CN108178746A - 一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法 - Google Patents

一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮类化合物的合成方法，所述方法包括：将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、一价铜催化剂和碱在有机溶剂中反应，得到式III化合物；该合成方法利用Cu(I)催化活泼的β‑CF3‑取代的丙烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备二氟甲基取代的吡啶酮类化合物，可以定点的在4‑位引入含氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮的同时引入二氟甲基基团，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。

Description

一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法。
背景技术
吡啶酮类化合物是普遍存在于天然产物、生物活性分子以及农药化学品中的重要结构单元，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，例如，大量的广谱抗真菌药具有吡啶酮类结构，而首个用于治疗慢性乙肝的核苷类似物拉米夫定同样具有吡啶酮结构，此外，它还是合成利尿药物托拉塞米的重要中间体。
大量研究和事实表明，当分子中引入氟原子会对化合物的一系列生物活性、理化性质产生重要影响，例如：代谢稳定性、溶解性、亲脂性等，目前，市面上许多上市药物、农药、特殊材料都是含氟化合物，其中不乏大量含氟的吡啶类结构的化合物，特别是CF2H基团，可以成为羟基和巯基的电子等排体，并且是很好的氢键供体，因而选择性地将CF2H基团引入吡啶或吡啶酮类化合物中可以调节分子的理化性质和生物活性，他们的合成往往通过吡啶酮中间体实现而变得简单容易。
目前，合成含氟烷基吡啶酮类化合物的方法鲜有报道，主要有：直接氟化法，此类方法一般条件剧烈、所用试剂毒性大、设备要求高以及反应的选择性和官能团兼容性较差，在有机合成中的应用受到较大限制；含氟砌块法，主要利用氟烷基试剂在吡啶芳香环上通过催化的C-H键或C-X(卤素)键活化引入含氟烷基，该方法往往采用过量的氟烷基化试剂，对底物结构和电性要求较高，底物适用性窄，或者需要通过卤代、氟烷基化等多步反应实现，步骤繁琐，原子经济性差，成本高且效率低。
因而寻找条件温和、新型高效、简便易得的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法具有重要的研究和应用价值。
发明内容：
本发明的目的是提供一种简洁高效、条件温和、一步到位合成、适用性广的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，所述方法包括：
在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物在加热条件下反应得到式III化合物，
其中，
R1为烷基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基或芳基；或R1和R2与其相连的碳原子一起形成环烷烃；
R3为烷基或芳基；
所述烷基、芳基、杂芳基和环烷烃进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代。
进一步地，所述R1为C1-8烷基、C6-14芳基或C1-8杂芳基；
所述烷基、芳基、杂芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述R1为C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；
所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基和吲哚基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述R1为苯基、萘基、邻甲基苯基、间甲氧基苯基、邻甲基苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对异丙基苯基或对甲基苯基。
进一步地，所述R2为H、C1-8烷基或C6-12芳基；
所述烷基、和芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述R2为H、C1-4烷基、苯基或萘基；
所述C1-4烷基、苯基和萘基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述R2为氢、甲基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或萘基。
进一步地，所述R1、R2分别独立地为C1-8烷基或C6-12芳基，且R1与R2之间通过C-C键相连，并与二氢吡啶酮环相连的碳原子一起形成C3-8的并环或C4-12的稠杂环；
所述C1-8烷基、C6-12芳基、C3-8的并环或C4-12的稠杂环可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述C3-8的并环为环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；所述C4-12的稠杂环为
进一步地，所述R3为C1-8烷基或C6-10芳基；
所述烷基、芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。
进一步地，所述R3为C1-4烷基、苯基或苄基；
进一步地，一价铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI或CuOAc。
进一步地，所述碱为有机碱，所述有机碱选自：DBU、DMAP、三乙胺、DIPEA、吡啶。
进一步地，所述有机溶剂为DMF、DMSO或四氢呋喃。
进一步地，所述加热的温度为60～150℃，优选80-120℃。
进一步地，所述惰性气体是指氮气或氩气。所述搅拌时间为15～24小时，优选为24小时。
进一步地，所述后处理是指将反应完全的混合物冷至室温，加入水后，乙醚萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化分离得到式III化合物。柱层析采用的洗脱剂为EA:PE＝1:1～5或乙醚。
进一步地，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1～2。更进一步地，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1.2或1:2。
进一步地，所述卤化亚铜相对于式I所示的肟酯化合物的用量为10～20mol％。优选地，卤化亚铜的用量为20mol％。
进一步地，所述碱与式I所示的肟酯化合物的摩尔比为1:1～2。
本发明的制备方法是指，在惰性气体保护下，往真空管中加入式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、卤化亚铜、碱和有机溶剂，一定温度下搅拌一段时间后反应完毕，经后处理得到式III所示化合物。
把式I所示的肟酯化合物(0.20mmol)、式II所示化合物(0.2～0.4mmol)、卤化亚铜(0.02～0.04mmol,10～20mol％)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入有机溶剂(2～3.5mL)和碱(0.2～0.4mmol)，将真空管密封，放入60～120℃油裕中，12～36小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1～5或乙醚)纯化浓缩物，得到式III所示化合物。
本发明的有益效果：
本发明提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，利用Cu(I)催化活泼的β-CF3-取代的烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备二氟甲基团取代的含氮杂环化合物。可以定点的在4-位引入氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮环的同时引入氟烷基基团，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。本发明所合成的4-含氟烷基吡啶酮类化合物，广泛存在天然产物、药物中间体、农药化学品和材料中。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,mithand Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、烷氧基、亚硝基、羟基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤代烷基、烷基-O-C(＝O)-、-COOH等等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-30个碳原子，或1-20个碳原子，或1-15个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(iPr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基等等。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，一些实施例中，烷氧基为C1-20烷氧基或C1-6烷氧基；一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为C1-20卤代烷基或C1-6卤代烷基。另一些实施例中，卤代烷基为C1-3卤代烷基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个芳香族环的附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、芴基、和蒽。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。所述杂芳基包括呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基等等。
术语“环烷烃”表示含有3-14个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，可包含芳香环但与分子相连的附着点绝不在芳香环上。在一实施方案中，环烷烃包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷烃包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷烃包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于丙烷环、丁烷环、己烷环、辛烷环、壬烷环、十二烷环、等。所述环烷烃基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地说明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
通用合成方法
把式I所示的肟酯化合物(0.20mmol)、式II所示化合物(0.2～0.4mmol)、CuI(0.02～0.04mmol,10～20mol％)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入有机溶剂(2～3.5mL)和碱(0.2～0.4mmol)，将真空管密封，放入60～120℃油裕中，12～36小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1～5或乙醚)纯化浓缩物，得到式III所示化合物。
实施例1
把肟酯化合物1a(0.20mmol)、化合物2a(0.2～0.4mmol)、CuCl(0.04mmol,20mol％)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(2～3.5mL)和DBU(0.2～0.4mmol)，将真空管密封，放入60～120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3a。
黄色固体(mp＝188-190℃)(45mg,产率93％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.37(br,1H),7.82–7.67(m,2H),7.61–7.46(m,3H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),6.43(t,J＝55.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.6,148.3,147.3(t,J＝23.2Hz),132.9,130.7,129.4,126.7,116.2,112.8(t,J＝241.8Hz),100.7(t,J＝4.7Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.96(d,J＝55.6Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C12H10F2NO+:222.0725,found:222.0725.
实施例2
把肟酯化合物1b(0.20mmol)、化合物2a(0.2mmol)、CuCl(0.02mmol,20mol％)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.2mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3b。
黄色固体；(mp＝207-209℃)(42mg,产率90％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.95(br,1H),7.52(d,J＝10.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.57(s,1H),6.48(t,J＝55.5Hz,1H),2.45(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.6,147.2(t,J＝23Hz),139.2,132.8,131.5,,129.2,127.5,123.8,115.9(t,J＝6.0Hz),112.8(t,J＝241Hz),100.5(t,J＝4.5Hz),21.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.92(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H12F2NO+:236.0881,found:236.0881.
实施例3
把肟酯化合物1c(0.20mmol)、化合物2a(0.2mmol)、CuCl(0.02mmol,20mol％)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入100℃油裕中，28小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(乙醚)纯化浓缩物，得到化合物3c。
黄色固体(mp＝249-251℃)(48mg,产率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.19(br,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.63(s,1H),6.57(s,1H),6.49(t,J＝55.6Hz,1H),3.09–2.91(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,151.9,148.4,147.2(t,J＝22.9Hz),130.3,127.5,126.7,115.7(t,J＝6.8Hz),112.9(t,J＝241.8Hz),100.3(t,J＝4.6Hz),34.1,23.8.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.96(d,J＝55.6Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C15H16F2NO+:264.1194,found:264.1194.
实施例4
把肟酯化合物1d(0.20mmol)、化合物2a(0.3mmol)、CuCl(0.03mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(2mL)和DBU(0.3mmol)，将真空管密封，放入80℃油裕中，28小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(乙醚)纯化浓缩物，得到化合物3d。
黄色固体(mp＝223-224℃)(31mg,产率62％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.13(br,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),6.47(t,J＝55.6Hz,1H),3.88(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.8,161.6,148.2,147.3(t,J＝22.9Hz),128.3,125.2,114.9,114.8,112.9(t,J＝241.8Hz),99.8(t,J＝4.7Hz),55.5.19FNMR(565MHz,CDCl3)δ-116.94(d,J＝55.6Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H12F2NO2+:252.0831,found:252.0831.
实施例5
把肟酯化合物1e(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.03mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.3mmol)，将真空管密封，放入60℃油裕中，36小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(乙醚)纯化浓缩物，得到化合物3e。
黄色固体(mp＝214-215℃)(25mg,产率62％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.92(br,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),6.72(s,1H),6.65(s,1H),6.51(t,J＝55.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.0,147.37(t,J＝23.1Hz),147.1,136.2,132.46(q,J＝32.9Hz),127.4,126.33(q,J＝3.7Hz),123.7(q,J＝272.4Hz),117.0(q,J＝2.5Hz),112.6(t,J＝242.1Hz),101.9(t,J＝4.6Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.92(s,3F),-117.01(d,J＝55.4Hz,2F).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H9F5NO+:290.0599,found:290.0600.
实施例6
把肟酯化合物1f(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.03mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.3mmol)，将真空管密封，放入80℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3f。
黄色固体(mp＝262-264℃)(34mg,产率56％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.12(br,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,1H),6.58(s,1H),6.49(t,J＝55.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,147.4,132.6,131.8,128.3,125.4,116.4(t,J＝2.5Hz),112.7(t,J＝238.5Hz),101.0(t,J＝4.7Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)-116.87(d,J＝55.4Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C12H9BrF2NO+:299.9830,found:299.9825.
实施例7
把肟酯化合物1g(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.04mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入100℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3g。
黄色固体(mp＝214-216℃)(34mg,产率72％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.07(br,1H),7.54(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.57(s,1H),6.48(t,J＝55.5Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.6,148.5,147.2(t,J＝22.9Hz),139.2,132.8,131.5,129.2,127.4,123.8,115.9,112.8(t,J＝241.8Hz),100.5(t,J＝4.6Hz),21.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.91(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H12F2NO+:236.0881,found:236.0881.
实施例8
把肟酯化合物1h(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.04mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:5)纯化浓缩物，得到化合物3h。
黄色固体(mp＝179-180℃)(31mg,产率61％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.05(br,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.05(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.61(s 1H),6.59(s,1H),6.49(t,J＝55.4Hz,1H),3.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.6,160.3,148.24,147.3(t,J＝22.9Hz),134.1,130.4,119.0,117.0,116.1(t,J＝6.7Hz),112.8(t,J＝241.9Hz),111.7,100.7(t,J＝4.7Hz),55.6.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.99(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H12F2NO2 +:252.0831,found:252.0831.
实施例9
把肟酯化合物1i(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.04mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:5)纯化浓缩物，得到化合物3i。
黄色固体(mp＝186-188℃)(28mg,产率59％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.19(br,1H),7.54-7.52(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.57(s,1H),6.48(t,J＝55.5Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.7,148.6,147.2(t,J＝23.1Hz),139.2,132.8,131.5,129.2,127.5,123.9,115.9(t,J＝7.0Hz),112.8(t,J＝241.8Hz),100.6(t,J＝4.7Hz),21.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.90(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H12F2NO+:236.0881,found:236.0881.
实施例10
把肟酯化合物1j(0.20mmol)、化合物2a(0.2mmol)、CuCl(0.03mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.3mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:5)纯化浓缩物，得到化合物3j。
黄色固体；(mp＝252-254℃)(23mg,产率42％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.33(br,1H),8.22(s,1H),8.00–7.83(m,2H),7.92–7.83(m,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(m,1H),6.70(s,1H),6.67(s,1H),6.51(t,J＝55.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.3,148.1,147.3(t,J＝23.1Hz),134.2,133.2,130.0,129.5,128.8,127.9,127.8,127.3,126.6,123.3,116.2(d,J＝6.5Hz),112.8(t,J＝241.9Hz),100.9(t,J＝4.5Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.86(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C16H12F2NO+:272.0881,found:272.0881.
实施例11
把肟酯化合物1k(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.04mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3k。
黄色固体(mp＝224-226℃)(22mg,产率38％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.32(br,1H),7.33–7.20(m,6H),7.19–7.15(m,2H),7.08(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),6.89(s,1H),6.18(t,J＝54.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.4,146.4(d,J＝23.1Hz),146.3,133.4,133.2,131.4,129.5,129.3,128.5,128.4,128.1,117.3(t,J＝4.4Hz),116.1(t,J＝7.6Hz),111.2(t,J＝240.6Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.94(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C18H14F2NO+:298.1038,found:298.1038.
实施例12
把肟酯化合物1l(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.04mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3l。
黄色固体(mp＝206-207℃)(16mg,产率33％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.60(br,1H),7.50(m,3H),7.39(m,2H),6.65(s,1H),6.47(t,J＝54.4Hz,1H),2.05(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.1,146.5(t,J＝21.1Hz),146.0,133.4,129.8,129.1,128.8,117.4(t,J＝5.3Hz),113.0(t,J＝241.5Hz),109.9(t,J＝2.1Hz),13.1.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.96(d,J＝54.4Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H12F2NO+:236.0881,found:236.0881.
实施例13
把肟酯化合物1m(0.20mmol)、化合物2a(0.4mmol)、CuCl(0.04mmol)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入DMSO(3.5mL)和DBU(0.4mmol)，将真空管密封，放入120℃油裕中，24小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化浓缩物，得到化合物3m。
黄色固体(mp＝278-280℃)(32mg,产率65％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.95(br,1H),7.92(d,J＝6.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.59(t,J＝54.4Hz,1H),2.89(t,J＝8.1Hz,2H),2.78(t,J＝8.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.7,145.3,141.4,137.9,130.3,128.3,127.7,127.6,123.3,116.8,113.2(t,J＝241.4Hz),112.2,28.0,21.6.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-116.95(d,J＝54.4Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C14H12F2NO+:248.0881,found:248.0882.
实施例14
氩气保护下，向反应封管中加入3a(44.0mg,0.20mmol)、POCl3(3.5mL)和DMF(60mg)密封搅拌下至于110℃的油浴中，约12h反应结束，冷却至室温，加入碎冰，经Et2O萃取后浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)得到化合物4(45mg，收率95％).
黄色油状,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(m,2H),7.74(s,1H),7.48(m,3H),7.37(s,1H),6.66(t,J＝55.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ159.1,152.1,145.8(t,J＝23.5Hz),136.9,130.3,129.0,127.1,119.0(t,J＝6.2Hz),115.1(t,J＝5.8Hz),112.3(t,J＝242.1Hz).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-115.93(d,J＝55.5Hz).HRMS(ESI):[M+H]+calcd forC12H9ClF2N+:240.0386,found:240.0386.
实施例15
氩气保护下，向反应封管中加入3a(44.0mg,0.20mmol),Et3N(44mg,0.4mmol),Tf2O(84mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.0mL)密封搅拌下至于30℃的油浴中，待24h反应结束，冷却至室温，向反应混合液中加入H2O(5.0mL)，经Et2O萃取浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到化合物4(49mg,产率70％)；
黄色油状，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09–7.99(m,2H),7.90(s,1H),7.54–7.46(m,3H),7.18(s,1H),6.72(t,J＝55.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.4,156.1,148.3(t,J＝23.8Hz),135.9,130.9,129.2,127.2,118.7(q,J＝320.7Hz),116.5(t,J＝5.8Hz),113.6,112.0(t,J＝242.6Hz),109.6(t,J＝6.2Hz,2H).19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-72.74(s,3F),-116.14(d,J＝55.4Hz,2F).HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C13H9F5NO3S+:354.0218,found:354.0226.
以上所述仅为本发明的优选实施例，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的相关技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物在加热条件下反应得到式III化合物，
其中，
R1为烷基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基或芳基；R3为烷基；
所述烷基、芳基、杂芳基或环烷烃进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为C1-8烷基、C6-14芳基或C1-8杂芳基；所述R2为H、C1-8烷基或C6-12芳基；所述R3为C1-8烷基或C6-10芳基；
所述烷基、芳基、杂芳基和环烷烃可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。
3.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；所述R2为H、C1-4烷基、苯基或萘基；所述R3为C1-4烷基、苯基或苄基；
所述C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。
4.根据权利要求1所述的式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1、R2分别独立地为C1-8烷基或C6-12芳基，且R1与R2之间通过C-C键相连，并与二氢吡啶酮环相连的碳原子一起形成C3-8的并环或C4-12的稠杂环；
所述C1-8烷基、C6-12芳基、C3-8的并环或C4-12的稠杂环可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
5.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述一价铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI或CuOAc；所述碱为有机碱，所述有机碱选自：DBU、DMAP、三乙胺、DIPEA、吡啶。
6.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF、DMSO或四氢呋喃；所述加热的温度为60～150℃。
7.一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物
其中，所述R1为C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；所述R2为H、C1-4烷基、苯基或萘基。
8.如权利要求7所述式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物
所述C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。
9.一种制备式IV所示化合物的方法，其特征在于，所述式IV所示化合物通过如权利要求7所述的式III化合物反应制备得到，其中，X为氯、溴、碘、SH或OTf。
10.根据权利要求9所述制备式IV所示化合物的方法，其特征在于，包括权利要求1至6任一项所述式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法的步骤。
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WO2007146602A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use

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