ES2245304T3 - Compuestos heteroaromaticos biciclicos utiles como agonistas de la hormona luteinizante (lh). - Google Patents

Compuestos heteroaromaticos biciclicos utiles como agonistas de la hormona luteinizante (lh).

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ES2245304T3 ES00917026T ES00917026T ES2245304T3 ES 2245304 T3 ES2245304 T3 ES 2245304T3 ES 00917026 T ES00917026 T ES 00917026T ES 00917026 T ES00917026 T ES 00917026T ES 2245304 T3 ES2245304 T3 ES 2245304T3
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Nicole Corine Renee Van Straten
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Abstract

Un compuesto derivado heteroaromático bicíclico según la **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es NR5R6, OR5, SR5 o R7; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, alquil(C1- C8)carbonilo, aril(C6-C14)carbonilo, arilo C6-C14, heteroarilo C4-C13, o R5 y R6 están unidos entre sí en un anillo heterocíclico C2-C7 y donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo o el grupo alquinilo, si estuviera presente R5 y/o R6 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, arilo C6- C14, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)carboniloxi, aril(C6- C14)carboniloxi, alcoxi(C1-C8)carbonilo, aril(C6- C14)oxicarbonilo, alquil(C1-C8)carbonilo, aril(C6- C14)carbonilo, amina, alquil(C1-C8)aminocarbonilo, aril(C6-C14)aminocarbonilo, alquil(C1-C8)carbonilamino, aril(C6-C14)carbonilamino, (di)aril(C6-C14)amino y/o (di)alquil(C1-C8)amino.

Description

Compuestos heteroaromáticos bicíclicos útiles como agonistas de la Hormona Luteinizante (LH).
La invención se refiere a compuestos que tienen actividad agonística o antagónica de hormonas glicoproteicas, en concreto a compuestos que tienen actividad agonística de la Hormona Luteinizante (LH). La invención se refiere además a compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos así como al uso de estos compuestos en la terapia médica, concretamente para el uso como control de la fertilidad.
Las gonadotropinas cumplen importantes funciones en una variedad de funciones corporales incluyendo el metabolismo, la regulación de la temperatura y el proceso reproductor. La gonadotropina hipofisiaria FSH por ejemplo juega un papel fundamental en la estimulación del desarrollo y la maduración del folículo a la vez que la LH induce la ovulación. (Sharp, R.M. Clin. Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Amstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Actualmente, la LH es aplicada clínicamente, combinada con la FSH, para la estimulación ovárica, esto es, la hiperestimulación ovárica para la fertilización in vitro ("IVF" en sus siglas en Inglés) y la inducción de la ovulación en mujeres sin ovulación no fértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), así como para el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina.
Las gonadotropinas actúan sobre tipos celulares de las gónadas específicos para iniciar la diferenciación y la esteroidogénesis ovárica y testicular. Las acciones de estas hormonas pituitarias y placentarias están mediadas por receptores de la membrana plasmática específicos que son miembros de la gran familia de receptores acoplados a la proteína G. Constan de un solo polipéptido con siete dominios transmembrana y son capaces de interaccionar con las proteínas G, conduciendo a la activación de la adenil ciclasa.
Las gonadotropinas destinadas a fines terapéuticos pueden ser aisladas de orina humana y tienen escasa pureza (Morse et al., Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternativamente, pueden ser preparadas en forma de gonadotropinas recombinantes.
Como con otras proteínas terapéuticas, es necesario administrar las gonadotropinas subcutáneamente o intramuscularmente. Sería ventajoso, no obstante, activar el receptor con una pequeña molécula que pudiera ser administrada v.g. a través de la ruta oral o transdérmica.
La presente invención describe la preparación de tales análogos de hormonas de bajo peso molecular que activan selectivamente uno de los receptores de gonadotropinas. Esto debe ser considerado como una de las mayores ventajas de la presente invención.
De este modo, la invención reside en derivados heteroaromáticos bicíclicos según la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
1
donde
R^{1} es NR^{5}R^{6}, OR^{5}, SR^{5} o R^{7}, preferiblemente R^{1} es R^{7};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, o R^{5} y R^{6} están unidos entre sí en un anillo heterocíclico C_{2}-C_{7};
R^{7} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}; preferiblemente R^{7} es arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})tio, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino o alcoxi C_{1}-C_{8}; preferiblemente R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, incluso más preferiblemente R^{3} es isopropilo o t-butilo;
X es S, O o N(R^{4});
R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})alquilo C_{1}-C_{8};
Y es CH o N, preferiblemente Y es N;
Z es NH_{2} u OH;
A es S, N(H), N(R^{9}), O o un enlace y
R^{9} puede ser seleccionado entre los mismos grupos descritos para R^{2} y B es N(H), O, o un enlace.
El grupo alquilo, el grupo alquenilo o el grupo alquinilo, si estuviera presente en R^{5} y/o R^{6} en la fórmula anteriormente mencionada puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, arilo C_{6}-C_{14}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino y/o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino.
Si R^{7} es arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, el grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente en la posición orto y/o meta con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, NHR^{8}, OR^{8} y/o SR^{8} donde R^{8} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cuyo grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), cicloalquilo(C_{3}-C_{8})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino y/o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino.
Preferiblemente los sustituyentes de arilo en R^{7} se eligen entre NHR^{8} u OR^{8}. R^{8} es preferiblemente alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquilo C_{1}-C_{8}. Los sustituyentes más preferidos en el grupo alquilo son heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, (di)alquil(C_{1}-C_{6})amino y amina.
El grupo alquilo, el grupo alquenilo o el grupo alquinilo, si estuviera presente en R^{9} o R^{2} en la fórmula anteriormente mencionada puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, y/o alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo,
El grupo alquilo, el grupo alquenilo o el grupo alquinilo, si estuviera presente en R^{3} en la fórmula anteriormente mencionada puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, aril(C_{6}-C_{14})oxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) (alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7}) (alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino.
Los compuestos preferidos según la invención son los compuestos según la fórmula general I donde X es S y/o Z es NH_{2}. Entre estos compuestos preferidos son especialmente preferidos aquellos donde X es S y Z es NH_{2}, son incluso más preferidos aquellos compuestos en los que además Y es N. Son sumamente preferidos los compuestos que además de las definiciones de X, Z e Y anteriormente mencionadas están definidos por ser R^{1} arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}. Muy preferiblemente A es S.
Los compuestos altamente preferidos de la invención son los compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos que tienen la fórmula general I donde
R^{1} es arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13},
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})tio, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8},
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino o alcoxi C_{1}-C_{8}
X es S, Z es NH_{2}, A es S y B es N(H), O, o un enlace.
Estos compuestos tienen la estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y B tienen las definiciones anteriormente mencionadas incluyendo las sustituciones de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo en R^{2}, R^{3}. Las sustituciones de los grupos arilo o heteroarilo en R^{1} se han definido previamente para R^{7}.
Los compuestos sumamente preferidos son los compuestos de fórmula general I, más preferiblemente de fórmula II, donde B es NH u O, siendo sumamente preferido cuando B es NH. Preferiblemente R^{2} y/o R^{3} son alquilo C_{1}-C_{8}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} e Y es preferiblemente N.
Los compuestos particularmente preferidos según la invención son aquellos en los que R^{3} es isopropilo o t-butilo, siendo t-butilo el más preferido.
Están excluidos de la invención los compuestos 5-amino-4-fenil-2-etoxicarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 6-acetil-5-amino-4-fenil-2-(2-oxopropiltio)-tieno[2,3-d]piri-
midina, 5-amino-6-benzoil-4-fenil-2-fenilcarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-6-(4-clorobenzoil)-4-fenil-2-[(4-clorofenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-4-(4-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimi-
dino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-(4-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-(4-clorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-(4-clorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-6-(4-metilbenzoil)-4-fenil-2-[(4-metilfenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina o 5-amino-2-etoxicarbonilmetiltio-4-(piridin-4-il)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo.
La renuncia se refiere a las descripciones de Phosph. Sulf. Sil. Rel. Chem: 60, 223-231, 1991; J. Chem. Res., Synop. (6):290-291, 1998; Sulfur Lett. 9:101-108, 1989 e Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry incluyendo Medicinal Chemistry (1999), 38B(2), 173-177.
El término alquilo C_{1}-C_{8} según se utiliza en la definición de las fórmulas I y II significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo y octilo. Se prefieren los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, siendo los más preferidos los grupos alquilo
C_{1}-C_{3}.
El término alquenilo C_{2}-C_{8} significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-8 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo etc.
El término alquinilo C_{2}-C_{8} significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-8 átomos de carbono, tal como etinilo y propinilo.
El término cicloalquilo C_{3}-C_{8} significa un grupo cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo.
El término heterocicloalquilo C_{2}-C_{7} significa un grupo heterocicloalquilo que tiene 2-7 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, e incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Son preferidos N u O. Los más preferidos son piperidina, morfolina y pirrolidina.
El término alcoxi C_{1}-C_{8} significa un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono, teniendo el radical alquilo el mismo significado que se ha definido previamente. Se prefieren los grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, siendo los más preferidos alcoxi C_{1}-C_{3}.
El término alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo significa un grupo alcoxicarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino significa un grupo (di)alquilamino que tiene 1-8 átomos de carbono, teniendo el radical alquilo el mismo significado que se ha definido previamente.
\newpage
El término (di)aril(C_{6}-C_{14})amino significa un grupo (di)arilamino que tiene 6-14 átomos de carbono, teniendo el radical arilo el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquil(C_{1}-C_{8})tio significa un grupo alquiltio que tiene 1-8 átomos de carbono, teniendo el radical alquilo el mismo significado que se ha definido previamente.
El término arilo C_{6}-C_{14} significa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6-14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, antracilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes tales como - pero no limitados a - hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino, teniendo los radicales alquilo el mismo significado que se ha definido previamente. El grupo hidrocarbonado aromático preferido es fenilo.
El término aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo significa un grupo ariloxicarbonilo, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término aril(C_{6}-C_{14})alquilo C_{1}-C_{8} significa un grupo arilalquilo que tiene 7-22 átomos de carbono, donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} y el grupo arilo es arilo C_{6}-C_{14} como se ha definido previamente. Los grupos fenilalquilo C_{1}-C_{8} son los grupos arilalquilo preferidos, tales como bencilo.
El término heteroarilo C_{4}-C_{13} significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene 3-13 átomos de carbono, preferiblemente 4-9, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, como imidazolilo, tienilo, benzotienilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, indolilo, acridinolilo, furilo o piridilo. Los sustituyentes del grupo heteroarilo pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, furilo y piridilo.
El término ensamblado en un anillo de heterocicloalquilo C_{2}-C_{7} en la definición de NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo, significa un anillo que contiene el átomo de nitrógeno y que tiene adicionalmente a lo sumo 2-7 átomos de carbono, cuyo anillo puede contener enlaces insaturados o uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S. Los ejemplos de tales anillos son azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término heterocicloalquil(C_{2}-C_{7})alcoxi C_{1}-C_{8} significa un grupo heterocicloalquilo que contiene 3-8 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, teniendo el radical alcoxi el significado que se ha definido previamente.
El término cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8} significa un grupo cicloalquilo que contiene 3-8 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, teniendo el radical alcoxi el significado que se ha definido previamente.
El término aril(C_{6}-C_{14})alcoxi C_{1}-C_{8} significa un grupo arilo que contiene 6-14 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, teniendo el radical alcoxi el significado que se ha definido previamente. Los grupos heteroarilalcoxi C_{4}-C_{13} son análogos de los grupos arilalcoxi C_{6}-C_{14}, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S.
El término alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo significa un grupo alquilcarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término aril(C_{6}-C_{14})carbonilo significa un grupo arilcarbonilo, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi significa un grupo alquilcarboniloxi, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi significa un grupo arilcarboniloxi, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo significa un grupo alquilaminocarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo significa un grupo arilaminocarbonilo, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino significa un grupo alquilcarbonilamino, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
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El término aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino significa un grupo arilcarbonilamino, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado que se ha definido previamente.
El término heterocicloalquil(C_{2}-C_{7})oxi significa un grupo heterocicloalquilo que contiene 3-8 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un átomo de oxígeno.
El término cicloalquil(C_{3}-C_{8})oxi significa un grupo cicloalquilo que contiene 3-8 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un átomo de oxígeno.
El término aril(C_{6}-C_{14})oxi significa un grupo arilo que contiene 6-14 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un átomo de oxígeno. Los grupos heteroaril(C_{4}-C_{13})oxi son análogos de los grupos aril(C_{6}-C_{14})oxi, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S.
Se ha mostrado que los compuestos de la fórmula I anteriormente mencionada son capaces de unirse al receptor LH y muestran actividad agonística de LH.
La invención reside adicionalmente en una composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado heteroaromático bicíclico o las sales del mismo que tienen la fórmula general I.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden 5-amino-4-fenil-2-etoxicarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimi-
dino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo o 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo están dentro del ámbito de la presente invención. Así, los compuestos según la invención pueden ser utilizados en terapia. Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de un compuesto heteroaromático bicíclico que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para el control de la fertilidad. Preferiblemente los presentes compuestos son utilizados para activar el receptor
LH.
Los compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos de esta invención pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales. Los compuestos pueden ser obtenidos por consiguiente en forma de compuestos quiralmente puros o en forma de una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros. Los métodos para obtener los compuestos quiralmente puros son bien conocidos en la técnica, v.g. cristalización o cromatografía.
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula I son aquellas en los que el contraión es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales de adición de ácido de las bases según la fórmula I, también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.
Entre los ejemplos de las sales de adición de ácido se incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, y similares.
Las rutas de administración adecuadas para los compuestos de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también referidos aquí como ingrediente activo son las inyecciones intramusculares, las inyecciones subcutáneas, las inyecciones intravenosas o las inyecciones intraperitoneales, la administración oral e intranasal. Preferiblemente, los compuestos pueden ser administrados oralmente. La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, dependerá necesariamente del efecto terapéutico a alcanzar (tratamiento de infertilidad; contracepción), y puede variar con el compuesto concreto, la ruta de administración y la condición del sujeto individual a quién se administre el medicamento.
En general la administración parenteral requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de administración que son más dependientes de la adsorción. No obstante, una dosificación para humanos contiene preferiblemente 0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede ser presentada en forma de una dosis o en forma de múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día, o, en caso de receptores femeninos, en forma de dosis administradas a intervalos diarios apropiados a lo largo del ciclo menstrual. La dosificación así como el régimen de administración puede diferir entre un receptor femenino y masculino.
En el caso de aplicaciones in vivo o ex vivo, como en las aplicaciones de IVF, los compuestos de la invención se utilizan en los medios de incubación a una concentración de aproximadamente 0,01-5 \mug/ml.
La presente invención también se refiere de este modo a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto heteroaromático bicíclico según la fórmula I, esto es incluyendo las composiciones farmacéuticas que comprenden 5-amino-4-fenil-2-etoxicarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 6-acetil-5-amino-4-fenil-2-(2-oxopropiltio)-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-6-benzoil-4-fenil-2-fenilcarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-6-(4-clorobenzoil)-4-fenil-2-[(4-clorofenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-4-(4-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-(4-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-(4-clorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pi-
rimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-(4-clorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-6-(4-metilbenzoil)-4-fenil-2-[(4-metilfenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina o 5-amino-2-etoxicarbonilmetiltio-4-(piridin-4-il)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo mezclado con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos.
Los coadyuvantes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no nocivos para los receptores de los mismos.
Entre las composiciones farmacéuticas se incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales como los descritos por Gennaro y col., en Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Entre tales métodos se incluye la etapa de asociar el ingrediente activo con un agente coadyuvante. Entre los agentes coadyuvantes también denominados ingredientes accesorios, se incluyen los convencionales en la técnica (Gennaro, supra), tales como, cargas, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas en forma de unidades de dosificación discretas tales como píldoras, tabletas o cápsulas, o en forma de polvo o gránulos, o en forma de una solución o suspensión. El ingrediente activo también puede ser presentado en forma de bolo o pasta. Las composiciones pueden ser elaboradas adicionalmente en un supositorio o enema para la administración rectal.
Para la administración parenteral, entre las composiciones adecuadas se incluyen inyecciones estériles acuosa y no acuosas. Las composiciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo viales sellados y ampollas, y pueden ser almacenadas en un estado secado mediante congelación (liofilizado) que requiera únicamente la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo, agua antes de su uso.
Entre las composiciones, o formulaciones, adecuadas para la administración mediante inhalación nasal se incluyen polvos finos o nieblas que pueden ser generadas por medio de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas.
Los compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos de la invención pueden ser administrados también en forma de dispositivos farmacéuticos implantables, consistentes en un núcleo de sustancia activa, encerrado mediante una membrana reguladora de la velocidad de liberación. Tales implantes son para aplicar subcutáneamente o localmente, y liberarán el ingrediente activo a una velocidad aproximadamente constante a lo largo de períodos de tiempo relativamente largos, por ejemplo de semanas a años. Los métodos para la preparación de dispositivos farmacéuticos implantables como tales son conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en la Patente Europea Núm. 0.303.306 (AKZO N.V.).
De este modo, los compuestos según la presente invención pueden ser utilizados para los mismos propósitos clínicos que la LH nativa, con la ventaja de que presentan propiedades de estabilidad alteradas y pueden ser administrados de otro modo.
Los compuestos de la presente invención donde B-NH, representados por la fórmula (I-a) pueden ser preparados generalmente siguiendo la condensación conocida en la técnica de un ácido de fórmula (III) con una amina de fórmula (IV).
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3
La reacción anterior se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, v.g. un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano, utilizando un reactivo de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrOP) y una base terciaria, v.g. N,N-diisopropiletilamina.
Asimismo, los compuestos de fórmula (I) donde B = O, que están representados por la fórmula (I-b) pueden ser preparados de la misma manera que se ha descrito antes para los compuestos de fórmula (I-a), partiendo de ácidos con la estructura general (III) y alcoholes de fórmula (V).
4
Los compuestos de fórmula (I) donde B es un enlace, representados por la fórmula (I-c) pueden ser preparados mediante condensación de los cloruros de piridilo (VI) donde W = CN o C(O)(OEt) con los compuestos de estructura general (VII) en disolventes adecuados tales como etanol, metanol o tetrahidrofurano a elevada temperatura (50ºC) en presencia de una base, v.g. etóxido de sodio, metóxido de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio.
5
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ic) donde X = S, representados por la fórmula (I-d) pueden ser preparados también a partir de las tioamidas de estructura (VIII) donde W se define como antes, y los compuestos de fórmula (IX) donde V = halógeno tales como bromuro o cloruro, a través del procedimiento 
\hbox{anteriormente
mencionado.}
6
En la literatura se describen ciclaciones relacionadas, ver por ejemplo Y.A. Sharanin, A.M. Shestopalov y V.K. Promonenkov, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl), 20:1828 1984; Z.H. Khalil y A.A. Geies, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223, 1991.
Un método adecuado para la preparación de los ácidos (III) intermedios es la saponificación mediada por álcali conocida en la técnica de ésteres etílicos de estructura general (X). La saponificación tiene lugar en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en una mezcla de dioxano acuoso a elevada temperatura (de 80ºC a reflujo).
7
Los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados mediante ciclación de cloruros de piridilo (VI) con HXCH_{2}C(O)OEt como se ha descrito previamente para la síntesis de los compuestos (I-c). En ciertos casos, se puede aislar un producto intermedio - no ciclado -, que se cicla tras tratamiento repetido con una base. Alternativamente, los compuestos de fórmula (X) donde X = S también pueden ser preparados a través del mismo procedimiento descrito para la síntesis de los derivados (I-d), mediante la ciclación de (VIII) con VCH_{2}C(O)OEt (IX) donde V se define como antes.
En la literatura se encuentran ciclaciones relacionadas. Por ejemplo, las ciclaciones de tieno son descritas por A.A. Santilli, D.H. Kim y S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; S. Kohra, Y. Tominaga y A. Hosomi, J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; H. Vieweg, U. Krasselt, N. Böhm, J. Prantz y G. Wagner, Pharmazie 45:731, 1990; H. Vieweg y G. Wagner, Pharmazie 46:51, 1991; G. Wagner, H. Vieweg y S. Leitner, Pharmazie 48:588, 1993. La ciclaciones de pirrol son descritas v.g. por D.H. Kim y A.A. Santilli, J. Heterocycl. Chem. 6:819, 1969.
Los compuestos de fórmula (VI) donde W se define como antes, pueden ser sintetizados siguiendo los procedimientos de la literatura como han descrito por ejemplo A.A. Santilli, D.H. Kim y S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971. En un experimento típico, una amida de estructura general (XI) es tratada con POCl_{3} a elevada temperatura (de 80ºC a reflujo). La adición de un disolvente apropiado, v.g. dioxano, y/o la adición ya sea de PCl_{5} o de N,N-dimetilanilina a la mezcla de reacción puede producir tiempos de reacción más cortos y rendimientos más altos de los cloruros (VI).
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8 
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En otro enfoque, las amidas (XI) pueden ser tratadas a elevada temperatura (preferiblemente a reflujo) con SOCl_{2} para dar los compuestos de fórmula (VI), como describieron en la literatura D.H. Kim y A.A. Santilli, J. Heterocycl. Chem. 6:819, 1969;
Los compuestos de fórmula (VIII) donde W se define como antes pueden ser preparados mediante tratamiento de los derivados (XI) con un agente sulfurante. v.g. P_{2}S_{5} o Reactivo de Lawesson en un disolvente apropiado tal como piridina a elevada temperatura (preferiblemente a reflujo), ver Z.H. Khalil, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60: 223, 1991.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula general (VIII) donde Y = CH y A es un enlace, representados por la fórmula (VIII-a) pueden ser sintetizados mediante la ciclación de las cetonas \alpha,\beta-insaturadas de fórmula (XII) y la tioacetamida (XIII).
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En un experimento típico los compuestos (XII) y (XIII) se hacen reaccionar en un disolvente tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano a elevada temperatura (preferiblemente a reflujo) en presencia de una base, v.g. piperidina, trietilamina, metóxido de sodio o etóxido de sodio. En la literatura se encuentran ciclaciones relacionadas: H. Vieweg, V. Hanfeld, S. Leitner y G. Wagner, Pharmazie 44-639, 1989; H. Vieweg y G. Wagner, Pharmazie 46: 51, 1991.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII-a) W = CN) pueden ser sintetizados partiendo de los dinitrilos \alpha,\beta-insaturados de estructura general (XIV) y las tioacetamidas (XV) como describió G.A.H. Elgemeie, Heterocycles 31:123, 1990.
10
Los compuestos de fórmula (XI) donde Y = N, representados por la fórmula (XI-A) pueden ser preparados a través de varios enfoques basados en la literatura.
11
Por ejemplo, los derivados de fórmula (XI-a) donde R^{1} = arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13} pueden ser sintetizados mediante condensación de los ésteres etílicos (XVI), donde W se define como antes, con los aldehídos (XVII) y los compuestos (XVIII), que pueden ser la isotiourea (XVIII-a), la isourea (XVIII-b), las guanidinas monosustituidas (XVII-c), las guanidinas disustituidas (XVIII-d) o las amidinas (XVIII-e).
12
En un experimento típico, los componentes (XVI), (XVII) y (XVIIIa-e) son suspendidos en un disolvente apropiado, v.g. etanol, metanol, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o piridina y se añade una base tal como carbonato de potasio, acetato de sodio, metóxido de sodio o etóxido de sodio. La reacción tiene lugar a elevada temperatura (de 70ºC a reflujo). Tras la filtración, los residuos se recogen en agua y se acidulan (pH 2) después de lo cual los productos (XI-a) precipitan (S. Kambe, K. Saito y H. Kishi, Synthesis 287 (1979); A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain y A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S.M. Hussain, A.A. El-Barbary y S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22, 169 (1985)). En el caso de W = C(O)OEt, la aromatización se produce con la adición de un oxidante, tal como DDQ u oxígeno. También se pueden realizar ciclaciones relacionadas sobre un soporte sólido tal como resina de Merrifield utilizando un conector adecuado, ver por ejemplo, A.L. Mrzinzik y E.R. Felder, J. Org. Chem. 63, 723 (1998); T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber e Y. Mercadal, Helv. Chim. Acta 81, 646 (1998).
Alternativamente, los derivados de fórmula (XI-a) donde R^{1} no es arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, pueden ser preparados a través de la sustitución de Cl en los derivados de fórmula (VI-a) o la sustitución de 4-SMe en los compuestos de fórmula (XI-b).
13
En la literatura se encuentran reacciones de sustitución relacionadas, v.g. S. Kohra, Y. Tominaga y A. Hosomi, J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; A.A. Santilli, D.H. Kim y S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; J. Clark, M.S. Shannet, D. Korakas y G. Varvounis, J. Heterocycl. Chem. 30:1065, 1993; S. Tumkevicius, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9:1703, 1995.
Las piridinas de fórmula general (XI) donde Y = CH, A = S y W = CN, representadas por la fórmula (XX) son accesibles mediante alquilación secuencial de dinitrilos \alpha,\beta-insaturados de estructura general (XIV) con disulfuro de carbono y yoduro de alquilo R^{2}-I para dar los compuestos de fórmula general (XIX), como ha descrito P. Milart, en Tetrahedron 54: 15643-15656, 1998. La ciclación de los compuestos de fórmula (XIX) en condiciones ácidas como han descrito K. Peseke, en Z. Chem. 29: 442-443 (1989) rinde las piridinas de fórmula general (XX).
14
Los métodos para determinar la unión al receptor así como los ensayos in vitro e in vivo para determinar la actividad biológica de las gonadotropinas son bien conocidas. En general, el receptor expresado se pone en contacto con el compuesto que se va a someter a ensayo y se mide la unión o la estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional el ADN aislado que codifica el gen del receptor LH, preferiblemente el receptor humano, es expresado en células huésped adecuadas. Semejante célula podría ser la célula de Ovario de Hámster Chino, pero también son adecuadas otras células. Preferiblemente las células son de origen mamífero (Jia y col., Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991.
Los métodos para construir las líneas celulares que expresan LH recombinante son bien conocidos en la técnica (Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión del receptor se logra mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas de mutagénesis dirigida al sitio, la ligadura de secuencias adicionales, la PCR, y la construcción de sistemas de expresión adecuados son todos, por ahora, bien conocidos en la técnica. Las porciones o todo el ADN que codifican la proteína deseada se pueden construir sintéticamente utilizando técnicas en fase sólida normalizadas, preferiblemente para incluir sitios de restricción para facilitar la ligadura. Se pueden proporcionar elementos de control adecuados a las secuencias codificadoras del ADN para la transcripción y la traducción de la secuencia codificadora incluida. Como es bien sabido, ahora están disponibles sistemas de expresión que son compatibles con una amplia variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procariotas tales como bacterias y huéspedes eucariotas tales como levaduras, células vegetales, células de insectos, células de mamíferos, células de aves y similares.
Las células que expresan el receptor se ponen en contacto después con el compuesto de ensayo para observar la unión, o la estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Las membranas celulares aisladas alternativamente que contienen el receptor expresado pueden ser utilizadas para medir la unión del compuesto.
Para la medición se pueden utilizar compuestos marcados radiactivamente o fluorescentemente. Como compuesto de referencia se puede utilizar LH recombinante humana. Como alternativa también se pueden realizar ensayos de unión competitivos.
Otro ensayo implica rastrear compuestos agonistas del receptor LH determinando la estimulación del receptor mediada por la acumulación de AMPc. De este modo, semejante método implica la expresión del receptor en la superficie celular de una célula huésped y la exposición de la célula al compuesto de ensayo. Después se mide la cantidad de AMPc. El nivel de AMPc se reducirá o se incrementará, dependiendo del efecto inhibidor o estimulador del compuesto de ensayo tras la unión al receptor.
Además de la medición directa v.g. de los niveles de AMPc en las células expuestas, se pueden utilizar las líneas celulares que además de la transfección con el ADN que codifica el receptor también están transfectadas con un segundo ADN que codifica un gen informador cuya expresión responde al nivel de AMPc. Semejantes genes informadores podrían ser inducibles por el AMPc o podrían ser construidos de manera que estuvieran conectados a elementos sensibles al AMPc novedosos. En general, la expresión del gen informador podría ser controlada por cualquier elemento de respuesta que reaccionara cambiando los niveles de AMPc. Semejantes genes informadores son v.g. LacZ, de la fosfatasa alcalina, de la luciferasa de luciérnaga y de la proteína fluorescente verde. Los principios de semejantes ensayos de transactivación son bien conocidos en la técnica y son descritos v.g. por Stratowa, Ch, Himmler, A y Czernilofsky, A.P. (1995) Curr. Opin. Biotecnol. 6:574.
Para seleccionar compuestos activos sometidos a ensayo a 10^{-5} M se debería producir una actividad de más del 20% de la actividad máxima cuando se utilizara LH como referencia. Otro criterio podría ser que el valor de CE_{50} fuera <10^{-5} M, preferiblemente <10^{-7} M.
El artesano experto advertirá que los valores de CE_{50} deseables son dependientes del compuesto sometido a ensayo. Por ejemplo, un compuesto con una CE_{50} que fuera menor de 10^{-5} M se considera generalmente candidato para la selección de fármaco. Preferiblemente este valor es inferior a 10^{-7} M. No obstante, un compuesto que tenga una CE_{50} superior, pero sea selectivo para el receptor concreto, puede ser incluso un mejor candidato.
El rastreo de compuestos agonistas del receptor LH puede ser realizado también utilizando un bioensayo con células de Leydig de ratón (Van Damme, M., Robertsen, D. y Diczfalusy, E. (1974). Acta Endocrinol. 77: 655-671 Mannaerts, B. Kloosterboer, H. y Schuurs, A. (1987). Neuroendocrinology of Reproduction. R. Roland et al. Eds., Elsevier Science Publishers B.V., 49-58). En este ensayo, se puede medir la estimulación de la producción de testosterona mediada por el receptor LH en células de Leydig aisladas de ratones macho.
Para medir la actividad in vivo del compuesto agonista del receptor LH se puede estudiar la inducción de la ovulación en ratones inmaduros. En este ensayo los ratones hembra inmaduros pueden ser cebados con FSH de la orina y aproximadamente 48 horas después tratados con un compuesto agonista de LH. Los animales se sacrifican tras el tratamiento con el agonista de LH y se puede evaluar microscópicamente en número de huevos en el
oviducto.
Los compuestos de la presente invención pueden ser aplicados clínicamente en aquellos regímenes en los que ahora se utiliza LH o hCG. Entre estos se incluyen la sustitución de LH entre sujetos con hipogonadismo hipogonadal masculino o femenino, administración en el ciclo medio para inducir la ovulación (inducción de la ovulación (IO) o hiperestimulación controlada (COH) o estimulación del corpus luteum.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 5-Ciano-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-6-oxopirimidina
Una mezcla de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 3-metoxibenzaldehído (243 \mul), cianoacetato de etilo (112 \mul) y carbonato de potasio (145 mg) en etanol absoluto (2 ml) se agitó a 60ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo, se filtró y el residuo se calentó en agua hasta que se obtuvo una solución clara. La solución se aciduló con HCl 2 N a pH 2 y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Los cristales resultantes se separaron mediante filtración y se secaron a vacío.
Rendimiento: 186 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 274,2.
TLC: Rf = 0,50, gel de sílice, diclorometano/metanol = 9/1 v/v.
(b). 6-Cloro-5-ciano-4-(3-metoxifenil)-2-metiltiopirimidina
Se añadió POCl_{3} (0,75 ml) a una solución agitada de 5-ciano-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-6-oxopirimidina (305 mg) en dioxano seco (1 ml). Al cabo de 3 horas a 80ºC, la mezcla se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se añadió lentamente hielo picado. Una vez que cesó la reacción exotérmica, se añadió agua (3 ml), los sólidos se separaron mediante filtración y se secaron a vacío.
Rendimiento: 244 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 292,2.
TLC: Rf = 0,86, gel de sílice, diclorometano.
(c). 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
Se añadió etóxido de sodio (1,4 N, 957 \mul) a una solución agitada de mercaptoacetato de etilo (92 \mul) y 6-cloro-5-ciano-4-(3-metoxifenil)-2-metiltiopirimidina (244 mg) en etanol seco (4 ml). Al cabo de 3 horas a 50ºC la mezcla se enfrió a 0ºC en un baño de hielo, se diluyó con agua (5 ml) y los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron a vacío.
Rendimiento: 260 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 376,2.
TLC: Rf = 0,44, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 2 5-Amino-2-etiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-etilisotiourea\cdotHBr (185 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 49 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 360,2.
TLC: Rf = 0,46, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 3 5-Amino-2-n-pentiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-n-pentilisotiourea (146 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 45 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 402,4.
TLC: Rf = 0,57, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 4 5-Amino-2-n-pentiltio-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-n-pentilisotiourea (146 mg), el tiofeno-3-carboxaldehído (183 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 4 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 408,2.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 5 5-Amino-4-(3-furil)-2-n-pentiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-n-pentilisotiourea (146 mg), el 3-furaldehído (129 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 18 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 392,2.
TLC: Rf = 0,60, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 6 5-Amino-2-benciltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-bencilisotiourea (203 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 114 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 422,0.
TLC: Rf = 0,70, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 7 5-Amino-2-benciltio-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-bencilisotiourea (203 mg), el tiofeno-3-carboxaldehído (183 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 34 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 428,3.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 8 5-Amino-2-benciltio-4-(3-furil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-bencilisotiourea (203 mg), el 3-furaldehído (129 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 38 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 412,2.
TLC: Rf = 0,60, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 9 5-Amino-2-benciltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-bencilisotiourea (203 mg), el 3-metoxibenzaldehído (243 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 31 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 452,2.
TLC: Rf = 0,52, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 10 5-Amino-2-(4-clorobenciltio)-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la S-p-clorobencilisotiourea \cdot HCl (237 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 34 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 456,2.
TLC: Rf = 0,74, gel de sílice, diclorometano.
\newpage
Ejemplo 11 5-Amino-2-etoxicarbonilmetiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 3-metoxibenzaldehído (243 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 37 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 448,2.
TLC: Rf = 0,12, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 12 5-Amino-2-metiltio-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (695 mg), el tiofeno-3-carboxaldehído (910 \mul) y el cianoacetato de etilo (580 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 176 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 352,2.
TLC: Rf = 0,52, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 13 5-Amino-4-(3-furil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 3-furaldehído (129 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 32 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 336,2.
TLC: Rf = 0,38, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 14 5-Amino-4-(2-fluorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 2-fluorobenzaldehído (211 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 91 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 364,0.
TLC: Rf = 0,51, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 15 5-Amino-4-(3-bromofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 2-bromobenzaldehído (233 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 170 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 426,2.
TLC: Rf = 0,70, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 16 5-Amino-2-metiltio-4-(4-piridil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 4-piridincarboxaldehído (191 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 29 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 347,2.
TLC: Rf = 0,54, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 17 5-Amino-2-metiltio-4-(2-piridil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 2-piridincarboxaldehído (191 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 73 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 347,2.
TLC: Rf = 0,50, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 18 5-Amino-2-metiltio-4-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el tiofeno-2-carboxaldehído (189 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 106 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 381,2.
TLC: Rf = 0,67, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 19 5-Amino-2,4-difenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la benzamidina \cdot HCl (156 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 101 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 376,2.
TLC: Rf = 0,60, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 20 5-Amino-2-fenil-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la benzamidina \cdot HCl (156 mg), el tiofeno-3-carboxaldehído (183 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 203 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 382,0.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 21 5-Amino-4-(3-furil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la benzamidina \cdot HCl (156 mg), el 3-furaldehído (129 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 157 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 366,2.
TLC: Rf = 0,55, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 22 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la benzamidina \cdot HCl (157 mg), el 3-metoxibenzaldehído (243 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 164 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 406,2.
TLC: Rf = 0,66, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 23 5-Amino-2-(4-clorofenil)-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la 4-clorobenzamidina (772 mg), el benzaldehído (1,0 ml) y el cianoacetato de etilo (1,07 ml), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 300 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 410,0.
TLC: Rf = 0,77, gel de sílice, diclorometano/heptano = 3/1 v/v.
Ejemplo 24 5-Amino-4-fenil-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del 2-amidinotiofeno \cdot HCl (162 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 159 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 382,0.
TLC: Rf = 0,80, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 25 5-Amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del 2-amidinotiofeno \cdot HCl (162 mg), el tiofeno-2-carboxaldehído (183 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 139 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 388,2.
TLC: Rf = 0,60, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 26 5-Amino-4-(3-furil)-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del 2-amidinotiofeno \cdot HCl (162 mg), el 3-furaldehído (129 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 131 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 372,0.
TLC: Rf = 0,90, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 27 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del 2-amidinotiofeno \cdot HCl (162 mg), el 3-metoxibenzaldehído (243 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 186 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 412,2.
TLC: Rf = 0,61, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 28 5-Amino-4-fenil-2-(4-piridil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la 4-aminopiridina \cdot HCl (157 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 121 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 377,2.
TLC: Rf = 0, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 29 5-Amino-2-(4-piridil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la 4-aminopiridina \cdot HCl (157 mg), el tiofeno-3-carboxaldehído (183 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 283,0.
TLC: Rf = 0,85 gel de sílice, diclorometano.
\newpage
Ejemplo 30 5-Amino-4-(3-furil)-2-(4-piridil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la 4-aminopiridina \cdot HCl (157 mg), el 3-furaldehído (129 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 51 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 367,0.
TLC: Rf = 0,05 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 31 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-(4-piridil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la 4-aminopiridina \cdot HCl (157 mg), el 3-metoxibenzaldehído (243 \mul) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 153 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 407,2.
TLC: Rf = 0,42 gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 v/v.
Ejemplo 32 5-Amino-2-metilamino-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de la 1-metilguanidina \cdot HCl (110 mg), el benzaldehído (203 \mul) y el cianoacetato de etilo (117 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 48 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 329,2.
TLC: Rf = 0,85 gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 v/v.
Ejemplo 33 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metiltiourea (8,35 g), el benzaldehído (12,2 ml) y el cianoacetato de etilo (6,70 ml), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 7,98 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 346,2.
TLC: Rf = 0,92 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 34 Acido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio (923 mg) a una solución agitada de 760 mg de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el Ejemplo 33) en dioxano/agua = 9/1 (v/v) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo a pH 2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 766 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 318,0.
TLC: Rf = 0,49 gel de sílice, diclorometano/metanol 9/1 v/v.
Ejemplo 35 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de fenilo
A una solución agitada de 40 mg de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico, que fue sintetizado mediante el método descrito en el ejemplo 34, en diclorometano (2 ml) se añadieron N,N-diisopropiletila-
mina (100 \mul), fenol (13 mg) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (79 mg). Al cabo de 20 horas se añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente y con posterioridad se filtró en un filtro PE. La fase orgánica se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 16 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 394,2.
TLC: Rf = 0,32 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 36 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de n-butilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con n-butanol (13 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 7 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 374,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 37 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de ciclohexilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con ciclohexanol (14 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 14 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 400,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 38 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de bencilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con alcohol bencílico (14 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 10 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 408,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 39 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 3-bromo-2-R-metil-1-propilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 3-bromo-2-R-metilpropan-1-ol (14 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 5 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 454,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 40 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 4-metoxifenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 4-metoxifenol (17 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 26 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 424,2.
TLC: Rf = 0,64 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 41 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 3-metoxifenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 3-metoxifenol (17 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 29 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 424,2.
TLC: Rf = 0,60 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 42 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 3-metoxifenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2-metoxifenol (17 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 19 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 424,2.
TLC: Rf = 0,60 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 43 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 2,3-dimetoxifenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2,3-dimetoxifenol (21 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 454,2.
TLC: Rf = 0,36 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 44 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 2,4-dimetoxifenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2,4-dimetoxifenol (21 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 20 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 454,2.
TLC: Rf = 0,38 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 45 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 3,5-dimetoxifenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 3,5-dimetoxifenol (21 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 18 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 454,2.
TLC: Rf = 0,60 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 46 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de isopropilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2-propanol (10 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 360,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 47 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 2-tienilmetilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2-tiofenometanol (17 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 18 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 414,2.
TLC: Rf = 0,74 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 48 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 3-tienilmetilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 3-tiofenometanol (15 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 414,2.
TLC: Rf = 0,74 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 49 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 2-adamantilmetilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 1-adamantanometanol (22 mg) se completó según el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 15 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 466,2.
TLC: Rf = 0,81 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 50 5-Amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de 2-N-pirrolidino-1-etilo
A una solución agitada de 40 mg de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico, que fue sintetizado a través del método descrito en el Ejemplo 34, en diclorometano (2 ml) se añadieron N,N-diisopropiletila-
mina (40 \mul), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (20 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluro-
nio (40 mg). Al cabo de 20 horas el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 100/0 (v/v) \rightarrow 0/100 (v/v).
Rendimiento: 13 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 415,0.
TLC: Rf = 0,07 gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 51 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de isopropilo
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 22) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (52 mg) utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 y con posterioridad esterificado con 2-propanol (12 \mul) al éster correspondiente según el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 18 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 420,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 52 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de fenilo
La esterificación del ácido 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (52 mg) con fenol (15 mg) se completó según los procedimientos descritos en el ejemplo 51. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 36 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 454,4.
TLC: Rf = 0,73 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 53 5-Amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de isopropilo
El 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 25) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (45 mg) utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 34 y con posterioridad esterificado con 2-propanol (11 \mul) al éster correspondiente según el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 11 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 402,2.
TLC: Rf = 0,66 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 54 5-Amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de fenilo
La esterificación del ácido 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (45 mg) con fenol (13 mg) se completó según los procedimientos descritos en el ejemplo 53. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 13 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 436,4.
TLC: Rf = 0,73 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 55 Isopropil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2-aminopropano (12 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 7 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 359,2.
TLC: Rf = 0,23 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 56 Bencil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con bencilamina (15 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 32 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 407,2.
TLC: Rf = 0,24 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 57 n-Butil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 1-aminobutano (13 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 18 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 373,2.
TLC: Rf = 0,25 gel de sílice, diclorometano.
\newpage
Ejemplo 58 Ciclopropil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con ciclopropilamina (9 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 9 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 373,2.
TLC: Rf = 0,14 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 59 Ciclohexil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con ciclohexilamina (16 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 11 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 399,2.
TLC: Rf = 0,32 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 60 Ciclohexil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 4-metoxibencilamina (18 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 25 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 437,2.
TLC: Rf = 0,20 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 61 1-Naftilmetil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 1-naftilmetilamina (20 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 20 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 457,2.
TLC: Rf = 0,32 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 62 Fenil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (39 mg) con anilina (909 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 37 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 393,0.
TLC: Rf = 0,95 gel de sílice, acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua = 363/20/6/11 v/v/v/v.
Ejemplo 63 2-Tienilmetil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 2-tiofenometilamina (14 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35 y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano = 1/1 (v/v).
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 413,2.
TLC: Rf = 0,23 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 64 1-Adamantilmetil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 1-adamantanometilamina (22 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35 y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano = 1/1 (v/v).
Rendimiento: 29 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 465,4.
TLC: Rf = 0,33 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 65 n-Heptil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 1-aminoheptano (25 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 50. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 37 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 415,2.
TLC: Rf = 0,87 gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 66 3-Fenil-1-propil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 3-fenil-1-propilamina (24 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 50. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 32 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 435,2.
TLC: Rf = 0,83 gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 67 1,1-Dietoxi-4-butil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 4,4-dietoxibutilamina (30 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 50. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 47 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 461,2.
TLC: Rf = 0,38 gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 68 (3R)-(-)-1-Bencil-3-pirrolidinilamino-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con (3R)-(-)-1-bencil-3-aminopirrolidina (29 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 50. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 50 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 476,2.
TLC: Rf = 0,21 gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 69 3-Metoxicarbonil-1-propil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
La reacción del ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxílico (40 mg) con 4-aminobutirato de metilo (26 \mul) se completó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 50. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano 1/1 (v/v).
Rendimiento: 39 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 417,0.
TLC: Rf = 0,46 gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 70 Isopropil-5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 1) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (248 mg) utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con 2-aminopropano (111 \mul) a la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol = 98/2 (v/v) seguido de cristalización en etanol.
Rendimiento: 147 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 389,0.
TLC: Rf = 0,19 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 71 Isopropil-5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 22) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (52 mg) utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con 2-aminopropano (13 \mul) a la amida correspondiente según el ejemplo 35. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Isolute, 2 g) eluyendo con heptano/diclorometano = 1/1 (v/v).
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 419,4.
TLC: Rf = 0,17 gel de sílice, diclorometano.
\newpage
Ejemplo 72 Isopropil-5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 27) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (464 mg) utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con 2-aminopropano (190 \mul) a la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol = 98/2 (v/v) seguido de cristalización en etanol.
Rendimiento: 332 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 425,2.
TLC: Rf = 0,23 gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 73 Isopropil-5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 25) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (753 mg) utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con 2-aminopropano (326 \mul) a la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol = 98/2 (v/v).
Rendimiento: 646 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 401,2.
TLC: Rf = 0,29, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 74 5-amino-7-metil-2-metiltio-4-fenil-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 5-Ciano-6-(etoxicarbonilmetil)(metil)amino-2-metiltio-4-fenilpirimidina
Una mezcla de bicarbonato de sodio (160 mg) y N-metilglicinato de etilo \cdot HCl (438 mg) en etanol se calentó a reflujo. Al cabo de 2 horas se añadió 6-cloro-5-ciano-2-metiltio-4-fenilpirimidina (100 mg, ver el ejemplo 1b) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otras 2,5 horas. Los sólidos se eliminaron mediante filtración después de lo cual el producto cristalizó a partir del producto filtrado.
Rendimiento: 65 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 343,2.
TLC: Rf = 0,52, gel de sílice, diclorometano.
(b). 5-amino-7-metil-2-metiltio-4-fenil-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
Se añadió etóxido de sodio (1,4 N, 52 \mul) a una solución agitada de 5-ciano-6-(etoxicarbonilmetil)-(metil)amino-2-metiltio-4-fenilpirimidina en etanol seco (1 ml). Al cabo de 3 horas a 60ºC la mezcla se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron a vacío.
Rendimiento: 40 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 343,2.
TLC: Rf = 0,53, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 75 5-amino-7-bencil-2-metiltio-4-fenil-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La condensación de 6-cloro-5-ciano-2-metiltio-4-fenilpirimidina (100 mg) con N-bencilglicinato de etilo (0,45 ml) y la posterior ciclación de la 5-ciano-6-N-(N-bencilglicinato de etilo)-2-metiltio-4-fenilamino-pirimidina (sometida a cromatografía de gel de sílice en heptano/diclorometano = 1/3 (v/v) \rightarrow 1/0 (v/v)) hasta el producto final se realizó según los procedimientos descritos en el ejemplo 74.
Rendimiento: 75 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 419,2.
TLC: Rf = 0,78, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 76 5-amino-2-metiltio-4-(3-fenoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 3-fenoxibenzaldehído (397 mg) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) \rightarrow 80/20 (v/v).
Rendimiento: 7,0 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 438,0.
TLC: Rf = 0,61, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 77 5-Amino-4-(3-n-butoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 3-n-Butoxibenzaldehído
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,31 ml) a una solución refrigerada (0ºC) de 3-hidroxibenzaldehído (2,44 g), n-butanol (1,83 ml) y trifenilfosfina (5,51 g) en tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 N (150 ml) y se continuó agitando durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 1%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Al producto bruto se añadió acetato de etilo (3 x 25 ml) y los sólidos se eliminaron mediante filtración. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) \rightarrow 60/40 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 1,64 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 179,2.
TLC: Rf = 0,80, gel de sílice, heptano/acetato de etilo = v/v.
(b). 5-Amino-4-(3-n-butoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 3-n-butoxibenzaldehído (357 mg) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) \rightarrow 80/20 (v/v) y se cristalizó en etanol.
Rendimiento: 78 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 418,0.
TLC: Rf = 0,61, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 78 4-(3-[2-Acetoxietoxi]fenil)-5-amino-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 3-(2-Acetoxietoxi)benzaldehído
Una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina se añadió a una solución agitada de 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (1,66 g) en anhídrido acético (9 ml) y piridina (3 ml). Al cabo de 2 horas la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, agua, bicarbonato de sodio al 5%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 2,16 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 209,2.
TLC: Rf = 0,60, gel de sílice, heptano/acetato de etilo = 1/1 (v/v).
(b). 4-(3-[2-Acetoxietoxi]fenil)-5-amino-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 3-(2-acetoxietoxi)benzaldehído (357 mg) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. La reacetilación del producto bruto (anhídrido acético/piridina = 3/1 (v/v), 4 horas), la concentración de la mezcla y la posterior purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano rindió el producto del título.
Rendimiento: 6,0 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 448,5.
TLC: Rf = 0,66, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 79 5-Amino-2-metiltio-4-(3-n-octiloxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 3-(n-Octiloxi)benzaldehído
Se agitaron en dioxano a 80ºC 3-hidroxibenzaldehído (977 mg), 1-clorooctano (1,35 ml) y carbonato de cesio (3,9 g) se agitaron en dioxano a 80ºC. Al cabo de 60 horas la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavaron con diclorometano. Los productos filtrados combinados se concentraron a vacío, se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano/metanol = 100/0 (v/v) \rightarrow 98/2 (v/v).
Rendimiento: 338 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 235,2.
TLC: Rf = 0,95, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95/5 v/v.
(b). 5-Amino-2-metiltio-4-(3-n-octiloxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), el 3-n-octiloxibenzaldehído (338 mg) y el cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano/metanol = 100/0 (v/v) \rightarrow 90/10 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 12 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 474,2.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 80 5-Amino-4-(3-[2-N-benzoilaminoetoxi]fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (278 mg), el 3-(2-N-benzoilaminoetoxi)benzaldehído (538 mg, sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehído (977 mg) y N-(2-cloroetil)benzamida (1,47 g) a través del procedimiento descrito en el Ejemplo 79a) y el cianoacetato de etilo (224 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) \rightarrow 80/20 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 3,9 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 509,2.
TLC: Rf = 0,68, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5 v/v.
Ejemplo 81 5-Amino-4-(3-{2-[5-metil-2-fenilimidazol-4-il]etoxi}-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 4-Hidroximetil-5-metil-2-fenilimidazol \cdot HCl
Se añadieron 2,3-butanodiona (30 ml) y una solución de acetato de sodio (33 g) en agua (80 ml) a una solución de benzamidina \cdot HCl (66 g) en agua (300 ml) a 0ºC. Al cabo de 1,5 horas los sólidos se separaron mediante filtración, se lavaron con agua y se calentaron en HCl 4 N (750 ml). La solución clara resultante se enfrió en un baño de hielo. Los cristales se separaron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron sobre hidróxido de potasio a 50ºC.
Rendimiento: 44 g.
Pf: 164-166ºC.
(b). 4-Clorometil-5-metil-2-fenilimidazol \cdot HCl
Una solución de cloruro de tionilo (100 ml) en benceno (100 ml) se añadió lentamente a una suspensión agitada de 4-hidroximetil-5-metil-2-fenilimidazol \cdot HCl (44 g) en benceno (150 ml). Al cabo de 2 horas se añadió éter dietílico y los sólidos resultantes se separaron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron a vacío.
Rendimiento: 60 g.
Pf: 200-205ºC.
(c). 4-Cianometil-5-metil-2-fenilimidazol
Una solución de 4-clorometil-5-metil-2-fenilimidazol \cdot HCl (40,5 g) en dimetilsulfóxido (400 ml) se añadió a una solución agitada de cianuro de sodio (80 g) en dimetilsulfóxido (600 ml) a lo largo de un período de 30 minutos. Después de separar mediante filtración los sólidos durante 20 horas, se lavaron con agua y se secaron a vacío.
Rendimiento: 14 g.
Pf: 97-100ºC.
(d). 4-Etoxicarbonilmetil-5-metil-2-fenilimidazol
Se añadió ácido clorhídrico en etanol (35%, 150 ml) a 4-cianometil-5-metil-2-fenilimidazol (20,5 g) y se calentó a la temperatura de reflujo. Al cabo de 1 hora la mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y se añadió NaOH (pH > 8), seguido de extracción con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad a vacío.
Rendimiento: 17,3 g.
Pf: 119-122ºC.
(e). 4-Hidroxietil-5-metil-2-fenilimidazol
Una solución de 4-etoxicarbonilmetil-5-metil-2-fenilimidazol (19,7 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota (en 45 min) a hidruro de litio y aluminio (10 g) en tetrahidrofurano (150 ml). Al cabo de 2 horas de reflujo la mezcla de reacción se dejó estar durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió en un baño de hielo y se añadieron agua (40 ml) y tetrahidrofurano (50 ml). Los sólidos se separaron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico.
Rendimiento: 20 g.
Pf: 164-167ºC.
(f). 4-Cloroetil-5-metil-2-fenilimidazol \cdot HCl
Una solución de cloruro de tionilo (50 ml) en benceno (50 ml) se añadió lentamente (1 h) a una suspensión agitada de 4-hidroxietil-5-metil-2-fenilimidazol (20 g) en benceno (250 ml) a 70ºC. Al cabo de 1,5 horas la mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvió en agua (500 ml) y se lavó con éter dietílico. El pH se ajustó a >8 con amoníaco y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. El aceite resultante se disolvió en etanol. Se añadieron ácido clorhídrico en etanol (35%, 2 ml) y éter dietílico, los sólidos se recogieron mediante filtración y se recristalizaron en etanol.
Rendimiento: 7,5 g.
Pf: 188-190ºC.
(g). 5-Amino-4-(3-{2-[5-metil-2-fenilimidazol-4-il]etoxi}-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 3-{2-[5-metil-2-fenilimidazol-4-il]etoxi}-benzaldehído (496 mg, sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehído (489 mg) y 4 cloroetil-5-metil-2-fenilimidazol (1,03 g) a través del procedimiento descrito en el ejemplo 79a) y cianoacetato de etilo (112 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) \rightarrow 70/30 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 9,2 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 546,2.
TLC: Rf = 0,43, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5 v/v.
Ejemplo 82 5-Amino-2-metiltio-4-(3-[2-morfolinoetoxi]fenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (209 mg), el 3-(2-N-morfolinoetoxibenzaldehído (705 mg, sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehído (1,17 g) y N-(2-cloroetil)morfolina (1,44 g) a través del procedimiento descrito en el Ejemplo 79a) y el cianoacetato de etilo (168 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 35,2 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 475,2.
TLC: Rf = 0,55, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95:5 v/v.
Ejemplo 83 5-Amino-4-(3-[2-cloroetoxi]fenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (209 mg), el 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (499 mg) y el cianoacetato de etilo (168 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 1,7 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 424,0.
TLC: Rf = 0,45, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 84 5-Amino-2-metiltio-4-(3-[2-{etiloxicarbonilmetiltio}etoxi]fenil)-tieno[2,3- d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (209 mg), el 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (499 mg) y el cianoacetato de etilo (168 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 2,8 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 508,2.
TLC: Rf = 0,14, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 85 5-Hidroxi-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (a). 5-Etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-4,5-dihidro-6-oxopirimidina
Una mezcla de sulfato de S-metilisotiourea (418 mg), benzaldehído (320 \mul), malonato de dietilo (478 \mul) y carbonato de potasio (435 mg) en etanol abs. (5 ml) se agitó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, agua, bicarbonato de sodio al 5%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 546 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 293,2.
TLC: Rf = 0,63, gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 (v/v).
(b). 5-Etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-6-oxopirimidina
Una mezcla de 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-4,5-dihidro-6-oxopirimidina (273 mg) y 2,3-dihidro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (200 mg) en isopropanol (5 ml) se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en diclorometano y se agitó con tiosulfato de sodio al 5% durante 5 minutos. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y agua (2x), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol 98/2 (v/v).
Rendimiento: 63 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 291,2.
TLC: Rf = 0,50, gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 (v/v).
(c). 5-Hidroxi-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo
El tratamiento de 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-6-oxopirimidina (63 mg) con POCl_{3} y la posterior reacción del producto con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo 100/0 \rightarrow 60/40 (v/v).
Rendimiento: 48 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 347,2.
TLC: Rf = 0,72, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 86 3-Amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica de la acetofenona (2,33 ml) y el benzaldehído (2,24 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en Pharmazie 44:639-640 (1989).
Rendimiento: 65 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 375,0.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 87 3-Amino-6-naftil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica de la 2-acetonaftona (1,70 ml) y el benzaldehído (1,12 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 1,05 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 425,2.
TLC: Rf = 0,75, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 88 3-Amino-4-fenil-6-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica del 2-acetiltiofeno (1,08 ml) y el benzaldehído (1,12 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 767 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 381,2.
TLC: Rf = 0,70, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 89 3-Amino-6-naftil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica de la 2-acetonaftona (1,70 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 1,58 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 431,2.
TLC: Rf = 0,75, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 90 3-Amino-6-fenil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica de la acetofenona (1,17 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 1,04 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 381,2.
TLC: Rf = 0,70, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 91 3-Amino-6-(2-furil)-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica del 2-furaldehído (1,01 g) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 443 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 371,2.
TLC: Rf = 0,55, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 92 3-Amino-4,6-di-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica del 2-acetiltiofeno (1,08 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 1,04 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 387,0.
TLC: Rf = 0,76, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 93 3-Amino-4-(3-metoxifenil)-6-fenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo
La condensación aldólica de la acetofenona (1,17 ml) y el 3-metoxibenzaldehído (1,4 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetato de etilo fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 164 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 405,2.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 94 3-Amino-4-benzoil-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica de la acetofenona (2,33 ml) y el benzaldehído (2,24 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 57 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 407,4.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 95 3-Amino-2-benzoil-6-naftil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica de la acetofenona (1,70 ml) y el benzaldehído (1,12 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 50 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 457,2.
TLC: Rf = 0,69, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 96 3-Amino-2-benzoil-4-fenil-6-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica del 2-acetiltiofeno (1,08 ml) y el benzaldehído (1,12 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 57 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 413,2.
TLC: Rf = 0,69, gel de sílice, diclorometano.
\newpage
Ejemplo 97 3-Amino-2-benzoil-6-naftil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica de la 2-acetonaftona (1,70 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 66 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 463,0.
TLC: Rf = 0,66, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 98 3-Amino-2-benzoil-6-fenil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica de la acetofenona (1,17 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 67 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 413,2.
TLC: Rf = 0,71, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 99 3-Amino-2-benzoil-6-fenil-4-(2-furil)-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica del 2-acetilfurano (1,01 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 65 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 403,2.
TLC: Rf = 0,65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 100 3-Amino-2-benzoil-4,6-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica del 2-acetiltiofeno (1,08 ml) y el 2-tiofenocarboxaldehído (1,03 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 67 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 419,0.
TLC: Rf = 0,57, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 101 3-Amino-2-benzoil-4-(3-metoxifenil)-6-fenil-tieno[2,3-b]piridina
La condensación aldólica de la acetofenona (1,17 ml) y el 3-metoxibenzaldehído (1,4 ml), la ciclación de la cetona \alpha,\beta-insaturada con 2-cianotioacetamida y la posterior reacción con 2-cloroacetofenona fueron realizadas según los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 31 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 437,2.
TLC: Rf = 0,57, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 102 Isopropil-3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida (a). Acido 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio (59 mg) se añadió a una solución agitada de 53 mg de 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 86) en dioxano/agua = 9/1 (v/v) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 72. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se aciduló a pH 2. Los cristales se recogieron mediante filtración y se secaron a vacío.
Rendimiento: 33 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 47,2.
TLC: Rf = 0,05, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v.
(b). Isopropil-3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
A una solución agitada de 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-d]piridino-2-carboxílico (33 mg) en diclorometano se añadieron N,N-diisopropiletilamina (36 \mul), isopropilamina (12 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (33 mg). Al cabo de 16 horas el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice.
Rendimiento: 21 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 388,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 103 Isopropil-3-amino-6-naftil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-6-naftil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 87) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (16 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 17 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 438,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 104 Isopropil-3-amino-4-fenil-6-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-4-fenil-6-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 88) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (18 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 6 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 394,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 105 Isopropil-3-amino-6-naftil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-6-naftil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 89) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (16 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 16 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 444,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 106 Isopropil-3-amino-6-fenil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-6-fenil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 90) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (18 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 16 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 394,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 107 Isopropil-3-amino-6-(2-furil)-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-6-fenil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 91) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (18 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 7 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 384,0.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 108 Isopropil-3-amino-4,6-di-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-4,6-di-(2-tienil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 92) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (18 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 35 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 400,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 109 Isopropil-3-amino-4-(3-metoxifenil)-6-fenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El 3-amino-4-(3-metoxifenil)-6-fenil-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 93) fue hidrolizado primero al ácido (50 mg) correspondiente y con posterioridad se hizo reaccionar con isopropilamina (17 \mul) a la amida correspondiente utilizando los métodos descritos en el ejemplo 102.
Rendimiento: 28 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 418,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, diclorometano/metanol = 97/3 v/v.
Ejemplo 110 t-Butil-3-amino-6-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida (a). 1,1-Diciano-2-metil-2-(3-metoxifenil)-eteno
Una solución de 3'-metoxiacetofenona (3,46 g) y malonitrilo (6,89 ml) en benceno (40 ml) fue tratada con AcOH (2,30 ml) y acetato de amonio (1,50 g) y la mezcla de reacción se calentó mediante destilación azeotrópica en un aparato Dean-Stark. Al cabo de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc/heptano (3/7 v/v) como eluyente.
Rendimiento: 6,4 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 199,2.
TLC: Rf = 0,6, gel de sílice, EtOAc/heptano = 2/3 v/v.
(b). 1,1-Di-(metiltio)-3-(3-metoxifenil)-4,4-diciano-butadieno
El 1,1-diciano-2-metil-2-(3-metoxifenil)-eteno (ejemplo 110a, 6,4 g), disulfuro de carbono (3,85 ml) y yoduro de metilo (9,9 ml) se añadieron a una suspensión preparada previamente de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,60 g) en DMF (200 ml). Al cabo de 7 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano 3/7 v/v).
Rendimiento: 3,92 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 303,1.
TLC: Rf = 0,5, gel de sílice, EtOAc/heptano = 2/3 v/v.
(c). 2-Metiltio-4-(3-metoxifenil)-5-ciano-piridin-6-ona
Una solución de 1,1-di-(metiltio)-3-(3-metoxifenil)-4,4-diciano-butadieno (ejemplo 110b, 3,92 g) en EtOH (50 ml) se trató con HBr ac. al 48% (39 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo (0ºC), el precipitado se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a
vacío.
Rendimiento: 2,4 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 273,2.
TLC: Rf = 0,47, gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1 v/v.
(d). t-Butil-3-amino-6-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]piridino-2-carboxamida
El tratamiento de 2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-5-ciano-piridin-6-ona (2,4 g, ejemplo 110c) con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-marcaptoacetato de etilo se realizaron según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El derivado 3-amino-4-(3-metoxifenil)-6-metiltio-tieno[2,3-b]pirimidino-2-carboxilato de etilo (2,6 g) resultante fue hidrolizado primero al ácido (2,2 g) correspondiente utilizando el método descrito en el ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con t-butilamina (2 ml) para proporcionar la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc = 3/1 (v/v).
Rendimiento: 2,11 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 402,3.
TLC: Rf = 0,37, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 111 t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(N-benzoil-3-aminofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida (a). 5-Amino-2-metiltio-4-(3-nitrofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxilato de etilo
La ciclación del sulfato de S-metilisotiourea (700 mg), el 3-nitrobenzaldehído (750 mg) y el cianoacetato de etilo (560 \mul), el tratamiento del producto con POCl_{3} y la posterior reacción con 2-mercaptoacetato de etilo fueron realizados según los métodos descritos en el Ejemplo 1. El compuesto del título puro se obtuvo tras la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.
Rendimiento: 780 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 391,3.
TLC: Rf = 0,35, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
(b). t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-2-metiltio-4-(3-nitrofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxilato de etilo (ejemplo 111a, 780 mg) se disolvió en 10 ml de dioxano. Con posterioridad, se añadieron 10 ml de EtOH y cloruro de estaño(II) (1,1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90ºC. Tras la concentración de la mezcla de reacción a vacío, el residuo se volvió a disolver en EtOAc (50 ml) y la lavó con 10 ml de NaOH 4 M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El éster etílico en el 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxilato de etilo derivado resultante (558 mg) se saponificó al ácido correspondiente (430 mg) utilizando el método descrito en el ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reacciona con t-butilamina (200 \mul) para formar la t-butilamida (según el ejemplo 50). El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc = 3/1 (v/v).
Rendimiento: 391 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 388,0.
TLC: Rf = 0,43, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
(c). t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(N-benzoil-3-aminofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida
La t-butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida (ejemplo 111b, 391 mg) se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Con posterioridad se añadieron N,N-diisopropiletilamina (600 \mul) y cloruro de benzoilo (210 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc = 3/1 (v/v).
Rendimiento: 348 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 492,1.
TLC: Rf = 0,50, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 112 t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-b]pirimidino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 1, 400 mg) fue hidrolizado primero al ácido (340 g) correspondiente utilizando el método descrito en el ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con t-butilamina (150 \mul) para dar la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc = 3/1 (v/v).
Rendimiento: 310 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 403,0.
TLC: Rf = 0,32, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 113 N-Metil-N-isopropil-5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-b]pirimidino-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 1) fue hidrolizado primero al ácido (340 g) correspondiente utilizando el método descrito en el ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con N-metil-N-isopropilamina (150 \mul) para proporcionar la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc = 3/1 (v/v).
Rendimiento: 271 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 404,0.
TLC: Rf = 0,34, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 114 t-Butil-5-amino-2-etoxi-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida
Se disolvió t-butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida (ver el ejemplo
112, 1,1 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) y se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA, 1,23 g). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo que contenía el 2-metilsulfóxido correspondiente se disolvió con posterioridad en EtOH (10 ml) y se añadió KOtBu (1 g). Después de calentar a reflujo durante la noche, la mezcla de reacción se aciduló con HCl 1 M, se concentró a vacío, se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación del aceite obtenido de este modo se efectuó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano/EtOAc = 3/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 356 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 401,6.
TLC: Rf = 0,50, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 115 5-Amino-2-(2-tienil)-4-(3-metoxifenil)-6-(N-morfolinocarbonil)-tieno[2,3-b]pirimidina
El 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo (561 mg, ver el ejemplo 27) fue hidrolizado primero al ácido correspondiente (464 mg) utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 y con posterioridad se hizo reaccionar con morfolina (300 \mul) para proporcionar la amida correspondiente según el ejemplo 50. El compuesto del título se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc = 3/2
(v/v).
Rendimiento: 457 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 453,2.
TLC: Rf = 0,16 gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 116 t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(N-(2-(t-butilamino)-acetil)-3-aminofenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
Se disolvió t-butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida (ejemplo 111b, 195 mg) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Con posterioridad, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (300 \mul) y cloruro de bromoacetilo (120 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se trató después con t-butilamina (2 ml). Después de dejar estar durante la noche, la mezcla de reacción se lavó de nuevo con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación del residuo se completó utilizando cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 1/0 a 9/1 (v/v)).
Rendimiento: 155 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 501,2.
TLC: Rf = 0,64 gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1 (v/v).
Ejemplo 117 t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-(3-(3-piridil)-propoxi)-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida
Se disolvió t-butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida (400 mg, ejemplo 112) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) refrigerado (0ºC) y se añadió gota a gota BBr_{3} (300 \mul). Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró casi hasta sequedad. El aceite restante se añadió gota a gota a una matraz con tolueno agitado (50 ml). El precipitado obtenido de este modo (360 mg), que contenía la t-butil-5-amino-2-metiltio-4-(3-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-b]pirimidino-6-carboxamida se separó mediante filtración y se secó a vacío. El último derivado se disolvió en THF (10 ml) y se añadieron PPh_{3} (600 mg), 3-(3-piridil)-propanol (270 mg) y azodicarbonilpiperidina (ADDP, 600 mg). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 1/0 a 95/5 (v/v)).
Rendimiento: 271 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 508,2.
TLC: Rf = 0,56 gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 96/4 (v/v).
Ejemplo 118 Ensayo in vitro para la bioactividad de LH en células de Leydig de ratón
En ratones macho, la hormona luteinizante (LH) induce la producción de testosterona en las células de Leydig testiculares. Esta actividad también es desplegada por la gonadotropina coriónica humana (hCG) que se une al mismo receptor diana que la LH. En ensayo con células de Leydig in vitro (van Damme et al., 1974; modificado por Mannaerts et al, 1987) se utiliza para determinar la bioactividad de la LH de los compuestos que se unen al receptor de LH de las células de Leydig que a su vez ocasiona la producción de testosterona.
Para este ensayo, las células de Leydig se aíslan de los testículos de ratones maduros, con una edad de 9 a 13 semanas (cepa: HSD/Cpb: SE, Harlan, Holanda). Por consiguiente, los ratones se sacrifican y los testículos se separan rápidamente y se desencapsulan. Cada testículo es transferido a un pocillo separado de una placa para el cultivo de tejidos conteniendo 0,75 ml de medio de cultivo por pocillo. Los contenidos de cada pocillo se hacen pasar a través de un tubo de vidrio de 30 cm (diámetro interno 2,5 mm, estrechado a 1,2 mm en cuatro sitios en el medio). La suspensión obtenida se filtra a través de una malla de nailon de 30 \mum y el producto filtrado se pre-incuba en un tubo de plástico de 50 ml durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora en una atmósfera saturada de agua con el 95% de aire/5% de CO_{2}. Tras la preincubación el tubo se centrifuga a 1.600 N/kg durante 5 minutos y después se decanta el sobrenadante. El residuo resultante se vuelve a suspender en medio de cultivo (0,5 mg del testículo original/ml) y la suspensión se mantiene homogénea agitándola muy lentamente en un agitador magnético.
Esta suspensión de células de Leydig (100 \mul) se añade a los pocillos de una placa de microtitulación conteniendo 50 \mul del compuesto de referencia, el compuesto de ensayo o vehículo (medio de cultivo) por pocillo. Como referencia, se utilizan patrones domésticos de LH o hCG que son calibrados frente a preparaciones de Referencia Internacionales de LH o hCG humana proporcionadas por The National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC, Londres, RU). Los compuestos de ensayo y de referencia se disuelven, se diluyen y se someten a ensayo en el mismo medio de cultivo. Las placas que contienen los compuestos de ensayo y de referencia se incuban durante 4 horas a 37ºC en una incubadora en una atmósfera saturada de agua con el 95% de aire/5% de CO_{2}. Tras la incubación, las placas se sellan y se almacenan a -20ºC hasta la medición de la testosterona.
Antes de la medición de la testosterona, los contenidos de las placas de microtitulación se descongelan a la temperatura ambiente y las placas se centrifugan a 150 N/kg durante 5 minutos. Una alícuota de 30 \mul de sobrenadante de cada pocillo se diluye con medio de cultivo (60x) para obtener una dilución adecuada para la medición de la testosterona. Las alícuotas (12,5 \mul) de cada muestra de ensayo diluida son sometidas después a ensayo utilizando un estuche para RIA de testosterona directo. Los resultados se indican en la Tabla 1.
Ejemplo 118 Ensayo para la inducción de la ovulación in vivo para la bioactividad de la LH en ratones hembra inmaduros
En ratones hembra inmaduros estimulados con la hormona estimulante del folículo (FSH) la ovulación puede ser inducida por la hormona luteinizante (LH) o por la gonadotropina coriónica humana (hCG) que se une al mismo receptor de LH de los folículos de Graaf. La unión al receptor LH inicia una cascada bioquímica, que eventualmente produce la ruptura folicular y la extrusión de un oocito maduro. Para medir la actividad in vivo de los compuestos agonísticos de LH, se ceban ratones inmaduros de 20 días de edad (cepa B6D2F1, Broekman Institute, Holanda) con FSH de la orina (Humegon; 12,5 UI/l, 0,1 ml s.c.) para iniciar la foliculogénesis. Al cabo de 48 horas del tratamiento con la FSH se administran el compuesto de ensayo, el compuesto de referencia o vehículo (solución de Chremophor al 10%) a los animales. Los compuestos de ensayo (50 mg/kg en 0,1 ml) y el vehículo (0,1 ml) se administran p.o., los compuestos de referencia (500 UI/kg de hCG en 0,1 ml) se inyectan s.c.. Como referencia se utilizan patrones domésticos de hCG que son calibrados frente a preparaciones de Referencia Internacionales de hCG humana proporcionadas por The National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC, Londres, RU). Al cabo de 24 horas de la administración del compuesto de ensayo, el compuesto de referencia o el vehículo, los animales se sacrifican mediante dislocación cervical. Los oviductos se seccionan y se recogen en NaCl al 0,9%. A continuación, los oviductos se colocan entre dos placas de vidrio y se examina la presencia o ausencia de huevos ovulados al microscopio. El número de huevos ovulados presentes en los oviductos es indicativo de la bioactividad de LH in vivo. Los resultados se dan en la Tabla 1.
TABLA 1
Compuesto Ensayo en Inducción de la
células de ovulación in vivo en
Leydig (CE_{50}) ratón (% de animales
que ovulan)
Control p.o. (Cremophor al 10%) - - - 0%
hCG de orina s.c. (20 UI/kg) - - - 100%
\begin{minipage}[t]{97mm} t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(N-benzoil-3-aminofenil)-tieno[2,3-d] pirimidino-6-carboxamida (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 2,8 10^{-7} M 40%
\begin{minipage}[t]{97mm} t-Butil-5-amino-2-metiltio-4- (3-metoxifenil) -tieno[2,3-d]pirimidi- no-6-carboxamida (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 4,3 10^{-7} M 40%
\begin{minipage}[t]{98mm} N-Metil-N-isopropil-5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3- d]pirimidino-6-carboxamida (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 8,7 10^{-7} M 50%
\begin{minipage}[t]{97mm} t-Butil-5-amino-2-etoxi-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6- carboxamida (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 1,9 10^{-6} M 30%
\begin{minipage}[t]{99mm} 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-metoxifenil)-6-(\mathit{N}-morfolinocarbonil)-tieno [2,3-d]pirimidina (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 3,1 10^{-6} M 20%
\begin{minipage}[t]{97mm} t-Butil-5-amino-2-metiltio-4-(N-(2-(t-butilamino)-acetil)-3-amino- fenil)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxamida (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 3,2 10^{-7} M 13%
\begin{minipage}[t]{97mm} t-Butil-5-amino-2-metiltio-4- (3-(3- (3-piridil) -propoxi)-fenil)-tieno [2,3-d]pirimidino-6-carboxamida (50 mg/kg p.o.) \end{minipage} 1,8 10^{-6} M 40%

Claims (15)

1. Un compuesto derivado heteroaromático bicíclico según la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
15
donde
R^{1} es NR^{5}R^{6}, OR^{5}, SR^{5} o R^{7};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}- C_{14})carbonilo, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, o R^{5} y R^{6} están unidos entre sí en un anillo heterocíclico C_{2}-C_{7} y donde el grupo alquilo, el grupo alquenilo o el grupo alquinilo, si estuviera presente R^{5} y/o R^{6} está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, arilo C_{6}-C_{14}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino y/o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino;
R^{7} cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7} o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos opcionalmente sustituidos en la posición orto y/o meta con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, NHR^{8}, OR^{8} y/o SR^{8} donde R^{8} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}- C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cuyo grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), cicloalquilo(C_{3}-C_{8})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino y/o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, todos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}- C_{14})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}- C_{14})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, y/o alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, o R^{2} es o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})tio, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, todos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, aril(C_{6}-C_{14})oxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{8})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino, o R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino o alcoxi C_{1}-C_{8};
X es S, O o N(R^{4});
R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})alquilo C_{1}-C_{8};
Y es CH o N;
Z es NH_{2} u OH;
A es S, N(H), N(R^{9}), O o un enlace;
R^{9} puede ser seleccionado entre los mismos grupos que se han descrito para R^{2};
B es N(H), O, o un enlace;
para su uso en terapia.
2. Un compuesto derivado según la reivindicación 1, donde X es S y/o Z es NH_{2} para su uso en terapia.
3. Un compuesto derivado según la reivindicación 1 o 2, donde X es S, Z es NH_{2} y R^{1} es arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos opcionalmente sustituidos en la posición orto y/o meta con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, NHR^{8}, OR^{8} y/o SR^{8} donde R^{8} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cuyo grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), cicloalquilo(C_{3}-C_{8})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino y/o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino para su uso en terapia.
4. Un compuesto derivado según las reivindicaciones 1-3, donde B es N(H) u O para su uso en terapia.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1-4, donde B es N(H) para su uso en terapia.
6. Un compuesto según las reivindicaciones 1-5, donde R^{3} es isopropilo o t-butilo para su uso en terapia.
7. Un compuesto según las reivindicaciones 1-6, donde Y = N para su uso en terapia.
8. Un compuesto derivado heteroaromático bicíclico según la fórmula general II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} es arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente en la posición orto y/o meta con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, NHR^{8}, OR^{8} y/o SR^{8} donde R^{8} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cuyo grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), cicloalquilo(C_{3}-C_{8})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino y/o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, todos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, y/o alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, o R^{2} es o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})tio, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, todos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados opcionalmente entre hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, aril(C_{6}-C_{14})oxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{8})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{7})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), aril(C_{6}-C_{14})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heteroaril(C_{4}-C_{13})(alc(C_{1}-C_{8})oxi), heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{4}-C_{13}, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})oxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{14})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})carbonilo, amina, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})carbonilamino, aril(C_{6}-C_{14})carbonilamino, (di)aril(C_{6}-C_{14})amino o (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino, o R^{3} es cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{7}, o arilo C_{6}-C_{14} o heteroarilo C_{4}-C_{13}, ambos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, (di)alquil(C_{1}-C_{8})amino o alcoxi C_{1}-C_{8};
B es N(H), O, o un enlace e
Y = CH o N,
con la condición de que el compuesto no es 5-amino-4-fenil-2-etoxicarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 6-acetil-5-amino-4-fenil-2-(2-oxopropiltio)-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-6-benzoil-4-fenil-2-fenilcarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-6-(4-clorobenzoil)-4-fenil-2-[(4-
clorofenil)carbonil-metiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-amino-4-(4-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-
carboxilato de metilo, 5-amino-4-(4-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-(4-clorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-(4-clorofenil)-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo, 5-amino-6-(4-metilbenzoil)-4-fenil-2-[(4-metilfenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina o 5-amino-2-etoxicarbonilmetiltio-4-(piridin-4-il)-tieno[2,3-d]pirimidino-6-carboxilato de etilo.
9. Un compuesto derivado según la Reivindicación 8, donde B es N(H) u O.
10. Un compuesto según las Reivindicaciones 8 o 9, donde B es N(H).
11. Un compuesto según las Reivindicaciones 8-10, donde R^{3} es isopropilo o t-butilo.
12. Un compuesto según las Reivindicaciones 8-11, donde Y = N.
13. Un compuesto según las Reivindicaciones 8-12, donde R^{2} = alquilo C_{1}-C_{4}.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado heteroaromático bicíclico según las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.
15. El uso de compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para el control de la fertilidad.
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