CN107820487B - 制备尼达尼布的方法 - Google Patents
制备尼达尼布的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107820487B CN107820487B CN201680038740.1A CN201680038740A CN107820487B CN 107820487 B CN107820487 B CN 107820487B CN 201680038740 A CN201680038740 A CN 201680038740A CN 107820487 B CN107820487 B CN 107820487B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetyl
- oxoindole
- carboxylic acid
- formula
- methyl ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及合成通用名称为尼达尼布(intedanib)或,宁特达尼(nintedanib)的式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法。
尼达尼布是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的联合抑制剂，并用作蛋白质酪氨酸激酶受体的选择性拮抗剂。它被设计成用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，与其他活性成分组合还用于治疗某些类型的癌症。尼达尼布与多西紫杉醇的组合被设计成用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
背景技术
专利申请WO0127081首先描述了式1的尼达尼布的制备(反应图式1)。
在该合成中，将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为式Et-2的(E)-1-乙酰基-3-(乙氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为61％。化合物Et-2随后与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，接着在不分离中间体的情况下，与哌啶反应，从而产生式1的尼达尼布。未提及该反应步骤的收率。
J.Med.Chem.2009,52,4466-4480(反应图式2)出版了对上文提到的尼达尼布1的制备方法的改良。
反应图式2其中，首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化成式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为73％。接着将中间体3转化为式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，但未提及收率。随后化合物2与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，接着在不分离中间体的情况下，与哌啶反应，从而产生式1的尼达尼布。该反应步骤的收率为77％。上述合成的一个弱点是第一步中化合物3的收率相对较低。上述合成的一个显著缺点是在最后一步中使用有毒的二甲基甲酰胺作为溶剂，并且使用有毒的哌啶作为碱。
适于工业生产的式1的尼达尼布的制备方法描述于专利申请WO2009071523(反应图式3)中。
首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为1-氯乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为93.5％。然后使这种化合物与原苯甲酸三甲酯反应，从而产生(E)-1-氯乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为91.7％。然后除去氯乙酰基，产生(E)-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为94.6％，最后这种化合物与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应提供式1的尼达尼布，收率为89％。上述合成的弱点是在第一步中使用昂贵的氯代乙酸酐作为酰化剂。上述合成的一个相当大的缺点是在第三步中形成作为副产物的有毒的氯乙酸甲酯。
发明内容
本发明提供了制备式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法，包括：
a)使氧化吲哚-6-羧酸甲酯与乙酸酐在130-140℃的温度下反应，从而提供的式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯
b)使式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯
c)使式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸酯与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，并随后在不分离中间体的情况下与合适溶剂中的合适碱反应，从而提供式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，其中使用碱金属氢氧化物或碱金属醇盐作为合适的碱，优选氢氧化钾、叔丁醇钾或乙醇钠。适于这种反应的溶剂是C1至C4脂肪醇、醚、环己烷、甲苯、二甲苯和其混合物。优选地，可以使用来自由甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚以及它们的混合物组成的组的溶剂。
具体实施方式
本发明提供了由氧化吲哚-6-羧酸甲酯制备式1的尼达尼布的方法，其中首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，由化合物3制备式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，最后将化合物2转化为式1的尼达尼布(反应图式4)。
通过用乙酸酐处理氧化吲哚-6-羧酸甲酯，进行式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的制备。已经观察到式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的高收率(87％)。
通过用乙酸酐和原苯甲酸三甲酯处理式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，进行化合物2的制备。已经观察到式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的高收率(83-85％)。
通过用N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺处理式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，并随后在不分离中间体的情况下与合适溶剂中的合适碱反应，进行式1的尼达尼布的制备。
已经观察到所述反应以令人惊讶的高收率(88-90％)和化学纯度(HPLC纯度99.80-99.86％)提供了期望的式1产物。
适合所述反应的碱是碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。可以有利地使用氢氧化钾、叔丁醇钾或乙醇钠。
适合该反应的溶剂是C1-C4脂肪醇、醚、环己烷、甲苯、二甲苯和其混合物。优选可以使用来自由甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚及其混合物组成的组中的溶剂。
进行所述反应的合适温度为50-100℃。
本发明的尼达尼布的合成方法的优点在于，与J.Med.Chem.2009,52,4466-4480的制备方法(提到尼达尼布的收率为77％，但是未提及其纯度)相比，该反应的收率高且化学纯度高。J.Med.Chem.2009,52,4466-4480的合成的相当大的弱点是，在最后一步中使用有毒的二甲基甲酰胺作为溶剂并且使用有毒的哌啶作为碱。在本发明的合成过程中，优选使用技术上更合适的甲醇或乙醇作为溶剂，并且在最后的合成步骤中使用容易获得且环境友好的碱(碱金属氢氧化物，碱金属醇盐)而不是有毒的哌啶。与WO2009071523相比，本发明的尼达尼布的合成方法少了一步，同时，它提供了无毒的乙酸甲酯而不是有毒的氯乙酸甲酯作为副产物。由于避免了使用昂贵的氯代乙酸酐作为酰化剂，从经济的观点来看，所述合成也是方便的。
实施例
在以下条件下对各批次的式1的尼达尼布进行HPLC分析：在254nm下进行UV检测；柱Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；柱长100mm；柱内径2.1mm；温度40℃；流量0.4ml/min；流动相A：磷酸盐缓冲液(1.32g(NH4)2HPO4溶于1000ml水中，用25％氨调至pH 8.5±0.05)；流动相B：乙腈；梯度洗脱：开始时和0.8min(分钟)时为83％A+17％B，7min时为55％A+45％B，12min时为30％A+70％B，13min和14min时为83％A+17％B。尼达尼布1在这些条件下的典型保留时间为6.9min。
根据G.J.Roth et al.J.Med.Chem.2009,52,4466-4480)制备起始的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯和N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺。
实施例1
式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的制备
将氧化吲哚-6-羧酸甲酯(11.47g)和乙酸酐(32ml)的混合物在138℃的水浴温下搅拌；在10min内产生清澈的红色溶液。将反应混合物在138℃下搅拌6h(小时)，然后将其在20℃下静置4h，并在10℃下，在2h内完成产物的结晶。将产物滤出，用石油醚洗涤，最后用冰甲醇洗涤。淡红色晶体的产量为12.15g(87％)。
实施例2
式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的制备
在110℃下，在装有小Vigreux柱和蒸馏适配器的烧瓶中，将式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(1.75g)、甲苯(5ml)和乙酸酐(2.5ml)的混合物搅拌5min，产生浑浊的橙红色溶液。在110℃的温度下，用装有到达烧瓶中的针的注射器，先向反应混合物中逐滴添加原苯甲酸三甲酯(3.1ml)，随后添加甲苯(3ml)。缓慢升高水浴温度，以缓慢蒸馏所产生的乙酸甲酯。蒸馏4h后，水浴温度为122℃，馏出液体积为1.5ml。将反应混合物在20℃下静置4h，并在10℃下，在2h内完成产物的结晶。将产物滤出，用甲苯洗涤，最后用甲苯和乙酸乙酯(1:1)的混合物洗涤。米色粉末的产量为2.19g(83％)。
实施例3
式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的制备
在110℃下，在装有小Vigreux柱和蒸馏适配器的烧瓶中，将1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(7.00g)、甲苯(20ml)和乙酸酐(9.8ml)的混合物搅拌5min，产生浑浊的橙红色溶液。在110℃的温度下，用装有到达烧瓶中的针的注射器，先向反应混合物中逐滴添加原苯甲酸三甲酯(12.4ml)，然后添加甲苯(16ml)。缓慢升高水浴温度，以缓慢蒸馏所产生的乙酸甲酯。蒸馏4h后，水浴温度为125℃，馏出液体积为6.5ml。将反应混合物在20℃下静置4h，并在10℃下，在2h内完成产物的结晶。将产物滤出，用甲苯洗涤，最后用甲苯和乙酸乙酯(1:1)的混合物洗涤。米色粉末的产量为8.94g(85％)。
实施例4
式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸酯(尼达尼布)的制备
将式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(0.35g)、N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(0.27g)和甲醇(2.5ml)的混合物回流搅拌5h。将水浴温度降至70℃，并在此温度下逐滴添加KOH在甲醇(0.60ml)中的溶液(含85％KOH；0.040g)。添加0.10ml KOH溶液后，停止添加。将反应混合物在70-60℃下搅拌30min，然后将其在20℃下静置2h，并在10℃下，在2h内完成产物的结晶。将产物滤出，用冰甲醇洗涤两次并风干。黄色粉末的产量为0.47g(88％)。HPLC纯度为99.81％。
实施例5
式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸酯(尼达尼布)的制备
将式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(7.03g)、N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(5.30g)和甲醇(50ml)的混合物回流搅拌5h。将水浴温度降至70℃，并在此温度下逐滴添加KOH在甲醇(2ml)中的溶液(含85％KOH；0.13g)。将反应混合物在70-60℃下搅拌30min，然后将其在20℃下静置2h，并在10℃下，在2h内完成产物的结晶。将产物滤出，用冰甲醇洗涤两次并风干。黄色粉末的产量为9.71g(90％)。HPLC纯度为99.86％。
实施例6
式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸酯(尼达尼布)的制备
将式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(0.35g)、N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(0.27g)和甲醇(2,5ml)的混合物在回流条件下搅拌5h。将水浴温度降至70℃，并在此温度下逐滴添加KOtBu(0.068g)在甲醇(0.60)中的溶液。在添加0.10ml KOtBu溶液后，停止添加。将反应混合物在70-60℃下搅拌30min，接着将其在20℃下静置2h，并在10℃下，在2h内完成产物的结晶。将产物滤出，用冰甲醇洗涤两次并风干。黄色粉末的产量为0.48g(89％)。HPLC纯度为99.83％。
实施例7
式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸酯(尼达尼布)的制备
将式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(0.35g)、N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(0.27g)和乙醇(2.5ml)在80℃的水浴温度下搅拌5h。将水浴温度降至70℃，并在此温度下逐滴添加NaOEt在乙醇(0.43ml)中的2％溶液。将反应混合物在70-60℃的温度下搅拌30min，接着将其在20℃下静置2h，并在10℃下，在2h内完成产物结晶。将产物滤出，用冰乙醇洗涤两次并风干。黄色粉末的产量为0.47g(88％)。HPLC纯度为99.8％。
Claims (1)
1.制备式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法，其特征在于其包括：
a)使氧化吲哚-6-羧酸甲酯与乙酸酐在130–140℃的温度下反应，从而提供式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，
b)使式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，
c)使式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，并随后在不分离中间体的情况下与甲醇或乙醇中的碱金属氢氧化物或碱金属醇盐反应，从而提供式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，其中在50-100℃的温度下进行所述反应，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钾，并且所述碱金属醇盐是叔丁醇钾或乙醇钠。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-527A CZ308695B6 (cs) | 2015-07-29 | 2015-07-29 | Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) |
| CZPV2015-527 | 2015-07-29 | ||
| PCT/CZ2016/000083 WO2017016530A1 (en) | 2015-07-29 | 2016-07-28 | A method for preparing methyl (z)-3-[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] amino]phenyl]amino]phenylmethylene)-oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107820487A CN107820487A (zh) | 2018-03-20 |
| CN107820487B true CN107820487B (zh) | 2021-07-16 |
Family
ID=56740034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680038740.1A Active CN107820487B (zh) | 2015-07-29 | 2016-07-28 | 制备尼达尼布的方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10125122B2 (zh) |
| EP (2) | EP3747864A1 (zh) |
| CN (1) | CN107820487B (zh) |
| CZ (1) | CZ308695B6 (zh) |
| WO (1) | WO2017016530A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116063221A (zh) * | 2017-03-14 | 2023-05-05 | 新源生物科技股份有限公司 | 尼达尼布的晶型 |
| CN106841495B (zh) * | 2017-04-21 | 2018-05-11 | 常州佳德医药科技有限公司 | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 |
| CN107011241A (zh) * | 2017-04-24 | 2017-08-04 | 常州佳德医药科技有限公司 | 一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法 |
| WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB |
| CN111278442B (zh) * | 2017-10-23 | 2023-06-06 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗进行性纤维化间质性肺病(pf-ild)的活性剂的新组合 |
| CN111465594B (zh) * | 2017-11-17 | 2023-11-07 | 费米有限公司 | 已知作为制备尼达尼布中间体的2-吲哚满酮的合成 |
| CN111662223B (zh) * | 2019-03-08 | 2023-07-14 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法 |
| CN109988094B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-04-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN111848486B (zh) * | 2020-07-16 | 2022-12-27 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法 |
| AU2021321561A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-03-09 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN111848490B (zh) * | 2020-08-24 | 2021-09-24 | 江西国药有限责任公司 | 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012068441A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| PL2229359T3 (pl) | 2007-12-03 | 2018-04-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sposób wytwarzania pochodnej indolinonu |
-
2015
- 2015-07-29 CZ CZ2015-527A patent/CZ308695B6/cs unknown
-
2016
- 2016-07-28 WO PCT/CZ2016/000083 patent/WO2017016530A1/en active Application Filing
- 2016-07-28 CN CN201680038740.1A patent/CN107820487B/zh active Active
- 2016-07-28 EP EP20186783.5A patent/EP3747864A1/en active Pending
- 2016-07-28 EP EP16753813.1A patent/EP3328831B1/en active Active
- 2016-07-28 US US15/748,196 patent/US10125122B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012068441A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Design, synthesis and biological evaluation of deuterated nintedanib for improving pharmacokinetic properties;Ruixue Xu et al.;《Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals》;20150526;第58卷(第7期);第308-312页 * |
| Design, Synthesis, and Evaluation of Indolinones as Triple Angiokinase Inhibitors and the Discovery of a Highly Specific 6-Methoxycarbonyl-Substituted Indolinone (BIBF 1120);Gerald J. Roth et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20090612;第52卷(第14期);第4466-4480页 * |
| Process for the preparation of indolinone compound;Anon.;《IP.com Journal》;20150318;第15卷(第4A期);第1-2页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180215735A1 (en) | 2018-08-02 |
| CN107820487A (zh) | 2018-03-20 |
| EP3747864A1 (en) | 2020-12-09 |
| CZ308695B6 (cs) | 2021-03-03 |
| EP3328831B1 (en) | 2020-07-29 |
| WO2017016530A1 (en) | 2017-02-02 |
| CZ2015527A3 (cs) | 2017-02-08 |
| US10125122B2 (en) | 2018-11-13 |
| EP3328831A1 (en) | 2018-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107820487B (zh) | 制备尼达尼布的方法 | |
| AU2019202123B2 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines | |
| AU2007219236B2 (en) | Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines | |
| KR20170039121A (ko) | 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법 | |
| KR101472686B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US11708362B2 (en) | Process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| CA2943013A1 (en) | Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists | |
| US20130211090A1 (en) | Method for the production of 5-fluoro-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbonitrile | |
| EP3710426A1 (en) | Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof | |
| KR20180011848A (ko) | 함질소 복소환 화합물의 제조 방법 및 그 중간체 | |
| WO2013190455A2 (en) | Process for the preparation of lurasidone hydrochloride | |
| AU8680598A (en) | Alpha 1a adrenergic receptor antagonist | |
| WO2007066201A2 (en) | Chemical compounds | |
| JP4861340B2 (ja) | カンプトセシンサブユニットの新規の合成法 | |
| CN108840814A (zh) | 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4．5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法 | |
| EP3584241B1 (en) | Method for producing indazole compound, and indazole compound | |
| CN111875552A (zh) | 一种胺基取代的1,2,3-三唑类化合物及其合成方法与应用 | |
| US9908858B2 (en) | Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus | |
| CN116496218A (zh) | 一种n-乙烯基吡唑类化合物的合成方法 | |
| CN115611894A (zh) | 一种含氮螺环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| EP1475369A1 (en) | Process for producing 3-unsubstituted 5-amino-4-nitrosopyrazole compound, and 2-hydroxyimino-3-oxopropionitrile, 3-hydrazono-2-hydroxyiminopropionitrile compound, and processes for producing these | |
| JP2001261676A (ja) | アミノピリジン類二量体の製造方法 | |
| JPH0764854B2 (ja) | 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法 | |
| JP2014185091A (ja) | ３−アミン−４−ピペリドン誘導体の製造方法 | |
| JP2012062262A (ja) | Ｎ−メチルカルバミン酸エステル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |