CN111662223B - 二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents

二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如式Ⅰ所示的二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法。所述二氢吲哚衍生物中间体的制备方法包括：使2‑氧化吲哚‑6‑甲酸甲酯与乙酸酐在甲苯中于100℃～110℃的加热条件下反应得到1‑乙酰基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲基酯；所述二氢吲哚酮衍生物的制备方法包括：(1)使1‑乙酰基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲基酯与原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯缩合反应得到式Ⅳ化合物；(2)使式Ⅳ化合物与N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺反应得到式Ⅴ化合物；(3)使式Ⅴ化合物脱保护得到式Ⅰ化合物。

Description

二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
二氢吲哚酮衍生物3-Z-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧代-1-吲哚-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮甲酯，俗称尼达尼布，结构式如下所示：
Figure BDA0001989002000000011
尼达尼布是血管内生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的联合抑制剂，临床上用于治疗特发性肺纤维化，并且为一种潜在的肝衰竭和癌症治疗的药物，包括转移性非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和肾细胞癌等。
现有的尼达尼布的制备方法，存在制备过程的中间产物纯度低，尼达尼布总收率低的问题。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法。
本发明提供一种如式III所示的二氢吲哚酮衍生物中间体的制备方法，包括以下步骤：
使式Ⅱ化合物与乙酸酐在甲苯中于100℃～110℃的加热条件下反应得到式Ⅲ化合物：
Figure BDA0001989002000000021
在其中一个实施例中，所述式Ⅱ化合物与所述乙酸酐的物质的量比为1:1～1:10；优选为1:2～1:6。
在其中一个实施例中，所述制备方法还包括提纯式Ⅲ化合物的步骤，包括在反应4～8小时后降温结晶过滤得到固体，并用有机溶液洗涤所述固体；其中所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、环己烷、正庚烷、正己烷、甲基环己烷中的一种或多种，优选为甲醇。
在其中一个实施例中，所述式II化合物与有机溶剂的质量体积比为1:3～1:7(g/ml)。
本发明还提供一种如式I所示的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式Ⅲ化合物与原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯缩合反应得到式Ⅳ化合物：
Figure BDA0001989002000000022
其中，R为甲基或乙基；
式III化合物如上所述方法制备而得；
(2)式Ⅳ化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺缩合得到式Ⅴ化合物：
Figure BDA0001989002000000031
(3)式Ⅴ化合物脱保护得到式Ⅰ化合物：
Figure BDA0001989002000000032
在其中一个实施例中，所述步骤(1)中反应溶剂选自乙酸酐、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种，优选为乙酸酐。
在其中一个实施例中，所述步骤(1)中反应温度为90℃～130℃；优选为110℃～130℃。
在其中一个实施例中，所述步骤(1)中所述式Ⅲ的化合物与所述原苯甲酸三甲酯或所述原苯甲酸三乙酯的摩尔质量比为1:1～1:6；优选为1:2.4～1:3.5。
在其中一个实施例中，所述步骤(2)缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为乙腈。
在其中一个实施例中，所述步骤(2)缩合反应的反应温度为50℃～130℃；优选为60℃～80℃。
在其中一个实施例中，所述步骤(2)中所述Ⅳ化合物与所述N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的摩尔质量比为1:1～1:1.5；优选为1:1.0～1:1.3。
在其中一个实施例中，所述步骤(3)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为甲醇。
在其中一个实施例中，所述步骤(3)的反应温度为20～65℃；优选为20～45℃。
在其中一个实施例中，所述步骤(3)在加入碱性试剂的条件下进行，所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中的一种或多种；优选地，所述碱性氢氧化物为氢氧化钾，所述碱金属醇盐为甲醇钠。
本发明提供的二氢吲哚酮衍生物中间体的制备方法，避免使用高效但毒性较大的氯乙酸酐，而选择乙酸酐作为酰化剂，并选用甲苯作为酰化反应的溶剂，在100℃～110℃加热条件下反应，使得酰化反应仍能够保持高的酰化效率，并进一步提高了酰化反应产物的纯度，更有利于后续反应的进行。本发明提供的二氢吲哚酮衍生物的制备方法步骤简便、易于操作，安全环保的同时总收率更高，更适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种二氢吲哚酮衍生物中间体的制备方法，以式Ⅱ化合物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯为起始原料，乙酰化反应得到式Ⅲ化合物。
本发明实施例还提供一种二氢吲哚酮衍生物的制备方法，以式Ⅱ化合物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯为起始原料，乙酰化反应得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物再与原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯发生缩合反应得到式Ⅳ-a或式Ⅳ-b化合物，式Ⅳ-a或式Ⅳ-b化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺发生缩合反应得到式Ⅴ化合物，式Ⅴ化合物经过脱保护反应得到式(Ⅰ)化合物，即尼达尼布。
由式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的反应方程：
Figure BDA0001989002000000051
选用乙酸酐作为酰化试剂，酰化2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯得到式Ⅲ化合物，反应在溶剂甲苯中，100～110℃条件下进行，酰化试剂安全对环境友好，无毒性副产物生成，且该反应条件下的酰化效率和产物纯度均非常高。
在一实施方案中，所述式Ⅱ化合物与所述乙酸酐的物质的量比为1:1～1:10，优选为1:2～1:6。
在一实施方案中，为进一步提高式Ⅲ化合物的纯度，反应4～8小时后通过降温的方法进行结晶，降温至0～5℃完成结晶，过滤收集固体，并用有机溶剂进行洗涤，干燥后，得到式Ⅲ化合物。
在一实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、环己烷、正庚烷、正己烷、甲基环己烷中的一种或多种，优选为甲醇。
在一实施方案中，所述式II化合物与有机溶剂的质量体积比为1:3～1:7(g/ml)。
由式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物的反应方程：
Figure BDA0001989002000000052
其中，R为甲基或乙基。
式Ⅲ化合物与原苯甲酸三甲脂或原苯甲酸三乙酯在高沸点且非极性反应溶剂中，90℃～130℃条件下回流反应6～10小时，进行缩合反应。缩合反应后通过降温至室温(10～30℃)结晶，过滤、洗涤收集固体，干燥后得到式Ⅳ化合物。
在一实施方案中，洗涤试剂选自甲苯、二甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种。
在一实施方案中，所述高沸点且非极性反应溶剂选自乙酸酐、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。在一优选实施方案中，所述溶剂为乙酸酐。
在一实施方案中，该反应还包括加入甲醇或乙醇清除剂，所述的甲醇或乙醇清除剂为乙酸酐或丙酸酐，优选为乙酸酐。
在一实施方案中，缩合反应的反应温度为110℃～130℃。
在一实施方案中，所述式Ⅲ的化合物与所述原苯甲酸三甲酯或所述原苯甲酸三乙酯的物质的量比为1:1～1:6，优选为1:2.4～1:3.5。
在该反应过程中，低沸点易挥发部分可蒸馏除去。
由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物的反应方程：
Figure BDA0001989002000000061
式Ⅳ化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在极性溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈)或芳香性溶剂(如甲苯)与极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺)的混合溶剂中，50～130℃条件下回流4～10小时。缩合反应后通过降温至室温(10℃～30℃)结晶，过滤、洗涤收集固体，干燥后得到式Ⅴ化合物。
在一实施方案中，反应溶剂为乙腈。
在一实施方案中，该步骤反应温度为60～80℃。
在一实施方案中，所述式Ⅳ化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的物质的量比为1:1.0～1:1.5，优选为1:1.0～1:1.3。
在一实施方案中，洗涤溶剂为乙腈。
由式Ⅴ化合物制备式Ⅰ化合物：
Figure BDA0001989002000000071
式Ⅴ化合物与碱性试剂在有机溶剂，于温度20～65℃下，脱乙酰化保护得到式Ⅰ化合物。
在一实施方案中，所述脱保护反应温度为20℃～45℃。
所述碱性试剂可为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；有机碱选自哌啶、四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、碱金属醇盐(如叔丁醇钾、钾醇钠、乙醇钠)等；优选地，所述碱性试剂为氢氧化钾或甲醇钠。
在一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
在一实施方案中，化合物V与碱的物质的量比为1:0.01～1：1；优选为1:0.1～1：0.6。
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)或液相色谱-质谱联用(LC-MS)来确定。
核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)的测试仪器为Bruker AVANCE III HD 400M，测定溶剂为六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
液相色谱-质谱联用(LC-MS)中MS的仪器为AgilentTechnologies6120Quadrupole LC/MS。HPLC的仪器为Agilent Technologies1260Infinity，色谱条件如下：色谱柱：Waters Sunfire@C18 5μm 4.6*50mm 3.5μm，Column；流动相：A相：0.05％甲酸水，B相：0.05％甲酸乙腈；梯度洗脱。
以下实施例中产品的纯度通过HPLC检测，具体条件如下：色谱柱：Waters CSH150*4.6mm 3.5μm；流动相A：10mM磷酸二氢钾，PH 2.0；流动相B：乙腈；稀释剂：纯水-乙腈(8:2,v/v)；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：25℃；检测波长：210nm；梯度洗脱。
实施例1合成式Ⅲ化合物(1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
Figure BDA0001989002000000081
将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(10.0g，52.3mmol)悬浮于甲苯(50ml)，搅拌下滴加乙酸酐(21.36g，209.2mmol)，保温100-110℃搅拌4～8小时，降温至0～5℃，过滤。用甲醇(20ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得固体式Ⅲ化合物10.49g，收率86％(HPLC：99.22％，最大单杂0.5％)。
式Ⅲ化合物的核磁数据和质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d，J＝4.0Hz，1H，6-H)；7.82(dd，J＝8.0；4.0Hz，1H，8-H)；7.48(d，J＝8.0Hz，1H，9-H)；3.89(s，2H，3-H)；3.87(s，3H，17-H)；2.57(s，3H，15-H)。
LC-MS：m/z＝234(M+H+)
实施例2合成式Ⅲ化合物(1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
与实施例1基本相同，不同之处在于试剂的用量不同，具体为：
将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(200.00g，1.05mol)悬浮于甲苯(1000ml)中，搅拌下滴加乙酸酐(213.60g，2.09mol)，滴毕，保温100-110℃搅拌4～8小时，降温至0～5℃，过滤。用甲醇(400ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得浅红色至类白色固体式Ⅲ化合物206.40g，收率84.6％(HPLC：99.06％，最大单杂0.34％)。
将试剂用量扩大后，其产物的收率仍能保持在84％以上，纯度仍能达到99％以上。
实施例3合成式Ⅲ化合物(1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
与实施例1基本相同，不同之处在于试剂的用量不同，具体为：
将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(3.0kg，15.69mol)悬浮于甲苯(15L)中，搅拌下滴加乙酸酐(6.4kg，62.76mol)，滴毕，保温100-110℃搅拌4～8小时，降温至0～5℃，过滤。用甲醇(6L)淋洗滤饼。50℃真空干燥得浅红色至类白色固体式Ⅲ化合物3.06kg，收率83.8％(HPLC：99.19％，最大单杂0.23％)
将试剂用量扩大至生产规模，其产物的收率仍能保持在84％左右，纯度仍能达到99％以上。
对比例1合成式Ⅲ化合物(1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
与实施例1基本相同，不同之处在于不加入溶剂甲苯，具体为：
将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(10.0g，52.3mmol)悬浮于乙酸酐(50ml)，升温至110℃，保温100-110℃搅拌4～8小时，降温至0～5℃，过滤。用甲醇(400ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得类红色至浅红色固体式Ⅲ化合物10.55g，收率86.5％(HPLC：83.34％，最大单杂14.67％)。
与实施例1相比，不加入溶剂甲苯，产物收率相差不大，但是产物的纯度却降低到了83.34％，这对于后续反应非常不利，尤其是扩大生产时，纯度会更低，导致总收率会非常低。
对比例2合成式Ⅲ化合物(1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
与实施例1基本相同，不同之处在于反应温度由100℃～110℃改为90℃～100℃，具体为：
将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(10.0g，52.3mmol)悬浮于甲苯(50ml)，搅拌下滴加乙酸酐(21.36g，209.2mmol)，保温90℃～100℃搅拌4～8小时，降温至0～5℃，过滤。用甲醇(20ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得类白色至浅红色固体式Ⅲ化合物9.73g，收率79.7％(HPLC：68.5％，最大单杂(原料)31.1％)。
与实施例1相比，反应温度的变化使得产物的纯度和收率都降低了很多，可见反应温度对该步反应的影响也比较大。
对比例3合成式Ⅲ化合物(1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
与实施例1基本相同，不同之处在于不加入溶剂，反应温度由100℃～110℃改为80℃～90℃，具体为：
将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯(10.0g，52.3mmol)悬浮于乙酸酐(50ml)，升温至80℃～90℃，保温80℃～90℃搅拌4～8小时，降温至0～5℃，过滤。用甲醇(400ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得类红色至浅红色固体式Ⅲ化合物9.02g，收率73.9％(HPLC：37.0％，最大单杂(原料)63.0％)。
与实施例1相比，不加入溶剂和反应温度进行了改变，产物的收率和纯度，尤其是纯度降低到了37.0％。
实施例4合成式(Ⅳ-a)化合物(1-乙酰基-3-(1-甲氧基-1-苯基亚甲基)-6-甲氧羰基-2-氧化吲哚)
Figure BDA0001989002000000101
将式Ⅲ化合物(2.50kg，10.72mol)悬浮于乙酸酐(17.5L)中，再加入原苯甲酸三甲酯(5.86kg，32.16mol)，搅拌下加热至回流，反应6-10h，反应过程中蒸馏去除低沸点混合物，TLC监测反应结束。降温至20～30℃，过滤。用乙酸乙酯(10ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得淡黄色至黄色固体式(Ⅳ-a)化合物3.26kg，收率86.7％。
式(Ⅳ-a)化合物的核磁数据和质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.74(d，J＝1.2Hz，1H，6-H)；8.08(d，J＝8.0Hz，1H，9-H)；7.88(dd，J＝8.0；4.0Hz，1H，8-H)；7.59～7.57(m，3H，21-H，22-H，25-H)；7.51～7.49(m，2H，22-H，23-H)；3.88(s，3H，26-H)；3.76(s，3H，15-H)；2.44(s，3H，18-H)。
LC-MS：m/z＝352(M+H+)
实施例5合成式(Ⅳ-b)化合物(1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基亚甲基)-6-甲氧羰基-2-氧化吲哚)
Figure BDA0001989002000000102
将式Ⅲ化合物(25.0g，0.11mol)悬浮于乙酸酐(175mL)中，再加入原苯甲酸三乙酯(72.0g，0.32mol)，搅拌下加热至回流，反应6-10h，反应过程中蒸馏去除低沸点混合物，TLC监测反应结束。降温至20～30℃，过滤。用乙酸乙酯(10ml)淋洗滤饼。50℃真空干燥得淡黄色至黄色固体式(Ⅳ-b)化合物33.3g，收率85.2％。
式(Ⅳ-b)化合物的核磁数据和质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.72(d，J＝1.2Hz，1H，6-H)；8.07(d，J＝8.0Hz，1H，9-H)；7.87(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H，8-H)；7.57-7.54(m，3H，21-H，22-H，25-H)；7.53-7.51(m，2H，23-H，24-H)；4.00(m，2H，15-H)；3.89(s，3H，27-H)；2.45(s，3H，19-H)；1.45(s，3H，16-H)。
LC-MS：m/z＝366(M+H+)
实施例6合成式Ⅴ化合物(1-乙酰基-3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基)氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
Figure BDA0001989002000000111
将式(Ⅳ-a)化合物(1.95kg，5.55mol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(1.60kg，6.10mol)悬浮于乙腈(13.65L)中，搅拌下加热至回流，反应4-10h，TLC监测反应结束。降温至20～30℃，过滤。用乙腈(7.8L)淋洗滤饼。50℃真空干燥得淡黄色至黄色固体式Ⅴ化合物2.84kg，收率88.0％。
式Ⅴ化合物的核磁数据和质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H，20-H)；8.76(d，J＝4.0Hz，1H，3-H)；7.60-7.53(m，3H，1-H，6-H，24-H)；7.49-7.47(m，2H，22-H，23-H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H，25-H)；7.17(d，2H，J＝8.0Hz，31-H，27-H)；7.02(d，J＝8.0Hz，2H，30-H，28-H)；5.76(d，J＝4.0Hz，1H，21-H)；3.79(s，3H，15-H)；3.34(s，2H，35-H)；3.07(s，3H，34-H)；2.76(s，3H，43-H)；2.68-2.67(m，2H，42-H，38-H)；2.32-2.19(m，6H，42-H，41-H，39-H，38-H)；2.12(s，3H，18-H)。
LC-MS：m/z＝582(M+H+)
实施例7合成式Ⅰ化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基)氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
Figure BDA0001989002000000121
将式Ⅴ化合物(20.0g，34.4mmol)悬浮于甲醇(200ml)中，室温搅拌下加入用甲醇(10ml)溶解的KOH(21.3mg，0.38mmol)，滴毕，保温反应2-6h，TLC监测反应结束。过滤，滤饼用甲醇(60ml)淋洗。将上述固体湿品50℃真空干燥，得黄绿色固体式Ⅰ化合物16.79g，收率90.5％。
式Ⅰ化合物的核磁数据和质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24(s，1H，19-H)；10.99(s，1H，23-H)；7.61-7.55(m，3H，29-H，27-H，26H)；7.52-7.49(m，2H，33-H，34-H)；7.43(d，J＝1.6，1H，35-H)；7.20(dd，J＝8.0；1.6Hz，1H，32-H)；7.14(d，J＝8.4Hz，2H，31-H，17-H)；6.89(d，J＝8.0Hz，2H，15-H，18-H)；5.84(d，J＝8.4Hz，1H，14-H)；3.77(s，3H，40-H)；3.06(s，3H，12-H)；2.69(m，2H，8-H)；2.19(m，8H，2-H，3-H，5-H，6-H)；2.11(s，3H，7-H)。
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：170.65(C-22)；169.04(C-9)；166.85(C-37)；158.86(C-20)；140.67(C-13)；137.58(C-16)；136.72(C-24)；132.50(C-30)；130.94(C-33)；129.95(C-32，C-34)；128.92(C-25)；128.17(C-31，C-35)；127.6(C-14，C-18)；124.51(C-28)；124.34(C-17，C-15)；121.97(C-27)；117.77(C-26)；109.94(C-29)；98.09(C-21)；59.67(C-8)；55.07(C-2，C-6)；52.82(C-3，C-5)；52.28(C-40)；46.22(C-7)；37.22(C-12)；
LC-MS：m/z＝540(M+H+)
实施例8合成式Ⅰ化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基)氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
与实施例7基本相同，不同之处在于，试剂用量不同，具体为：
将式Ⅴ化合物(2.6kg，4.47mol)悬浮于甲醇(26L)中，室温搅拌下加入用甲醇(275ml)溶解的KOH(27.5g，0.49mol)，滴毕，保温反应2-6h，TLC监测反应结束。过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(13.0L)打浆2-4h，过滤，滤饼用甲醇(7.8L)打浆0.5-4h，过滤。滤饼用甲醇(5.2L)淋洗。将上述固体湿品50℃真空干燥，得固体式Ⅰ化合物2.20kg，收率91.3％。
将试剂用量扩大至生产规模，其产物的收率仍然高达91.3％。
实施例9合成式Ⅰ化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基)氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
与实施例7基本相同，不同之处在于，所述碱性试剂为NaOMe(甲醇钠)，具体为：
将式Ⅴ化合物(20.0g，34.4mmol)悬浮于甲醇(200ml)中，室温搅拌下加入用甲醇(10ml)溶解的NaOMe(20.5mg，0.38mmol)，滴毕，保温反应2-6h，TLC监测反应结束。过滤，滤饼用甲醇(60ml)淋洗。将上述固体湿品50℃真空干燥，得固体式Ⅰ化合物16.53g，收率89.1％。
用NaOMe作为碱性试剂反应，产物收率达89.1％，与实施例7的收率相差不大。
实施例10合成式Ⅰ化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯基)氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
与实施例7基本相同，不同之处在于，所述碱性试剂为哌啶，具体为：
将式Ⅴ化合物(20.0g，34.4mmol)悬浮于甲醇(200ml)中，室温搅拌下加入用甲醇(10ml)溶解的哌啶(32.4mg，0.38mmol)，滴毕，保温反应10-16h，TLC监测反应结束。过滤，滤饼用甲醇(60ml)淋洗。将上述固体湿品50℃真空干燥，得黄绿色固体式Ⅰ化合物15.86g，收率85.5％。
用哌啶作为碱性试剂反应，产物收率为85.5％，而实施例7和实施例9中使用KOH和NaOMe作为碱性试剂的收率更高。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (14)

1.一种如式III所示的二氢吲哚酮衍生物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使式Ⅱ化合物与乙酸酐在甲苯中于100℃～110℃的加热条件下反应得到式Ⅲ化合物：
Figure FDA0004218097650000011
2.根据权利要求1所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与所述乙酸酐的物质的量比为1:1～1:10。
3.根据权利要求2所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与所述乙酸酐的物质的量比为1:2～1:6。
4.根据权利要求1所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，还包括提纯式Ⅲ化合物的步骤，包括在反应4～8小时后降温结晶过滤得到固体，并用有机溶液洗涤所述固体；其中所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、环己烷、正庚烷、正己烷、甲基环己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
6.根据权利要求4或5所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与有机溶剂的质量体积比为1:3～1:7(g/ml)。
7.一种如式I所示的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅲ化合物与原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯缩合反应得到式Ⅳ化合物：
Figure FDA0004218097650000012
其中，R为甲基或乙基；
式III化合物如权利要求1-6任一项制备而得；
(2)式Ⅳ化合物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺缩合得到式Ⅴ化合物：
Figure FDA0004218097650000021
(3)式Ⅴ化合物脱保护得到式Ⅰ化合物：
Figure FDA0004218097650000022
8.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂选自乙酸酐、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种；反应温度为90℃～130℃；所述式Ⅲ的化合物与所述原苯甲酸三甲酯或所述原苯甲酸三乙酯的物质的量比为1:1～1:6。
9.根据权利要求8所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂为乙酸酐。
10.根据权利要求8所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂为乙酸酐；反应温度为110℃～130℃；所述式Ⅲ的化合物与所述原苯甲酸三甲酯或所述原苯甲酸三乙酯的物质的量比为1:2.4～1:3.5。
11.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)缩合反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为50℃～130℃；所述Ⅳ化合物与所述N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的物质的量比为1:1～1:1.5。
12.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)缩合反应的溶剂为乙腈，反应温度为60℃～80℃；所述Ⅳ化合物与所述N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的物质的量比为1:1.0～1:1.3。
13.根据权利要求7所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为20～65℃；所述步骤(3)在加入碱性试剂的条件下进行，所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的二氢吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应溶剂为甲醇；反应温度为20～45℃；所述碱性氢氧化物为氢氧化钾，所述碱金属醇盐为甲醇钠。
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