KR20080107294A - 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규한 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규한 아마이드 유도체는 상피세포 성장인자 수용체의 과발현에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 돌연변이에 의해 유발되는 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체{NOVEL AMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE GROWTH OF CANCER CELLS}
본 발명은 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규한 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)의 과발현에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 돌연변이 (mutation)에 의해 유발되는 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제하는 신규한 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하며, 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘 형성을 통해 세포의 증식, 성장, 사멸 등을 조절한다 (Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). 따라서 유전적 또는 환경적 영향에 의해 세포 내 조절 기능이 균형을 잃게 되면 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타나 종양 등의 질병을 발생시킬 수 있다 (Cell 100, 57, 2000).
단백질 티로신 키나아제 (protein tyrosine kinase)는 이러한 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며 (Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), 암세포에서 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다. 단백질 티로신 키나아제는 포스페이트기가 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 전달되는 것을 촉매 하는 효소 부류이며, 이러한 티로신 키나아제에 의해 여러 성장 인자 수용체 단백질이 세포 내 신호 전달을 수행한다 . 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 수용체의 돌연변이 또는 과발현 등으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 종양 세포 또는 궁극적으로 암이 유발된다.
이러한 단백질 티로신 키나아제로서의 역할과 관련하여 여러 성장인자 및 이들의 수용체가 연구되고 있으며, 이중에서도 상피세포 성장인자 (EGF) 및 이의 수용체(EGFR) 티로신 키나아제에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다 (Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR 티로신 키나아제는 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질로서 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 티로신 키나아제 패밀리는 구조적 특성에 따라 EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 및 Erb-B4의 4종 아류형으로 분류되며, 이들 모두는 동형 2량체 또는 패밀리 내 다른 구성원과 함께 이형 2량체로서 신호 전달 복합체를 형성할 수 있다. 특히, 2종 이상의 이형 복합체는 악성 질 병에서 과 발현되는 경우 상승적 변형 가능을 초래할 수 있는 것으로 보고되고 있으며, 이들의 과잉발현이 인간 악성 종양에서 비교적 흔하게 나타나고 있다. 예를 들면, EGFR 및 Erb-B2의 이형 2량체 신호 전달 복합체는 종양과 관련하여 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 항암제 개발과 관련하여 이러한 2종 이상의 패밀리 구성원 복합체를 효과적으로 억제하는 화합물에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
저분자 물질로서 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 약물로서 에로티닙(Erlotinib)이 있으며 이들은 비소세포성폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하고 있다. 2007년도 FDA에서 유방암 치료제로 승인된 라파티닙(Lapatinib)의 경우 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)과 Erb-B2를 저해하는 가역적 저해제로서 EGFR을 포함하는 2종 이상의 복합체 구성원을 동시에 저해할 경우 종양의 성장을 효과적으로 억제함은 물론 환자의 수명을 연장시키는 등의 치료적 편의를 제공할 수 있다. 이외에 현재 개발 중인 EGFR 티로신 키나아제 억제제로서 비가역적 저해제인 캐너티닙(Canertinib), HKI-272, BIBW-2992 및 PF00299804가 있고, 가역적 저해제인 AEE-788, CP724714, ARRY334543, AV-412 등이 임상 시험 진행 중에 있다. 이들은 선택적으로 ErbB-2를 저해하거나 또는 ErbB-1을 포함하는 2종 이상의 EGFR 패밀리 구성원을 동시에 저해하거나 또는 EGFR 및 다른 수용체를 함께 저해하는 다중 저해제로서 개발되고 있다.
저분자 물질로서 EGFR 티로신 키나아제 억제제를 포함하는 신호전달 억제제 들의 공통적인 구조적 특징은 퀴나졸린 구조이며, 국제특허공개 제WO99/006396호, 제WO99/006378호, 제WO97/038983호, 제WO2000/031048호, 제WO98/050038호, 제WO99/024037호, 제WO2000/006555호, 제WO2001/098277호, 제WO2003/045939호, 제WO2003/049740호 및 제WO2005/012290호, 미국특허 제7,019,012호 및 제6,225,318호, 유럽특허 제0787722호, 제0387063호 및 제1292591호에는 상기 퀴나졸린 골격을 갖는 티로신 키나아제 억제제가 개시되어 있다.
최근 상피세포 성장인자 수용체 표적치료에 있어서 내성발현은 사용약물의 반응율을 떨어뜨리는 것으로 보고되고 있다. 이미, 비소세포성폐암에 대해 승인 받은 게피티닙 또는 에로티닙을 투여한 환자의 50% 정도가 2차 돌연변이인 EGFR T790M 돌연변이를 야기하여 이 약물에 대해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다(Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007).
최근, 저분자 물질로서 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는데 있어서 비가역적 저해제로 접근하는 것은 우수한 효능 확보 및 게피티닙 또는 에로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성 극복에 있어서 매우 유리하다는 연구결과가 보고되고 있다(Cancer Cell 12, 81, 2007, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). 이미 이러한 접근 방법으로 하기 화학식 A, B 및 C에 따른 BIBW-2992(British Journal of Cancer 98, 80, 2008), HKI-272(Cancer Research 64, 3958, 2004), AV-412(Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007)가 임상 단계에서 개발이 진행 중이다. 이들 약물의 대표적인 구조적 특징은 하기 화학식 A, B 및 C에서 보이 는 바와 같이 퀴나졸린 또는 시아노퀴놀린의 6번 위치에 직접적으로 아크릴아마이드 작용기가 치환되어 있다는 점이다. 이러한 계열의 약물들은 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 773(Cys773)과 공유결합을 형성함으로써 EGFR의 자가인산화작용을 비가역적으로 차단하고 이를 통해 암세포의 신호전달을 효과적으로 저해하는 것으로 알려져 있으며 (Proc. Natl. Acad. Dci. U.S.A. 95, 12022, 1998), in vitro 활성 및 다양한 암종의 in vivo 동물모델에서 가역적 저해제에 비해 매우 우수한 활성을 보여주고 있다(J. Med. Chem. 42, 1803, 1999):
[화학식 A]
Figure 112008040356730-PAT00001
[화학식 B]
Figure 112008040356730-PAT00002
[화학식 C]
Figure 112008040356730-PAT00003
본 발명에 앞서서 본 연구팀은 퀴나졸린의 6번 위치에 아마이드 작용기를 유지하면서 상기 구조적으로 다르게 아크릴아마이드 작용기를 도입한 EGFR 티로신 키나아제 및 이의 과발현 암세포주에 우수한 활성을 갖는 신규 표적 항암제에 대해 대한민국특허 출원 제2007-47460 및 국제 특허 제WO2008/032039호에 개시한 바 있다.
현재까지 비가역적 억제제의 비소세포성폐암에 대한 임상시험 결과를 분석해보면 기존 가역적 억제제에 비해 약물 반응율은 개선되었지만 내성발현 암환자에 대해선 아직까지 치료효과가 약한 상황이다. 따라서 기존 비가역적 억제제보다 내성암에 효과적이면서 부작용을 줄인 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상피세포 성장인자 수용체 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 상피세포 성장인자 수용체 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제공한다.
상기 또다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 아마이드 유도체는 상피세포 성장인자의 과발현에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제하므로, 암질환 치료제 개발 등에 대해 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112008040356730-PAT00004
상기 식에서,
A는
Figure 112008040356730-PAT00005
이고, 이때 R4 , R5 , R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, N-C1 - 6알킬 또는 N-하이드록시 아마이도, 또는 C-C1 - 6알킬 역아마이도 (-NHCOC1-6), 하이드록시카보닐(-COOH), C1-6알킬옥시카보닐(-COOC1-6), C1-6알킬, 또는 하이드록시, C1-6다이알킬아민 또는 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고;
R1은 1 내지 5개의 치환체 X를 갖는 아릴 또는 헤테로사이클, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
R2는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, 또는 C1-6알콕시 또는 헤테로사이클로 치환된 C1-6알콕시이고;
R3은 수소, -COOH, C1-6알킬옥시카보닐, 또는 비치환되거나 또는 치환체 Y로 치환된 아마이도이고;
na 및 nb는 각각 독립적으로 0 내지 6의 범위의 정수이고;
상기 치환체 X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 다이- 또는 트리할로게노)메틸, 머캡토, C1-6알킬싸이오, 아크릴아마이도, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시, 아릴옥시, C1-6다이알킬아미노, 또는 치환체 Z를 갖는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고, 상기 두 개 이상의 치환체 X는 함께 환을 이룰 수 있고;
상기 치환체 Y는 하이드록시, C1-6알킬 또는 치환체 Z로 치환된 C1-6알킬이고, 이때 C1-6알킬은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함할 수 있고;
상기 치환체 Z는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 여기서
상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고,
상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 또는 비방향족 화합물이고,
상기 아릴 및 헤테로사이클은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 사이아노, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6모노알킬아미노 및 C1-6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 아마이드 유도체에 있어서, 바람직하게는,
R1은 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, (R)-1-페닐에틸, 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐, 1-(3-플루오로벤질)-1H-5-인다졸, 3-에티닐페닐, 4-클로로-2,5-다이메톡시페닐, 4-브로모-3-메틸페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메틸페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,4-다이메틸페닐, 4-페닐옥시페닐, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 4-하이드록시-3,5-다이클로로페닐, 3-하이드록시-4-클로로페닐, 4-하이드록시-2-클로로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-2-메톡시페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-브로모-3-클로로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-다이메틸아미노페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-클로로페닐, 3-메틸싸이오페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐메틸, 3-바이닐페닐, 3-니트로페닐, 3-아크릴아미도페닐, 3-머캡토페닐, 3-클로로메틸페닐, 4-하이드록시-3-클로로페닐 또는 4-하이드록시-3-플루오로페닐이고;
R2는 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 3-모폴리노프로필옥시 또는 메톡시에톡시이고;
R3은 수소, 메틸옥시카보닐, 카복실, 아미도, N-메틸아미도, N-에틸아미도, N-프로필아미도, N-아이소프로필아미도, N-하이드록시아미도, N-2-하이드록시에틸아미도, N-3-하이드록시프로필아미도, N-2-메톡시에틸아미도, N-2-메틸싸이오에틸아미도, N-2-메틸설포닐에틸아미도, N-2-N,N'-다이메틸아미노에틸아미도 또는 N-2-모폴리노에틸아미도이고;
R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐에틸, N,N'-다이메틸아미노메틸, N,N'-다이에틸아미노메틸, 모폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 하이드록시메틸, N-메틸카복스아미도, 아세트아미도, N-하이드록시아미도, 메틸에스터, 클로로 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이며;
na, nb는 각각 0 내지 2의 정수이다.
본 명세서에 사용된 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미한다.
상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
1) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
2) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
3) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온;
4) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-인-1-온;
5) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-인-1-온;
6) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
7) 1-((3S)-3-(4-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
8) 1-((3S)-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
9) 1-((3S)-3-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
10) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴 나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
11) 1-((3S)-3-(7-메톡시-4-((1R)-1-페닐에틸아민)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
12) 1-((3S)-3-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
13) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
14) 1-((3R)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
15) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
16) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
17) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
18) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
19) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
20) 1-((3R)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린 -6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
21) N-(2-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에틸)아크릴아마이드;
22) 1-(3-(7-메톡시-4-((1R)-1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
23) 1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
24) 1-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
25) 1-(3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
26) 1-(3-(4-(3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
27) 3-(6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴;
28) (E)-4-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-N-메틸-4-옥소부트-2-엔아마이드;
29) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-온;
30) (Z)-메틸-4-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린- 6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트;
31) N-(3-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)아세트아마이드;
32) (Z)-3-클로로-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
33) (E)-3-클로로-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
34) 1-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
35) 1-(4-(7-메톡시-4-((1R)-1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
36) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
37) 1-(4-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
38) 1-(4-(4-(4-클로로-2,5-다이메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
39) 1-(4-(4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
40) 1-(4-(4-(4-아이소프로필페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리 딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
41) 1-(4-(4-(m-톨루이디노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
42) 1-(4-(4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
43) 1-(4-(4-(3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
44) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
45) 1-(4-(7-메톡시-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
46) 1-(4-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
47) 1-(4-(4-(3,4-다이메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
48) 1-(4-(7-메톡시-4-(4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
49) 1-(4-(4-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
50) 1-(4-(4-(3,5-다이클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6- 일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
51) 1-(4-(4-(4-클로로-3-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
52)　1-(4-(4-(2-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온；
53) 1-(4-(4-(4-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
54) 1-(4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
55) 1-(4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
56)　3-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴;
57) 1-(4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
58) 1-(4-(7-메톡시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
59) 1-(4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-)프로프-2-엔-1-온;
60) 1-(4-(4-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페 리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
61) 1-(4-(4-(4-브로모-3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
62) 1-(4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
63) 1-(4-(4-(3-클로로-2-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
64) 1-(4-(4-(3-(다이메틸아미노)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
65) 1-(4-(4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
66) 5-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-2-플루오로벤조니트릴;
67) 5-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-2-클로로벤조니트릴;
68) 1-(4-(7-메톡시-4-(3-(메틸싸이오)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
69) 1-(4-(4-(2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
70) 1-(4-(4-(4-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1- 일)프로프-2-엔-1-온;
71) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
72) 1-(4-(4-(3-클로로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
73) 1-(4-(7-메톡시-4-(3-바이닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
74) 1-(4-(7-메톡시-4-(3-니트로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
75) N-(3-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드;
76) 1-(4-(4-(3-머캡토페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
77) 1-(4-(4-(3-(클로로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
78) 1-(4-(4-(3-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
79) 1-(4-(4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
80) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 옥시)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온;
81) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온;
82) (E)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-4-옥소부트-2-엔아마이드;
83) (Z)-메틸-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트;
84) (Z)-메틸-4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트;
85) (Z)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산;
86) (Z)-4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산;
87) (E)-4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산;
88) (E)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-N-하이드록시-4-옥소부트-2-엔아마이드;
89) (Z)-3-클로로-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
90) (E)-3-클로로-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시 퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
91) N-(3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)아세트아마이드;
92) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
93)　(E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이에틸아미노)부트-2-엔-1-온；
94) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-모폴리노부트-2-엔-1-온;
95) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
96) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
97) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
98) (E)-1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
99) (E)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
100) (E)-1-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
101) (E)-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
102) (E)-1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
103) (E)-N-(2-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
104) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온;
105) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(모폴리노메틸)프로프-2-엔-1-온;
106) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)프로프-2-엔-1-온;
107) 1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온;
108) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온;
109) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온;
110) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6- 일옥시)피페리딘-1-일)-2-(모폴리노메틸)프로프-2-엔-1-온;
111) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온;
112) (Z)-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
113) (Z)-1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
114) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-온;
115) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
116) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
117) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
118) 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
119) (2S,4S)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실레이트;
120) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드;
121) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-메틸피페리딘-2-카복스아마이드;
122) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-에틸피페리딘-2-카복스아마이드;
123) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-프로필피페리딘-2-카복스아마이드;
124) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-아이소프로필피페리딘-2-카복스아마이드;
125) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-하이드록시피페리딘-2-카복스아마이드;
126) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-카르복스아마이드;
127) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
128) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(메틸싸이오)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
129) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
130) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
131) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(3-하이드록시프로필)피페리딘-2-카복스아마이드;
132) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-모폴리노에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
133) (2R,4R)-메틸-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실레이트;
134) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실산;
135) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드;
136) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-메틸피페리딘-2-카복스아마이드;
137) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-하이드록시피페리딘-2-카복스아마이드;
138) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
139) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드;
140) (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시 퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다(문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001; 11: 1911] 및 국제특허공개 제 WO 2003/082831호 참조).
Figure 112008040356730-PAT00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, na, nb 및 A는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1에서와 같이, 화합물 10을 폼아미딘 염산염과 예를 들어 210℃의 고온에서 축합반응시켜 화합물 9를 얻은 후, 이를 메틸설폰산과 같은 유기산 중에서 L-메싸이오닌과 반응시킴으로써 화합물 9의 C-6 위치의 메틸기를 제거하여 화 학식 8의 화합물을 얻을 수 있다.
그 후, 화합물 8을 피리딘과 같은 염기와 무수아세트산 중에서 보호화 반응을 통해 화합물 7을 얻은 후, 이를 촉매량의 다이메틸폼아마이드 존재 하에서 싸이오닐클로라이드 및 포스포러스옥시클로라이드 등의 무기산과 환류 조건하에 반응하여 염산염으로써 화합물 6을 얻을 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물 6을 암모니아 함유 알콜 용액(예: 7 N 암모니아 함유 메탄올 용액) 중에서 교반시켜 아세틸기를 탈보호하여 화합물 4를 얻은 후, 이를 화합물 5와 미즈노부(Mitsunobu) 반응시키고, 이어서 2-프로판올 또는 아세토니트릴 같은 유기 용매 중에서 R1NH2와 치환반응하여 R1을 도입한 다음, 이를 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산 또는 진한 염산과 같은 무기산과 반응시켜 t-부톡시카보닐기를 탈보호하여 화합물 2를 얻을 수 있다. 상기 미즈노부(Mitsunobu) 반응에서는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 또는 다이에틸 아조다이카복실레이트 또는 다이-t-부틸 아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀을 이용할 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물 2를 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매 및 물의 혼합용매 또는 메틸렌클로라이드 중에서 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 화합물 3(B-Cl)과 축합반응시키거나 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 (EDC) 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로피움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU)와 같은 결합제를 사용하여 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매에서 화합물 3(B-OH)와 축합반응시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상피세포 성장인자 및 이의 변이체에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하며, 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 이루어진 군에서 선택된, 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 항암제의 효과를 상승시키는데 유용하다.
따라서 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.2 내지 50 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1~2회 또는 On/Off 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니 다.
실시예 1: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 6,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
4,5-다이메톡시안트라닐산 36.9 g과 폼아미딘 염산염 25.0 g의 혼합물을 210℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 생성된 고체를 실온으로 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 수용액(0.33 몰농도) 200 ㎖을 가하여 30분 동안 교반시킨 후 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척한 후 훈풍 건조하여 상기 표제 화합물 24.6 g (수율: 64%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 2) 6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3.06 g을 메탄설폰산 20 ㎖로 묽힌 후, 여기에 L-메싸이오닌 2.66 g을 첨가하여 100℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물에 얼음을 첨가한 후, 이를 40% 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜 결정화한 다음 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척한 후 훈풍 건조하여 표제 화합물 2.67 g (수율: 94%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 3) 7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 6.08 g을 무수아세트산 550 ㎖ 및 피리딘 7㎖에 가하여 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 얼음을 가하여 결정화시켰으며, 이를 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척한 후 훈풍 건조하여 표제 화합물 4.87 g (수율: 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 4) 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 염산염의 제조
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 4.87 g을 싸이오닐클로라이드 33 ㎖ 및 포스포러스옥시클로라이드 6 ㎖에 가한 후, 여기에 다이메틸폼아마이드 2 방울을 가하여 120℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 냉각시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하였으며, 여기에 톨루엔을 가한 후 감압 증류하여 용매를 제거하는 공정을 3회 반복하였다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 5.16 g을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 5) 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올의 제조
상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 2 g을 0℃에서 7 N 암모니아 메탄올 용액 25 ㎖에 가한 후, 반응 혼합물의 온도를 서서히 상온까지 올려 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 다이에틸에테르로 세척한 후 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 1.43 g (수율: 98%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 6) N-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-메톡시-6-((3S)-피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민의 제조
상기 단계 5)에서 얻어진 화합물 1.43 g, (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 1.91 g 및 트라이페닐포스핀 1.96 g을 메틸렌클로라이드 20 ㎖에 가한 후, 여기에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 2.01 ㎖를 천천히 적가 하여 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 감압 증류한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 20 : 20 : 1)로 간단히 여과하 여 건조시켰으며, 얻어진 물질을 2-프로판올 60 ㎖에 녹인 후 여기에 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 1.17 g을 가하여 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 결과 얻어진 반응 생성물을 감압 증류하여 반응 용매를 제거하였으며, 얻어진 잔사를 감압 하에 건조한 후 메틸렌클로라이드 60 ㎖에 녹였다. 여기에 트라이플루오로아세트산 60 ㎖를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반시켰으며, 얻어진 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 클로로폼으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였으며, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼 : 메탄올 = 1 : 2)로 분리하여 표제 화합물 2 g (수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.03 (bm, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 407.19 [M+H]+.
단계 7) 1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 6)에서 얻어진 화합물 1.03 g 및 탄산수소나트륨 0.55 g을 테트라하이드로퓨란 40 ㎖ 및 증류수 6 ㎖에 가한 후, 여기에 아크릴로일 클로라이드 0.18 ㎖를 0℃에서 천천히 가하여 30분 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 포화 중 탄산나트륨 수용액을 첨가한 후 반응 혼합물을 클로로폼으로 추출하였으며, 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 표제 화합물 0.7 g (수율: 70%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.33 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.28 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 461.4 [M+H]+.
실시예 2: ( E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
단계 7)의 아크릴로일 클로라이드 대신 트랜스-크로토닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 35 ㎎ (수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.11(bm, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.83 (m, 3H);
MS (ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+.
실시예 3: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온의 제조
단계 7)의 아크릴로일 클로라이드 대신 부트-2-인오일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 46%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.14 (bm, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.92 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 473.1 [M+H]+.
실시예 4: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-인-1-온의 제조
단계 7)의 아크릴로일 클로라이드 대신 5-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-인오일 클로라이드 96 ㎎를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 65 ㎎ (수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.14 (bm, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.52 (m, 14H), 2.27 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 585.2 [M+H]+.
실시예 5: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-인-1-온의 제조
단계 7)의 아크릴로일 클로라이드 대신 4-(다이메틸아미노)부트-2-인오일 클로라이드 96 ㎎를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 41%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.15 (bm, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 516.2 [M+H]+.
실시예 6: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (m, 3H), 5.72 (m, 1H), 4.00 (m, 7H), 3.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 443.18 [M+H]+.
실시예 7: 1-((3 S )-3-(4-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-브로모-3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 140 ㎎ (수율: 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 5.12 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 2.49(m, 1H), 2.31 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 521.15 [M+H]+.
실시예 8: 1-((3 S )-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오 로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 100 ㎎ (수율: 52%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.10 (bm, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.27 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 477.1 [M+H]+.
실시예 9:　1-((3 S )-3-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 42 ㎎ (수율: 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.74 (td, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 2.33 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 487.1 [M+H]+.
실시예 10: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 42 ㎎ (수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.73 (td, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 532.2 [M+H]+.
실시예 11: (1-((3 S )-3-(7-메톡시-4-((1 R )-1-페닐에틸아민)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 (R)-1-페닐에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 44 ㎎ (수율: 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 5.15 (bm, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 2.23 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 419.2 [M+H]+.
실시예 12: 1-((3 S )-3-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1 H -인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11 ㎎ (수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.20 (bm, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.34 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 539.3 [M+H]+.
실시예 13: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐 린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13 ㎎ (수율: 56%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
실시예 14: 1-((3 R )-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 (S)-(+)-N-Boc-3-피롤리딘올을 사용하고 단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 32 ㎎ (수율: 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
실시예 15:　1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 4,5-다이메톡시안트라닐산 대신 2-아미노-5-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.4 ㎎ (수율: 17%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.13 (bm, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.30 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 431.26 [M+H]+.
실시예 16: 1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 4,5-다이메톡시안트라닐산 대신 2-아미노-5-메톡시벤조산을 사용하고, 단계 6)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 42 ㎎ (수율: 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.73 (td, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.31 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 519.2 [M+H]+.
실시예 17: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 90 ㎎ (수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 447.1 [M+H]+.
실시예 18: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-3-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 110 ㎎ (수율: 54%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.08 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+.
실시예 19: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 25 ㎎ (수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.95 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+.
실시예 20: 1-((3 R )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 (S)-(+)-N-Boc-3-피롤리딘올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 310 ㎎ (수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 5.15 (bm, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (m, 3H), 2.32 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 461.1 [M+H]+.
실시예 21: N- (2-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에틸)아크릴아미드의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 tert-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 26 ㎎ (수율: 23%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.16 (s, 2H).
실시예 22: (R) -1-(3-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘- 1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 (R)-1-페닐에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 17%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.71 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.65 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 405.2 [M+H]+.
실시예 23: 1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율: 36%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.23 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 24: 1-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 ㎎ (수율: 8%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 463.1 [M+H]+.
실시예 25: 1-(3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.29 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.22 (bm, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 26: 1-(3-(4-(3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 90 ㎎ (수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 27: 3-(6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-아미노벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 90 ㎎ (수율: 40 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 28: (E) -4-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)- N -메틸-4-옥소부트-2-엔아마이드의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-4-(메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔오일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 100 ㎎ (수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.12 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 504.2 [M+H]+.
실시예 29: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 2-메틸아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 58 ㎎ (수율: 62%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 30: (Z) -메틸-4-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로페닐아민을 사용하는 것과 아크릴로일 클로라이드 대신 (Z)-메틸-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 150 ㎎ (수율: 23%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 487.2 [M+H]+.
실시예 31: N -(3-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)아세트아마이드의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 2-아세트아마이도아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 12%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.10 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 504.1 [M+H]+.
실시예 32: (Z) -3-클로로-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (Z)-3-클로로아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 481.2 [M+H]+.
실시예 33: (E) -3-클로로-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-3-클로로아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 18 ㎎ (수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 481.2 [M+H]+.
실시예 34: 1-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7 ㎎ (수율: 23%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.97 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+.
실시예 35: (R) -1-(4-(7-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 (R)-1-페닐에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11 ㎎ (수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.68 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 433.3 [M+H]+.
실시예 36: 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6- 일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 ㎎ (수율: 13%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.39 (t, 3H), 7.31 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.86 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 37: 1-(4-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-에티닐벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 64 ㎎ (수율: 30 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80(m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
실시예 38: 1-(4-(4-(4-클로로-2,5-다이메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-클로로-2,5-다이메톡시벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 56 ㎎ (수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
실시예 39: 1-(4-(4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-브로모-3-메틸벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 70 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
실시예 40: 1-(4-(4-(4-아이소프로필페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-아이소프로필벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 60 ㎎ (수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.21 (d, 6H).
실시예 41: 1-(4-(4-( m -톨루이디노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 m-톨루이딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 70 ㎎ (수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 42: 1-(4-(4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-브로모벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 31 ㎎ (수율: 34%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
실시예 43: 1-(4-(4-(3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 19 ㎎ (수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
실시예 44: 1-(4-(4-(3,4-다이클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 47 ㎎ (수율: 46%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.88 (m, 4H).
실시예 45: 1-(4-(7-메톡시-4-(2,3,4-트라이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 2,3,4-트라이플루오로벤젠아민을 사 용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.2 ㎎ (수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.01 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 46: 1-(4-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-플루오로-3-메틸벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 57 ㎎ (수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
실시예 47: 1-(4-(4-(3,4-다이메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리 딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이메틸벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 55 ㎎ (수율: 24%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
실시예 48: 1-(4-(7-메톡시-4-(4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-페녹시벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 81 ㎎ (수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H) 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
실시예 49: 1-(4-(4-(2,3-다이하이드로-1 H -인덴-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 63 ㎎ (수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.86 (q, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.69 (m, 2H).
실시예 50: 1-(4-(4-(3,5-다이클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-아미노-2,6-다이클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1 ㎎ (수율: 7%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
실시예 51: 1-(4-(4-(4-클로로-3-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 5-아미노-2-클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 15%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
실시예 52: 1-(4-(4-(2-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-아미노-3-클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 26 ㎎ (수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 53: 1-(4-(4-(4-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 2-아미노-5-클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7.9 ㎎ (수율: 17%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 455.2 [M+H]+.
실시예 54: 1-(4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 75 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.03-7.68 (m, 7H), 6.80 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
실시예 55: 1-(4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 75 ㎎ (수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
실시예 56: 3-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노) 벤조니트릴의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-아미노벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 27 ㎎ (수율: 28%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.76 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예 57: 1-(4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 14 ㎎ (수율: 31%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.95 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+.
실시예 58: 1-(4-(7-메톡시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-(트라이플루오로메틸)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 18 ㎎ (수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.12 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.21 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 473.0 [M+H]+.
실시예 59: 1-(4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-메톡시벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.25 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 469.3 [M+H]+.
실시예 60: 1-(4-(4-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-클로로-3-메틸벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13 ㎎ (수율: 10%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 453.3 [M+H]+.
실시예 61: 1-(4-(4-(4-브로모-3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-브로모-3-클로로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 14 ㎎ (수율: 37%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.25 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 517.2 [M+H]+.
실시예 62: 1-(4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-브로모-3-플루오로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 22 ㎎ (수율: 41%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.01 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 501.2 [M+H]+.
실시예 63: 1-(4-(4-(3-클로로-2-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-메틸벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15 ㎎ (수율: 14%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (m, 4H).
실시예 64: 1-(4-(4-(3-(다이메틸아미노)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 N 1 ,N 1 -다이메틸벤젠-1,3-다이아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 14%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.32 (m, 4H).
실시예 65: 1-(4-(4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 29 ㎎ (수율: 23%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
실시예 66: 5-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 28 ㎎ (수율: 28%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.19 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 448.3 [M+H]+.
실시예 67: 5-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-2-클로로벤조니트릴의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 5-아미노-2-클로로벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 14 ㎎ (수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.19 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 464.3 [M+H]+.
실시예 68: 1-(4-(7-메톡시-4-(3-(메틸싸이오)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-(메틸싸이오)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 35 ㎎ (수율: 15%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.94 (m, 4H).
실시예 69: 1-(4-(4-(2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 2-클로로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 93 ㎎ (수율: 19%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 6.63 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.25 (m, 4H).
실시예 70: 1-(4-(4-(4-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-클로로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 40 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 1.70 (m, 4H).
실시예 71: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
4,5-다이메톡시안트라닐산 대신 2-아미노-5-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 10%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.44-8.42 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 4H), 2.04-1.91 (m, 4H).
실시예 72: 1-(4-(4-(3-클로로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 (3-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 29%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.83 (m, 4H).
실시예 73: 1-(4-(7-메톡시-4-(3-바이닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-바이닐벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 25 ㎎ (수율: 28%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (m, 1H) 7.32 (t, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 5.70 (t, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.48 (s, 1H).
실시예 74: 1-(4-(7-메톡시-4-(3-니트로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-니트로벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 35 ㎎ (수율: 89%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.13-6.07 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
실시예 75: N -(3-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
철 0.12 g을 50% 에탄올 수용액 5 ㎖로 묽히고 35% 염산 수용액 0.01 ㎖를 첨가한 후 반응 온도를 100℃로 올려서 활성화 시켰다. 여기에 상기 실시예 74에서 제조된 화합물 0.2 g을 가하고 30분 동안 환류 시켰다. 반응이 완결되면 뜨거운 반 응 용액을 셀라이트 패드에 감압 여과하고 여과액을 감압 증류 및 진공 건조하였다. 이어서 50% 테트라하이드로퓨란 수용액 10 ㎖로 묽히고 0℃에서 탄산수소나트륨 75 ㎎을 가하고 아크릴로일 클로라이드 0.05 ㎖를 천천히 적가 하였다. 30분 동안 교반한 후 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 클로로폼으로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로폼 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 21%) 을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62-8.54 (m, 2H), 8.37 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.38-6.19 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H).
실시예 76: 1-(4-(4-(3-머캡토페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-아미노벤젠싸이올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11 ㎎ (수율: 37%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (m, 3H) 6.62 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 4H), 3.65 (d, 4H).
실시예 77: 1-(4-(4-(3-(클로로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-(클로로메틸)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17 ㎎ (수율: 29%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.96 (m, 4H).
실시예 78: 1-(4-(4-(3-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-아미노-2-클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 109 ㎎ (수율: 28%)을 얻었다.
MS (ESI+): m/z = 455.3 [M+H]+.
실시예 79: 1-(4-(4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-아미노-2-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 373 ㎎ (수율: 67%)을 얻었다.
MS (ESI+): m/z = 439.2 [M+H]+.
실시예 80: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 부트-2-인오일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 38 ㎎ (수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 487.3 [M+H]+.
실시예 81: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 2-메틸아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 86 ㎎ (수율: 36%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.73 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 503.3 [M+H]+.
실시예 82: (E) -4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)- N -메틸-4-옥소부트-2-엔아마이드의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-4-(메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔오일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 60 ㎎ (수율: 24%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 83: (Z) -메틸 4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (Z)-메틸-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 23 ㎎ (수율: 9%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.02 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+.
실시예 84: (Z) -메틸 4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴 나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 83과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 9 ㎎ (수율: 7%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.73 (bm, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.01 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 549.3 [M+H]+.
실시예 85: (Z) -4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산의 제조
상기 실시예 83에서 얻어진 화합물 0.1 g을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖로 묽히고 0℃에서 3M 리튬하이드록사이드 수용액 0.1 ㎖를 가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 클로로폼으로 추출하여 폐기하고 수용액 층을 1N 염산 수용액으로 산성화 하여 클로로폼으로 3회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 5 : 1)로 분리하여 표제화합물 118 ㎎(수율: 48%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 1.90 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 519.2 [M+H]+.
실시예 86: (Z) -4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 85와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 100 ㎎ (수율: 41%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.69 (bm, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 1.87 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 535.2 [M+H]+.
실시예 87: (E) -4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산의 제조
(Z)-메틸-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 대신 (E)-메틸-4-클로로-4-옥소 부트-2-에노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 86과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.68 (bm, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.90 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 535.2 [M+H]+.
실시예 88: (E) -4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)- N -하이드록시-4-옥소부트-2-엔아마이드의 제조
3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린 대신 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 87과 동일한 공정을 수행하여 얻어진 화합물 (E)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산 0.1 g을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖로 묽히고 -15℃에서 N-메틸모폴린 0.03 ㎖와 아이소부틸 클로로포메이트 0.03 ㎖ 가하여 30분 동안 교반한 후 하이드록실아민 0.03 ㎖를 가하였다. 그리고 상온까지 온도를 올리며 2시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 7 : 7 : 1)로 분리하여 표제화합물 30 ㎎ (수 율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 89: (Z) -3-클로로-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (Z)-3-클로로아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 ㎎ (수율: 8%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.73 (bm, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.03 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 525.1 [M+H]+.
실시예 90: (E) -3-클로로-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-3-클로로아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 13%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.72 (bm, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.99 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 525.1 [M+H]+.
실시예 91: N -(3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)아세트아마이드의 제조
아크릴로일 클로라이드 대신 2-아세트아마이도아크릴로일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7 ㎎ (수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.69 (bm, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 548.3 [M+H]+.
실시예 92: (E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
단계 1) (E)-4-브로모-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
단계 7)의 아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-4-브로모부트-2-엔오일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 75 ㎎ (수율: 58%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.20 (bm, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.28 (m, 2H).
단계 2) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 580 ㎎을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 녹인 후, 여기에 1.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 5 ㎖를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가한 후 클로로폼으로 추출하여, 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로폼 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 목적화합물 175 ㎎ (수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.12 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 518.3 [M+H]+.
실시예 93: ( E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이에틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
1.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 다이에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4 ㎎ (수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.52 (q, 4H), 1.01 (m, 6H);
MS (ESI+): m/z = 546.2 [M+H]+.
실시예 94: ( E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴 나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-모폴리노부트-2-엔-1-온 의 제조
1.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란용액 대신 모폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 26%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.12 (bm, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.26 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 560.2 [M+H]+.
실시예 95: ( E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
1.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5 ㎎ (수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.78 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 544.2 [M+H]+.
실시예 96: ( E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2 ㎎ (수율: 5%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.07 (bm, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 500.35 [M+H]+.
실시예 97: ( E )-1-((3 S )-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
4,5-다이메톡시안트라닐산 대신 2-아미노-5-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 26 ㎎ (수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.08 (bm, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.00 (d, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 488.2 [M+H]+.
실시예 98: (E) -1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
(R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.71 (bm, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.00 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 532.2 [M+H]+.
실시예 99: (E) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 98과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.71 (bm, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.98 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 100: (E) -1-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 98과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.66 (bm, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.93 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 514.2 [M+H]+.
실시예 101: (E) -1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
(R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 60 ㎎ (수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.18 (bm, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.45 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 504.3 [M+H]+.
실시예 102: (E) -1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하 는 것을 제외하고, 상기 실시예 101과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.22 (bm, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.31 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 486.3 [M+H]+.
실시예 103: (E) - N -(2-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미드의 제조
(R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 tert-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 92와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 46 ㎎ (수율: 34%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).
실시예 104: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6- 일옥시)아제티딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴산의 제조
말로닉산 1 g과 파라포름알데하이드 0.63 g을 1,3-다이옥산 10 ㎖로 묽히고 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 4.8 ㎖를 가하였다. 그리고 70℃까지 온도를 올려 1시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 감압 증류하였다. 농축된 액체상 잔사에 아세톤을 가하여 결정화 한 후 감압 여과하여 흰색 결정으로서 표제 화합물 0.4 g (수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, D2O) δ 6.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.88 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 130.0 [M+H]+.
단계 2) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
(R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 6)과 동일한 공정을 수행하여 얻어진 화합물 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 50 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖로 묽히고 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 25 ㎎, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 37 ㎎과 피리딘 5 ㎕를 가하여 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로폼으로 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로폼 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 2 ㎎ (수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.04 (bm, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.84 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 504.3 [M+H]+.
실시예 105: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(모폴리노메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 모폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4 ㎎ (수율: 6%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 546.3 [M+H]+.
실시예 106: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 1-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7 ㎎ (수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.43 (m, 8H), 2.27 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 559.3 [M+H]+.
실시예 107: 1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 피페리딘을 사용하는 것과 단계 2)의 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하 여 표제 화합물 35 ㎎ (수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.40 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 526.3 [M+H]+.
실시예 108: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4 ㎎ (수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.34 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 544.3 [M+H]+.
실시예 109: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 2)의 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6 ㎎ (수율: 3%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.91 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 110: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-(모폴리노메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1)의 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 대신 모폴린을 사용하는 것과 단계 2)의 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 180 ㎎ (수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.93 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 574.3 [M+H]+.
실시예 111: 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 2)의 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것과 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 4%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.36 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.01 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 548.3 [M+H]+.
실시예 112: (Z) -1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸 린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 4-(다이메틸아미노)부트-2-이노익산의 제조
3-다이메틸아미노-1-프로핀 3.0 ㎖를 테트라하이드로퓨란 30 ㎖로 묽히고 -78℃에서 1.6M n-부틸리튬 함유 테트라하이드로퓨란 용액 27 ㎖를 천천히 적가하였다. -78℃를 유지하면서 30분 동안 교반한 후 이산화탄소 기체를 반응용액 중에 1시간 동안 버블링하며 상온까지 온도를 올렸다. 반응이 완결되면 35% 염산 수용액으로 산성화 한 후 (pH 3 내지 4) 감압 증류 및 진공 건조하였다. 건조된 잔사에 뜨거운 에탄올을 가하여 녹인 후 온도를 0℃로 낮추어 교반하면 고체가 형성되고 이를 감압 여과하여 결정으로서 표제 화합물 2 g (수율: 56%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, D2O) δ 4.07 (s, 2H), 2.89 (s, 6H).
단계 2) (Z)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노익산의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 2 g을 에틸아세테이트 : 메탄올 = 1 : 1 용액 120 ㎖로 묽힌 후, 팔라듐 온 칼슘카보네이트 450 ㎎을 가하여 1 기압의 수소 기체 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트 패드에 감압 여과하고 여과액을 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 2 : 1)로 분리하여 표제화합물 800 ㎎ (수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.67 (s, 6H).
단계 3) (Z)-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴산 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104의 단계 2)와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 80 ㎎ (수율: 31%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (d, 2H), 2.28 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 504.2 [M+H]+.
실시예 113: (Z) -1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
단계 3)의 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 112와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.00 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 114: 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) 에틸 2-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)아크릴레이트의 제조
에틸 2-(하이드록시메틸)아크릴레이트 (Organic Synthesis, Coll, Vol 8, 265, 1993) 10.8g 을 N,N'-다이메틸폼아마이드 80 ㎖에 묽히고 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 18.8 g과 이미다졸 11.3 g을 가하여 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출해 내었다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 5회 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 30)로 분리하여 표제화합물 14.7 g (수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.24 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.21 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 2) 2-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)아크릴산의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 4 g을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 혼합용액 (1 : 1) 80 ㎖에 녹인 후, 온도를 0℃로 낮추어 3M 리튬하이드록사이드 수용액 27 ㎖를 천천히 가하며 교반하였다. 상온에서 17시간 교반한 후 반응 혼합물을 3N 염산 수용액으로 산성화(pH 4)하여 에테르로 3회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하고 건조시켜 표제 화합물 0.5 g (수율: 14%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.21 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.26 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 3) 2-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 2)의 2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴산 대신 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것과, N-Boc-3-하이드록시 아제티딘 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것과, 3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 104와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 160 ㎎ (수율: 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.42 (s 1H), 4.35 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 635.1 [M+H]+.
단계 4) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 140 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 묽힌 후, 1.0M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 함유 테트라하이드로퓨란 용액 1.1 ㎖를 가하여 상온에서 3시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로로름으로 2회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 7 : 7 : 1)로 분리하여 표제화합물 58 ㎎ (수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.31 (s 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.94 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 521.3 [M+H]+.
실시예 115: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) tert-부틸-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
(R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 N-Boc-3-하이드록시 아제티딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 6)과 동일한 공정을 수행하여 얻어진 화합물 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 1.3 g과 피리딘하이드로클로라이드 0.77 g을 170℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그리고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드와 메탄올을 가하고 감압 증류 및 감압 건조 하였다. 이어서 메탄올 10 ㎖로 묽히고 트리에틸아민 0.8 ㎖와 다이-tert-부틸 다이카르복실레이트 1.38 g을 천천히 가하고 60℃에서 3시간 동안 환류하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로폼 : 2-프로판올 (3 : 1) 혼합용매로 3회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제화합물 342 ㎎ (수율: 22 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.53-8.45 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (bs, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2) 6-(아제티딘-3-일옥시)-4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-7-올의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 100 ㎎을 메틸렌클로라이드 2 ㎖에 묽히고 트리플루오로아세트산 0.2 ㎖를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 클로로폼 : 2-프로판올 (3 : 1) 혼합용매로 추출해 내었다. 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였으며, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 표제 화합물 69 ㎎ (수율: 87%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.62-8.54 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.21-3.16 (d, 2H).
단계 3) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
N-(3-클로로-2,5-다이플루오로페닐)-7-메톡시-6-((3S)-피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민 대신 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것을 제외하고 상 기 실시예 1의 단계 7)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 20 ㎎ (수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.38 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 433.2 [M+H].
실시예 116: 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) tert-부틸 3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
상기 실시예 115의 단계 1)에서 얻어진 화합물 110 ㎎을 N,N'-다이메틸폼아마이드 2 ㎖에 묽히고 1-브로모-2-메톡시에탄 26 ㎕, 탄산칼륨 38 ㎎ 및 칼륨아이오다이드 1 mg을 가하여 80℃에서 6시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 5회 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제화합물 40 ㎎ (수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 2) 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
tert-부틸 3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 대신 상기 단계 1)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 115의 단계 2)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 37 ㎎ (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05-6.89 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (m, 2H).
단계 3) 1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
6-(아제티딘-3-일옥시)-4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린- 7-올 대신 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 115의 단계 3)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 21 ㎎ (수율: 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.30 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 491.3 [M+H]+.
실시예 117: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
N-Boc-3-하이드록시 아제티딘 대신 N-Boc-4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 116와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율: 22%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.89 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 519.3 [M+H]+.
실시예 118: 1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-브로모-2-메톡시에탄 대신 4-(3-클로로프로필)모폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 117와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 8 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.25-8.24 (m, 1H), 7.31-7.29 (s, 2H), 7.09-7.06 (t, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.70 (dd, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.72 (m, 5H), 2.56 (t, 2H), 2.48-2.47 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 588.4 [M+H]+.
실시예 119: (2 S ,4 S )-메틸 1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실레이트의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트 (J. Org. Chem. 1996, 61, 2226-2231)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 45 ㎎ (수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.82 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.69 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+.
실시예 120: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1) (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트 (J. Org. Chem. 1996, 61, 2226-2231)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 6) (단, 트리플루오로아세트산을 통한 탈보호 반응 과정 제외)과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.7g (수율:40%) 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
단계 2) (2S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리 딘-2-카복실산의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 1.66 g을 50% 테트라하이드로퓨란 수용액 18 ㎖에 묽히고 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 145 ㎎을 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 아세트산을 가하여 산성화 하고 에틸아세테이트로 2회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 5 : 5 : 1)로 분리하여 표제 화합물 1.5 g (수율: 92%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 3) (2S,4S)-tert-부틸 2-카바모일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 1.93 g을 테트라하이드로퓨란 17 ㎖에 묽히고 -15℃에서 N-메틸 모폴린 0.53 ㎖와 아이소부틸 클로로포메이트 0.58 ㎖를 가 하였다. 10분 동안 교반 한 후 28% 암모니아 수용액 1.0 ㎖를 가하고 천천히 상온으로 온도를 올리며 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물을 첨가한 후 클로로폼으로 추출해 내었다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척한 후 무수황산나트륨을 건조하여 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 1 : 3)로 분리하여 표제 화합물 1.0 g(수율: 52%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (m, 1H).
단계 4) (2S,4S)-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아미드의 제조
tert-부틸 3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트 대신 상기 단계 3)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 115의 단계 2)와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 580 ㎎ (수율: 71%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.26 (s, 9H).
단계 5) (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
N-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-메톡시-6-((3S)-피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민 대신 상기 단계 4)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 7)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (수율: 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.99 (bs, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.82 (d, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 121: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -메틸피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 2.0M 메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 240 ㎎ (수율: 66%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.70 (dd, 2H), 6.45 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.30 (t, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.58 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 122: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -에틸피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 2.0M 에틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 25 ㎎ (수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.08 (td, 1H), 6.71 (dd, 2H), 6.45 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.26 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.14 (m, 3H);
MS (ESI+): m/z = 546.2 [M+H]+.
실시예 123: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -프로필피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8 ㎎ (수율: 11%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.71 (dd, 2H), 6.44 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.25 (m, 3H), 3.07 (d, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 0.89 (t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 560.0 [M+H]+.
실시예 124: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -아이소프로필피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 아이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.6 ㎎ (수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (m, 2H), 5.87 (dd, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.03 (m, 6H);
MS (ESI+): m/z = 560.0 [M+H]+.
실시예 125: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -하이드록시피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13 ㎎ (수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 126: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제 조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.20 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 562.3 [M+H]+.
실시예 127: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-메톡시에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 2-메틸옥시에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 12 ㎎ (수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.26 (m, 7H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 576.2 [M+H]+.
실시예 128: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-(메틸싸이오)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 2-(메틸싸이오)에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 40 ㎎ (수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 592.3 [M+H]+.
실시예 129: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
상기 실시예 128에서 제조된 화합물 41 ㎎을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖과 포화 중탄산나트륨 수용액 1 ㎖에 묽힌 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 34 ㎎을 가하여 상온에서 2 시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 물을 가하고 에틸아세테이트로 2회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 10 : 10 : 1)로 분리하여 표제화합물 20 ㎎ (수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.52 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 624.3 [M+H]+.
실시예 130: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-(다이메틸아미노)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 N,N-다이메틸에틸렌 다이아민을 사용하 는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 39 ㎎ (수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.29 (m, 8H), 2.01 (m, 1H), 1.50 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 589.3 [M+H]+.
실시예 131: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(3-하이드록시프로필)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 3-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 27%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26-7.01 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.21 (m 1H), 2.04 (m, 1H), 1.60 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 576.2 [M+H]+.
실시예 132: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-모폴리노에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 3)의 28% 암모니아 수용액 대신 N-(2-아미노에틸)모폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 100 ㎎ (수율: 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.55-3.25 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.49-2.41 (m, 8H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m 1H), 1.55 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 631.4 [M+H]+.
실시예 133: (2 R ,4 R )-메틸 1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실레이트의 제조
단계 6)의 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리딘올 대신 (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트 (J. Org. Chem. 1996, 61, 2226-2231)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 42 ㎎ (수율: 34%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.82 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.69 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+.
실시예 134: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실산의 제조
상기 실시예 133에서 얻어진 화합물 15 ㎎을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 혼합용액 (1 : 1) 0.2 ㎖에 녹인 후, 온도를 0℃로 낮추어 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 1.4 ㎎를 가하고 상온에서 1시간 반응하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 3N 염산 수용액으로 산성화 (pH = 4)하여 메틸렌클로라이드로 2회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 1 : 1 : 1)로 분리하여 표제 화합물 10 ㎎ (수율: 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.27 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 519.3 [M+H]+.
실시예 135: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
단계 1)의 (2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트 대신 (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 120과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 50 ㎎ (수율: 45%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.45 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.85 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 136: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -메틸피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
28% 암모니아 수용액 대신 2.0M 메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 37 ㎎ (수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (t, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.56 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 137: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -하이드록시피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
28% 암모니아 수용액 대신 하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15 ㎎ (수율: 9.8%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 138: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)- N -(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
(2S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트 대신 (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 129와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 18 ㎎ (수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.09 (m 1H), 2.98 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H).
실시예 139: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 70 ㎎ (수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 534.5 [M+H]+.
실시예 140: (2 R ,4 R )-1-아크릴로일-4-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
3-클로로-2,4-다이플루오로아닐린 대신 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 40 ㎎(수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.12 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 544.1 [M+H]+.
상기 실시예 1 내지 140에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008040356730-PAT00007
Figure 112008040356730-PAT00008
Figure 112008040356730-PAT00009
Figure 112008040356730-PAT00010
Figure 112008040356730-PAT00011
Figure 112008040356730-PAT00012
Figure 112008040356730-PAT00013
Figure 112008040356730-PAT00014
Figure 112008040356730-PAT00015
Figure 112008040356730-PAT00016
Figure 112008040356730-PAT00017
Figure 112008040356730-PAT00018
Figure 112008040356730-PAT00019
Figure 112008040356730-PAT00020
Figure 112008040356730-PAT00021
제제예 1
통상적인 방법에 따라, 하기 표 2의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 140에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
Figure 112008040356730-PAT00022
제제예 2
통상적인 방법에 따라, 하기 표 3의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 140에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
Figure 112008040356730-PAT00023
제제예 3
통상적인 방법에 따라, 하기 표 4의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 140에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
Figure 112008040356730-PAT00024
제제예 4
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 140에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
Figure 112008040356730-PAT00025
시험예
상기 실시예 1 내지 140에서 얻어진 화합물의 EGFR 효소 및 EGFR 변이 효소의 활성 저해, 및 암세포 성장 억제 효능을 다음과 같이 확인하였다.
1) EGFR 효소의 활성 저해 시험
96-웰 플레이트 (96-well plate)의 각 웰에 10 ㎕의 EGF 수용체 (EGFR type 1 키나아제, 입수처: 업스테이트사, 농도: 10ng/ ㎕)를 넣어준 후, 상기 실시예 1 내지 140에서 제조된 화합물들, 및 공지된 EGFR 저해제인 이레사 (Iressa, 아스트라제네카사) 및 라파티닙 (Lapatinib, 글락소스미스클라인사)을 각각 정해진 농도로 단계적으로 희석한 후 웰당 10 ㎕씩 첨가하여 상온에서 10분 동안 배양하였다. 그 후, 키나아제의 기질로서 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 (시그마사) 10 ㎕ (농도: 10ng/ml) 및 ATP 10 ㎕ (농도: 50uM)을 각 웰에 첨가하여 상온에서 1시간 배양시켜 키나아제 반응을 수행하였다. 그 후, 각 웰에 100 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 키나아제 반응을 종결시킨 다음 교반기에서 5분 동안 서서히 혼합해 주었으며, 10 × 항-포스포티로신 (anti-phosphotyrosine) 항체 (판베라사) 10 ㎕, 10 × PTK (protein tyrosine kinase) 그린 트레이서 (판베라사) 10 ㎕ 및 FP (fluorescence polarization) 희석 완충용액 30 ㎕를 첨가하여 상온에서 30분 동안 암배양하였다. 배양 후, VICTORⅢ 형광측정기 (fluorescence meter, 퍼킨엘머사)를 이용하여 각 웰의 편광 (FP) 값을 측정한 후 (이때, 여기필터: 488 nm 및 방출필터: 535 nm), 이를 근거로 EGFR 저해제를 처리하지 않은 웰에서 측정된 편광값 (mP)을 최대값으로 하고 100% 저해한 값을 최소값 (0%)으로 할 때의 각 화합물의 키나아제 활성을 50% 저해한 농도를 산출하여 IC50 값을 정하였다. IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
2) EGFR 변이 효소(T790M)의 활성 저해 시험
EGFR 효소 대신 EGFR 변이수용체 (EGFR T790M 키나아제, 업스테이트사)를 사용한 것을 제외하고, 상기 EGFR 활성 저해 시험에서와 동일하게 수행하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
3) 암세포 성장 억제 시험
피부암 세포주인 A431 (ATCC CRL-1555), 유방암 세포주인 SK-Br3 (ATCC HTB-30) 및 결장직장암 세포주인 SW-620 (ATCC CCL-227)를 대상으로 본 발명의 화합물들의 암세포 성장 억제 시험을 다음과 같이 수행하였으며, 배양 배지로는 4.5 g/ℓ 글루코스, 1.5 g/ℓ 수소화탄산나트륨 및 10% FBS (fetal bovine serum)를 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 사용하였다. EGFR 변이 효소를 가진 폐암세포주로서 H1975 (ATCC CRL-5908)에 대하여서도 본 발명의 화합물들의 성장 억제 시험을 실시하였으며 1% 염화파이루베이트(sodium pyruvate) 및 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지 조건에서 배양하였다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2 내지 3일 동안 배양시켰다. 그 후, 플라스크로부터 배지를 제거하고, DPBS(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 세포를 회수하였으며, A431의 경우 1×105 세포/㎖가 되도록, SK-Br3의 경우 2×105 세포/㎖가 되도록, 그리고 SW-620의 경우 1×105 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하였다. 96-웰 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰 당 100 ㎕씩 분주하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 1 일간 배양하였다.
상기 실시예 1 내지 140에서 제조된 화합물들 및 공지된 EGFR 저해제인 이레사 및 라파티닙을 각각 99.5% DMSO (세포 배양급)에 25 mM이 되도록 용해시켰으며, 이때 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1% 염산 용액을 첨가하여 용해시키고, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40℃의 물 수조에 중탕으로 30분 정도 보관하였다. 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 100 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 10-6 μM까지 희석한 용액을 준비하였다 (이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
상기 배양시킨 96-웰 플레이트로부터 배양액을 제거한 후, 상기와 같이 준비한 각 화합물의 시험용액을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다. 배지를 제거한 후, 10% 삼염화아세트산을 50 ㎕씩 넣고 4℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 각 웰로부터 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조시킨 후, 1% 아세트산에 용해시킨 0.4% SRB (sulforhodamine-B) 염료 용액 100 ㎕을 가하여 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 염료 용액을 제거 후, 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰으며, 이때 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 각 웰에 10 mM 트리즈마 베이스 (trisma base) 150 ㎕를 가하여 충분하게 섞어준 뒤 미세판 판독기 (microplate reader)로 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. H1975 세포의 암세포 성장억제 실험은 (5×104)세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석한 후 100 ㎕씩 분주한 후 다음날 RPMI + 0.1% FBS+ 1% PS 로 1회 세척하고 배지 교환하였다. 그 플레이트를 밤새 방치한 다음 동일한 배지 조건에서 샘플을 농도별 48시간 처리하였다. 저해 정도 측정은 MTT assay 방식대로 셀티터 원샷 솔루션(celltiter one shot solution, promega)을 15 ㎕를 가하여 2-3시간 배양한 뒤 490 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100%으로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로 IC50 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
4) A431 세포주에서의 지속성 시험
피부암 세포주인 A431 (ATCC CRL-1555)에서 본 발명의 화합물 중에서 선택된 물질들을 대상으로 EGFR의 인산화 억제 정도와 억제 지속성을 확인하였다. 먼저 세포배양을 위하여 세포주를 배양 플라스크에서 DMEM, 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin (PS) 함유 배지를 사용하여 37℃, 95% air 및 5% CO2 조건하에 배양하였다. 배양 플라스크에 세포가 90% 이상 차면 2차 배양하여 세포수를 센 후 5x105 /well로 6웰 플레이트에 분주하였다. 24시간 후 2차 배양세포를 PBS로 세척하고, DMEM, 0.1% FBS 및 1% PS 함유 배지로 바꾸어 약 16시간 동안 배양 하였다. 배양세포가 포함된 웰에 EGFR 인산화 억제제 (Tarceva, 실시예 1, 17, 19 및 36 화합물)를 1μM 농도로 4시간 처리 후 PBS로 0, 2, 4 및 8시간째에 세척하고, DMEM, 0.1% FBS, 1% PS 함유 배지를 넣어 배양하였다. 세척 후 0, 8, 24 및 48시간에 배지를 제거하고 반응을 종결하였다. 반응 종결 후 단백질 추출 시까지 세포가 포함된 웰 플래이트를 -70℃에 보관하였으며, 반응 종결 직전에 100 ng/㎖ 농도의 EGF (Sigma사, Cat NO.E9644)로 5분 동안 EGFR 활성화를 유도하였다. 단, 음성대조군과 양성대조군은 EGFR 인산화 억제제 처리하는 과정을 억제제 처리 대신 배지만을 교체하는 것으로 대신하였으며, 반응 종결 직전 100 ng/㎖ 농도의 EGF 로 EGFR 활성화를 유도하는 것은 양성대조군에서만 실시하고 음성대조군은 실시하지 않았다.
웨스턴블롯법(western blot)과 효소면역측정법(ELISA)을 실시하기 위해 -70℃에 보관했던 플레이트를 실온으로 녹인 후 단백질 추출 버퍼를 이용해 단백질을 추출하였다. 단백질 추출 방법은 세포가 포함된 각 웰에 프로티에이즈 억제제 칵테일 (protease inhibitor cocktail)이 포함된 250 ㎕의 단백질 추출 버퍼 (Phosphosafe extraction reagent, Calbiochem사, Cat No. 71296-3)를 넣고 5분간 실온에서 교반한 후 세포 스크레퍼 (scraper)로 세포를 모아서 1.5 ㎖ 튜브로 옮겼다. 16,000 x g, 5분 동안 원심분리기에서 원심 분리 후 상층 액만을 분리해서 프로테인 정량 키트 ( DC protein assay kit , Bio-rad사, Cat No.500-0116)로 단백질 정량을 한 후 PBS를 첨가해 0.8 ㎎/㎖ 되도록 희석하였다.
효소면역측정법은 키트(Human EGFR (py1173) immunoassay kit, Biosource사, Cat No. KHR9071)를 사용해 분석하였으며 키트 사용법에 준해서 실시하였다. 실험 방법은 키트내 표준물질 희석 버퍼 (standard dilution buffer)로 4배 희석한 시료 100 ㎕를 스트립 웰 (strip well)에 넣었다. 4℃ 냉장고에서 밤새(overnight) 배양시킨 후 스트립 웰로부터 시료을 버리고 세척 버퍼 200㎕로 4회 세척하였다. 1차 항체 (anti-human EGFR [pY1173]) 100 ㎕를 각 스트립 웰에 넣고 1시간 동안 37℃ 배양기에서 배양시킨 후 세척 버퍼 200㎕로 4회 세척하였다. 키트내 HRP 희석 버퍼로 2차 항체 (anti-rabbit IgG- HRP)를 100배 희석한 후 100 ㎕를 각 스트립 웰에 넣고 30분 동안 37℃ 배양기에서 배양시킨 후 세척 버퍼 200㎕로 4회 세척하였다. 키트 내 HRP 기질 (substrate)을 100 ㎕씩 스트립웰에 넣고 10~30분간 빛이 차단된 공간에서 배양시킨 후 반응 종결 용액 (stop solution) 100 ㎕를 각 스트립웰에 넣어 반응을 종료시키고, 흡광도 측정기에서 450nm 파장으로 관찰했다.
전기영동 및 웨스턴블롯법은 일반적인 방법에 준해서 실시하였으며 실험 방법은 다음과 같다. 각 시료에 LDS 시료 버퍼를 첨가해 70℃에서 10분간 끓인 후 12웰 젤(Nupage 4~12% Bis-tris gel, Invitrogen 사)에 10 ㎕씩 로딩시키고, 전기영동 버퍼(MOPS electrophoresis buffer, Invitrogen사, Cat No. NP0006-1)에서 120볼트로 2시간 동안 전기영동 시켰다. 전기영동이 종결된 젤을 트랜스퍼 버퍼(Transfer buffer, Invitrogen사, Cat No. NP0001)에서 30볼트로 2시간 동안 니트로셀룰로스 막(nitrocellulose membrane, Bio-rad사, Cat No. 162-0251)으로 트랜스퍼 하였다. 비특이적인 항원 항체 반응을 억제하기 위해 트랜스퍼된 니트로셀룰로스 막을 블로킹 버퍼 (3% BSA blocking solution)로 1 내지 2시간 실온에서 반응시켰다. 블로킹 버퍼로 희석한 1차 항체(anti-EGFR (Stressgen사, Cat No. CSA330, 1:100 희석)), 항-pEGFR (Santacruz사, Cat No. SC 12351-R, 1:500 희석), 항-β actin(Sigma사, Cat No. A1978, 4 ㎍/㎖ 희석)를 4℃에서 밤새 반응시킨 후 세척 버퍼(TBS-T)로 10분씩 4회 세척하였다. 블로킹 버퍼로 희석한 2차 항체(anti-mouse IgG (Chemicon사, Cat No. AP124P, 1:5000 희석), 항-rabbit IgG (Chemicon사, Cat No. AP132P, 1:5000 희석)를 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후 세척버퍼로 10분씩 5회 세척하였다. ECL 웨스턴블롯 발색버퍼(ECL western blot detection reagent, Amersham사, Cat No. RPN2209)로 발색시키고 암실에서 필름(Hyperfilm, Amersham사, Cat No. RPN2103K)에 노출시킨 후 필름을 현상하여 프로테인 밴드를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112008040356730-PAT00026
Figure 112008040356730-PAT00027
Figure 112008040356730-PAT00028
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 EGFR을 과발현하는 A431 세포주 및 Erb-B2를 과발현하는 SK-Br3 세포주의 성장을 낮은 약물농도에서 매우 효과적으로 억제하였으며, 또한 상기 표 7에 나타낸 바와 같이, EGFR T790M 돌연변이 키나아제의 활성 및 이의 발현 세포주인 H1975의 성장을 효과적으로 저해하였다. 이러한 효과는 기존 EGFR 저해제인 이레사, 라파티닙, BIBW-2992 및 Ex1*(제 WO 2005/012290호에 기재된 실시예 1의 화합물)과 비교하여 매우 우수함을 확인하였다. 특히 Ex1*과 비교하여, 치환기 A를 도입한 본 발명의 화합물들에서 EGFR 발현세포주와 EGFR 변이세포주인 H1975에서 항암활성이 매우 크게 증가함을 알 수 있었다. 반면, EGFR 또는 Erb-B2가 과발현되지 않은 SW-620 세포주의 성장에 대해서는 시험 화합물 전부 별다른 영향을 미치지 못하는 것을 확인하였다. 이와 같은 저해효과는 상기 표 8에 나타낸 바와 같이 세포세척(cell washout) 후, 지속성 시험에서 기존 가역적 EGFR 저해제인 타세바의 EGFR 인산화 억제율과 비교 시, 24시간 까지 50% 이상의 우수한 EGFR의 인산화 저해효과를 나타내는 비가역적 저해 기작에 기인한 것으로 추측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상피세포 성장인자 수용체 또는 이의 변이체를 과발현하는 암세포 등의 성장을 효과적으로 저해하는 것을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112008040356730-PAT00030
    상기 식에서,
    A는
    Figure 112008040356730-PAT00031
    이고, 이때 R4 , R5 , R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, N-C1 - 6알킬 또는 N-하이드록시 아마이도, 또는 C-C1 - 6알킬 역아마이도 (-NHCOC1-6), 하이드록시카보닐(-COOH), C1 - 6알킬옥시카보닐(-COOC1 -6), C1 - 6알킬, 또는 하이드록시, C1 - 6다이알킬아민 또는 헤테로사이클로 치환된 C1 - 6알킬이고;
    R1은 1 내지 5개의 치환체 X를 갖는 아릴 또는 헤테로사이클, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
    R2는 수소, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 또는 C1 - 6알콕시 또는 헤테로사이클로 치환된 C1 -6알콕시이고;
    R3은 수소, -COOH, C1 - 6알킬옥시카보닐, 또는 비치환되거나 또는 치환체 Y로 치환된 아마이도이고;
    na 및 nb는 각각 독립적으로 0 내지 6의 범위의 정수이고;
    상기 치환체 X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 다이- 또는 트리할로게노)메틸, 머캡토, C1 - 6알킬싸이오, 아크릴아마이도, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1-6알키닐, C1 - 6알콕시, 아릴옥시, C1 - 6다이알킬아미노, 또는 치환체 Z를 갖는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이고, 상기 두 개 이상의 치환체 X는 함께 환을 이룰 수 있고;
    상기 치환체 Y는 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 치환체 Z로 치환된 C1 - 6알킬이고, 이때 C1-6알킬은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함할 수 있고;
    상기 치환체 Z는 C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    상기 아릴은 C5 -12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고,
    상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, C5 -12의 1환계 또는 2환계의 방향족 또는 비방향족 화합물이고,
    상기 아릴 및 헤테로사이클은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 사이아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6모노알킬아미노 및 C1 - 6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1에서,
    R1은 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, (R)-1-페닐에틸, 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐, 1-(3-플루오로벤질)-1H-5-인다졸, 3-에티닐페닐, 4-클로로-2,5-다이메톡시페닐, 4-브로모-3-메틸페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메틸페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,4-다이메틸페닐, 4-페닐옥시페닐, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 4-하이드록시-3,5-다이클로로페닐, 3-하이드록시-4-클로로페닐, 4-하이드록시-2-클로로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-2-메톡시페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-브로모-3-클로로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-다이메틸아미노페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-클로로페닐, 3-메틸싸이오페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐메틸, 3-바이닐페닐, 3-니트로페닐, 3-아크릴아미도페닐, 3-머캡토페닐, 3-클로로메틸페닐, 4-하 이드록시-3-클로로페닐 또는 4-하이드록시-3-플루오로페닐이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 3-모폴리노프로필옥시 또는 메톡시에톡시이고;
    R3은 수소, 메틸옥시카보닐, 카복실, 아미도, N-메틸아미도, N-에틸아미도, N-프로필아미도, N-아이소프로필아미도, N-하이드록시아미도, N-2-하이드록시에틸아미도, N-3-하이드록시프로필아미도, N-2-메톡시에틸아미도, N-2-메틸싸이오에틸아미도, N-2-메틸설포닐에틸아미도, N-2-N, N'-다이메틸아미노에틸아미도 또는 N-2-모폴리노에틸아미도이고;
    R4, R5 , R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐에틸, N, N'-다이메틸아미노메틸, N, N'-다이에틸아미노메틸, 모폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 하이드록시메틸, N-메틸카복스아미도, 아세트아미도, N-하이드록시아미도, 메틸에스터, 클로로 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이며;
    na, nb는 각각 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-인-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-인-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(7-메톡시-4-((1R)-1-페닐에틸아민)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3R)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3S)-3-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3R)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    N-(2-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에틸)아크릴아마이드;
    1-(3-(7-메톡시-4-((1R)-1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-(6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴;
    (E)-4-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-N-메틸-4-옥소부트-2-엔아마이드;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-온;
    (Z)-메틸 4-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트;
    N-(3-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아 제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)아세트아마이드;
    (Z)-3-클로로-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-클로로-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(7-메톡시-4-((1R)-1-페닐에틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-클로로-2,5-다이메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-아이소프로필페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(m-톨루이디노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1- 온;
    1-(4-(4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3,4-다이클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(7-메톡시-4-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3,4-다이메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(7-메톡시-4-(4-페녹시페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3,5-다이클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-클로로-3-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘- 1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(2-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온；
    1-(4-(4-(4-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)벤조니트릴;
    1-(4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(7-메톡시-4-(3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-클로로-3-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-브로모-3-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2-메틸페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-(다이메틸아미노)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    5-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-2-플루오로벤조니트릴;
    5-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-2-클로로벤조니트릴;
    1-(4-(7-메톡시-4-(3-(메틸싸이오)페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(2-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(4-클로로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로벤질아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(7-메톡시-4-(3-바이닐페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(7-메톡시-4-(3-니트로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    N-(3-(6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일아미노)페닐)아크릴아마이드;
    1-(4-(4-(3-머캡토페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-(클로로메틸)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온;
    (E)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸-4-옥소부트-2-엔아마이드;
    (Z)-메틸-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트;
    (Z)-메틸-4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노에이트;
    (Z)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산;
    (Z)-4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산;
    (E)-4-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-에노익산;
    (E)-4-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-N-하이드록시-4-옥소부트-2-엔아마이드;
    (Z)-3-클로로-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-클로로-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    N-(3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)아세트아마이드;
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이에틸아미노)부트-2-엔-1-온；
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-모폴리노부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3S)-3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (E)-N-(2-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)에틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(모폴리노메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-(모폴리노메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-((다이메틸아미노)메틸)프로프-2-엔-1-온;
    (Z)-1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    (Z)-1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-(하이드록시메틸)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(3-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    1-(4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (2S,4S)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실레이트;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-메틸피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-에틸피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-프로필피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-아이소프로필피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-하이드록시피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-2-카르복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(메틸싸이오)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(3-하이드록시프로필)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2S,4S)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-모폴리노에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2R,4R)-메틸 1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실레이트;
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복실산;
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-메틸피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-하이드록시피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-2-카복스아마이드;
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드; 및
    (2R,4R)-1-아크릴로일-4-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드.
  4. 활성성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하 는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물이 세포 신호 전달 억제제, 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 항-안드로젠 및 이들의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 암세포가 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR), 이의 변이체 또는 Erb-B2에 의해 유발되는 것임을 특징으로 하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
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