CN106841495B - 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 - Google Patents
乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106841495B CN106841495B CN201710264549.5A CN201710264549A CN106841495B CN 106841495 B CN106841495 B CN 106841495B CN 201710264549 A CN201710264549 A CN 201710264549A CN 106841495 B CN106841495 B CN 106841495B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sulfonic acid
- ethyl sulfonic
- impurity
- analysis method
- nintedanib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds
Abstract
本发明公开了一种乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,针对乙磺酸尼达尼布中的基因毒性杂质N‑(4‑氨基苯基)‑N,N’‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺(JD0101),本发明采用高效液相色谱‑质谱联用分析方法,用有机溶剂和水的混合相来溶解样品,并以甲醇和甲酸铵水溶液为流动相,在十八烷基键合硅胶色谱柱上进行梯度洗脱,本发明方法有效地解决了杂质JD0101用紫外检测器检测灵敏度不高的问题,可以更高效地分离并检测出杂质JD0101,具有简单、快捷、专属性强、灵敏度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的分析方法,特别涉及一种用高效液相色谱-质谱联用法对乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质N-(4-氨基苯基)-N,N’-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(代码JD0101)进行分离和定量测定的方法。
背景技术
尼达尼布(Nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种口服三联血管激酶抑制剂,2014年10月经FDA批准(尼达尼布)用于治疗特发性肺纤维化(IPF),成为首个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。尼达尼布(Nintedanib)针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用,其中最为重要的生长因子受体就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR);通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路,尼达尼布(Nintedanib)能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。
乙磺酸尼达尼布的化学名称为(Z)-3–[(4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基-苯基-氨基)苯基)]亚甲基-2-氧代吲哚-6-羧酸甲酯乙磺酸盐。
基因毒性杂质:在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中,发现它们对DNA有潜在的破坏性。按照目前的法规来说,(体内)基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性,这种破坏可能导致肿瘤的产生,所以必须严格控制。
化合物N-(4-氨基苯基)-N,N’-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(代码JD0101)是合成乙磺酸尼达尼布时的起始物料,属于潜在的基因毒性杂质。目前,乙磺酸尼达尼布的质量标准在国内外药典中均未收录,且国内外均未见有关该杂质测定的报道,根据欧洲药典管理局(EMEA)发布的《遗传毒性杂质限度指导原则》相关规定,按照毒理学担忧阈值(TTC)作为评价大部分遗传毒性杂质的阈值,则遗传毒性杂质摄入量最大限值为1.5μg/g。按照乙磺酸尼达尼布说明书中每日推荐剂量为300mg,按此计算,含N-(4-氨基苯基)-N,N’-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(代码JD0101)不得过5μg/g。
为了更严格的控制N-(4-氨基苯基)-N,N’-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(代码JD0101)的含量,因此寻求一种简单、快捷、专属性强、灵敏度高的基因毒性杂质JD0101的分析方法显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术中存在的缺点与不足,本发明的目的是提供一种乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质(JD0101)的高灵敏度分析方法——高效液相色谱-质谱联用的分析方法,该分析方法可以使主成分和JD0101达到简便有效地分离和分析的目的。
乙磺酸尼达尼布与基因毒性杂质JD0101的结构式和化学名称详见下表:
表1
通过对高效液相色谱-质谱联用方法中的色谱柱、流动相、质谱等条件反复筛选,探索出了合适的分析条件;为兼顾主成分与杂质的分离要求,选择了合适的缓冲溶液体系、流动相的比例及质谱等关键检测条件,最终确立的方法达到了上述发明目的。
本发明的技术方案如下:
乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,针对乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质N-(4-氨基苯基)-N,N’-二甲基-1-哌嗪乙酰胺,采用高效液相色谱-质谱联用方法,用有机溶剂和水的混合相溶解乙磺酸尼达尼布样品,以甲醇和甲酸盐溶液为流动相,在十八烷基键合硅胶色谱柱上进行梯度洗脱。
进一步地,所述甲酸盐溶液为甲酸铵水溶液,甲酸铵水溶液的浓度为0.005mol/L~0.05mol/L,优选的是,所述甲酸铵水溶液的浓度为0.01mol/L。
进一步地,所述溶解样品的混合相为甲醇与水,甲醇与水的体积比是70:30。
进一步地,所述高效液相色谱的色谱条件:流动相的洗脱速率0.3~0.5mL/min,色谱柱的温度30~40℃,样品室的温度为5~15℃。
进一步地,所述质谱的离子源的离子化技术为电喷雾离子化技术,喷雾电压为2500~3750V,干燥气体温度为250~500℃。优选的是,所述喷雾电压为3700V;干燥气体温度为350℃。
质谱条件如下表所示:
表2
上述方法中梯度洗脱的梯度优选为:
表3
本发明方法的效果和优点如下:
(1)可有效分离出乙磺酸尼达尼布与基因毒性杂质JD0101,空白稀释液不干扰杂质JD0101的检测,本发明方法专属性强;
(2)对乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质JD0101进行定量分析,且有很高的灵敏度;
(3)本发明方法操作简单,十分快捷;
(4)本发明方法可用于JD0101及含有JD0101的药物中潜在的基因毒性杂质的质量控制中;
(5)本发明方法有效地解决了基因毒性杂质JD0101用紫外检测器检测方法灵敏度不高的问题,从而更高效地分离并检测出基因毒性杂质JD0101;
(6)本发明方法经过方法学验证,结果均符合要求,证明本发明用于检测乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质JD0101的含量检测;
(7)本发明方法与现有检测类似基因毒性杂质技术相比,现有技术采用三重四极杆串联质谱仪检测,检测出类似化合物检测限为0.1ppm,定量限为0.25ppm;而本发明采用成本低廉的单四极杆质谱仪,检测出基因毒性杂质JD0101的检测限为0.02ppm,定量限为0.05ppm,其灵敏度也可达到三重四极杆质谱仪的精度。
附图说明
图1是乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质JD0101的线性图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1:乙磺酸尼达尼布和基因毒性杂质JD0101的高效液相色谱-质谱串联法分析。
一、标准储备液的制备
精密称取杂质JD0101约10mg,置100mL量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,制成每1mL中约含JD0101 0.1mg的溶液作为JD0101标准储备液Ⅰ。精密移取JD0101标准储备液Ⅰ0.1mL,置100mL量瓶中,用甲醇稀释至刻度,制成每1mL中含JD0101 0.1μg的标准储备液Ⅱ。后用甲醇-水(70:30V/V)溶解逐步稀释成所需的浓度。
二、供试品溶液
精密称取供试品约20mg,置50mL量瓶中,用甲醇-水(70:30V/V)溶解并稀释制成每1mL中约含0.4mg的溶液作为供试品溶液。
三、仪器及液相色谱条件
仪器:Waters2695高效液相色谱仪(美国Waters公司);Waters ZQ2000单四极杆质谱仪(美国Waters公司);
分析条件:Waters Masslynx色谱工作站、自动进样器、柱温箱。色谱柱为ShimadzuInertSustain C18(4.6*150mm,5μm),流速为0.4mL/min,柱温为35℃,样品室温度为10℃,进样量25μL,以甲醇为流动相A,0.01mol/L甲酸铵水溶液为流动相B,梯度洗脱方式如下表所示:
表4
四、方法学的验证
专属性考察:空白稀释液[甲醇-水(70:30V/V)]不干扰杂质JD0101的检测,专属性良好。
检测限和定量限考察:在本试验条件下,配制不同浓度的杂质JD0101对照品,检测限以S/N≥3计,定量限以S/N≥10计,分别进样确定杂质JD0101的检测限和定量限,实验结果见表5。
表5
溶液稳定性考察:取杂质JD0101对照品溶液(2ng/mL),进行溶液稳定性试验,分别测定放置0、1、7、24小时后的含量。测定结果见下表所示。
表6
本品溶液在10℃环境中放置24h的含量平均值为5.00ppm,SD为0.1,表明溶液在24小时内稳定。
线性考察:精密移取标准储备液Ⅱ0.01mL、0.2mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL,置50mL量瓶中,用稀释液稀释至刻度,配制成浓度为0.02ng/mL、0.4ng/mL、2ng/mL、4ng/mL、6ng/mL、8ng/mL的溶液,精密移取上述溶液各25μL,分别注入液相色谱质谱仪中,记录色谱图,量取峰面积,以浓度为横坐标,峰面积为纵坐标进行线性回归,线性回归方程为A=10673c-1039.9,r=0.998,说明本品在0.02ng/mL~8ng/mL范围内线性良好,测定结果见下表,线性图见图1。
表7
准确度考察:称取乙磺酸尼达尼布20mg置50mL量瓶中,作为回收率基质样品。以杂质JD0101的含量(0.0005%基质样品浓度)为基准100%。精密移取标准储备液Ⅱ0.7mL、1.0mL、1.3mL,分别置于盛有基质样品的50mL量瓶中,混匀,用稀释液稀释至刻度,配制成含杂质70%、100%、130%的溶液,同法平行3次,作为供试品溶液。具体配制方法见下表。
表8
精密量取上述溶液各25μl,分别注入液相色谱质谱仪中,记录色谱图,量取峰面积(其中供试品中杂质JD0101的峰面积需扣除样品基质中杂质JD0101的峰面积),计算回收率,实验结果见下表9。
回收率计算公式:
实际回收量=AU×FS×CS
式中:WS:杂质对照品的质量(mg);Cs:杂质对照品的含量(%);Au:供试品溶液中杂质的峰面积(扣除基质中杂质峰面积);Fs:杂质浓度与峰面积比。
表9
从上述系列表可以看出,杂质JD0101测定平均回收率为99.1%,RSD为2.5%(n=9),表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例2:乙磺酸尼达尼布和基因毒性杂质JD0101的高效液相色谱法分析
一、标准储备液的制备
精密称取杂质JD0101约10mg,置100mL量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,制成每1mL中约含JD0101 0.1mg的溶液作为JD0101标准贮备液Ⅰ。精密移取JD0101储备液Ⅰ1mL,置100mL量瓶中,用甲醇稀释至刻度,制成每1mL中含JD0101 1μg的标准储备液Ⅱ。后用甲醇-水(70:30V/V)逐步稀释成所需的浓度。
二、仪器及液相色谱条件
Waters Empower3色谱工作站、自动进样器、柱温箱。色谱柱为ShimadzuInertSustain C18(4.6*150mm,5μm),流速为0.4mL/min,检测波长242nm,柱温为35℃,进样量25μL,以甲醇为流动相A,0.01mol/L甲酸铵水溶液为流动相B,梯度洗脱方式如下表所示:
表10
三、方法学的验证
专属性考察:空白稀释液[甲醇-水(70:30V/V)]不干扰杂质JD0101的检测,专属性良好。
检测限和定量限考察:在本试验条件下,配制不同浓度的杂质JD0101对照品,检测限以S/N≥3计,定量限以S/N≥10计,分别进样确定杂质JD0101的检测限和定量限,实验结果见表11。
表11
实验结果表明杂质JD0101检测限浓度为4.0ng/mL,定量限浓度为13.4ng/mL。而高效液相色谱-质谱串联法测定杂质JD0101,其最低检测限为0.0067ng/mL,其灵敏度远高于高效液相色谱法(紫外检测器),且用紫外检测器检测时供试品浓度需达到10mg/mL,样品中杂质基质干扰大大增加,同时会损伤色谱柱。
实施例3:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:样品室温度为5℃,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率(符合药典规定80-115%)为99.9%,RSD为3.6%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例4:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:样品室温度为15℃,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为96.8%,RSD为4.3%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例5:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:流速0.3mL/min,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为103.4%,RSD为2.8%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例6:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:流速0.5mL/min,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为100.4%,RSD为2.5%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例7:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:柱温30℃,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为97.8%,RSD为3.2%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例8:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:柱温40℃,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为107.7%,RSD为3.8%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例9:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:流动相B为0.005mol/L甲酸铵水溶液,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为93.8%,RSD为2.1%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例10:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:流动相B为0.05mol/L甲酸铵水溶液,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为95.6%,RSD为4.3%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例11:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:流动相B为0.03mol/L甲酸铵水溶液,其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为102.3%,RSD为3.4%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
实施例12:
1、标准储备液的制备与实施例1相同;
2、供试品溶液与实施例1相同;
3、仪器及色谱条件:色谱柱为Shimadzu Inertsil ODS-3C18(4.6*150mm,5μm),其余与实施例1相同;
4、方法学验证和实施例1相同,结果表明,杂质JD0101测定平均回收率为104.6%,RSD为4.2%,表明该方法检测杂质JD0101的准确度很好。
综上所述,本发明方法能够有效的分离乙磺酸尼达尼布与杂质JD0101,能够准确、快速测定杂质JD0101,该方法简单、快速、准确、有效,精密度高,是测定乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质JD0101的理想方法。
Claims (8)
1.乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,针对乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质N-(4-氨基苯基)-N,N’-二甲基-1-哌嗪乙酰胺,采用高效液相色谱-质谱联用方法,用有机溶剂和水的混合相溶解乙磺酸尼达尼布样品,以甲醇和甲酸盐溶液为流动相,在十八烷基键合硅胶色谱柱上进行梯度洗脱;所述梯度洗脱的条件为:
2.如权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述甲酸盐溶液为甲酸铵水溶液。
3.如权利要求2所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述甲酸铵水溶液的浓度为0.005mol/L~0.05mol/L。
4.如权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述甲酸铵水溶液的浓度为0.01mol/L。
5.如权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述溶解样品的混合相为甲醇与水,甲醇与水的体积比是70:30。
6.如权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述高效液相色谱的色谱条件:流动相的洗脱速率0.3~0.5mL/min,色谱柱的温度30~40℃,样品室的温度为5~15℃。
7.如权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述质谱的离子源的离子化技术为电喷雾离子化技术,喷雾电压为2500~
3750V,干燥气体温度为250~500℃。
8.如权利要求7所述的乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法,其特征在于,所述喷雾电压为3700V;干燥气体温度为350℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710264549.5A CN106841495B (zh) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710264549.5A CN106841495B (zh) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106841495A CN106841495A (zh) | 2017-06-13 |
CN106841495B true CN106841495B (zh) | 2018-05-11 |
Family
ID=59143162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710264549.5A Active CN106841495B (zh) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106841495B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019048974A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB |
CN110759848A (zh) * | 2018-12-19 | 2020-02-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种乙磺酸尼达尼布杂质及其制备方法和应用 |
US20240051920A1 (en) * | 2020-08-07 | 2024-02-15 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the preparation of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN112379012B (zh) * | 2020-10-27 | 2022-08-02 | 山东鑫泉医药有限公司 | 4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯的高效液相色谱测定方法 |
CN114487141A (zh) * | 2020-10-28 | 2022-05-13 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吲哚布芬原料药中基因毒性杂质的检测方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2525114C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2014-08-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения производного индолинона |
UY31506A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-08-03 | Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion | |
CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
CN104262232B (zh) * | 2014-09-09 | 2016-05-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 尼泰达尼的制备方法 |
WO2016178064A1 (en) * | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
CN104844499B (zh) * | 2015-06-05 | 2017-03-08 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一锅法制备尼达尼布的合成方法 |
CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
CZ308695B6 (cs) * | 2015-07-29 | 2021-03-03 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) |
CN106467500A (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-01 | 廊坊百瑞化工有限公司 | 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法 |
CN105418483A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-23 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-21 CN CN201710264549.5A patent/CN106841495B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106841495A (zh) | 2017-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106841495B (zh) | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 | |
Lehr et al. | Simultaneous determination of the sulphonylurea glimepiride and its metabolites in human serum and urine by high-performance liquid chromatography after pre-column derivatization | |
CN104730186A (zh) | 茶叶中草甘膦和草铵膦农药残留量的柱前衍生-uplc-esi+-ms/ms检测方法 | |
CN109738565A (zh) | 一种测定保健食品中非法添加化合物的方法 | |
CN108152418A (zh) | 酮咯酸氨丁三醇或其制剂中酮咯酸氨丁三醇或/和杂质的hplc检测方法 | |
CN105021740A (zh) | N1,n1-二异丙基乙二胺的高效液相色谱分析方法 | |
CN103954705A (zh) | 一种中药山药及含山药制剂中尿囊素含量的测定方法 | |
CN105738511A (zh) | 一种气相色谱-质谱法检测塑料中1,2-苯二酸-二烷基酯类增塑剂的方法 | |
CN102175823A (zh) | 一种用于中药体外溶出分析的评价方法 | |
CN101458235B (zh) | 苦参碱液相色谱测定方法 | |
CN105372340A (zh) | 高效液相色谱-串联质谱法测定低含量帕立骨化醇的方法及其应用 | |
CN106841415A (zh) | 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法 | |
CN109192652B (zh) | 一种基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法 | |
Ahmed et al. | Stability-indicating TLC-densitometric and HPLC methods for the simultaneous determination of piracetam and vincamine in the presence of their degradation products | |
CN103217498A (zh) | 一种液-质联用检测奶粉中双氰胺的方法及样品前处理方法 | |
CN110261529A (zh) | 基于超高效液相色谱串联三重四级杆质谱检测牛奶中23种兽药的方法 | |
CN105158372A (zh) | 一种化妆品中尿刊酸及其乙酯的测定方法 | |
CN114324642A (zh) | 一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法 | |
CN109254086B (zh) | 一种头孢克洛干混悬剂样品中的十二烷基硫酸钠的hplc检测方法 | |
Moon et al. | Determination of tiapride in human plasma using hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry | |
Saravanan et al. | Comparative UV-spectroscopy and HPLC methods for content analysis of zolpidem tartrate in solid dosage forms | |
Amanlou et al. | Simple extractive colorimetric determination of buspirone by acid-dye complexation method in solid dosage form | |
Maia et al. | Room-temperature phosphorimetry for the determination of trace contaminations of camptothecin in anticancer drugs | |
Shaji et al. | Reverse phase HPLC method development and validation for determination of Meloxicam in bulk and pharmaceutical formulation | |
Streel et al. | Determination of molsidomine and its active metabolite in human plasma using liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |