeOHとEtOHの混合物を使用したことを除いて、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R10(190mg;0.3mmol);EtOH(5ml);MeOH(5ml);RaNi(2g);水素(1.5atm);16時間。実施例10はクリーム色泡状物(80mg)として得た。
クロマトグラフィー:MeOH/CH2Cl2(0〜5%MeOH)
収率:44%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(m,9H);1.46(m,4H);1.74(m,8H);1.9(m,2H);2.31(s,6H);2.55(m,3H);2.72(m,2H);3.21(m,2H);3.64(m,1H);3.80(m,1H);3.95(m,1H);4.44(d,1H);4.66(s br,2H);6.59(d,1H);6.92(s,1H);6.98(s,2H);7.05(d,2H);7.89(s,1H);8.50(d,2H)。
MS−ESI:610[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
クロマトグラフィー:MeOH/CH2Cl2(0〜5%MeOH)
収率:44%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.3(m,9H);1.46(m,4H);1.74(m,8H);1.9(m,2H);2.31(s,6H);2.55(m,3H);2.72(m,2H);3.21(m,2H);3.64(m,1H);3.80(m,1H);3.95(m,1H);4.44(d,1H);4.66(s br,2H);6.59(d,1H);6.92(s,1H);6.98(s,2H);7.05(d,2H);7.89(s,1H);8.50(d,2H)。
MS−ESI:610[M+H]+
出発物質は以下のように製造した:−
2−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルエチル)−4−[1S−メチル−2−(3−{ピリジン−4−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニルアミノ−エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−6H−チエノ[2,3−b]ピロール
4−ニトロフェニルクロロホルメート(183mg;0.91mmol)は、アルゴン雰囲気下、0℃で、CH2Cl2(10ml)中のF2(370mg;0.82mmol)およびDIPEA(287μl;1.65mmol)の溶液に添加した。混合物は0℃で30分間撹拌した。4−ピペリジン−4−イルピリジン(186mg、1.15mmol)を添加した。混合物は16時間撹拌し、極性混合物のグラジエント、EtOAc/CH2Cl2(0〜100%EtOAc)続いてMeOH/CH2Cl2(0〜15%MeOH)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、、淡黄色固体としてR10(190mg)を得た。
収率:36%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.32(m,4H);1.36(d,3H);1.63(s,6H);1.6−1.8(m,8H);2.33(s,6H);2.58(m,1H);2.70(m,2H);3.24(m,1H);3.32(m,1H);3.75(m,2H);3.96(d,1H);4.12(s br,1H);4.39(m,1H);4.7(s br,1H);6.79(s,1H);6.94(s,1H);7.04(d,2H);7.07(s,2H);8.26(s,1H);8.49(m,2H)。
MS−ESI:638[M+H]+
収率:36%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.32(m,4H);1.36(d,3H);1.63(s,6H);1.6−1.8(m,8H);2.33(s,6H);2.58(m,1H);2.70(m,2H);3.24(m,1H);3.32(m,1H);3.75(m,2H);3.96(d,1H);4.12(s br,1H);4.39(m,1H);4.7(s br,1H);6.79(s,1H);6.94(s,1H);7.04(d,2H);7.07(s,2H);8.26(s,1H);8.49(m,2H)。
MS−ESI:638[M+H]+
実施例11
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{3−(ピリド−4−イル)ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{3−(ピリド−4−イル)ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例11は、溶媒としてMEOHとETOHの混合物を使用したことを除いて、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R11(367mg;0.59mmol);EtOH(5ml);MeOH(5ml);RaNi(10g);水素(1.5atm);20時間。実施例11は白色泡状物(31mg)として得た。
クロマトグラフィー:MeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:9%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(m,9H);1.46(m,4H);1.78(m,4H);1.91(m,3H);2.3(m,1H);2.31(s,6H);2.53(m,2H);3.15−3.45(m,5H);3.65(m,2H);4.20(m,1H);4.66(s br,2H);6.59(d,1H);6.92(s,1H);6.96(s,2H);7.1(m,2H);7.9(s,1H);8.51(s,2H)。
MS−ESI:596[M+H]+
クロマトグラフィー:MeOH/CH2Cl2(0〜10%MeOH)
収率:9%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(m,9H);1.46(m,4H);1.78(m,4H);1.91(m,3H);2.3(m,1H);2.31(s,6H);2.53(m,2H);3.15−3.45(m,5H);3.65(m,2H);4.20(m,1H);4.66(s br,2H);6.59(d,1H);6.92(s,1H);6.96(s,2H);7.1(m,2H);7.9(s,1H);8.51(s,2H)。
MS−ESI:596[M+H]+
R11は、R10に類似の方法を使用して製造した(実施例10を参照されたい)
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.28(m,4H);1.37(d,3H);1.62(s,6H);1.71(m,4H);1.9(m,1H);2.25(m,1H);2.31(s,6H);3.1−3.3(m,6H);3.6(m,1H);3.74(m,1H);4.13(s br,1H);4.14(m,1H);4.7(s br,1H);6.79(s,1H);6.93(m,1H);7.05(m,4H);8.36(s,1H);8.50(m,2H)。
MS−ESI:624[M+H]+
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.28(m,4H);1.37(d,3H);1.62(s,6H);1.71(m,4H);1.9(m,1H);2.25(m,1H);2.31(s,6H);3.1−3.3(m,6H);3.6(m,1H);3.74(m,1H);4.13(s br,1H);4.14(m,1H);4.7(s br,1H);6.79(s,1H);6.93(m,1H);7.05(m,4H);8.36(s,1H);8.50(m,2H)。
MS−ESI:624[M+H]+
実施例12
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{4−フェニルピペリジン−1−イルカボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−{4−フェニルピペリジン−1−イルカボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール
実施例12は、溶媒としてMEOHとETOHの混合物を使用したことを除いて、実施例1を製造するために使用した方法によって合成した。以下の量の出発物質および条件を使用した:R12(435mg;0.68mmol);EtOH(10ml);MeOH(10ml);RaNi(5g);16時間。実施例12は黄色泡状物(258mg)として得た。
クロマトグラフィー:EtOAc/ヘキサン(0〜100%EtOAc)
収率::62%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(m,9H);1.46(m,4H);1.75(m,8H);1.91(m,2H);2.31(s,6H);2.55(m,3H);2.71(m,2H);3.21(m,2H);3.63(m,1H);3.80(m,1H);3.91(m,1H);4.42(d,1H);4.66(s br,2H);6.59(d,1H);6.92(s,1H);6.98(s,2H);7.12(d,2H);7.20(t,1H);7.28(t,2H);7.88(s,1H)。
MS−ESI:609[M+H]+
収率::62%
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.29(m,9H);1.46(m,4H);1.75(m,8H);1.91(m,2H);2.31(s,6H);2.55(m,3H);2.71(m,2H);3.21(m,2H);3.63(m,1H);3.80(m,1H);3.91(m,1H);4.42(d,1H);4.66(s br,2H);6.59(d,1H);6.92(s,1H);6.98(s,2H);7.12(d,2H);7.20(t,1H);7.28(t,2H);7.88(s,1H)。
MS−ESI:609[M+H]+
R12は、R10と同じ方法を使用して製造した(実施例10を参照されたい)
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.32(m,4H);1.36(d,3H);1.63(s,6H);1.6−1.8(m,8H);2.33(s,6H);2.55(m,1H);2.68(m,2H);3.22(m,1H);3.3(m,1H);3.75(m,2H);3.9(d,1H);4.13(s br,1H);4.38(m,1H);4.7 (s br,1H);6.80(s,1H);6.94(m,1H);7.07(s,2H);7.11(d,2H);7.20(t,1H);7.28(m,2H);8.29(s,1H)。
MS−ESI:637[M+H]+
1HNMRスペクトル(CDCl3):1.32(m,4H);1.36(d,3H);1.63(s,6H);1.6−1.8(m,8H);2.33(s,6H);2.55(m,1H);2.68(m,2H);3.22(m,1H);3.3(m,1H);3.75(m,2H);3.9(d,1H);4.13(s br,1H);4.38(m,1H);4.7 (s br,1H);6.80(s,1H);6.94(m,1H);7.07(s,2H);7.11(d,2H);7.20(t,1H);7.28(m,2H);8.29(s,1H)。
MS−ESI:637[M+H]+
治療用途
式(I)の化合物は患者、たとえば男性および/または女性のゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する薬物として提供される。この目的のために、式(I)の化合物は、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア(たとえば水)をさらに含む医薬製剤の一部として提供することができる。該製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、乳剤(たとえば脂質乳剤)、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴薬、懸濁剤(たとえば水性または油性懸濁剤)または溶液(たとえば水性または油性溶液)の形状であってもよい。所望する場合、該製剤は安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、石膏、ショ糖、コーンスターチ、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオバターおよびエチレングリコールから独立して選択される1以上の付加的な物質を含有していてもよい。
式(I)の化合物は患者、たとえば男性および/または女性のゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する薬物として提供される。この目的のために、式(I)の化合物は、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア(たとえば水)をさらに含む医薬製剤の一部として提供することができる。該製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、乳剤(たとえば脂質乳剤)、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴薬、懸濁剤(たとえば水性または油性懸濁剤)または溶液(たとえば水性または油性溶液)の形状であってもよい。所望する場合、該製剤は安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、石膏、ショ糖、コーンスターチ、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオバターおよびエチレングリコールから独立して選択される1以上の付加的な物質を含有していてもよい。
化合物は好ましくは、患者に経口的に投与されるが、非経口または直腸投与のような別の経路も可能である。静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、患者は0.1mgkg−1〜30mgkg−1(好ましくは5mgkg−1〜20mgkg−1)の化合物の1日投与量を投与されてもよく、該化合物は1日に1〜4回投与される。静脈内、皮下または筋肉内投与は、ボーラス注射の方法によって投与されてもよい。あるいは、静脈内投与はある期間にわたり、連続注入によって投与されてもよい。あるいは、患者は1日非経口投与量にほぼ等価な1日経口投与量を投与されてもよく、組成物は1日に1〜4回投与される。適切な医薬製剤は単位剤形において経口投与に適したもの、たとえば錠剤またはカプセル剤であり、そしてそれは本発明の化合物10mg〜1g(好ましくは100mg〜1g)を含有する。
バッファー、薬剤的に受容できる共溶媒(たとえばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはEtOH)、またはヒドロキシ‐プロピルβシクロデキストリンのような錯化剤を使用して、製剤を補助してもよい。
本発明の一側面は、患者の下垂体によるLHおよび/またはFSHの分泌を減少させるための、本発明に記載の化合物の使用に関する。この点に関して、減少は下垂体によるLHおよびFSHの生合成の減少、および/またはLHおよびFSHの放出における減少によるものであってもよい。したがって、本発明に記載の化合物は、患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置する、および/または予防するために使用されてもよい。“予防する”という用語により、本発明者らは、そのような状態になる患者のリスクを軽減することを意味する。“処置する”という用語により、本発明者らは患者における状態を取り去るか、またはその重症度を軽減することを意味する。性ホルモン関連状態の例としては、性ホルモン依存的癌、、良性前立腺肥大、子宮筋腫(myoma of the uterus)、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維腫、前立腺肥大(prostatauxe)、子宮筋腫(myoma uteri)、多毛症および早発思春期が挙げられる。性ホルモン依存的癌の例としては:前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激細胞腺腫が挙げられる。
本発明の化合物は性ホルモン関連状態の治療/または予防に使用される別の薬物および療法と組み合わせて使用してもよい。
固定投与量として製剤される場合、そのような組み合わせ産物は、本明細書に記載の投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲内の別の薬剤的に活性な物質を使用する。組み合わせ製剤が不適切な場合、連続使用が企図される。
固定投与量として製剤される場合、そのような組み合わせ産物は、本明細書に記載の投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲内の別の薬剤的に活性な物質を使用する。組み合わせ製剤が不適切な場合、連続使用が企図される。
医療腫瘍学の分野では、そのような組み合わせの例としては、以下のカテゴリーの治療薬との組み合わせが挙げられる:
i)抗血管新生薬(たとえばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)および血管内皮成長因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)(たとえば国際特許出願公開番号WO−97/22596、WO−97/30035、WO−97/32856およびWO−98/13354に記載されたもの)(これらの文書の全開示は参照として本明細書に援用される);
ii)抗エストロゲンのような細胞分裂停止剤(たとえばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(たとえばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート)、テストステロン5α‐ジヒドロレダクターゼ(たとえばフィナステリド)、抗浸潤剤(たとえば、マリマスタートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)および成長因子機能阻害剤(そのような成長因子には、たとえば上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子のような成長因子が挙げられ、そのような阻害剤には成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる);
iii)生物学的反応調節因子(たとえばインターフェロン);
iv)抗体(たとえばエドレコロマブ);および
v)医療腫瘍学において使用される以下のような抗増殖/抗新生物薬:たとえば代謝拮抗薬(たとえばメトトレキセートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン‐C、ダクチノマイシン、ミスラマイシン)プラチナ誘導体(たとえばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ);抗有糸分裂剤(たとえば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド);酵素(たとえばアスパラギナーゼ);チミジレートシンターゼ阻害剤(たとえばラルチトレキセド);トポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)およびその組み合わせ。
i)抗血管新生薬(たとえばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)および血管内皮成長因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)(たとえば国際特許出願公開番号WO−97/22596、WO−97/30035、WO−97/32856およびWO−98/13354に記載されたもの)(これらの文書の全開示は参照として本明細書に援用される);
ii)抗エストロゲンのような細胞分裂停止剤(たとえばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(たとえばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート)、テストステロン5α‐ジヒドロレダクターゼ(たとえばフィナステリド)、抗浸潤剤(たとえば、マリマスタートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)および成長因子機能阻害剤(そのような成長因子には、たとえば上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子のような成長因子が挙げられ、そのような阻害剤には成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる);
iii)生物学的反応調節因子(たとえばインターフェロン);
iv)抗体(たとえばエドレコロマブ);および
v)医療腫瘍学において使用される以下のような抗増殖/抗新生物薬:たとえば代謝拮抗薬(たとえばメトトレキセートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン‐C、ダクチノマイシン、ミスラマイシン)プラチナ誘導体(たとえばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ);抗有糸分裂剤(たとえば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド);酵素(たとえばアスパラギナーゼ);チミジレートシンターゼ阻害剤(たとえばラルチトレキセド);トポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)およびその組み合わせ。
本発明の化合物はまた、外科手術または放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
アッセイ
GnRHアンタゴニストとして作用する本発明に記載の化合物の能力は下記のin vitroアッセイを使用して測定することができる。
アッセイ
GnRHアンタゴニストとして作用する本発明に記載の化合物の能力は下記のin vitroアッセイを使用して測定することができる。
ラット下垂体GnRH受容体を使用した結合アッセイ
アッセイは以下の様に行われる:−
1.ウシ血清アルブミン(0.1%)、[I−125]D−t−Bu−Ser6−Pro9−エチルアミド−GnRHおよび試験化合物を含有するTris.HClバッファー(pH7.5、50mM)中のラット下垂体組織から調製した未精製の細胞膜をインキュベートする。インキュベーションは4℃、90分〜2時間である。
2.グラスファイバーフィルターにより迅速にろ過し、繰り返し洗浄する。
3.ガンマカウンターを使用して、膜に結合した放射性リガンドの放射能を測定する。
アッセイは以下の様に行われる:−
1.ウシ血清アルブミン(0.1%)、[I−125]D−t−Bu−Ser6−Pro9−エチルアミド−GnRHおよび試験化合物を含有するTris.HClバッファー(pH7.5、50mM)中のラット下垂体組織から調製した未精製の細胞膜をインキュベートする。インキュベーションは4℃、90分〜2時間である。
2.グラスファイバーフィルターにより迅速にろ過し、繰り返し洗浄する。
3.ガンマカウンターを使用して、膜に結合した放射性リガンドの放射能を測定する。
このデータから、GnRH受容体への放射性リガンド結合を50%阻害するために必要な化合物の濃度として試験化合物のIC50を決定することができる。本発明に記載の化合物は1nM〜5μMの濃度で活性を有する。
ヒトGnRH受容体を使用した結合アッセイ
ヒトGnRH受容体を発現するCHO細胞から調製した、未精製の細胞膜がGnRH受容体源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、GnRH受容体への[125I]ブセレリンの特異的結合を50%阻害するために必要な化合物の濃度であるIC50として決定することができる。[125I]ブセレリン(ペプチドGnRH類似体)は、本明細書では受容体の放射標識したリガンドとして使用される。
ヒトGnRH受容体を発現するCHO細胞から調製した、未精製の細胞膜がGnRH受容体源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、GnRH受容体への[125I]ブセレリンの特異的結合を50%阻害するために必要な化合物の濃度であるIC50として決定することができる。[125I]ブセレリン(ペプチドGnRH類似体)は、本明細書では受容体の放射標識したリガンドとして使用される。
LH放出の阻害を測定するためのアッセイ
LH放出アッセイは、GnRH‐誘発LH放出の減少により示されるような、化合物のアンタゴニスト活性を示すために使用することができる。
LH放出アッセイは、GnRH‐誘発LH放出の減少により示されるような、化合物のアンタゴニスト活性を示すために使用することができる。
下垂体の調製
ラットから得た下垂体は以下のように調製する。適切なラットはWistar雄ラット(150〜200g)であり、それは12時間明/12時間暗周期で、一定の温度(たとえば25℃)において維持されている。ラットは断頭により死に至らせ、その後下垂体はHankの平衡塩類溶液(HBSS)を含有する試験管に無菌的に移す。
ラットから得た下垂体は以下のように調製する。適切なラットはWistar雄ラット(150〜200g)であり、それは12時間明/12時間暗周期で、一定の温度(たとえば25℃)において維持されている。ラットは断頭により死に至らせ、その後下垂体はHankの平衡塩類溶液(HBSS)を含有する試験管に無菌的に移す。
下垂体はさらに以下のように処理する:−
1.250xg、5分間遠心分離;
2.HBSS溶液の吸引。
3.下垂体をペトリ皿に移動し、その後メスによりミンス;
4.0.2%コラゲナーゼおよび0.2%ヒアルロニダーゼを含有するHBSSの10mlアリコートで3回連続して組織を懸濁することにより、ミンスした組織を遠心管に移動。
5.試験管を37℃の水浴に保ちながら、組織懸濁液を穏やかに撹拌することにより、細胞を分散。
6.ピペットを使用して20〜30回吸引し、未消化下垂体フラグメントは3〜5分間放置。
7.懸濁した細胞を吸引し、その後1200xg、5分間で遠心分離;
8.0.37%NaHCO3、10%ウマ血清、2.5%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、1%グルタミンおよび0.1%ゲンタマイシンを含有するDMEM培地中での細胞の再懸濁。
9.コラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼの30mlアリコートにより未消化下垂体フラグメントを3回処理。
10.細胞懸濁液をプールし、濃度3x105細胞/mlに希釈;
11.加湿した5%CO2/95%空気雰囲気中、37℃で3〜4日間細胞を維持しながら、24ウェルトレイのそれぞれにこの懸濁液を1.0mlずつ配分。
1.250xg、5分間遠心分離;
2.HBSS溶液の吸引。
3.下垂体をペトリ皿に移動し、その後メスによりミンス;
4.0.2%コラゲナーゼおよび0.2%ヒアルロニダーゼを含有するHBSSの10mlアリコートで3回連続して組織を懸濁することにより、ミンスした組織を遠心管に移動。
5.試験管を37℃の水浴に保ちながら、組織懸濁液を穏やかに撹拌することにより、細胞を分散。
6.ピペットを使用して20〜30回吸引し、未消化下垂体フラグメントは3〜5分間放置。
7.懸濁した細胞を吸引し、その後1200xg、5分間で遠心分離;
8.0.37%NaHCO3、10%ウマ血清、2.5%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、1%グルタミンおよび0.1%ゲンタマイシンを含有するDMEM培地中での細胞の再懸濁。
9.コラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼの30mlアリコートにより未消化下垂体フラグメントを3回処理。
10.細胞懸濁液をプールし、濃度3x105細胞/mlに希釈;
11.加湿した5%CO2/95%空気雰囲気中、37℃で3〜4日間細胞を維持しながら、24ウェルトレイのそれぞれにこの懸濁液を1.0mlずつ配分。
化合物の試験
試験化合物はインキュベーション培地中、最終濃度0.5%になるようにDMSOに溶解する。
試験化合物はインキュベーション培地中、最終濃度0.5%になるようにDMSOに溶解する。
アッセイ1.5時間前に、0.37%NaHCO3、10%ウマ血清、2.5%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸(100X)、1%グルタミン(100X)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(10,000ユニット/ml)および25mM HEPES、pH7.4を含有するDMEMで細胞を3回洗浄する。アッセイの直前に、細胞をこの培地で2回洗浄する。
この後、試験化合物および2nM GnRHを含有する1mlの新鮮な培地を2つのウェルに添加する。別の試験化合物(1以上の化合物を試験することを所望する場合)に対しては、これらを別のそれぞれ重複したウェルに添加する。その後インキュベーションは37℃で3時間行われる。
インキュベーション後、ウェルから培地を取り除き、2000xg、15分間、培地を遠心分離していずれの細胞物質も取り除いてから、それぞれのウェルを分析する。上清を取り除き、二重抗体放射‐イムノアッセイを使用して、LH含量をアッセイする。適切な対照(試験化合物を含まない)を使用して、試験化合物がLH放出を減少させたかどうかを判断する。本発明に記載の化合物(複数)は1nM〜5μMの濃度で活性を有する。
Claims (18)
- (a)ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗すること;
(b)患者の脳下垂体による黄体ホルモンの分泌を減少させるための該患者への投与;および
(c)患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置するおよび/または予防するための該患者への投与、
を目的とした薬物の製造における、式(I)の化合物:
R1は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はC1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、フルオロおよびC1〜4アルコキシから選択され;
R2は場合により置換された単環または二環芳香環であり、ここで該場合による置換基は:シアノ、ReRfN−、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルまたはハロC1〜6アルコキシから独立して選択され、ここでReおよびRfは水素、C1〜6アルキル、またはアリールから独立して選択される1、2または3個の置換基であり;
R3は式(IIa)〜式(IId)の基:
ここで、R6およびR6aは独立して水素、フルオロ、場合により置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから選択されるか、またはR6およびR6aは一緒になり、それらが結合する炭素原子が3〜7原子の炭素環を形成するか、もしくはR6およびR6aは一緒になり、それらが結合する炭素原子がカルボニル基を形成し;
または、Aが直接結合でない場合、基:
または基:
R7は:水素またはC1〜6アルキルから選択され;
R8は:
(i)水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、シアノ、N−C1〜4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキル−S(On)−、−O−Rb、−NRbRc、−C(O)−Rb、−C(O)O−Rb、−CONRbRc、NH−C(O)−Rbまたは−S(On)NRbRc、
(ここで、RbおよびRcは水素、および場合によりヒドロキシ、アミノ、N−C1〜4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノ、HO−C2〜4アルキル−NH−またはHO−C2〜4アルキル−N(C1〜4アルキル)−によって置換されたC1〜6アルキルから独立して選択される);
(ii)ニトロ(Bが式(IV)の基であり、XがCHであり、pが0である場合);
(iii)カルボシクリル(たとえば、C3〜7シクロアルキルまたはアリール)またはアリールC1〜6アルキル(それらのそれぞれは場合によりR12、またはR13によって置換される);
(iv)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルC1〜6アルキル(それらのそれぞれは場合によりR12またはR13から独立して選択される4までの置換基によって置換され、そして化学的に許容される場合、ヘテロシクリル基内のいずれかの窒素原子は場合によりそれらの酸化された(N→O、N−OH)状態にある)から選択され;
Aは:
(i)直接結合;
(ii)場合により置換されたC1〜5アルキレン(ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルから独立して選択される);
(iii)3〜7原子の炭素環;
(iv)カルボニル基または−C(O)−C(RdRd)−(式中、Rdは水素およびC1〜2アルキルから独立して選択される)から選択され;
またはR3が式(IIa)または式(IIb)の基である場合、基:
またはR3が式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基である場合、基:
Bは:
(i)直接結合;
(ii)式(IV)の基:
ここで位置(a)において式(IV)は窒素原子に結合し、そして(CH2)p基はR8に結合する);および
(iii)場合により置換されたC1〜6アルキレン、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC3〜6アルケニレン、場合により置換されたC3〜6アルキニル、(C1〜5アルキル)aa−S(On)−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−O−(C1〜5アルキル)bb−、−(C1〜5アルキル)aa−C(O)−(C1〜5アルキル)bb−または(C1〜5アルキル)aa−N(R17)−(C1〜5アルキル)bb、または−(C1〜5アルキル)aa−C(O)NH−(C1〜5アルキル)bb−から独立して選択される基(式中、R17は水素またはC1〜4アルキルであるか、または、R17および(C1〜5アルキル)aaまたは(C1〜5アルキル)bb鎖が一緒になって複素環を形成してもよく、ここでaaおよびbbは独立して0または1であり、(C1〜5アルキル)aaと(C1〜5アルキル)bb鎖の合わせた長さはC5アルキルより短いか、またはそれに等しく、そしてここで該場合による置換基はR12から独立して選択される)から選択される;
または−B−R8基は式(V):
または基:
R11は:水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、N(R23R24)またはNC(O)OR25から選択され、ここでR23、R24およびR25は:水素、ヒドロキシ、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールC1〜6アルキル、場合により置換された3〜7原子の炭素環、場合により置換されたヘテロシクリルまたは場合により置換されたヘテロシクリルC1〜6アルキルから選択されるか、またはR23およびR24はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換された3〜10原子の環を形成してもよく、
ここで該場合による置換基はR12および
Jは式−(CH2)s−L−(CH2)s−または−(CH2)s−C(O)−(CH2)s−L−(CH2)s−の基であり、式中、sが0より大きい場合、アルキレン基は場合により置換されるか、
または基:
Kは:直接結合、−(CH2)s1−、−(CH2)s1−O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−S(On)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OC(O)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−C(O)O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−N(R17a)C(O)O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OC(O)N(R17a)−(CH2)s2−、−(CH2)s1−OS(On)−(CH2)s2−、または−(CH2)s1−S(On)−O−(CH2)s2−、−(CH2)s1−S(O)2N(R17a)−(CH2)s2−または−(CH2)s1−N(R17a)S(O)2−(CH2)s2−から選択され;ここで−(CH2)s1−および−(CH2)s2−基は独立して場合によりヒドロキシまたはC1〜4アルキルにより置換され、そしてここでs1>1またはs2>1の場合、CH2基は場合により分枝鎖であってもよく;
R17aが水素またはC1〜4アルキルの場合;
Lは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され;
R4は水素、C1〜4アルキルまたはハロから選択され;
R5は式III−a;III−b;III−c;III−d;III−e;III−f、III−g、III−h、III−i、またはIII−j、III−k、III−l、III−m、III−nまたはIII−oの基:
式中:
hetはO、NおよびSから独立して選択される1〜4ヘテロ原子を含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表し、ここで該場合による置換基はR12およびR13から選択される1〜2種の基から選択され;そして
Qは直接結合または−[C(R16R16a)]1〜2―から選択され;
R14およびR15は:
(i)R14は水素;場合により置換されたC1〜8アルキル;場合により置換されたアリール;―Rd−Ar(式中、RdはC1〜8アルキレンを表し、そしてArは場合により置換されたアリールを表す);およびO、NおよびSから独立して選択される1〜3の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環から選択される;そしてR15は水素;場合により置換されたC1〜8アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択される;
(ii)式(III)の基が式III−a、III−b、III−i、III−lまたはIII−mの基を表す場合、基NR14(−R15)はO、NおよびSから独立して選択される1〜3の別のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された3〜8員複素環を表す;または
(iii)式(III)の基が構造III−eを表す場合、
R16およびR16aは:
(i)水素または場合により置換されたC1〜8アルキルから独立して選択されるか;または
(ii)R16およびR16aはそれらが結合する炭素と一緒になって、場合により置換された3〜7員シクロアルキル環を形成し;
R12は:ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、オキソ、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ニトロ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜4アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC0〜4アルキル、C1〜6アルカノイルC0〜4アルキル、C1〜6アルカノイルオキシC0〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3ペルフルオロアルキル−、C1〜3ペルフルオロアルコキシ、アリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、アミノC0〜4アルキル、N−C1〜4アルキルアミノC0〜4アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノC0〜4アルキル、カルバモイル、N−C1〜4アルキルカルバモイルC0〜2アルキル、N,N−ジ−C1〜4アルキルアミノカルバモイルC0〜2アルキル、アミノカルボニルC0〜4アルキル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜4アルキル、N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニルC0〜4アルキル、C1〜6アルキル−S(O)n−アミノC0〜4アルキル−、アリール−S(O)n−アミノC0〜2アルキル、C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−アミノC0〜2アルキル−;C1〜6アルキルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリールアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜3ペルフルオロアルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜6アルカノイルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリールカルボニルアミノ−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜6アルキル−S(O)n−C0〜2アルキル−;アリール−S(O)n−C0〜2アルキル−;C1〜3ペルフルオロアルキル−;C1〜3ペルフルオロアルコキシ−C0〜2アルキル−;R9’OC(O)(CH2)w−、R9’’R10’’N(CH2)w−、R9’R10’NC(O)(CH2)w−、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w−、R9OC(O)N(R9)(CH2)w−またはハロから独立して選択され、ここでwは0〜4の整数であり、R9およびR10は、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから独立して選択され、R9’およびR10’は、C1〜4アルキルスルホニルおよびC3〜7カルボシクリルから独立して選択され、そしてR9’’およびR10’’はC3〜7カルボシクリルであり;ここでR12内のアミノ基は場合によりC1〜4アルキルにより置換され;
R13はC1〜4アルキルアミノカルボニルであり、ここでアルキル基は場合によりR12から選択された1、2または3種の基により置換されるか、またはR13は基−C(O)−R18であり、そしてR18はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択され;
Mは−CH2−CH2−またはCH=CH−から選択され;
nは0〜2の整数であり;
pは0〜4の整数であり;
s、s1およびs2は0〜4の整数から独立して選択され、そしてs1+s2は4未満であるか、それに等しく、
tは0と4の間の整数である}、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。 - 請求項1で定義した式(I)の化合物である、式(IA)の化合物;但し、
(i)基:
(ii)R3が式(IIa)または(IIb)の基であり、そして基:
(iii)R3が式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基であり、そして基:
(iv))基:
R5は基III−o以外である。 - 基Aが(i)直接結合または(ii)場合により置換されたC1〜5アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基はヒドロキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルから独立して選択される、請求項2に記載の化合物。
- 基R13を含み、ここで基R13は−C(O)−R18であり、R18はアミノ酸誘導体またはアミノ酸誘導体のアミドから選択される、請求項2または請求項3に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- R1が水素、場合により置換されたC1〜6アルキルまたは場合により置換されたアリールC1〜6アルキルから選択され、ここで該場合による置換基はフルオロおよびC1〜4アルコキシから選択される、請求項2〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R2が場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、FまたはClから選択される1以上の基によって置換されたフェニルである、請求項2〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が式(IIc)または式(IId)の基から選択される、請求項2〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が水素、メチル、エチル、クロロまたはブロモから選択される、請求項2〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- Mが−CH2−CH2−である、請求項2〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- 以下のものから選択される化合物:
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブト−2−エン−1−イル]−4−[1s−メチル−2−(n’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1S−メチル−2−(N’−イソプロポキシカルボニル−3−ピリド−4−イル−ピロリジン−1−イルカルボキシミドアミド)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピロール;
2−クロロ−3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[2−{4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イルカルボニル)−4−メトキシ−ピペリジン−1−イル}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1s−メチル−2−{1−ベンジル−ピロリジン−3−イルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1s−メチル−2−{4−n−イソプロピルウレイドフェニル}エチルアミノ)エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1s−メチル−2−{4−(ピリド−4−イル)ピペリジン−1−イルカルボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1s−メチル−2−{3−(ピリド−4−イル)ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール;および
3−[3,3−ジメチル−4−オキソ−4−(アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)ブチル]−4−[1s−メチル−2−{4−フェニルピペリジン−1−イルカボニルアミノ}エチル]−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1h−ピロール。 - 請求項1に定義された式(I)の化合物、または請求項2〜14のいずれか1つに記載の化合物を製造するための方法であって、(a)〜(h)から選択されるステップ:
(a)式XXXIIの化合物:
(b)式XXXIIIの化合物:
(c)R7が複素環の一部または水素以外である式(I)または(IA)の化合物の場合、式(I)または(IA)の化合物(式中、R3は式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の基であり、そしてR7は水素である)と式L3−R7aの基(式中、R7aは水素を除外して、R7に関して先に定義した通りであり、そしてL3は置換可能な基である)の反応;
(d)R4が水素である式(I)または(IA)の化合物の場合、式XXXVIIIのチエノピロール:
(e)R3が式(IIc)または(IId)の基であり、そして基:
(f)R3が式(IIc)または(IId)の基である式(I)の化合物の場合、式XXXVaまたはXXXVbの化合物:
(g)式XXXVIの化合物:
(h)式(I)の化合物を得るための、式XXXIXの化合物:
を含み、そして、その後必要な場合、1以上の以下のステップ:
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)いずれかの保護基を除去すること;
iii)塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること;
を実行することを含む、前記方法。 - 請求項2〜14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含有する、医薬製剤。
- 式(I)もしくは(IA)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法。
- 薬物として使用のための請求項2〜14のいずれか1つに記載の化合物。
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