JP2009539865A - 置換３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸アミド化合物及び製造方法及びそれらの使用 - Google Patents

置換３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸アミド化合物及び製造方法及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

(I)の化合物を開示する:
Figure 2009539865

I
式中R１及びR４は本明細書で定義される通りであり、IκBキナーゼ(IKK)複合体のキナーゼ活性のインヒビターとして有用である。化合物は従って自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器系疾患、癌を含むIKKを介する疾患の治療において有益である。また、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物の製造方法を開示する。

Description

発明の詳細な説明
（発明の技術分野）
本発明は、IκBキナーゼ(IKK)複合体のキナーゼ活性のインヒビターとして有用な置換３-アミノ-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド化合物に関する。化合物は従って、自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を含むIKK-媒介性疾患の治療において有用である。本発明は、前記化合物及びそれらを含む医薬組成物を調製する方法にも関する。
(背景技術)
NF-κB又は核内因子 κBは大量の前-炎症性及び抗-アポトーシス遺伝子の発現を誘導する転写因子である。これらはIL-１、IL-２、NF-α及びIL-６のようなサイトカイン、L-８ 及びRANTESを含むケモカイン、同様に他の、COX-２を含む前-炎症性分子、ICAM-１, VCAM-１及びE-セレクチンのような細胞接着分子を含む。Relファミリーのメンバーを構成するホモ-及びヘテロダイマー転写因子を含むNF-κB ファミリー(例えば P.A. Baeurle and D. Baltimore, Cell, １９９６, ８７, １３参照)。休止状態においてNF-κBは細胞の細胞質内にIκBとの複合体として存在する。タンパクのIκBファミリーはNF-κBのインヒビターとして機能し、その核局在シグナルの機能と干渉する(例えばU. Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell Biol., １９９４, １０, ４０５を参照のこと)。細胞の活性化に続くIκB- NF-κB 複合体の崩壊に際し、NF-κBは核に局在し遺伝子の転写を活性化する。IκB- NF-κB複合体の崩壊及びそれに続くNF-κBの活性化はIκBの分解で開始される。
IL-１、TNF-α及びLPS (細菌性リポポリサッカライド)を含む様々な炎症促進性刺激による細胞の活性化に際し、IκBの２つの特定のセリン残基がリン酸化される。リン酸化に際し、IκBはポリユビキチン化を起こし、続いて２６S プロテアソームにより分解され (例えば V.J. Palombella et al., Cell, １９９４, ７８, ７７３を参照のこと)、NF-κBを遊離し、核に局在させる。IκBのリン酸化はIκκB キナーゼによって行われる (例えば、M. Karin及びM. Delhaseによる総説, Seminars in Immunology, ２０００, １２, ８５を参照のこと)。在来のIKK複合体は少なくとも３つのサブユニット、IKKα(IKK-１とも言う)、IKKβ(又はIKK-２)及びIKKγ(又はNEMO)を含むが、IKKα及びIKKβを含む他の関連する複合体も存在してもよい。IKKα及びIKKβはいずれも触媒性サブユニットであり、一方IKKγは制御性サブユニットと考えられている。IKKα及びIKKβはいずれもIκBをリン酸化することができる。本明細書における目的のためにIKK又はIKK複合体という用語は任意のIKKα及び/又はIKKβサブユニット由来の、キナーゼ活性を有する複合体を言う。
In vivoにおいて、IKKの活性化はその触媒性サブユニットのリン酸化で起こる。IKKα及びIKKβのいずれもがセリン残基で、IKKβの場合は活性化ループのS１７７及びS１８１、IKKαの場合は活性化ループのS１７６及びS１８０でリン酸化され得る。１７７及び１８１位のセリンの代わりにアラニンを有するIKKβ変異体はIKKβリン酸化及び後続のTNFα、IL-１及び他の上流のアクチベーターによるIKK複合体の活性化を阻害する。これらの結果はIKKβの炎症促進性刺激後のIκBのリン酸化における重要な役割を支持する。
NF-κB経路を細胞及び動物で阻害する研究は、IκBのリン酸化の阻害が炎症性、自己免疫性及び他の疾患の治療にとって実行可能なアプローチであるという概念を支持する。 これらの研究において、NF-κBの活性化はIκBタンパクの非-分解型の発現によって阻害される。リュウマチ様関節炎患者由来の滑膜細胞におけるこのインヒビターの発現は、NF-α、IL-６、IL-１β及びIL-８の発現を減少させるが、一方、抗-炎症分子 IL-１０、IL-１ra 及びIL-１１には影響しない。マトリックスメタロプロテナーゼ (MMP１及びMMP３)もまたダウンレギュレートされる (J. Bonderson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., １９９９, ９６, ５６６８) 。T細胞におけるIκBインヒビターの遺伝子導入発現 により、マウスにおけるコラーゲン‐誘導性関節炎の重症度及び発症において有意な減少を起こした (R. Seetharaman et al., J. Immunol. １９９９, １６３, １５７７)。これらの実験は罹病した患部関節におけるNF-κBの抑制がRAの重症度と進行のいずれをも減少させることを示す。腸の上皮細胞の初代培養においてNF-κBインヒビターは、炎症性腸疾患においてアップレギュレートするIL-１、IL-８、iNOS及びCOX-２メディエーターの発現を阻害する (C. Jubin et al., J. Immunol., １９９８, １６０, ４１０)。特定の腫瘍細胞におけるこのインヒビターの発現は、化学療法によるこれらの細胞の死滅を亢進する(A.A. Beg and D. Baltimore, Science, １９９６, ２７４, ７８２)。
慢性閉塞性肺疾患 (COPD)の患者の肺の生検の分析により疾患の重症度と相関するNF-κBの発現の増加が明らかになった (A. Di Stefano et al., Eur. Resp. J., ２００２, １, ４３７)。IKK-βのインヒビターを用いたNF-κB活性の阻害は、COPDの治療において有用であると報告される抗-炎症アプローチのうちのひとつである (P.J. Barnes, Nature Rev. Drug Disc., ２００２, １, ４３７)。同様に、NF-κB活性の阻害は喘息の治療アプローチとして記載されている(A. Pahl and I. Szelenyi, Infl. Res., ２００２, ５１, ２７３)。
最近の総説には炎症性メディエーターの循環器系疾患の発生における重要な役割が記載されている。炎症性メディエーター及びそれらが補充する細胞は粥状動脈硬化を引き起こす脂質のストリーク及びプラークの発生において鍵となる役割を果たすと報告されている。さらに、破裂及び血餅の形成を引き起こす、続いて起こるプラークの上に形成する繊維性キャップの分解において鍵となる役割を果たすことを報告する。もし血餅が十分に大きく成長すれば、心不全又は心筋梗塞を引き起こすことが可能である。従って、これらのメディエーターの産生を阻害し、続いてこれらの細胞の補充及び活性化を阻害することができる抗炎症性薬はこれらの疾患の治療において有益である(P. Libby, Scientific American, ２００２, ４６) 。.
多数の研究がNF-κBの活性化はまた癌の原因及び発生において重要な役割を果たすことも示す (例えば、B. Haefnerによる総説, Drug Disc. Today, ２００２, ７, ６５３ and M. Karin et al., Nat. Rev. cancer, ２００２, ２, ３０１を参照のこと)。研究によればNF-κBが恒常的に活性な細胞はアポトーシス耐性であることを示した。このことは染色体の変化又は傷害が起こっている細胞における細胞死を防ぐことにより、発癌に寄与している。さらにNF-κBが恒常的に活性である腫瘍細胞は化学療法及び放射線照射を含む抗-癌治療に耐性である。さらなる研究は、活性化NF-κBを白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌を含む様々なリンパ性、骨髄性及び上皮性由来悪性腫瘍と関連づけてきた。従って、IKKα及びIKKβのインヒビターを含むNF-κBのインヒビターは単独又は他の抗癌治療と組み合わせて癌治療において有用であることを示唆している。
まとめると、上記研究はIKKを阻害することによりNF-κBの機能を阻害することは自己免疫及び炎症性疾患、循環器系疾患及び癌の治療において有用なアプローチであるということを支持している。
研究はIKKβ遺伝子を狙って破壊したマウスにおいても行われてきた。IKKβ遺伝子のノックアウトにより、肝細胞のアポトーシスに起因する胎児の致死性が結果として得られた。しかしながら、IKKβノックアウト由来の繊維芽細胞はIL-１又はTNFαの刺激に際するIKK及びNF-κBの活性化を起こしておらず、炎症性刺激に続くNF-κB活性化におけるIKKβの重要な役割を支持している。
肝臓特異的誘導性優性阻害IκBα導入遺伝子を発現することにより条件的ノックアウト（conditional knock-out）が作製された(I. Lavon et al., Nature Medicine, ２０００, ６, ５７３)。これらのマウスは肝機能障害の徴候なしで１年後においても生存していたが、免疫機能の損傷を有していた。この研究はIKKβの抑制が肝臓への損害なしで免疫抑制をもたらすことができるという考えを支持する。
IKKαノックアウトマウスは生後まもなく死亡し、多様な骨欠損及び皮膚の奇形が示された。これらのマウス由来の繊維芽細胞及び胸腺細胞は、TNFα、IL-１又はLPSに応答して正常なIKK 活性及びIκB 分解 を示した(Y. Hu et al., Science, １９９９, ２８４, ３１６; K. Takeda et al., Science, １９９９, ２８４, ３１３) 。ノックアウト及びノックインマウスを用いた最近の研究により、発達及び細胞シグナリングにおけるIKKαの特徴ある役割が明らかになってきた。IKKαノックアウトマウスを用いた研究と対照的に、IKKαのキナーゼ不活性型がノックインされたマウスは生存可能及び繁殖性であり、IKKαノックアウトマウスにおいて見られる周生期致死及び奇形はキナーゼ活性の欠損によらないことを示している。しかしながら、これらのマウスはB細胞の成熟及び第２リンパ系器官の発達には欠損がない (U. Senftleben et al., Science, ２００１, ２９３, １４９５)。この表現型はNF-κB２/p１００タンパクから、転写因子RelファミリーのこのメンバーのDNA結合型であるp５２へのプロセシングの欠損によるようである。代わりに、このことはB細胞におけるNF-κB標的遺伝子のサブセットの活性化の欠損につながる。さらに、これらの同じマウスを使用した他の研究は、妊娠中のほ乳類の上皮におけるNF-κBの活性化にはIKKα キナーゼ活性が必要とされることを示している (Cao, Y., et. al., Cell, ２００１, １０７,７６３)。この経路はTNF受容体ファミリーのメンバーであるRANKにより特異的に活性化され、カノニカルIKK基質IκBαのリン酸化を必要とし、結果として細胞周期制御遺伝子Cyclin D１を誘導する。
これらの研究はIKKαキナーゼ活性のインヒビターが狼瘡(O.T. Chan et al., Immunological Rev., １９９９, １６９, １０７) 及びリュウマチ様関節炎 (A. Gause and C. Borek, Biodrugs, ２００１, １５, ７３) のような、不適切なB細胞の活性化に伴う疾患の治療において有用であることを示す。さらに、多くの乳癌においてNF-κBが恒常的に活性状態であり、これらの腫瘍は増殖においてCyclin D１に依存していることから、IKKαのインヒビター は乳癌の治療に有効である。
いくつかのIKKβのインヒビターが報告されている。WO ０１/５８８９０及びWO ０３/０３７８８６にはヘテロ芳香族カルボキシアミド誘導体がIKKβのインヒビターとして記載されている。WO ０１/６８６４８にはIKKβ阻害活性を有する置換β-カルボリンが記載されている。IKKβ阻害活性を有する置換 インドールは WO ０１/３０７７４に報告されている。WO ０１/００６１０にはNF-κB阻害活性を有する置換 ベンズイミダゾールが記載されている。アスピリン及びサリチル酸はIKKβと結合し、阻害することが報告されてきた (M. Yin et al., Nature, １９９８, ３９６, ７７)。
細胞接着阻害活性を有する置換チエノピリジンは米国特許公開公報２００１/００２００３０ A１ 及びA.O. Stewart et al., J. Med. Chem., ２００１, ４４, ９８８に報告されている。性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗活性を示すチエノピリジンは米国特許第６,３１３,３０１号に報告されている。テロメラーゼインヒビターとして記載された置換チエノピリジンは米国特許第５,６５６,６３８号に開示されている。
多数の４,６-二置換チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミドが科学分野の文献に記載されてきた。例としては、３-アミノ-４,６-ジメチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２,４-ジカルボン酸 ジアミド、３-アミノ-４-メチル-６-フェニル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボキシアミド、３-アミノ-６-メチル-４-フェニル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、
３-アミノ-６-(４-ブロモ-フェニル)-４-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-(４-ブロモ-フェニル)-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２,４-ジカルボン酸 ２-アミド ４-ブチルアミド、３-アミノ-６-フラン-２-イル-４-フェニル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-６-フラン-２-イル-４-ピリジン-３-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-(４-クロロ-フェニル)-６-フェニル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-(４-フルオロ-フェニル)-６-フラン-２-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-(４-クロロ-フェニル)-６-フラン-２-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-(４-ブロモ-フェニル)-６-フラン-２-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４,６-bis-(４-クロロ-フェニル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-６-ナフタ-２-イル-４-ピリジン-３-イル- チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２,４-ジカルボン酸 ２-アミド ４-(２-ヒドロキシエチル)アミド、３-アミノ-６-メチル-４-ピペリジン-１-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボキシアミド及び３-アミノ-４-メチル-６-ヒドロキシ-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボキシアミドが挙げられ、三環式へテロサイクルの合成の中間体として報告され、抗アレルギー活性が評価されている (G. Wagner et al.、Pharmazie、１９９０、４５、１０２)。
他の例としては３-アミノ-４,６-ジフェニル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (A.M. Shestopalov et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) １９８４, ２０, １３８２)、３-アミノ-６-メチル-４-ピリジン-４-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド及び３-アミノ-６-メチル-４-ピリジン-３-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (G. Wagner et al., Pharmazie, １９９３, ４８, ５１４)、３-アミノ-４-メトキシメチル-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (E.I. Kaigorodova et al., Chem. ヘテロcycl. Compd. (Engl. Transl.), １９９６, ３２, １２３４)、３-アミノ-６-フェニル-４-チオフェン-２-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-フラン-２-イル-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド、３-アミノ-４-(４-クロロ-フェニル)-６-メチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド及び３-アミノ-４-フラン-２-イル-６-フェニル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (F.A. Attaby, Phosphorus, 硫黄, Silicon Relat. Elem.,１９９８, １３９, １)、３-アミノ-６-(４-クロロ-フェニル)-４-チオフェン-２-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (Y. Sharanin et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) １９９６, ３２, １２０７)、３-アミノ-６-フェニル-４-ピリジン-３-イル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (A. Krauze, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., １９９９, ３４, ３０１)及び３-アミノ-６-チオフェン-２-イル-４-トリフルオロメチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド (M.I. Abdel-Monem et al., Pharmazie, ２００１, ５６, ４１)が挙げられる。
米国特許第６,９６４,９５６及び６,９７４,８７０は置換３-アミノ-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド化合物及びそれらの調製方法を開示する
（発明の概要）
従って本発明の対象は、IKKを阻害する以下の式(I)の新規化合物を提供することである:
Figure 2009539865
(I)
式中、可変基R1、R2、R3及びR4は本明細書に記載される。さらなる発明の対象は自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器系疾患、及び癌のような（しかしこれらに限定されない）、IKKにより悪化された疾患及び病状を治療する方法を提供することである。上記新規化合物の新規方法を提供することも発明のさらなる対象である。
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は式(I)の化合物から成る:
Figure 2009539865
(I)
（式中:
R1は部分的にハロゲン化された C1-6アルキルであり、任意に１又は２個のR5で置換され、R2, R3及びR4 は独立してH、-S(O)nC1-6アルキル、NR6R7、OH、CF3及びC1-6 アルキルから選択され;
R5はOH、CO2H又はC1-6アルコキシ;
R6及びR7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;及び
nは０、１又は２;）
又は、それらの医薬的に許容可能な塩である。
第２の態様において、本発明は式(I)の化合物:
（式中:
R1はCF2H、CF2CH3、CF2CH2CH3、CF2CH2CH2CH3又は１-フルオロ-１-メチル-エチル;
R2、R3及びR4は独立してH、-S(O)nC1-6アルキル、NR6R7、OH、CF3及びC1-6アルキルから選択され;
R6及びR7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;
nは０、１又は２である;）
又は、それらの医薬的に許容可能な塩が提供される。
第三の態様において、上記式(I)の化合物
（式中
R1はCF2H、CF2CH2CH3又は１-フルオロ-１-メチル-エチル;
R2及びR3及びR4はH、及び-S(O)nC1-6アルキルから選択され;及び
R6、R7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;
nは０、１又は２である;）
又は、それらの医薬的に許容可能な塩が提供される。
さらなる態様において、以下の化合物:
表I
Figure 2009539865

Figure 2009539865

Figure 2009539865
又は、それらの医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の態様は、炎症性及び自己免疫性症状の治療方法を提供し、前記方法は、それらが必要な患者に治療有効量の本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩を投与することを含む。
本発明の他の態様は、炎症性又は自己免疫性疾患又は症状の治療方法を提供し、前記治療方法は、それらが必要な患者に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む。
本発明の他の実施態様は炎症性又は自己免疫性疾患又は症状の治療方法を提供することであり、前記症状は骨関節炎、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、は移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、インシュリン依存性真性糖尿病、急性及び慢性の疼痛、熱傷; 成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、外傷に次ぐ複数の器官負傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎、他の中枢神経系障害、Grave病、重症筋無力症、硬皮症、およびアトピー性皮膚炎から成るリストから選択され、前記方法はそれらを必要とする患者に治療有効量の本発明に定義した式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩を投与する工程を含む。
本発明の他の実施態様は癌状態の治療方法を提供し、前記方法はそれらを必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物を投与する工程から成る。
本発明の他の実施態様は癌状態の治療方法を提供し、前記方法はそれらを必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物を投与する工程から成り、前記癌状態はリンパ性、骨髄性及び上皮性由来悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌から選択され、前記方法はそれらを必要とする患者に治療有効量の本明細書で定義した式(I)の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩を投与することからなる。
最近の総説には炎症性メディエーターの循環器系疾患の発生における重要な役割が記載されている。炎症性メディエーター及びそれらが補充する細胞は粥状動脈硬化を引き起こす脂質のストリーク及びプラークの発生において鍵となる役割を果たすと報告されている。さらに、破裂及び血餅の形成を引き起こす、続いて起こるプラークの上に形成する繊維性キャップの分解において鍵となる役割を果たすことを報告する。もし血餅が十分に大きく成長すれば、心不全又は心筋梗塞を引き起こすことが可能である。従って、これらのメディエーターの産生を阻害し、続いてこれらの細胞の補充及び活性化を阻害することができる抗炎症性薬はこれらの疾患の治療において有益である(P. Libby, Scientific American, ２００２, ４６)。
本発明は本明細書で定義する一般式(I)の化合物の製造方法も提供する。
実施例
本発明の特定の化合物は良好な経口投与及び in vitro における効力を示す。
実施例１: 他の化合物と比較したR 1 位のハロゲン化プロピルの利点
Figure 2009539865
化合物１００、１０１及び１１５
表II
Figure 2009539865
表IIは、左側の４-メチルスルホニルピペリジン基(本発明の化合物であって、式中R2及びR3 =H、R4 =４-メチルスルホニル)と、化合物１１５及び１００のR1基１,１-ジフルオロプロピル並びにn-プロピルとそれぞれ組み合わせて使用した場合に、化合物１０１の-CF3 基に対して改良された細胞における活性をもたらすことを示す。化合物１１５における左側の４-メチルスルホニルピペリジン基と１,１-ジフルオロプロピル基の組み合わせは、化合物 １００とそのラットにおいて測定された経口投与の改良された濃度でさらに区別される。
実施例２:化合物 １１５及び他の類似化合物間のラット CIAモデルにおけるin vivo活性の比較

Figure 2009539865
化合物 １１５ 化合物 １０２

Figure 2009539865
化合物 １０３ 化合物 １０４
表III
Figure 2009539865
化合物１１５はラットにおけるコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて優れた経口活性を示した。
本発明に開示されたすべての化合物について、命名法上の事象が構造と矛盾する場合は化合物は構造により定義されると理解される。
本発明は医薬的に許容可能な式(I)の化合物の誘導体を含む。「医薬的に許容可能な誘導体」とは任意の医薬的に許容可能な本発明の化合物の酸、塩又はエステルであり、患者に投与する際に、本発明の化合物、それらの薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残渣を提供（直接又は間接的に）することができる。
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩には、医薬的に許容可能な無機及び有機酸及び塩基由来の塩が含まれる。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-２-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などの他の酸が挙げられる。シュウ酸の様な他の酸は、それ自体医薬的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩を得る際の、中間体として有用な塩の調製に採用される。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニア及びN-(C1-C4アルキル)4+ 塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は式(I)の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグには、単純な変換で本発明の化合物を製造するこれらの化合物を含む。単純な化学変換には、酵素的、代謝的又は別な方法で起こる、加水分解、参加及び還元が含まれる。具体的には、本発明のプロドラッグが患者に投与されたときに、プロドラッグは式(I)の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を奏する。
一以上の不正炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマ−、ジアステレオ混合物及び個々のジアステレオマーとして発生する。これらの化合物のすべての前記各異性体は、明白に本発明に含まれる。各不正中心炭素はR又はS立体配置又は立体配置の組み合わせである。
本発明の化合物は、当業者に認識されるように、「化学的に安定」であると予測されるもののみである。例えば、「ダングリング結合価（dangling valency）」又は「カルボアニオン」を有する化合物は、本発明で予測される化合物ではない。
本明細書で使用されるように、以下の略語が使用される:
DMFはジメチルホルムアミドであり;
EtOHはエタノールであり;
HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり
THFはテトロヒドロフランであり;
TLCは薄層クロマトグラフィーである
本明細書で特に規定されていない用語は当業者によって開示及び内容に照らして与えられる意味を与えるべきである。例えば、「C1-6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシのような末端に酸素を有するC1-6アルキルであり、 すべてのアルキル、アルキレン又はアルキニル基は別に特定しない限り、分岐、直鎖であるとして理解される。その他は以下のようにさらに特定して定義する。:
「アルキル」という用語は、特に別に述べない限り、１〜１０個の炭素原子を含む飽和脂肪族基又は一価又は２〜１２個の炭素原子を含む高不飽和脂肪族炭化水素基を言う。一価-又は高不飽和脂肪族炭化水素基はそれぞれ少なくとも１つの２重又は３重結合を含む。「アルキル」は直鎖及び分岐アルキル基の両方を言う。「アルキル」の例としては１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜１０個の炭素原子を含む分岐アルキル基を含むアルキル基が挙げられる。他の例としては３〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である低級アルキル基が挙げられる。「アルキ」又は「アルキル」の接頭辞を使用した任意の組み合わせた用語は「アルキル」の上記定義に従って同様の意味を有すると理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又は硫黄原子を介して第２の基に結合するアルキル基を言う。「アルカノイル」はカルボニル基(C=O)と結合するアルキル基を言う。本明細書に記載した各アルキル又はアルキル類似体は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていると理解される。
「ハロゲン」という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を言う。
「任意の」又は「任意に」という用語は続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくても良いことを意味し、さらに記載には事象又は状況が起こる段階又はお子習い段階を含む。例えば、「任意に置換されたアリール」は置換又は置換されないアリール基を意味し、記載には置換アリール基及び置換されていないアリール基を含む。
「置換」という用語は、特に指定してもしなくても良い、基又は部分の原子上の任意の１以上の水素を、指定された置換基の群から選択されるものと交換し、原子の通常の価を超えず、置換により安定な化合物を得ることを意味する。もし置換基への結合が環内の２個の原子をつなぐ結合に交差して示されている場合は、前記置換基は環上の任意の原子に結合しても良い。置換基が、前記置換基が化合物の残部に結合する原子を示さずに無しに列挙された場合、前記置換基は前記置換基内の任意の原子を解して結合しても良い。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル、別に特定しない限り、前記ピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基は本発明の化合物の残りに前記ピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基の任意の原子を解して結合しても良い。一般的に、任意の構成物又は化合物において任意の置換基又は基が１回以上使用される場合、各場合のその定義はすべての他の場合におけるその定義から独立している。従って、例えば、もし基が０〜２個のRで置換されていれば、続いて前記基は任意に２個までのR 基で置換され、各場合のRは独立して予測されるRのリストから定義される。前記置換基及び/又は可変基の組み合わせは、しかしながら、前記組み合わせにより結果として安定な化合物をもたらされる場合のみ許される。
本明細書の上記及びこの出願全体において使用されるように「窒素」及び「硫黄」は窒素ならびに硫黄の任意の酸化形態及び任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
治療的使用の方法
本発明により、式 (I)の化合物の新規使用方法が提供される。 本発明の化合物はIKKβ及び/又はIKKαの活性の阻害において有効である。特に、これらの化合物はB細胞活性又は細胞周期制御遺伝子Cyclin D１のIKKβ-媒介性NF-κB 活性化及びIKKα活性化によって悪化される疾患の工程を遮断するのに有用である。NF-κB 活性化の遮断において、本発明の化合物はIL-１、IL-２、IL-６、IL-８、TNFαを含む炎症性サイトカイン及びIL-８及びRANTESを含むケモカイン、COX-２を含む同様に他の炎症促進性分子ICAM-１、VCAM-１及びE-セレクチンのような細胞接着分子をエンコードする遺伝子の転写を効果的に阻害する。これらのメディエーターは炎症性、自己免疫性及び循環器系疾患及び癌の原因において重要な役割を果たす。これらのメディエーターの産生の阻害がこれらの疾患の治療の為の望ましい手段である。本発明の化合物を使用したこれらの病状の治療の為の方法を提供する。前記炎症性及び自己免疫性病状 には、骨関節炎、再潅流傷害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、は移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、インシュリン依存性真性糖尿病、急性及び慢性の疼痛、熱傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷に次ぐ複数の器官負傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎、他の中枢神経系障害、Grave病、重症筋無力症、硬皮症、およびアトピー性皮膚炎が上げられるが、これらに制限されない。前記循環器系疾患には動脈硬化性心不全及び 脳卒中が含まれるが、これらに制限されない。前記癌には白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌を含むリンパ性、骨髄性及び上皮性由来悪性腫瘍が含まれるがこれらに制限されない。本発明の化合物はまた、上記列挙されているもの又は発明の技術背景において議論したものに関係ないNFκBのIKK起動に関連している他の障害を治療する為に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、化学療法剤の効果を増強させることにより癌の治療において有用である。従って、本発明は、治療を必要とする患者に医薬有効量の本発明の化合物を投与することを含む炎症性及び自己免疫性疾患及び癌を含む他の疾患の治療方法も提供する。
治療的使用の為には本発明の化合物は、任意の従来の方法で、従来の投与形態で投与しても良い。投与経路には、静脈、筋内、皮下、滑膜内、持続投与、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が含まれるがこれらに限られない。好ましい投与形態は経口及び静脈投与である。各投与経路の為の本発明の化合物を含む組成物は当業者に明らかである。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。前記医薬組成物は以下にさらに記載するように医薬的に許容可能な担体及び補助剤を含む。
本発明の化合物は単独で又は、他の活性成分を含む補助剤と組み合わせて投与しても良く、前記補助剤はインヒビターの安定性を促進し、それらを含む医薬組成物の投与を促進し、特定の実施態様において溶解又は分散を促進し、阻害活性を促進し、補助的療法を提供し等、好ましくは、前記併用療法はより少ない投与量の従来の治療薬を利用し、これらの薬剤を単独療法として使用したときに起こる毒性及び副作用を避けることができる。本発明の化合物は、従来の治療薬又は補助剤と単一の医薬組成物中に物理的に組み合わせてもよい。好ましくは、化合物は続いて単一の剤形で一緒に投与されてもよい。いくつかの実施態様において、前記化合物の組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約１５％の、しかしより好ましくは少なくとも約２０％の本発明の化合物(w/w) 又はそれらの組み合わせを含む。代わりに、化合物は別々に（連続的又は平行してのいずれでも）投与してもよい。分離投与によれば投与計画においてすぐれた柔軟性が許容される。本発明の化合物はメトトレキセート又は低容量ステロイドのような他の抗炎症剤と組み合わせて使用しても良い。
上記の通り、本発明の化合物の剤形は当業者に知られた担体及び補助剤を含む。これらの担体及び補助剤は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、結晶タンパク、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースを主成分とする物質を含む。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、キャプレッツ（登録商標）、液剤、溶液、懸濁液、乳剤、香錠、シロップ、再構成可能な散剤、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。前記剤形の製造方法は公知である (例えば, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, ５th ed., Lea and Febiger (１９９０)を参照のこと)。投与量と要件は、技術分野においてよく認識されており、特定の患者に適切な利用可能な方法及び技術、当業者によって選択されてもよい。いくつかの実施態様において、投与量は７０ kgの患者に対し約１０-１０００mg/doseである。１日１回投与でも十分であるが、１日５回まで投与してもよい。経口投与の場合、２０００mg/dayまでが必要とされる。当業者が認識するように特定の要因に依存してより低い又はより高い容量が必要とされる。たとえば、特定の容量及び投与計画は患者の一般的健康状態、患者の障害の重篤度及び経過又はそれに対する処置及び治療している医師の判断のような要因に依存する。
本発明の化合物はまた、その同位元素標識形態も含む。本発明の組み合わせの有効成分の同位元素標識形態は、有効成分の１以上の原子がその原子質量又は質量数と異なる質量又は質量数を有する通常天然において存在する原子と置換されている以外は、前記有効成分と同一である。容易に商業的に入手可能であり、よく確立された方法によって本発明の組み合わせの有効成分に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。１以上の上記同位元素及び/又は他の原子の他の同位元素を含む本発明の組み合わせの有効成分、それらのプロドラッグ又は医薬的に許容可能な塩は本発明の範囲内にあると考えられる。
合成方法
本発明はさらに式(I)の化合物の合成方法を提供する。
本発明の化合物は、一般的方法及び以下に示す実施例及び当業者に知られている方法により調製されてもよい。置換３-アミノ-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド化合物の製造方法は米国特許第６,９６４,９５６号及び米国特許６,９７４,８７０号にも開示されており、それらの内容をすべて本明細書に組み込む。最適な反応女権及び反応時間は使用する特定の反応体に依存する。別に特定しない限り、溶媒、温度、圧及び他の反応条件は当業者によって容易に選択してもよい。特定の方法は合成実施例の項に示す。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)のような従来の方法によってモニターしてもよい。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶のような技術分野で知られている方法で精製してもよい。
スキームIに図示するように、式(I)の化合物が置換基R1及びR2を有する１,３-ジオン (II)から出発して調製してもよい。IIとシアノチオアセトアミド(III)をEtOHのような適切な溶媒中で、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下反応させることにより、置換された２-メルカプトニコチノニトリルIVを得る。IVと-クロロ-又はブロモアセトアミド (V)を、DMF、THF又はEtOHのような適切な溶媒中で、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドのような適切な塩基の存在下反応させることにより、所望の式(I)の化合物を得る。置換基R1及びR2は技術分野において知られた方法で、さらなる本発明の化合物を製造するためにさらに修飾してもよい。
スキームI
Figure 2009539865

Figure 2009539865
式(I)の化合物を調製する別の方法をスキーム(II)に図示する。メチルエステルに示されるようなアルキノエートエステルを２-シアノチオアセトアミドとモルホリンのような適切な塩基の存在下、エタノールのような適切な溶媒中で反応させることにより(VI)を得る。(VI)を２-クロロ又は２-ブロモアセトアミドとNaHのような適切な塩基の存在下、DMFのような適切な溶媒中で処理することにより(VII)を得る。(VII)とN-フェニルトリフルオロメタン-スルホンイミドのようなスルホン化剤をジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジオキサンのような適切な溶媒中で反応させることによりスルホニル エステル (VIII) (この場合R'=CF3)を得る。代わりに、スルホニルエステルにかえてハロゲンを遊離基として使用してもよい。(VII)とPOCl3 のような塩素化剤を反応させることにより塩素化化合物を得る。(VIII)とアミンのような所望の求核試薬を、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、任意で約５０℃〜１００℃で加熱しながら反応させることにより、スルホニルエステルが求核試薬により置換された。in situ における環化は炭酸ナトリウム水溶液のような第２の塩基を加えて行い、続いて継続的に加熱し所望の式(I)の化合物を得ても良い。
スキームII
Figure 2009539865

Figure 2009539865
式(I)の化合物はスキームIIIに示すこのアプローチの変法によって調製しても良い。この方法において、水酸化カリウムの存在下、エタノール中で、室温において、アルキニルエステルを２-シアノチオアセトアミドに代えて、２-シアノアセトアミドを用いて環化することにより対応するヒドロキシ-１-ピリジン(IX)のアルカリ塩を得る。この物質をテトラメチルアンモニウムクロリドと共に塩化ホスホリル中で環流しながら熱することにより、４-置換された２,６-ジクロロ-３-シアノピリジン(X)中間体を得る。中間体は、R2を導入し、続いて２-メルカプトアセトアミドを付加し、続いて分子内環化により所望の式(I)の化合物を得る為に、さらに求核性ヘテロサイクルを用いたSNAR反応により(I)に転換する。
スキーム III
Figure 2009539865

Figure 2009539865
（合成実施例）
実施例A: ３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
氷水浴中で冷却したメチル-４-ヒドロキシ-２-ヘキシノエート (２５.０g、１７６mmol)のアセトン(２００mL)溶液に、Jones 試薬(７０mLの３.２ M 酸化クロム(VI)の１:３ 硫酸:水 溶液)を加えた。反応混合物は、室温で３時間攪拌し、けい藻土のプラグを通してろ過し、フィルターの塊をジクロロメタン(２x１００mL)ですすいだ。有機相をとっておき水相はジクロロメタン (２x１００mL)で抽出した。併せた有機相は飽和炭酸水素ナトリウム ( ２ x ２００mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し１７.０g (６９％)の４-オキソ-ヘキサ-２-イノイック酸メチルエステルを提供する。
上記メチル エステル (８.５g, ６１mMol)のジクロロメタン溶液(２００mL)をジエチルアミノサルファートリフルオリド (DAST) (２５.０mL、mmol)で処理し反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５００mL分離漏斗に移し、注意して砕いた氷(３００g)の入ったビーカーに滴下し、DAST試薬が発熱分解するのを避けた。氷が解けた後に、相を分離し水相をジクロロメタン (１００mL)で抽出した。併せた有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)回転式蒸発装置で濃縮し、９.５g (９７％)の４,４-ジフルオロ-ヘキサ-２-イノイック酸メチルエステルを暗赤色の油状物として得た。
水酸化カリウムのペレット (７.３g、１３０mMol)を上記エステル(１９g、１１７mmol)及び２-シアノアセトアミド (１０.０g、１１９mmol)のエタノール溶液(３２５mL)に加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、ろ過し２３.０g (７８％)の４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-ヒドロキシ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニトリルカリウム塩を薄い桃色の固体として得た。
上記カルボニトリル(７.２g、２８.５mmol) 及びテトラメチルアンモニウムクロリド (６.６ g、６０.２mMol)のオキシ塩化リン(５０mL)懸濁液を密閉した管内で１１０℃、１８時間過熱した。反応混合物を続いていつ音まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ２０分間攪拌した得られた沈殿をろ過により分離した。この物質を最小限量の１０％-酢酸エチルヘキサン溶液にとり、１０％-酢酸エチルヘキサン溶液を移動相としてシリカゲルのプラグを通して吸引ろ過した。濃縮により６.０g (８７％)の２,６-ジクロロ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-ニコチノニトリルを薄い茶褐色の固体として得た。
４-(メチルスルホニル)ピペリジントリフルオロ酢酸(２.０８g、７.５mmol)、上記ニコチノニトリル(１.８８g、７.５mmol)及び炭酸カリウム(５.１８g、３７.５mmol)のDMF(２０mL)懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を続いてさらにDMF (２０mL)を加えて希釈し、窒素でパージし、２-メルカプトアセトアミドを加えた(７.５mmolを２M のメタノール溶液として)。３時間室温で攪拌した後反応混合物を８０℃まで一晩加熱し分子内チオペン環化反応を起こした。暗色反応溶液を水に注ぎ、ろ過し、さらなる水で洗浄し、２.２４g (６９％)の表題の化合物をイエローブラウンの固体として得た。; 計算値C17H22F2N4O3S2 ４３２.５１、MH+: ４３３.３８ m/z.
実施例 B: ３-アミノ-４-ジフルオロメチル-６-(４-mエチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド

Figure 2009539865
水酸化ナトリウムのペレットを(６.０g、１５０mMol)エチル-４,４-ジフルオロ酢酸 (２５.０g、１４３mmol)及び２-シアノアセトアミド (１２.０g、１４３mmol)のエタノール (１８０mL)溶液に加えた。反応混合液を室温で４５時間攪拌し、次にろ過して２４.７g (８３％)の４-ジフルオロメチル-６-ヒドロキシ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニトリルのナトリウム塩を茶褐色の固体として得た。
上記カルボニトリル (５.０g、２４.０mMol)及びテトラメチルアンモニウムクロリド (３.２g、２９.２mMol)の塩化ホスホリル(１０mL)懸濁液を密閉したチューブ内で１４５℃、２０時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し砕いた氷上に注ぎ２時間攪拌した。得られた沈殿をろ過で分離した。この物質を酢酸エチル (２５０mL)にとり、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して４.１g (７７％)の２,６-ジクロロ-４-ジフルオロメチル-ニコチノニトリルを茶色の固体として得た。この物質はさらに精製すること無しに使用した。
上記ニコチノニトリル (２.４g、１０.８ mmol)のエタノール (４０mL)溶液をドライアイス/ アセトンバス内で冷却した。トリエチルアミン(１.５mL、１１.０mMol)及びN-メチル, N-boc-４-アミノピペリジンを加え、反応混合物を一晩徐々に室温まで戻した。反応液を濃縮し、酢酸エチル (２００mL)にとり、１N HCl (２x１００mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、それぞれ４〜１個の６及び２位の付加的生成物の混合物を得る。これらの位置異性体は、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を移動相として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した１.３g (３０％)の(６'-クロロ-５'-シアノ-４'-ジフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２H-[１,２']二ピリジニル-４-イル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色固体として得た。
(６'-クロロ-５'-シアノ-４'-ジフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２H-[１,２']二ピリジニル-４-イル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (１.１g、２.７４mmol)、炭酸カリウム (１.９g、１３.７mmol)のDMF (１５mL)懸濁液を２-メルカプトアセトアミド (１g、１１mMolの１０mLメタノール溶液)で処理し、反応混合物は密閉したチューブ内で８０℃で一晩加熱した 。反応混合物を次に室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を水で(５０mL)処理し得られた沈殿をろ過で集め１.０３g (８２.４％)の[１-(３-アミノ-２-カルバモイル-４-ジフルオロメチル-チエノ[２,３-b]ピリジン-６-イル)-ピペリジン-４-イル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを茶褐色の固体として得た。
上記tert-ブチルエステル中間体(６００mg、１.３２mMol)のジクロロメタン (１０mL)懸濁液をHCl (４Nのジオキサン溶液、３.５mL、１４mmol)で処理した。反応混合物は室温で１０時間攪拌し回転式蒸発装置で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を２N 炭酸ナトリウムで洗浄し、水ですすぎ、風乾して３７０mg (７９％)の表題の化合物を茶褐色の固体として得た; 計算値C15H19F2N5OS ３５５.４１、MH+: ３５６.３４ m/z。
実施例C:２,６-ジクロロ-４-(１-フルオロ-１-メチル-エチル)-ニコチノニトリル

Figure 2009539865
０℃まで冷却した、２-メチル-３-ブチン-２-オール(１７.０g、２０２.１mMol)のジクロロメタン (２００mL)溶液に２,３-ジヒドロピラン(２２.０mL、２５８.４mmol)を加え、つづいてパラ-トルエンスルホン酸(１０mg、０.０５mmol)を加えた。混合物を３時間かけてゆっくりと室温に戻し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次に塩水で洗浄し乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して３４.０g(９７％)の２-(１,１-ジメチル-プロパ-２-イニルオキシ)-テトラヒドロピランを透明な油状物として得た。
-７８℃まで冷却した、２-(１,１-ジメチル-プロパ-２-イニルオキシ)-テトラヒドロピラン (１０.０g, ５９.４mmol)のTHF (１００mL)溶液に、n-ブチルリチウム (２６ mL, ６５mmol)をヘキサン溶液として加えた。混合物を-７８℃で１時間攪拌し、続いてエチル-クロロホルマート(７.０mL、１０８.５mmol)のTHF (１００mL)溶液を滴下した。混合物を-７８℃で１時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応を止めた。この混合物は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して７.５g (５３％)の４-メチル-４-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-ペンタ-２-イノイック酸-エチルエステルを透明な油状物として得た。
上記-エチルエステル(７.５g, ３１.２mMol)のメタノール(２５０mL)溶液に濃塩酸 (０.０５mL、０.６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、続いて濃縮し、水で希釈しT酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して４.９g (１００％) の４-ヒドロキシ-４-メチル-ペンタ-２-イノイック酸-エチルエステルを透明な油状物として得た。
４-ヒドロキシ-４-メチル-ペンタ-２-イノイック酸-エチルエステル(４.９g、１５５mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液を-７８ ℃まで冷却しDAST (５.３g、１６１.２mMol)で処理し、反応混合物は-７８℃で２時間攪拌し室温まで温め、氷上に注いだ。氷が溶けた後に相を分離し水相をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム) 回転式蒸発装置で濃縮し、５.０g(１００％)の４-フルオロ-４-メチル-ペンタ-２-イノイック酸-エチル エステルを茶色の油状物として得た。
水酸化カリウムのペレット(２.０g、３５.６mmol)を４-フルオロ-４-メチル-ペンタ-２-イノイック酸-エチルエステル(５.２g、３３mmol)及び２-シアノアセトアミド(２.８g、３３.３mmol)のエタノール (３５mL)溶液に加えた。反応混合物は２時間攪拌し、ろ過して３.７g (４８％)の４-(１-フルオロ-１-メチル-エチル)-６-ヒドロキシ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニトリルのカリウム塩を茶褐色の固体として得た。
上記カルボニトリル(３.７g、１５.８ mmol)及びテトラメチルアンモニウムクロリド (３.５g, ３１.９mmol)の塩化ホスホリル(３０mL)懸濁液は密閉したチューブ内で１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、砕いた氷上に注ぎ、すべての氷が溶けるまで攪拌した。得られた沈殿はろ過により分離した。この物質は最小量の１０％-酢酸エチルヘキサン溶液にとり、１０％-酢酸エチルヘキサン溶液を移動相として使用しシリカゲルのプラグをを通して、吸引ろ過した。濃縮により２.１g (５７％)の２,６-ジクロロ-４-(１-フルオロ-１-メチル-エチル)-ニコチノニトリルを白色固体として得た。
以下の化合物もまた上記実施例に記載された方法により調製される:
３-アミノ-６-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに４-アミノピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C16H21F2N5OS ３６９.４３、MH+: ３７０.０５ m/z
３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C17H22F2N4O2S ３８４.４５、MH+: ３８５.５５ m/z
３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに４-ヒドロキシ-３,３-ジメチル-ピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C18H24F2N4O2S ３９８.４７、MH+: ３９９.５５ m/z
３-アミノ-６-((S)-４-アミノ-３,３-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに(S)-４-アミノ-３,３-ジメチル-ピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C18H25F2N5OS ３９７.４９、MH+: ３９８.６０ m/z
３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-４-トリフルオロメチル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに４-ヒドロキシ-４-トリフルオロメチル-ピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C17H19F5N4O2S ４３８.４２、MH+: ４３８.８８ m/z
３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに４-ヒドロキシピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する; 計算値C16H20F2N4O2S ３７０.４２、MH+: ３７１.５２ m/z
３-アミノ-６-(４-アミノ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865

４-(メチルスルホニル)ピペリジンの代わりに４-アミノ-４-メチルピペリジンを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C17H23F2N5OS ３８３.４６、MH+: ３８４.３４ m/z
３-アミノ-６-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-４-ジフルオロメチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(N-メチル, N-Boc)アミノピペリジンの代わりに４-アミノピペリジンを使用し、実施例２と同様の方法で調製する; 計算値C14H17F2N5OS ３４１.３８、MH+: ３４２.５５ m/z
３-アミノ-４-ジフルオロメチル-６-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
４-(N-メチル, N-Boc)アミノピペリジンの代わりに４-ヒドロキシピペリジンを使用し、実施例２と同様の方法で調製する。; 計算値C14H16F2N4O2S ３４２.３６、MH+: ３４３.５１ m/z
３-アミノ-４-(１-フルオロ-１-メチル-エチル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
Figure 2009539865
２,６-ジクロロ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-ニコチノニトリルの代わりに２,６-ジクロロ-４-(１-フルオロ-１-メチル-エチル)-ニコチノニトリルを使用し、実施例１と同様の方法で調製する。; 計算値C17H23FN4O3S2 ４１４.５０、MH+: ４１５.４０ m/z
実施例 D: 生物学的特性の評価
本発明の化合物によるIKKα及びIKKβの阻害は各自のキナーゼでIκBα基質のリン酸化を測定する以下のアッセイで評価することができる。アッセイで使用される酵素はヒトIKKβ又はIKKαのN-末端フラグ標識型であり、基質はIκBα(アミノ酸１-５４)とのGST融合タンパクである。
反応混合物(６０μl)は２０mM HEPES pH ７.５、１０mM MgCl2、２mM MnCl2、１００mM NaCl、１００μM Na3VO4、２０mM β-グリセロリン酸、１mM DTT、２％ DMSO、２５０nM ATP、０.４nM [33P]ATP (放射比、３０００ Ci/mmol)、IκBα基質、IKK酵素及び試験化合物を含んでいた。反応混合物は３.６μg/ml IKKα及び２４５μg/ml IκBα又は０.９μg/ml IKKβ及び ５３μg/ml IκBαのいずれかを含んでいた。
反応は、IκBα基質及びATP溶液をIKK酵素を含むポリプロピレン プレートに加えることで開始し、試験化合物と５分間プレインキュベートした。続いて反応混合物 を２５℃で１時間インキュベートし氷上に起き、１５０μlの１０％ トリクロロ酢酸及び５％ ピロリン酸二ナトリウムを加えて反応を止めた。混合後、反応を止めた反応混合物の内容物のすべてをあらかじめ湿らせたPackard UniFilter ろ過プレートに移し、Packard Filtermate Harvesterを用いて吸引及び２５０μlの ddH2Oで６回洗浄した。ろ過プレートは次に風乾し、４０μlのMicroscint ２０ シンチレーション溶液を加え33P-標識反応生成物をPackard TopCount シンチレーションカウンターを用いて定量した。
化合物は３倍の段階希釈で試験し、酵素活性の５０％阻害に達するインヒビターの濃度（すなわちIC50）は、SASソフトウェア(SAS Institute、Cary NC)を用いて用量-反応曲線から導いた。Hillの式に基づく非-線形回帰分析は濃度データに対する％阻害に適用した。すべての場合において化合物の濃度はHPLCで確認した。
発明の詳細な説明におけるの表中の化合物はすべてIKKβ阻害アッセイで評価し、すべての化合物はこのアッセイで１μM以下のIC50を示した:
実施例E: 酵素結合免疫吸着法 (ELISA): HeLa細胞におけるICAM-１の発現
HeLa細胞を９６ウェル組織培養処理プレート(Costar)に、RPMI１６４０に１０％の補体を失活させたウシ胎児血清を含み、ゲンタマイシン、L-グルタミンを含む完全培地で播種し、コンフルエントになるまで一晩培養した。翌日、培地を交換しウェルを試験化合物で処理した。化合物の１０mM DMSO ストック溶液を０.１％ DMSO (最終濃度)-スクリーニング培地で５つの最終濃度(１０μMから出発する)まで段階希釈した。化合物を細胞と３０分間プレインキュベートし、続いてTNFα(R&D Systems)で５〜６時間刺激した。接着細胞は続いて細胞間接着分子-１(ICAM-１)の発現を検討した。単層をD-PBS (Gibco)で３回洗浄し、D-PBSに希釈した１％ パラホルムアルデヒド(Polysciences, Inc)で１０分間室温で固定した。洗浄して固定剤を取り除いた後、単層を２％ BSA-D-PBSで４℃で一晩ブロッキングした。１００μlの抗-ICAM-１ mAB RR１-HRP (２％ BSA-DPBSで１:５０００希釈; Zymed BIPI mABのカスタムコンジュゲート)をで３７℃で１時間添加した。ウェルをD-PBSで３回洗浄した。１００μlのABTS基質を基質バッファー (Zymed)に希釈し、各ウェルに加えた。吸光度は４０５nmで、Thermomaxマイクロプレートリーダー (Molecular Dynamics)で測定した。データをコントロールに対する割合としてプロットしIC50 をxlfit ４ model # ２０１を用いて判定した。
実施例F: RAT CIA プロトコル
ラットにおけるII型コラーゲン誘導関節炎における化合物の７日間の効果
目的：経口胃管栄養法的投与方法によって投与された化合物による、ラットにおいて確立されたII型コラーゲン誘導関節炎における、炎症、軟骨破壊及び骨吸収の阻害の用量反応効果を検討するためである。最終的な薬物動態学的成分も含まれる。
動物: ３６(発注４２)匹の雌性ルイスラット (Harlan、１１７３０００)、当直時の体重１２５〜１５０g。関節炎を有する動物は選択し、この短期間のモデルにおいて１００％疾患が発生するとは限らないので余分に使用した(４２匹にコラーゲンを注入し、１０、１１日目において、８のうち４群の３８匹が確実な反応を示した。）。４匹のラットを正常コントロールとして使用した。
材料:試薬又は薬物のCremaphor（登録商標)溶液、II型コラーゲン、フロイントの不完全アジュバント。
一般的研究計画:動物(関節炎：８匹/群、正常コントロール：４匹/群)、４匹/ケージで飼育し、４〜８日間順化させた。
順化した動物はイソフルランで麻酔し、コラーゲン注入を行った（０日目）。６日に再び麻酔し第２のコラーゲン注入を行った。コラーゲンは４mg/ml ０.０１N酢酸溶液に調製した。等量のコラーゲン及びフロイントの不完全アジュバントをハンドミキシング（hand mixing）で、水に入れた際にこの物質のビーズが維持されるまで乳化させる。各動物は各回あたり３００μlの混合物を その背中の３カ所の皮下部位に広げた。
正常(前-疾患)右及び左の足首関節の計測を９日目に行った。１０-１１日目に関節炎が発生し、ラットを治療群に無作為抽出した。各群への無作為抽出は少なくとも１本の後肢の足首の関節の膨張が明らかに確立された後に行った。
研究に使用する動物を選択した後、経口投与による治療を開始した。ベヒクル又は化合物用量を投与した動物を登録し、５mL/kg を経口用溶液として使用してBID投与(１２時間間隔)を開始した。関節炎の１-７日目にラットの体重を計測し、足首のノギスによる計測を毎日行った。最終的な体重は関節炎の７日目に行った。７日目に、動物を安楽死させ、後肢及び膝をとり、後肢を計量し(膝と共に)、ホルマリンに入れ、検鏡用に加工した。
PK 最終サンプル採取(関節炎６日目)：
関節炎の６日目に、２-５群の薬物動態学的分析を以下のように８匹/群を用いて行った
: 全ての動物は、データ中のストレスバイアスを全く担保しないように抽出される。
動物１、２、３、４、５、６、７、８は６日目の前投与(トラフ)時にサンプルを採取した。続いて投与し２、４及び８時間後にサンプル採取をした。
サンプル採取は登録のパターンに依存して１-２日間にわたって行い、すべての関節炎動物が同様に採血されるようにサンプル保持のために２-７群に関して行った。
血液サンプル:上記時間に、０.３５mLの尾静脈血を０.０３ mlのヘパリン(１００ IU/ml生理食塩水溶液、１:９)を含むシリンジにとった。血液サンプルは遠心し血清にするまで氷上で保存した。
関節の加工：
足首の関節は１〜２日間固定液の中で、４〜５日間脱灰液の中で加工し、続いて縦方向に半分に切断した。膝は前額面で半分に切断し、加工し、包埋し、切片を作成し、トルイジンブルーで染色した。
関節のスコアリング：
コラーゲン誘導関節炎をおこした足首及び膝は、炎症、パンヌス形成及び骨吸収について以下の基準に従って０-５のスコアを付与した。:
膝及び足首の炎症
０=正常
１=特定の組織における炎症性細胞の最小限の湿潤
２=軽度の湿潤
３=中程度の浮腫を伴う中程度の湿潤
４=顕著な浮腫を伴う顕著な湿潤
５=重篤な浮腫を伴う重篤な湿潤
足首のパンヌス (脛骨関節に重点を置く)
０=正常
１=軟骨及び肋軟骨下の骨におけるパンヌスの最小限の湿潤
２=軽度の湿潤 (１/４未満の脛骨（縁において）)
３=中程度の湿潤 (１/４〜１/３の脛骨が発症、小足根骨が発症)
４=顕著な湿潤 (１/２〜３/４の脛骨が発症、小足根骨の破壊)
５=重篤な湿潤 (３/４を超える脛骨がが発症、構造全体の重篤な歪み)
膝のパンヌス
０=正常
１=軟骨及び肋軟骨下の骨における最小限のパンヌスの湿潤
２=軽度の湿潤(脛骨又は大腿骨の表面又は肋軟骨下領域の１/４まで広がる)
３=中程度の湿潤(１/４を超え、しかし１/２未満の脛骨又は大腿骨の表面又は肋軟骨下領域に広がる)
４=顕著な湿潤(１/２〜３/４の脛骨又は大腿の表面に広がる)
５=重篤な湿潤(表面の３/４より広い領域を覆う)
軟骨の損傷 (足首)
０=正常
１=最小限の=明らかな軟骨細胞の欠損又はコラーゲンの崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小限〜軽度の欠損
２=軽度の=局所的な軽度の(表層の)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊及び表面の１/４未満の脛骨の完全な破壊、軽度の小足根骨の変化を伴う、トルイジンブルー染色の軽度の欠損
３=中程度の=多巣性の中程度の(中間層の深さまでの)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊、１/４〜１/３の脛骨の完全な破壊、１/２〜３/４の深さまでの小足根骨の発症伴うトルイジンブルー染色の中程度の欠損
４=顕著な=多巣性の顕著な(深層の深さまで)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊、１/２〜３/４の脛骨の完全な破壊、小足根骨の破壊を伴う、トルイジンブルー染色の顕著な欠損
５=重篤な=多巣性の重篤な(潮標の深さまでの)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重篤な拡散性の欠損
軟骨の損傷 (膝、大腿顆状突起に重点を置く)
０=正常
１=最小限の=明らかな軟骨細胞の欠損又はコラーゲンの崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小限〜軽度の欠損
２=軽度の=局所的な軽度の(表層の)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の欠損
３=中程度の=多巣性から拡散性の中程度の(中間層の深さまでの)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の欠損
４=顕著な=多巣性から拡散性の顕著な(深層の深さまでの)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な欠損
５=重篤な=大腿骨及び脛骨の両方において多巣性の重篤な(潮標の深さまでの)軟骨細胞の欠損及び/又はコラーゲンの崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重篤な拡散性の欠損
骨吸収 (足首)
０=正常
１=最小限の=小さい吸収領域、低い倍率では容易に明らかではない、破骨細胞は稀
２=軽度の=より多数の吸収領域、低い倍率では容易に明らかではない、破骨細胞はより多数、１/４未満の脛骨が縁で吸収されている
３=中程度の=皮質全体の欠損を伴わない、明らかな髄質骨、骨梁及び皮質骨の吸収、髄質部分的な骨、骨梁の欠損、低倍率において明らかな病変、破骨細胞はより多数、１/４〜１/３の脛骨が発症、小足根骨が発症
４=顕著な=残っている皮質表面の輪郭の歪みを伴う皮質骨全体の欠損、髄質骨の顕著な欠損、多数の破骨細胞、１/２〜３/４の脛骨が冒され、小足根骨の破壊
５=重篤な=残っている皮質表面の輪郭の歪みを伴う皮質骨全体の欠損、髄質骨の顕著な欠損、髄質骨の顕著な欠損、多数の破骨細胞、３/４を超える脛骨が発症、構造全体の重篤な歪み
骨吸収 (膝)
０=正常
１=最小限の=小さい吸収領域、低い倍率では容易に明らかではない、破骨細胞は稀
２=軽度の=より多数の吸収領域、１/４の脛骨又は大腿の表面(内側又は外側)を含む肋軟骨下の骨の明確な欠損
３=中程度の=１/４を超え、しかし１/２未満の脛骨又は大腿の表面 (内側又は外側)を含む肋軟骨下の骨の明らかな吸収
４=顕著な=１/２以上であるが３/４未満の脛骨又は大腿の表面(内側又は外側)を含む肋軟骨下の骨の明らかな吸収
５=重篤な=３/４を超える脛骨又は大腿の表面(内側又は外側)を含む破壊による関節全体の歪み
統計学的分析
体/肢の重量及び肢のAUC及び病理組織診断パラメータの統計学的分析は１元配置分散分析(ANOVA)を用いて評価した。各群の比較は適切な多重比較post-testを用いて行った。全ての検定は５％危険度を有意差ありと設定した。
肢及びAUCの阻害％は以下の式を用いて計算した:
阻害％=A-B/A×１００
A=疾患コントロール群の平均-正常群平均値
B=治療群の平均値-正常群の平均値

Claims (12)

  1. 一般式(I)の化合物:
    Figure 2009539865
    (I)
    （式中:
    R1は、任意に１〜２つのR5で置換された部分的にハロゲン化されたC1-6アルキルであり、
    R2、R3及びR4は独立してH、-S(O)nC1-6アルキル、NR6R7、OH、CF3及びC1-6アルキルから選択され;
    R5はOH、CO2H又はC1-6アルコキシであり;
    R6及びR7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;及び
    nは０、１又は２である;）
    又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
  2. 請求項１記載の式（I）の化合物（式中:
    R1は-CF2H、-CF2CH3、-CF2CH2CH3、-CF2CH2CH2CH3又は１-フルオロ-１-メチルエチルであり;
    R2、R3及びR4は独立してH、-S(O)nC1-6アルキル、NR6R7、OH、CF3及びC1-6アルキルから選択され;
    R6及びR7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;
    nはO、１又は２である;）
    又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
  3. 請求項１記載の式（I）の化合物:
    （式中R1は-CF2H、-CF2CH2CH3又は１-フルオロ-１-メチルエチルであり;
    R2及びR3及びR4はH、及び-S(O)nC1-6アルキルから選択され;及び
    R6、R7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;
    nは０、１又は２である;）
    又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
  4. ３-アミノ-６-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-６-((S)-４-アミノ-３,３-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-４-トリフルオロメチル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-６-(４-アミノ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-６-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-４-ジフルオロメチル-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-ジフルオロメチル-６-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-(１-フルオロ-１-メチル-エチル)-６-(４-メタンスルホニル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロ-プロピル)-６-(４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-(１,１-ジフルオロプロピル)-６-(４-ヒドロキシ-３,３-ジメチルピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド;

    ３-アミノ-４-ジフルオロメチル-６-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-チエノ[２,３-b]ピリジン２-カルボン酸アミド
    からなる群から選択される化合物:
    又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
  5. 炎症性及び自己免疫性症状を予防又は治療する方法であって、前記治療が必要な患者に治療効果量の本明細書で定義した式(I)の化合物A又は医薬的に許容可能なそれらの塩を投与することを含む、前記方法。
  6. 前記症状が、骨関節炎、再潅流傷害、喘息、多発性硬化症、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、は移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、インシュリン依存性真性糖尿病、急性及び慢性の疼痛、熱傷; 成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、外傷に次ぐ複数の器官負傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎、他の中枢神経系障害、Grave病、重症筋無力症、硬皮症、およびアトピー性皮膚炎から成るリストから選択される、請求項５記載の方法。
  7. 癌状態を治療する方法であって、治療が必要な患者に治療有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む前記方法。
  8. 前記癌状態がリンパ性、骨髄性及び上皮性由来悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵癌からなるリストから選択され、必要な患者に、治療有効量の本明細書で定義した式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩を投与することから成る、請求項７記載の方法。
  9. 薬剤的有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
  10. 請求項１記載の式（I）の化合物の製造方法であって、

    Figure 2009539865
    a) 置換基R1及びR2を有する１,３-ジオン(II)とシアノチオアセトアミド(III)を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下反応させ、置換された２-メルカプトニコチノニトリル (IV)を得る工程;
    b) 置換された２-メルカプトニコチノニトリル (IV)とクロロ-又はブロモアセトアミド (V)を適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で反応させ、式(I)の化合物（式中R1及びR2は次のように定義される:
    R1は任意に１〜２つのR5で置換された部分的にハロゲン化されたC1-6アルキルであり、
    R2はH、-S(O)nC1-6アルキル、NR6R7、OH、CF3及びC1-6アルキルから選択され;
    R5はOH、CO2H又はC1-6アルコキシであり;
    R6及びR7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;及び
    nはO、１又は２であるを得る工程；
    を含む、前記方法。
  11. 請求項１記載の式（I）の化合物の製造方法であって、:
    Figure 2009539865

    a) アルキノエートエステルを２-シアノチオアセトアミドと適切な塩基の存在下反応させ、化合物(VI)を得る工程。
    b) 化合物(VI)を２-クロロ又は２-ブロモアセトアミドと、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で処理し、化合物(VII)を得る工程
    c) 化合物(VII)を適切なスルホン化剤と適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させ、スルホニルエステル(VIII)を得る工程;
    d) 化合物(VIII)をアミンのような所望の求核試薬と適切な塩基の存在下反応させる工程;
    e) 最終物質を第２の適切な塩基と反応させることによって環化させる工程;
    （式中
    Rlは次のように定義される:
    R1は任意に１〜２つのR5で置換された部分的にハロゲン化されたC1-6アルキルであり、
    R5はOH、CO2H又はC1-6アルコキシである）
    を含む前記方法。
  12. 請求項１記載の式（I）の化合物の製造方法であって、
    Figure 2009539865
    a) アルキニルエステルを２-シアノアセトアミドと閉環し、対応するヒドロキシルピリジン(IX)のアルカリ塩を得る工程
    b) 前記ヒドロキシルピリジンをテトラメチルアンモニウムクロリドと共に加熱し、塩化ホスホリルを還流し、４-置換された２,６-ジクロロ-３-シアノピリジン(X)中間体を得る工程
    c)化合物 (X) を(I)に変換する工程であって、求核性 ヘテロサイクルとのSNAR反応によりR2基を導入し、続いて２-メルカプトアセトアミドを付加し、続いて分子内環化を行い所望の式(I)の化合物 (式中Rl及びR2は次のように定義される:
    R1は、任意に１〜２つのR5で置換された、部分的にハロゲン化されたC1-6アルキルであり、
    R2はH、-S(O)nC1-6アルキル、NR6R7、OH、CF3及びC1-6アルキルから選択され;
    R5はOH、CO2H又はC1-6アルコキシであり、;
    R6及びR7は独立してH及びC1-6アルキルから選択され;及び
    nはO、１又は２である）
    を得る前記工程から成る前記方法。
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