CN109192652B - 一种基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法 - Google Patents

一种基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法，属于药物分析技术领域，所述方法包括如下步骤：在样品台的长度方向上以一定间隔滴加样品溶液作为样品点，自然晾干，介质阻挡放电离子源与质谱仪对准样品点的前端，开启介质阻挡放电离子源、加热平台和质谱仪为工作状态，进行质谱分析检测。本发明首次将介质阻挡放电电离质谱方法用于药品中基因毒性杂质的直接检测，从样品准备到得出结果，在几分钟内即可完成对药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯现场快速的检测分析，建立的方法能灵敏快速对药品中对甲苯磺酸甲酯进行检测分析，从而实现高通量的药物筛查，具有良好的实际应用价值。

Description

一种基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质 谱检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的快速质谱检测方法。
背景技术
基因毒性杂质是指能直接或间接损害DNA，导致基因突变或具有致癌倾向的物质。基因毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能会降解产生基因毒性杂质。基因毒性杂质的特点是在浓度很低时即可造成人体遗传物质的损伤，具有致突变性和致癌性，在用药过程中严重威胁到人类的健康。近年来，随着对基因毒性杂质的监管要求越来越高，各国的法规机构，如EMEA、FDA、ICH相继发布了针对基因毒性杂质的指导原则。据EMEA发布的《遗传毒性杂质限度指导原则》相关规定，按照毒理学关注阈值(TTC)作为评价大部分遗传毒性杂质的阈值，则基因毒性杂质摄入量最大限值为1.5μg/d。越来越多的药企在研发新药的过程中高度重视基因毒性杂质的控制和检测。基因毒性杂质的含量很低(ppm级)，对其进行分析检测不仅要求较高的灵敏度，还要求较好的特异性，因此根据不同基因毒性杂质的特点开发能够灵敏检测各种杂质的分析技术和研究方法是十分必要的。
基因毒性杂质的种类很多，其中磺酸酯类化合物是最常见的基因毒性杂质之一。磺酸酯来源于药物合成中甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇发生的副反应，包括烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)等以及芳基磺酸酯如对甲苯磺酸甲酯(Mp-TS)等。2007年在治疗HIV药物奈非那韦(Viracept)的检测中发现，由于原料中的甲磺酸与残留的乙醇发生反应，甲磺酸乙酯水平超标，导致该产品退出欧洲市场。磺酸酯类的基因毒性杂质引起了制药行业和研究人员的广泛关注。
目前，对磺酸酯类基因毒性杂质的分析检测方法有气相色谱-串联质谱法(GC-MS)和液相色谱-串联质谱法(LC-MS)等。但磺酸酯的反应活性较高，在利用气质联用法检测时要注意控制进样口温度，防止磺酸酯发生水解；另一方面，药剂中残留的磺酸易于液质联用测试中常用到的醇类溶剂发生反应，造成假阳性的结果。因此开发灵敏度高、稳定性好、分析速度快的质谱分析方法对于检测磺酸酯类基因毒性杂质具有非常重要的意义。介质阻挡放电离子源(DBDI)是一种无需样品复杂前处理，可在大气压敞开环境下使极性、弱极性样品分子离子化的质谱离子源，具有样品用量少、分析速度快，检测成本低等优点，可实现连续、自动、高通量进样分析。目前，利用介质阻挡放电离子源准确、灵敏的分析磺酸酯类基因毒性杂质的分析方法未见报道。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种基于介质阻挡放电离子源的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的质谱检测方法。本发明首次将介质阻挡放电电离质谱方法用于药物中基因毒性杂质的直接检测，建立的方法能灵敏快速对药品中对甲苯磺酸甲酯进行定性与定量分析，具有良好的实际应用价值。
本发明的目的之一在于提供一种介质阻挡放电电离质谱分析装置。
本发明的目的之二在于提供基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法。
本发明的目的之三在于提供上述装置和/或质谱检测方法的应用。
为实现上述目的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种介质阻挡放电电离质谱分析装置，所述装置包括样品台、加热平台、旋转平台、介质阻挡放电离子源和质谱仪；
其中，所述样品台置于所述加热平台上部，所述介质阻挡放电离子源与所述质谱仪分别设置在所述样品台的两侧，所述介质阻挡放电离子源的出口朝向所述质谱仪的入口；所述介质阻挡放电离子源的下部设置有旋转平台，从而实现对介质阻挡放电离子源的角度调节。
进一步的，介质阻挡放电离子源出口方向延长线与质谱仪入口方向延长线位于同一水平面，且这两个方向共线，或其中一者偏离另一者方向正负45°以内。样品台距质谱仪进样口≤2.0cm，介质阻挡放电离子源和质谱仪进样口的距离≤5.0cm。
优选的，所述介质阻挡放电离子源的出口与所述质谱仪的入口和所述样品台之间的角度均为45°。
优选的，样品台距质谱仪进样口为0.5cm，介质阻挡放电离子源和质谱仪进样口的距离为3.0cm。
优选的，所述样品台附有轨道系统，从而实现样品台水平方向的移动。
本发明的第二个方面，提供基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法，所述质谱检测方法包括：
S1.在所述样品台的长度方向上以一定间隔滴加样品溶液作为样品点，自然晾干，所述介质阻挡放电离子源与所述质谱仪对准所述样品点的前端，开启所述质谱仪为工作状态；
S2.设置加热平台、介质阻挡放电离子源与质谱仪参数，所述介质阻挡放电离子源通入氦气并施加高压产生等离子束与待检测的样品点接触，进行质谱分析检测。
优选的，所述加热平台温度为400℃；
优选的，所述质谱仪为离子阱质谱仪，负离子扫描模式，扫描范围：m/z50-300，tube lens电压：110V，离子传输管温度：250℃，碰撞能量：30eV；所述介质阻挡放电离子源氦气流速：3.5L/min。
优选的，所述样品溶液中选用溶剂为甲醇溶液，进一步优选溶剂量为3μL，形成的斑点的直径为3.0mm。
优选的，所述磺酸酯类基因毒性杂质包括但不限于甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯；进一步优选为对甲苯磺酸甲酯。
本发明的第三个方面，提供上述装置和/或质谱检测方法在检测药品中磺酸酯类基因毒性杂质的应用，所述磺酸酯类基因毒性杂质包括但不限于甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯；优选为对甲苯磺酸甲酯。
本发明的有益效果为：
本发明方法采用介质阻挡放电电离技术，首次成功建立了药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的快速高通量筛查方法。同时通过对溶剂种类、加热台温度和氦气流速选择等检测条件进行优化，使得从样品准备到得出结果，在几分钟内即可完成对药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯现场快速准确的检测分析，从而实现高通量的药物筛查；
本发明装置搭建简便，方法操作简单，为药品中基因毒性杂质分析提供了一种灵敏快速的分析方法，具有良好的实际应用价值。
附图说明
图1为本发明介质阻挡放电电离质谱分析装置的结构示意图；其中，1-介质阻挡放电离子源、2-样品台、3-加热台，4-质谱仪、5-旋转平台、6-样品点、7-喷管、8-陶瓷管；
图2为本发明中100ppb对甲苯磺酸甲酯的介质阻挡放电电离质谱图；
图3为本发明中空白甲醇的介质阻挡放电电离质谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，迄今为止，利用介质阻挡放电离子源准确、灵敏的分析磺酸酯类基因毒性杂质的检测分析方法未见报道。
有鉴于此，本发明的一种具体实施方式中，提供一种介质阻挡放电电离质谱分析装置，所述装置包括样品台、加热平台、旋转平台、介质阻挡放电离子源和质谱仪；
其中，所述样品台置于所述加热平台上部，所述介质阻挡放电离子源与所述质谱仪分别设置在所述样品台的两侧，所述介质阻挡放电离子源的出口朝向所述质谱仪的入口。
本发明的又一具体实施方式中，介质阻挡放电离子源出口方向延长线与质谱仪入口方向延长线位于同一水平面，且这两个方向共线，或其中一者偏离另一者方向正负45°以内(包含正负45°)。
本发明的又一具体实施方式中，样品台距质谱仪进样口≤2.0cm，介质阻挡放电离子源和质谱仪进样口的距离≤5.0cm。
本发明的又一具体实施方式中，所述介质阻挡放电离子源的下部设置有旋转平台，从而实现介质阻挡放电离子源的角度调节。
本发明的又一具体实施方式中，所述介质阻挡放电离子源的出口与所述质谱仪的入口和所述样品台之间的角度均为45°。
本发明的又一具体实施方式中，样品台距质谱仪进样口为0.5cm，介质阻挡放电离子源和质谱仪进样口的距离为3.0cm。
本发明的又一具体实施方式中，所述样品台附有轨道系统，从而实现样品台水平方向的移动。
本发明的又一具体实施方式中，提供基于介质阻挡放电离子源的磺酸酯类基因毒性杂质的质谱检测方法，所述质谱检测方法包括：
S1.在所述样品台的长度方向上以一定间隔滴加样品溶液作为样品点，自然晾干，所述介质阻挡放电离子源与所述质谱仪对准所述样品点的前端，开启所述质谱仪为工作状态。
S2.设置加热平台、介质阻挡放电离子源与质谱仪参数，所述介质阻挡放电离子源通入氦气并施加高压产生等离子束与待检测的样品点接触，进行质谱分析检测。
本发明的又一具体实施方式中，所述加热平台温度为400℃。
本发明的又一具体实施方式中，所述质谱仪为离子阱质谱仪，负离子扫描模式，扫描范围：m/z 50-300，tube lens电压：110V，离子传输管温度：250℃，碰撞能量：30eV；所述介质阻挡放电离子源氦气流速：3.5L/min。
本发明的又一具体实施方式中，所述样品溶液中选用溶剂为甲醇溶液，进一步优选溶剂量为3μL，形成的斑点的直径为3.0mm。
本发明的又一具体实施方式中，所述磺酸酯类基因毒性杂质包括但不限于甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯；进一步优选为对甲苯磺酸甲酯。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述装置和/或质谱检测方法在检测药品中磺酸酯类基因毒性杂质的应用。所述磺酸酯类基因毒性杂质包括但不限于甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯；优选为对甲苯磺酸甲酯。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1
药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的介质阻挡放电电离质谱分析方法，包括如下步骤：
(1)仪器与试剂
介质阻挡放电离子源机箱、介质阻挡放电离子源(中国宁波华仪宁创智能科技有限公司)；LTQ离子阱质谱仪(美国赛默飞公司)；加热台(日本亚速旺公司)；XS 105电子天平(瑞士梅特勒公司)；QL-901涡旋混匀器(海门市其林贝尔仪器有限公司)。
乙腈、甲醇、丙酮(色谱纯，德国默克公司)；对甲苯磺酸甲酯(色谱标准品，国药集团化学试剂北京有限公司)；氦气(99.99％,济南康威气体有限公司)；其他试剂均为分析纯，购于济南金海科技有限公司。
药品样品为粉末状。
(2)样品配制
将对甲苯磺酸甲酯标准品分别用乙腈、甲醇和丙酮配成浓度为100ppb的3种标准溶液。
将粉末状药品样品用乙腈、甲醇和丙酮配置成浓度为50mg/mL的3种标准溶液。
(3)仪器平台搭建
介质阻挡放电电离质谱分析装置的结构如图1所示，包括介质阻挡放电离子源1、样品台2、加热台3，质谱仪4和旋转平台5。
样品台2为长条形，附有轨道系统可实现水平方向的移动。下方固定加热台3。介质阻挡放电离子源1与质谱仪4分别设置在样品台2的两侧，介质阻挡放电离子源1的出口与质谱仪3的入口方向之间的角度为45°。旋转平台5位于介质阻挡放电离子源1的下侧。介质阻挡放电离子源1的出口处的喷管7和质谱仪3的入口处的陶瓷管8之间的距离为3cm。样品台2和质谱仪3的入口处的陶瓷管8之间的距离为0.5cm。
在样品台的长度方向上以一定间隔滴加样品溶液作为样品点6，自然晾干，介质阻挡放电离子源1与质谱仪4对准样品点6的前端，开启质谱仪4为工作状态，控制加热台3温度分别为200、300和400℃。介质阻挡放电离子源1通入氦气并施加高压产生等离子束与待检测的样品点6接触，进行质谱检测。
(4)质谱条件
赛默飞LTQ离子阱质谱仪；负离子扫描模式；扫描范围：m/z 50-300；tubelens电压：110V；离子传输管温度设置为250℃；碰撞能量：30eV。所述介质阻挡放电离子源控制氦气流速分别为2.0、3.5和5L/min。
对甲苯磺酸甲酯的分子量为186.23，定量子离子峰为107.16。
(5)结果
5.1溶剂种类的选择
考察了乙腈、甲醇和丙酮三种溶剂对基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯标准品和药品样品的溶解性。实验发现，甲醇和丙酮对基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯标准品和药品样品的溶解性较好。结合毒性、成本等综合考虑，本发明选择了甲醇作为配制溶剂。
5.2加热平台温度的优化
考察了加热平台温度为200、300和400℃时对基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的信号的影响。实验发现，对甲苯磺酸甲酯的信号强度随着加热台温度的升高而增强。综合考虑，本发明选择了400℃的加热平台条件。
5.3介质阻挡放电离子源氦气流速的优化
考察了氦气流速为2、3.5、5L/min时对基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的信号的影响。实验发现，对甲苯磺酸甲酯的信号强度随着氦气流速的增加而增强，其中，氦气流速为5L/min时的信号强度相较于3.5L/min时增幅不大，综合考虑，本发明选择了3.5L/min的氦气流速。
5.4基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯标准品的质谱图
利用优化的条件，采用介质阻挡放电电离质谱方法对基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯标准品进行检测。由图2所示，当使用甲醇作为配制溶剂，加热台温度为400℃，氦气流速为3.5L/min时，100ppb对甲苯磺酸甲酯溶液二级质谱图中出现107.13子离子峰，但图3所示甲醇对比组中不存在107.13子离子峰，因此判定可检出。
5.5药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的质谱图
按照毒理学关注阈值(TTC)作为评价大部分基因毒性杂质的阈值，则对甲苯磺酸甲酯摄入量最大限值为1.5μg/d。某药品的推荐剂量约为375mg/d，按此计算，含对甲苯磺酸甲酯不得超过4μg/g。药品粉末的配置浓度为50mg/mL，则含对甲苯磺酸甲酯不得超过200ppb。利用优化的条件，采用介质阻挡放电电离质谱方法对药品中的基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯进行检测，未检测到基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯。
6、结论
本实验在负离子模式下，采用介质阻挡放电电离质谱方法，在使用甲醇作为配制溶剂，加热台温度为400℃，氦气流速为3.5L/min等优化实验条件下，实现了药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的检测分析。整个过程操作简单方便，样品消耗量少。从样品准备到得出结果，在几分钟内即可完成对药品中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯现场快速的检测分析。采用本发明的方法对粉末状药品样品进行了检测，未检测到基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (2)

1.一种基于介质阻挡放电电离质谱分析装置检测磺酸酯类基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述磺酸酯类基因毒性杂质为对甲苯磺酸甲酯，所述方法在介质阻挡放电电离质谱分析装置内进行，所述装置包括样品台、加热平台、旋转平台、介质阻挡放电离子源和质谱仪；
其中，所述样品台置于所述加热平台上部，所述介质阻挡放电离子源与所述质谱仪分别设置在所述样品台的两侧，所述介质阻挡放电离子源的出口朝向所述质谱仪的入口；所述介质阻挡放电离子源的下部设置有旋转平台；
所述样品台附有轨道系统；
样品溶液中溶剂量为3μL；
所述介质阻挡放电离子源的出口与所述质谱仪的入口和所述样品台之间的角度均为45°；
样品台距质谱仪进样口为0.5cm，介质阻挡放电离子源和质谱仪进样口的距离为3.0cm；
检测方法包括如下步骤：
S1.在所述样品台的长度方向上以一定间隔滴加样品溶液作为样品点，自然晾干，所述介质阻挡放电离子源与所述质谱仪对准所述样品点的前端，开启所述质谱仪为工作状态；
S2.设置加热平台、介质阻挡放电离子源与质谱仪参数，所述介质阻挡放电离子源通入氦气并施加高压产生等离子束与待检测的样品点接触，进行质谱分析检测；
所述加热平台温度为400℃；
所述质谱仪为离子阱质谱仪，负离子扫描模式，扫描范围：m/z50-300，tubelens电压：110V，离子传输管温度：250℃，碰撞能量：30eV；所述介质阻挡放电离子源氦气流速：3.5L/min；
所述样品溶液中选用溶剂为甲醇溶液，形成的斑点的直径为3.0mm。
2.权利要求1所述一种基于介质阻挡放电电离质谱分析装置检测磺酸酯类基因毒性杂质的方法在检测药品中磺酸酯类基因毒性杂质中的应用。
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