TWI377944B - Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells - Google Patents

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TWI377944B
TWI377944B TW097120707A TW97120707A TWI377944B TW I377944 B TWI377944 B TW I377944B TW 097120707 A TW097120707 A TW 097120707A TW 97120707 A TW97120707 A TW 97120707A TW I377944 B TWI377944 B TW I377944B
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Description

1377944 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明關於一新穎醯胺衍生物及其藥學上可接受鹽 5類，其選擇性地與有效地抑制被表皮生長因子受器（EGFR) 之過度表現誘導的癌細胞生長，且亦預防藉由EGFR酪胺酸 激酶突變所造成之抗藥性發展，且藥學組成物包含相同之 有效成分。 L先前技術3 10 發明背景 在細胞中有許多訊息傳遞系統，其功能性地連接至各 其他系統以控制細胞的增生、生長、轉移及调亡（jVa/Mre C⑽cer 5, 689, 2005)。藉由基因與環境因子’細胞 内控制系統之崩潰造成導致腫瘤細胞產生之異常訊息傳遞 15 系統的放大及破壞〇// 100, 57, 2000)。 蛋白質酪胺酸激酶在此類細胞調節甲扮演重要的角色 rev化ws Drug ifecover少 3, 993, 2004)，且其異常表現 或突變在癌症細胞中已被觀察到。該蛋白質酪胺酸激酶為 一酵素且其催化自ATP至位於蛋白質基質上之酪胺酸的磷 20 酸基運輸。許多生長因子受器蛋白質作用如酪胺酸激酶以 運輸細胞訊號。介於生長因子與其受器之交互作用係普遍 地控制細胞生長’但藉由突變或任何受器之過度表現導致 的異常訊號傳遞經常誘導腫瘤細胞與癌症。 蛋白質酪胺酸激酶係根據其生長因子型而被分類為許 5 1377944 多族，且特別地，上皮細胞生長因子(EGF)-相關之EGF受器 (EGFR)酪胺酸激酶已被密集研究(#加咖AWew 5, 341，2005)。EGFR酪胺酸激酶係由受器與酪胺酸激酶所 構成’且透過細胞膜將細胞外訊號傳遞至細胞核。不同的 5 EGFR酪胺酸激酶係基於其結構上之不同而被分類為 EGFR(Erb-Bl)、Erb-B2、Erb-B3及Erb-B4，各EGFR酪胺酸 激酶可形成同形二聚物-(homodimer-)或異二聚物. (heterdimer-)訊息傳送錯合物。亦，多於一個此雜二聚物之 過度表現係常在惡性細胞中被觀察。除此之外，EGFR與 10 Erb-B2皆顯著地促成異二聚物_訊息傳遞錯合物之形成係 已知的。 作為用於抑制EGFR酪胺酸激酶之小分子的數種藥物 係已被開發，例如，吉非替尼（Gefitinib)、得舒緩(Erlotinib)、 拉帕替尼(Lapatinib)，及其他。吉非替尼或得舒緩係選擇性 15 地即可逆轉地抑制EGFR，且拉帕替尼可逆轉地抑制EGFR 與Erb-B2，因此遏止腫瘤成長以顯著地延長病人的在世時 間或以提供治療上之優點。 該包括EGFR酪胺酸激酶之小分子訊號傳送抑制劑具 有--般喹唑啉部分的結構特徵，且具有喹唑啉部分之酪
2〇 胺酸激酶抑制劑係被揭露於國際刊物（International Publication)第 WO 99/006396、WO 99/006378 ' WO
97/038983、 WO 2000/031048、WO 98/050038、WO 99/024037、WO 2000/006555、WO 2001/098277、WO 2003/045939、WO 2003/049740及 WO 2005/012290號；美國 6 1377944
專利第7,019,012及6,225,318號；及歐洲專利第〇787722、 0387063及1292591號。 同時，針對被使用之特定藥物的抗性發展造成降低該 藥物之活性係被熟知的。例如，吉非替尼或得舒緩產生一 EGFRT790M突變種、一第二突變係已被報導，且亦以吉非 替尼或得舒緩投藥之約半數病患逐漸產生對吉非替尼或得 舒缓之抗性’且此類藥物對EGFR T790M不同病患提供無實 質上之臨床效果Z泌"ary σ/ Afei/icz/ie，2(3)， 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007) 〇 在此關係中，最近係發現相較於諸如吉非替尼或得舒 緩之傳統之不可逆抑制劑，針對EGFR標的之不可逆抑制劑 在克服產生抗性之問題上係為較有利的（痛症鈿處12, 81， 2007,价〇〇切7«化 ά 少 16, 3482, 2008)。例 如’諸如BIBW-2992之不可逆抑制劑«/owrwa/ 〇/ Cancer 98, 80, 2008) > HKI-272 {Cancer Research 64, 3958, 2004)及AV-412 (Ca«cer 98(12), 1977, 2007)係已被開 發且最近係在臨床階段。該不可逆抑制劑之結構係顯示如 下：
顯示於上方之化合物分享一在喹唑啉或氰喹唑啉殘留 7 20 1377944 物之位置C-6之具有丙烯醯胺官能基的常見結構特徵，其與 位於EGFR之ATP領域的Cystein773(Cys773)形成一共價 鍵，因此不可逆地阻斷EGFR之自動磷酸化及有效地抑制癌 症細胞之訊息傳送(iVoc. Π 左 95, 12022, 5 1998)。相較於傳統之可逆抑制劑，該等化合物顯示較高之 體外及活體抑制活動(义Mec/. CAe/n. 42, 1803, 1999)。 由上述文獻之作者提申的國際專利刊物WO 2008/032039係已揭露一新穎抗癌症化合物，該新穎抗癌症 化合物在喹唑啉之位置C-6上具有另一丙烯醯胺取代基，且 10 該新穎抗癌症化合物顯示一對抗E G F R酪胺酸激酶之經改 善的抑制活性。 因此，係有持續的需要來發展一新穎藥物，且該新穎 藥物具有經改善活性來對抗EGFR酪胺酸激酶突變種，該藥 物可有效抑制被EGFR酪胺酸激酶突變種誘導之藥物抗性 15發展且同時造成無害的副作用。 【考^明内容】 發明概要 因此，本發明之目標物係提供一新穎醯胺衍生物或其 '藥上可接受鹽類，該目標物係選擇地及有效地抑制藉由 2〇上皮生長因子受器（EGFR)之過度表現而被誘導之癌細胞生 長，且該目標物亦預防由EGFR酪胺酸激酶之突變種造成之 抗藥性的逐漸產生，且一藥學組成物包含如一活性成份之 相同物。 本發明之另一目標物係提供一用於抑制癌症細胞生長 8 1377944 之藥學組成物包含該如一活性成份的醯胺衍生物β 根據本發明之一態樣，式(I)之醯胺衍生物或其製藥上 可接受鹽類係被提供：
，R4、R5、R6 及 R7 係各 自獨立為氫、鹵素、#-Ci-6烷基或羥基醯胺基或C_C| 6 院基反向酿胺基(alkyl reverse amido) (-NHCOC“6)'經基幾 基(-COOH)、Cm院氧幾基(-COOC丨·6)、C,—6烧基、或以羥基 10取代之Cl·6烷基、CN6二烷基胺或雜環基；
尺丨為以1至5個X取代之芳基或雜環基'或以芳基取代之 Cw烷基； R2為氫、羥基、Cy烷氧基、或以(^_6烷氧基或雜環基 取代之Cw烷氧基； R3為氫、-COOH、Cw烷氧羰基、或以γ取代#或未取 代N之酿胺基： na及nb係各為範圍自0至6之整數，其中； X為氫、鹵素、經基、氰基、硝基(單_、雙_、或三鹵 素）曱基、氫硫基、C〗·6炫硫基、丙烯醯胺基、cN6烷基、C|_6 1377944 稀基、Cl.6块基' Cl-6貌氧基、芳氧基、C“6二垸基胺基、或 1 6.元土或以Z取代之6烧氧基、但是當X的數目為二或多 個時，該等X基可稍合在一起或以形成環結構； Y為經基、C,.说基或以2取代之C| 6烧基，該Ci 6统基 5包含一至四個選自於由1〇、^〇及犯2所構成群組之 部份；且 為^1·6院基、芳基、或雜環基，該芳基為c5_12單環 或雙壤芳族基’該雜環基為含有-至四個選自於由N、0、 s、so及s〇2所構成群組之部分的Cw單環或雙環芳族基或 10非芳族基且該芳基及雜環基係未經取代或經選自下列構成 群組之取代基而未經取代或經取代：函素、羥基、胺基、硝 基、氰基、C,_6烷基、Cl_6炔基、Ci 6烯基、Ci 6烷氧基、 Ci-6單烧基胺基及cN6二烧基胺基。
【實施方式;J 15 較佳實施例之詳細說明 在本發明之較佳實施例中，1^為3_氣_4·氟苯基、3_氣_2_ 氟笨基、3-氯-2,4-二氟苯基、3,4-二氣-2-氟苯基、4-溴-3- 氣_2·氟苯基、4-溴_2_氟苯基 '(及)-1-苯基乙基、3-氣-4-(3-氟笨曱氧)苯基、3-氣-4-(。比啶-2-基曱氧基)笨基、1-(3_氟苯 甲基）-1//-5-°引哇、3-乙炔本基（3-ethinylphenyl)、4-氣-2,5- 一甲氧本基，4->臭-3-甲基本基、4-異丙基苯基、3 -甲基苯 基、3·溴苯基、3-氣苯基、3,4-二氣苯基、2,3,4-三氟笨基、 4-氟-3-甲基苯基、3,4-二甲基笨基、4-苯基氧苯基、2,3_ 二氫-1//-茚基、4-羥基-3,5-二氣苯基、3_羥基·4·氣笨基、 10 1377944 4-羥基-2-氣苯基、2-羥基-4-氯苯基、3-氰苯基、3-三氟甲 基笨基、3-氯-2-曱氧苯基、4-氯-3-曱基苯基、4-溴-3-氣苯 基、4-溴-3-氟笨基、3-氣-2-甲基苯基、3-二甲基胺基苯基、 2-氟-3-三氟甲基苯基、3-氰-4-氟苯基、3-氰-4-氯苯基、3-5 甲基硫苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基甲基、3-乙烯 基苯基、3-硝基苯基、3-丙烯醯胺基苯基、3-硫醇苯基、3-鼠曱基苯基、4-經基-3-氣苯基或4-輕基-3 -氟苯基；R_2為氮、 經基、甲氧基、乙氧基、3-嗎福琳基丙基氧 (3-morpholinopropyloxy)或甲氧乙氧基；R3為氫、甲基氧幾 10 基、羧、醯胺基、iV-曱基醯胺基、iV-乙基醯胺基、iV-丙基 醯胺基、7V-異丙基醯胺基、羥基醯胺基、尽2-羥基乙基 醯胺基、iV-3-羥基丙基醯胺基、7V-2-曱氧基乙基醯胺基、 #-2-甲基硫乙基醯胺基、#-2-甲基磺醯基乙基醯胺基、 #-2-恳#’-二乙基胺基乙基醯胺基、或尽2-嗎福啉基乙基醯 15 胺基；R4、R5、R6及R7係各單獨為氫、甲基、4-甲基哌嗪基 甲基、4-甲基哌嗪基乙基、二甲基胺基曱基、TV,#’-二 乙基胺基曱基、嗎福啉基甲基、吡咯啶-1-基曱基、哌啶-1-基甲基、羥基甲基、甲基碳醯胺、乙醯胺、翠羥基醯胺 基、甲酯、氣或羧；且〜及叫係各單獨為範圍自0至2之整數， 20 在式（I)之胺基衍生物中。 在本發明中，名稱”鹵素’’意指為氟、氯、溴或碘，除 非其他指示。 在本發明中，名稱”烷基’’意指為具有直鏈、環或支鏈 部份之飽和單價碳氫自由基，除非其他指示。 11 1377944 根據本發明之更較佳之式(i)化合物的範例為： 1) 1-((35)-3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 2) (五)-1-((35>3-(4-(3-氯-2,4·二氟苯基胺基)-7-曱氧基 5 喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丁-2-烯-1-酮；
3) 1-((35>3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑 啉-6-基氧)。比咯啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（1-((35)-3-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-ylo xy)pyrrolidin-1 -yl)but-2-in-1 -one); 10 4) l-((36>3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基）戊-2-炔-1-酮 (l-((31S,)-3-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquin azolin-6-yloxy)pyrrolidin-1 -yl)-5-(4-methylpiperazine-1 -yl)pent-2-in-l-one); 15 5) 1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7•甲氧基喹唑 啉-6-基氧）吡咯啶-1-基）-4-(二甲基胺基）丁-2-炔-1-酮 (l-((35)-3-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquin azolin-6-yloxy)pyrrolidin-1 -yl)-4-(dimethylamino)but-2-in-1 -one )； 20 6)卜((35>3-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6·基氧)°比》各咬-1-基）丙-2-稀-1-綱； 7) 1 -((35)-3-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 **坐咐 -6·基氧-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣； 8) 1 -((35)-3-(4-(3,4-二氣-2-氟笨基胺基)-7-甲氧基喹唑 12 1377944 啉-6-基氧)他洛咬·ι_基）丙_2_稀小酮； 9) 1·((35>3-(4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧）°比各咬-1·基）丙_2_焊_ 1·酮； 10) 1-((35)-3-(4-(3-氯-4-(。比啶-2-基曱氧基）苯基胺 5基)·7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1·基）丙-2-烯-1-酮； 11) 1-((3办3-(7-曱氧基-4_((1/?)-1-苯基乙基胺）啥唑啉 -6-基氧)°比各咬-ΐ_基）丙_2_稀_1_嗣； 12) 1-((35)-3-(4-(1-(3-氟苯甲基）-1//·吲唑-5-基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 10 13) 1((35)-3-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 •6·基氧）。比咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 14) 1·((3；?)-3-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)吡咯啶_丨_基）丙_2•烯_丨_酮； ⑸1-((35>3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基）喧唑啉-6_基 I5氧比咯啶-1-基）丙冬稀-卜酮； b) 1-((35)-3-(4-(3-氣-4-(3-氟苯甲基氧)苯基胺基)啥唑 啉-6-基氧)吡咯啶_丨_基）丙_2_烯·酮； 1乃1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧）氮雜環丁烷-丨_基）丙_2_烯_丨_酮； 20 18) 1(3-(4-(3-氯-2,4-二氟笨基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)派咬+基)丙_2_稀小鋼； 19) 1-(4_(4_(3_氯_2,4_二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 6-基氧)β底咬_ι_基）丙_2_稀_ι_酮； 20) 1·((3/?)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 I ^ 13 1377944 唾琳-6-基氡）n比哈咬-1·基）丙-2-稀-1-酮; 21) iV-(2-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 -6-基氧）乙基）丙烯醯胺； 22) 1-(3-(7-甲氧基-4-((l/?)-l_苯基乙基胺基）喧唑啉_6_ 5 基氧）氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-1·酮； 23) 1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉_6•基 氧）氮雜環丁烷-1-基）丙-2-婦小酮；
24) 1-(3-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)_7·曱氧基喹唑啉 -6-基氧）氮雜環丁烷-基）丙·2•烯·丨·酮； 1〇 25) 氣-4-氟笨基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧）氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-ΐ·_; )1 (3 (4-(3-氯笨基胺基)_7_甲氧基喧唾啦6-基氧)氮 雜環丁院-1-基 27”-(6-( 1-丙烯醯基氮雜環丁烷_3_基 15唑啉-4-基胺基）笨甲腈； 礼土嗲
心(3·(4·(3·氣·2,4·二氟苯基胺基)_7·甲氧基㊉ ‘蛾雜環丁燒小基甲基_4,氧基丁-2_稀酿堪 20 a η 1(3_(4-(3氯_2,4-二氟笨基胺基)-7-甲氧基啥0坐。 基氧)氮雜環丁院小基)七甲基丙·2·烯小酮； 美請)雜4 (3~(4 (3氟笨基胺基)_7·甲氧基啥峻琳Η )雜％ 丁燒小基)-4-側氧基丁-2-稀酸(Ζ)-甲醋； 胺. 衣’元-1_基）·3-側氧基丁-1-烯-2-基）乙g 14 1377944 32) (Ζ)·3-風-1-(3-(4-(3-氣_2,4·二氟苯基胺基)·7_ 甲氧 基喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷_丨·基）丙_2•烯_丨酮； 33) ⑹-3-氯-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)·7·曱氧 基喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷_丨_基）丙_2烯_丨酮； 5 34) 1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)_7_甲氧基啥唾咐6基 乳)略咬-1·基）丙-2-稀-1-嗣； 35) 1-(4-(7-甲氧基-4-((1/^)-1-笨基乙基胺基)啥唑啉_6_ 基乳)略咬-1 -基）丙-2-稀-1 -萌； 36) 1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 10 -6-基氧）旅咬-1-基）丙-2-稀-1-飼； 37) 1-(4-(4-(3-乙炔苯基胺基)_7-f氧基啥唑琳_6_基氧） 0辰咬-1-基）丙-2-稀-1-酮（1-(4-(4-(3-6如11)^11611丫13111111〇)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1 -yl)prop-2-en-1 -one); 38) 1-(4-(4-(4-氯-2,5-二甲氧基笨基胺基)-7-曱氧基啥 15 唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 39) 1·(4-(4-(4-溴-3-甲基笨基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)π底咬-1-基）丙-2-浠-1-酿I; 40) 1-(4-(4-(4-異丙基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6-基 氧）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 2〇 41) l-(4-(4-(m-甲苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）哌 咬-1-基）丙-2-稀-1-嗣； 42) 1-(4-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氡基喹唑啉-6-基氧)哌 咬-1-基）丙-2-稀-1-酮； 43) 1-(4-(4-(3-氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌 15 1377944 咬·1-基）丙-2·稀-l-_; 44) l-(4-(4-(3,4-二氯苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉_6•基 氧)哌啶-1-基）丙-2·烯-1-酮； 45) 1-(4-(7-曱氧基-4-(2,3,4-三氟苯基胺基）啥唑咻·6· 5 基氧)旅咬-1 -基）丙-2-稀-1 -飼； 46) 1-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)·7-甲氧基喹唑啉·6_ 基氧）α底咬-1-基）丙-2-稀-1-嗣； 47) 1-(4-(4-(3,4-二甲乙基苯基胺基)_7_曱氧基喹唑啉 -6-基氧)哌啶-1-基）丙·2-烯-ΐ_酮； 10 48) 1-(4-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯基胺基)啥唑啉冬基 氧)°底咬-1-基）丙-2-稀-1-酮； 49) 1-(4-(4-(2,3-二氫_1//-茚_5-基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)痕啶-1-基）丙_2_烯-1-酮； 50) 1-(4·(4·(3,5-二氯_4_羥基苯基胺基)·7_曱氧基喹唑 15琳冬基氧)痕啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 51) 1-(4-(4-(4-氣-3-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)β底咬·1_基）丙-2-稀-1-嗣； 52) 1-(4-(4-(2-氣-4-羥基苯基胺基)_7-甲氧基喹唑啉·6_ 基氧)°辰咬-1-基）丙-2-稀-ΐ·綱； ί0 53) 1-(4-(4-(4-氣·2-羥基苯基胺基)-7_甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 54) 1 -(4-(4-(3-氣-4-(3-氟苯甲基氧）苯基胺基)_7·甲氧 基喹唑啉-6-基氧）娘啶小基）丙_2_稀·丨-酮； 55) 1-(4-(4-(3-氣-4-(α比啶-2-基甲氧基）苯基胺基)_7·甲 16 1377944 氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1·酮； 56) 3-(6-(1-丙稀酿基娘咬-4-基氧)-7-甲氧基噇:唾琳_4_ 基胺基）苯F腈； 57) 1-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉·6-基 5 氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 58) 1-(4-(7-曱氧基-4-3-(三氟甲基)苯基胺基)喹唑啉_6_ 基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 59) 1-(4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 10 60) 1-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉 基氧)派咬-1 -基）丙-2-稀-1-嗣； 61) 1-(4-(4-(4-演-3-氣苯基胺基)-7-曱氧基0哇琳-6-基 乳）派咬-1-基）丙-2-稀-1-綱； 62) 1-(4-(4-(4-漠-3-說苯基胺基)-7-曱氧基啥°^琳-6-基 氧)〇底咬-1 -基）丙-2-稀-1 -綱； 63) 1-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)β底咬-1-基）丙-2-稀-1-酮； 64) 卜(4-(4-(3-(二曱基胺基）苯基胺基)·7-申氧基喹唑 咐*-6-基氧)旅咬-1 -基）丙-2-稀-1-酮； 20 65) 1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟甲基）苯基胺基)-7-甲氧基喹 。坐琳-6-基氧)0底咬-1-基）丙-2-稀-1-酮； 66) 5-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑啉_4-基胺基)-2-氟苯甲腈； 67) 5-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑啉-4- 17 1377944 基胺基)-2·氱苯曱腈； 68) 1-(4-(7-曱氧基-4-(3-(甲基硫）苯基胺基）啥哇琳_6· 基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 69) 1-(4-(4-(2-氯苯基胺基)-7·甲氧基喹唑琳-6-基氧)派 5 咬-1-基）肉-2-稀-1-酮； 70) 1-(4-(4-(4-氣苯基胺基H-甲氧基喹唑啉-6-基氧 >底 咬-1-基）两-2-稀-1-嗣； 71) 卜(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)喧唾琳-6-基氧)π底 咬-1-基）丙-2-稀-1-嗣； 10 72) 1-(4-(4-(3-氯笨曱基胺基)_7-甲氧基喹唑啉_6_基氧) 派咬-1-基）丙_2_稀_1_鋼； 73) 卜(4-(7-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基胺基）喹唑啉-6_基 氧)哌啶-1-基）丙-2-稀-1-酮； 74) 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-硝基苯基胺基)喹唑啉-6_基氧^ 15 0辰咬-1-基）丙-2-細-1-嗣；
75) #-(3-(6-(1-丙烯醯基哌啶·4-基氧)-7-喹唑啉冰基胺 基）苯基）丙烯醯胺； 76) 1-(4-(4-(3-硫醇氫硫基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑琳 -6-基氧)〇底咬-1-基）丙-2-稀-1-綱； 2〇 77) 1-(4-(4-(3-氣甲基)苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉_6基 氧）哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 78) 1-(4-(4-(3-氯-4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1·酮； 79) 卜(4-(4-(3-氟-4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉·6_ 18 1377944 基氧)《»底咬-1-基）丙-2-稀-i_酮； 80) 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_曱氧基喹唑啉 -6-基氧）哌啶-1-基）丁-2-炔-1-酮（1-(4-(4-(3-(^1(^0-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidi 5 η-1 -yl)but-2-in-1 -one); 81) 1·(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)·7_甲氧基喹唑啉 -6-基氧)0底咬-1-基)-3-甲基丁 ·2-稀_ι_綱； 82) (五)-4-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)·7_曱氧基喹唑 啉-6-基氧)哌啶-1-基)-AT-曱基_4_側氧基丁_2_烯醯胺； 10 83) (4-(4-(3-氣-2,4·二氟笨基胺基)_7_曱氧基喹唑啉_6_ 基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁 ·2_烯酸(ζ)曱酯； 84) (4-(4-(3’4-二氣-2-二氟苯基胺基)_7_甲氧基啥唾啉 -6-基氧)娘咬-1 -基)冰側氧基丁 _2稀酸⑺甲醋； 85) (Ζ)-4·(4-(3·氣-2,4·二氟苯基胺基)_7_甲氧基啥唾琳 15 _6_基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁 _2_烯酸； 86) (Ζ).4-(4·(4-(3,4-4_2•氣苯基胺基) 7_f 氧基喧味 啉-6-基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁_2_烯酸； 87) ⑹-4-(4-(4-(3,4-二氣·2_氟苯基胺基)_7-甲氧基喹唑 啉_6_基氧)哌啶-1·基)_4_側氧基丁-2·烯酸； 20 88)⑹·4-(4·(4·(3-氯二氟苯基胺基)_7_甲氧基啥。坐 啉各基氧)派咬-1-基羥基_4·側氧基丁_2•稀醯胺； 89) U)-3-氣-1-(4·(4-(3,4-二氣-2_敦苯基胺基)_7_ 甲氧 基喧。純·6-基氧)派咬-1·基）丙稀小嗣； 90) ⑹-3-氣-1 -(4-(4-(3,4-二氣_2·氟苯基胺基)·7_甲氧 19 1377944 基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 91) #·(3-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟笨基胺基)_7_曱氧基喹唑 啉-6-基氧)派啶-1-基)_3·側氧基丙_1_稀_2_基）乙醯胺； 92) (£)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_ 甲氧 5基喹唾琳各基氧）吡咯啶-1·基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯_1_ 酮； 93) (£>1-((35>3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基嗜唾琳-6-基氧）°比咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁_2_烯小 綱； 10 94)(五)4-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基）-7·甲氧 基喧嗤琳·6_基氧)吼咯啶小基)_4•嗎福啉基丁 ·2烯_丨·嗣； 95)(五)-1 -((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_ 甲氧 基喹唑啉-6-基氧）吡咯啶_ι_基）_4_(吡咯啶_丨·基）丁 _2烯-^ 酮； 15 %)(五)-1-((35>3-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹 °坐琳·6-基氧)。比咯咬-1-基)冰(二甲基胺基）丁-2-稀-1-酮； 97) (五)_1_((35>)_3_(4_(3_氣_24_氟苯基胺基）喹唑啉_6_ 基氧）吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁-2·烯-1-酮； 98) (£>1_(4_(4_(3_氯_2,4_二氟苯基胺基)7_甲氧基喹唑 20琳-6-基氧)派咬小基)冰(二甲基胺基)丁_2稀嗣； ")(€)4-(4-(4-(3,4-二氣-2-二氟苯基胺基)_7-甲氧基喹 "坐琳-6-基氧)呢咬小基)_4_(二甲基胺基)丁·2稀小嗣； 1 〇〇) (£> 1 -(4-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)_7·甲氧基喹唑啉 _6·基氧)哌啶-1_基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯 -1-酮； 20 1〇1)⑷小(3-⑷(3患， 唾琳，氣C·2,4-二氣笨基胺基)-7-甲氧基啥 酮； 】院·1·基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯-Ι α]) (£>)]_( •6-基氧)氮雜環丁尸氣·2·氟苯基胺基π甲氧基喧唾琳 irm m、 疋·1_基)·4·(二曱基胺基）丁-2-烯-1-酮； 唑嘴-6-基氧）乙 （氧_2,4·二氟笨基胺基)·7-甲氧基喹 ιη4λ , , 土 _4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯胺； 1U4) ^(3-(4-(3 ^ ^ 10 酮; 6·基氧)氮雜環丁产虱从二氟苯基胺基)-7·曱氧基噎嗤琳 洞; 基)-2-((二甲基胺基）甲基）丙-2-稀小 1〇5)1佩(3-氣24 各基氧德，4_二氟苯基胺基)·7·曱氧基喧。坐琳 1〇6) 1 元小基).2-((嗎福啉基曱基）丙-2-稀-1-酮； 15 -6·基氧）氡雜環(丁^鼠'2,4'二氟苯基胺基)·7—甲氧基啥。坐啉 烯_1_酮； 疋-1·基)·2_((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）丙-2- 107) Κ3-(4·ί3/ — 基氧)氮雜環丁p H氟苯基胺基H.f氧基0^坐琳·6- 刚、，&· _基)-2十底咬-1-基甲基）丙-2-烯-1-酮； 1U«) 1-(3-(4 η - .1 _虱-2,4·二氟苯基胺基)-7·甲氧基喹唑啉 -6-基軋）虱雜環 外 20 109) 1 沉小基)_2·(派啶小基甲基）丙_2·稀-1·酮； (4-(4·(3-氣_2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑琳 -6-基氧)哌〇^】| 丞)·2·((二甲基胺基）曱基）丙-2-烯-1-酮； 1 (4'(4-(3-氣·2,4-二氟苯基胺基)_7·甲氧基喹唑啉 6基氧都2 (嗎福啦基甲基)丙冬稀小嗣； U U(4~(4'(3,4·二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 21 1377944 •6-基乳)〇底咬-1-基)-2-((二甲基胺基）甲基）丙-2-稀-1-明； 112) (2)-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基啥 唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯·ι_ 鋼； 5 113) (Z)-l-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基啥 唑啉-6-基氡)哌啶-1-基)-2·(二甲基胺基）丁-2-烯-1-酮； 114) 1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟笨基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)α底咬-1-基)-2-(經基曱基）丙-2-稀-1-酮； 115) 1 -(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-羥基喹唑啉 10 -6-基氧）氮雜環丁烷-1-基）丙·2_烯-1-酮； 116) 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙 氧基)喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-i_基）丙_2_烯-1-酮； 117) 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基）-7-(2-甲氧基乙 氧基）喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙_2_稀-1-酮； 15 118) H4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-(3-嗎福啉基丙 氧基)喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙_2_烯-1-酮； 119) 1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)旅啶-2-羧酸(25,45)-曱酯； 120) (25,45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 20基)-7_甲氧基嗤°坐淋-6-基氧)派咬-2-碳醯胺； 121) (2&45> 1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-甲基哌啶-2·碳醯胺； 122) (2S，4S)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-乙基哌啶_2_碳醯胺； 22 1377944 123) (2兄4*S)-1-丙烯酿基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)-#-丙基哌啶-2-碳醯胺； 124) (25；4S)· 1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽異丙基哌啶-2-碳醯胺； 125) (2兄4*S)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)·尽羥基哌啶-2-碳醯胺； 126) (25,45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）-#-(2-羥基乙基）哌啶-2-碳醯 10 127) (2又丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽(2-甲氧基乙基)哌啶-2·碳醯 胺； 128) (2乂45>1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽(2-(甲基硫）乙基)哌啶_2-碳 15 醯胺；
129) (25,45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-(2-(甲基磺醯基）乙基)哌啶 -2-碳醯胺； 130) (2丨4幻-1 -丙烯醯基_4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 20基甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽(2-(二甲基胺基）乙基)哌啶 -2-碳醯胺； 131) (2\45·)-1 -丙烯醢基 _4_(4_(3_ 氣 _2 4_ 二氟苯基胺 基）-7-曱氧基喹唑琳-6-基氧羥基丙基）0底啶_2_碳醯 胺； 23 1377944 132) (2乂45)-1 -丙稀醯基 基)-7-甲氧基喹唑咐-6 醯胺； ~4-(4·(3·氯-2,4-二氟苯基胺 基氧)-AL(2-嗎福啉基乙基)哌啶_2_碳 133) (2足4Λ)甲基七丙歸酸基-4.(4-(3-氯·2,4-二氟苯 基胺基基包錢)錢j碳酿胺； 134) (2賴)小丙稀酿基_4·㈣3氣·2 4二氣苯基胺 基Η-甲氧基啥。坐琳_6_基氧)呢心缓酸；
135) (2/?，4Λ)-1 -丙烯酿基_4 K3·氣Μ二氣苯基胺 基)-7·甲氧基七純I基氧)_·2碳酿胺； 10 15 136) (2賴)·1 -丙_基邻-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基料琳_6_基氧)幕甲基派七2碳酿胺； 13乃（2足从)_ 1 _丙稀酿基_4_(4_(3·氯-π二氟苯基胺 基Η-甲氧基啥唾琳-6-基氧窥基派咬_2碳醯胺； 138) (2足4別· 1 _丙稀醯基_4·(4 (3·氣2 4-二氟苯基胺
基)-7-曱氧基啥。坐琳·6_基氧)，2_(甲基續酿基）乙基)派。定 -2-碳酿胺； 139) (2足4/?)-1 -丙烯醯基_4_(4_(3,4_二氣_2•氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉_6_基氧)哌啶_2_碳醯胺；及 140) (2/?，4/e)-l-丙烯醯基_4_(4_(4_漠-2-氟苯基胺基)-7- 20甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醯胺。 本發明之式(I)化合物可被製備，例如，藉由在反應圖 ⑴中所顯示之步驟（參閱[Bioorg· Med. Chem. Lett.，2001; 11: 1911]及國際專利公開案第w〇 2003/082831號)： 24 1377944 <反應圖（ι)>
X S «翟
c. C. B〇c^OH
m 其中，A1、R2、R3、〜及叫具有如上所定義之相同意 5 含。
在反應圖（I)中，式（X)之化合物係在高溫下（例如，210 °C )與氫氣酸甲脒（formamidine hydrochloride)遭受縮合反應 以形成一式（IX)之化合物，接著在有機酸（例如，曱磺酸) 中與L-甲硫胺酸反應，誘導將在式（IX)之化合物之位置C-6 10 的曱基移除，以形成式（VIII)之化合物。 接續地，該式（VIII)之化合物在驗_(例如，。比。定）及無 水乙酸中遭受到保護反應以形成式（VII)之化合物，接著在 回流狀況下與無機酸(例如，亞硫醯氣或氧氯化亞磷酸)於二 甲基甲脉（dimethylformamide)之催化量存在中反應，以形成 15 以氫氯酸鹽形式之式（VI)之化合物。 該式（VI)之化合物係被加入至含有氨脂乙醇溶液（例 如，7N之含有氨的曱醇溶液），該容易被攪伴，誘導來移除 25 其中之乙酿’以形成式(IV)之化合物。該式(IV)之化合物與 式(V)之化&物係連續遭受光延反應(Mhsun〇bu reaction.)且 在有機溶劑（例如，2_丙醇或乙腈）中與RinH2取代反應以引 出R1。該造成之化合物係在有機溶劑（例如，二氯曱烷）中 5與有機或無機酸(例如，三氟乙酸或重氫氯酸)反應，誘導來 移除t_丁氧幾基，以形成式(II)之化合物。在光延反應中， 可利用一異丙基偶氮二叛酸(azodicarboxylate)、二乙基偶氮 二叛酸（azodicarboxylate)、二-ί- 丁 基偶氮二緩酸 (azodicarboxylate)或三苯基膦。 10 接續地’本發明之式⑴之化合物係藉由將式（II)之化 合物與式(III)之化合物遭受到縮合反應而製備，Α-α，在有 機溶劑（例如，四氫呋喃及水或二氣曱烷在無機或有基基 質（base)存在下（例如，二碳酸鈉、吡啶或三乙基胺）之混合 物中；或藉由將式(II)之化合物與一式(III)之化合物遭受到 15 縮合反應，A-0H，在有機溶劑中（例如，四氫呋喃或氯化 亞甲）在一耦合劑之存在下（例如，1-乙基-3-(3-二曱基胺 基丙基）-carbodiimide (EDC)或2-(1//-7-氮苯并三唑小 基)-1，1，3,3·四甲基銪六氟璃酸methanaminium (HATU))。 本發明之該式⑴之化合物亦可以製藥上可接受鹽類之 20形式被使用，該製藥上可接受鹽類係與一無機酸或有機酸 鋇形成，該無機酸或有機酸係為諸如氫氣酸、氫溴酸、硫 酸、峨酸、ί肖酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙嗣酸、丙二酸、 琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、 摔樣酸、抗壞血酸、栋棚酸、順丁稀一酸、經基順丁烯二 26 1377944 酸、苯甲酸、經基苯甲酸、笨基乙酸、桂皮酸、水楊酸、 甲磺酸、苯磺酸及曱苯磺酸。 該發明化合物或一其製藥上可接受鹽類選擇性地及有 效地抑制癌症細胞之生長藉由被上皮生長因子及其突變 5種誘導，且當與另一抗癌劑結合時，提供加強抗癌症之效 力。即為，該發明化合物或其製藥上可接受鹽類係有益於 加強一抗癌劑之效力’該抗癌劑細選自下列構成群組：細 胞訊號傳導抑制劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物 質、抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、拓樸異 1〇構酶(topoisomerase)抑制劑、生物反應改良劑、抗賀爾蒙劑 及抗雄性激素。 因此，本發明提供一用於抑制癌症細胞生長之包含式 (I)之化合物的藥學組成物或一作為活性成分之其製藥上可 接受鹽類。 15 該發明化合物或其製藥上可接受鹽類可被作為一自約 0.01至10 0 m g / k g之有效量範圍之活性成分以口服或腸胃地 被才又藥，對於包括人類之β甫乳動物的案例中較佳為於單獨 劑量或分隔劑量中以每曰0.2至50 mg/kg體重。該活性成分 劑量可被調整根據不同之相關因子，該等因子係諸如欲被 20處理對象之情況、疾病之類型與嚴重性、投藥速率及醫生 思見。在此類情況中，少於上述劑量之數量可為適合的。 一大於上述劑量之數量可被使用除非該數量造成有害之副 作用，且此數量可每曰以分隔劑量來被投藥。 發明之藥學組成物可根據任何傳統方法被配製為藥 27 1377944 片、細粒、粉末、膠囊、糖漿、用於口服投藥或用於包括 肌内、靜脈及皮下路徑之腸胃投藥的乳劑或微乳劑。 用於口服投藥之發明之藥學組成物可藉由混合活性成 分與載體被製備’該載體係諸如纖維素、矽酸鈣、玉米澱 5粉、乳糖、嚴糖、to萄糖、碟酸約、脂鐵酸、硬脂酸鎮、 硬脂酸鈣、白明膠、滑石、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑 及稀釋劑。在本發明之可注射組成物中被使用之載體的範 例係為水、生理食鹽水、葡萄糖溶液、類葡萄糖溶液、乙 醇、乙二醇醚(例如，聚乙烯醇醚400)、油、脂肪酸、脂肪 10酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑及乳化劑。 下述範例係欲進一步闡述本發明而非限制其範圍。 範例1: l-((3S)_3-(4_(3-氣_2,4_二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹 15峻琳_6-基氧)吼略咬-1-基)丙-2-稀-1-玥之製備 (Μ) 6,7-二甲氧基啥哇琳-4(3//)-酮 36.9克之4,5-二甲氧基鄰胺苯曱酸係與25.0克之甲脒氫 20 氣化物（formamidine hydrochloride)混合，且混合物在210 被攪拌30分鐘。在反應完全之後，以此被獲得之固體係被 冷卻至室溫，與200 ml (0.33 M)之水氫氧化鈉攪拌且在減壓 下過濾》以此被獲得之固體係以水沖洗且空氣乾燥以獲得 該標題化合物（24.6 g，64%)。 28 1377944 H-NMR (300MHz, DMSO-dg) δ 7.99 (.s 1H) 7.44 1H)，7.13 (5, 1H)，3.90 (5, 3H)，3.87 (s, 3H” (1-2) 6-羥基-7-曱氧基喹唑啉-4(3//)-鲷 在（1-1)獲得之化合物3.06 g係以20 mi之甲磧酸豨釋。 2.66 g之甲硫胺酸被加入至該產生之溶液且在丨〇〇。匸被攪 摔22小時。冰被加入至該反應混合物中且以4〇%水氫氧化 鈉中和以減少產物之結晶化。該固體在減壓下被過滤，以 10 水沖洗，且空氣乾燥以獲得該標題化合物(2.67 g，94%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ 11.94 (s, 1Η), 9.81 (s, 1H)，7.92 (乙 1H)，7_39 Q，1H)，7.11 1H)，3.91 (〜3H” (1-3)乙酸7-曱氧基-4-側氧基-3，4-二氫啥e坐琳_6-基醋 15
在（1-2)獲得之化合物6.08 g係被溶解於550 ml之乙酸 與7 ml之吡啶之混合物中，且產生之溶液在1〇〇。(：被攪拌3 小時。反應溶液係被冷卻至室溫’且冰被加入至其中以減 少產物之結晶化。該固體在減壓下被過濾，以水沖洗，且 20 空氣乾燥以獲得該標題化合物(4.87 g, 65%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)，7.76 (j，1H)，7.28 1H)，3.91 3H)，2.30 〇?，3H)。 (1-4)乙酸4-氣-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯氫氣酸鹽 29 1377944 在（1-3)獲得之化合物4.87 g係被溶解在33 ml之亞硫醯 氣(thionylchloride)及6 ml之氧氣化磷的混合物中。二滴之 二甲基曱醯胺被加入至該產生之溶液且在12〇。〇被攪拌7 小時。該反應溶液被冷卻至室溫且在溶劑係在減壓下自其 中被移除以獲得殘留物。甲苯被加入至該殘留物，且該產 生〉谷液係在減壓下被濃縮以移除該溶劑，且此方法係多重 複二回。以此被獲得之固體係在減壓下被乾燥以獲得該標 題化合物（5.16 g)。 'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 & 1H)，4.02 h 3H)，2.35 (5, 3H)。 (1-5) 4-氯-7-曱氧基喧。坐琳-6-醇 5 在（1-4)獲得之化合物2 g係被加入至25 ml之7 N氨甲醇
溶液。該混合物在室溫被攪拌1小時，已形成在反應混合物 中之固體係被過濾，以二乙基醚沖洗，且被乾燥以獲得該 標題化合物（1.43 g，98%)。 'H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.41 (s, 20 1H)，7.37 〇s，1H)，4.00 〇s，3H)。 (1-6) #-(3-氣·2,4-二氟苯基)-7-甲氧基·6_((3幻比咯啶-3-基 氧）喹唑啉-4-胺 30 1377944 在（卜5)獲得之化合物1.43 g、1.91 g(/?)-㈠善5〇c-3-。比
咯啶醇(pyrrolidiol)及1·96 g之三苯基膦係被加入至2〇⑹之 二氣曱烷，且2.01 ml之二異丙基偶氮二叛酸 (diisopropylazodicarboxylate)係被滴狀加入至其中。產生 5 之混合物在室溫被撲样1小時且在減壓下被蒸館，且殘留物 係藉由管柱層析（乙酸乙酯··二氯甲烷：甲醇=20 : 20 : 1) 短暫被純化。該部份被純化之殘留物係接著被溶解在6〇 ml 之2-丙醇、1.17 g之3-氣-2,4-二氟苯胺中，且該混合物在1〇〇 °C被授拌3小時。產生之混合物係在減壓下被蒸餾以移除溶 10 劑，且殘留物被溶解在60 ml之二氣甲烷中。60 ml之三氟乙 酸係被加入至其中且該混合物在室溫被攪拌1小時。產生之 混合物在減壓下被蒸德以移除溶劑。飽和碳酸氫鈉溶液係 被加入至產生的殘留物中以使其成為鹼性，接著以氯仿萃 取。有機層係以無水硫酸納乾燥、過遽、且在減壓下被蒸 15 餾。產生之殘留物係受到管柱層析（氣仿：甲醇=1 : 2)以 獲得該標題化合物(2 g, 73%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 {m, 1H), 7.29 {s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.03 (bm, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.00 (m, 20 1H), 2.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 407.19 [M+H]、 (1-7)1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮 31 1377944 在（1-6)獲得之化合物1.03 g及〇·55 g之碳酸氫鈉係被加 入至40 ml之四氫α夫喃及6 ml之蒸顧水中，（j ig mi之丙稀酿 氣係被加入至其中，且該混合物在〇。(^下被攪拌3〇分鐘。 5 在完全反應之後，飽和碳酸氫鈉係被加入至反應混合物， 且產生之混合物係以氯仿萃取。以此被獲得之有機層係以 無水硫酸鈉乾燥、過濾、及蒸餾。產生之殘留物係藉由管 柱層析（氯仿：甲醇=30 : 1)純化以獲得該標題化合物 (0.7 g, 70%)。 10 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.33 {m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (5, 3H), 3.78 (m, 4H), 2.46(w, 1H), 2.28 (w, 1H)； MS (ESI+): w/z = 461.4 [M+H]+。 15 範例2:(五)-1-((35>3-(4_(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-7)中使用反式-巴 2〇 豆醯氣(trans-crotonyl chloride)而不是丙稀醢氣以獲得該標 題化合物(35 mg, 60%)。 *H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.53 (s, 1H), 7.74(/η, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.\\(bm, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (m, 32 1377944 4H), 2.46(m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.83 (m, 3H); MS (ESI+): m/z = 475.2 [M+H]+ ° 範例3: 1-((35)-3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 5 唑啉-6-基氧）吡咯啶-1-基）丁 _2_炔-1-酮（1-((3*5)-3-(4-(3_ chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-y loxy)pyrrolidin，l-yl)but-2-in-l-one)之製備
範例1之方法係被重複除了在方法（1-7)中使用丁-2-10 炔酿基氣(but-2-inoyl chloride)而不是丙烯醯氯以獲得該標 題化合物（50 mg, 46%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.14 (bm, 1H), 3.98 (5, 3H), 3.82 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (w, 1H), 1.92 (s, 15 3H)；
MS (ESI+): w/z = 473.1 [M+H]+。 範例4: 1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑味-6-基氧)吡4啶-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2·炔-1-20 酮（l-GSR-S-H-P-chloro-lJ-difluorophenylaminohT-methoxyquinazolin-e-yloxylpyrrolidin-l-yD-S-G-methylpi perazin-l-yl)pent-2-in-l-one)之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-7)中使用5-(4-甲 33 1377944 基哌嗪-1-基）戊-2-炔醯基氯而不是丙烯醯氣以獲得該標題 化合物（65 mg，47%)。 •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.60 (s, 1Η), 7.98 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.14 (bm, 1H), 3.98 5 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.52 (m, 14H), 2.27 (s, 3H)； MS (ESI+): m/z = 585.2 [M+H]+。 範例5: l-((35>3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 吐·琳-6-基氧)°Λ洛咬-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-块-1-明 10 ( l-((35)-3-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-metho xyquinazolin-6-yloxy)pyrrolidin-l-yl)-4-(dimethylamino)b ut-2-in-l-one)之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-7)中使用4-(二 15 甲基胺基）丁-2-炔醯基氣而不是丙烯醯氣以獲得該標題化 合物（50 mg, 41%)。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), Ί.91 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.15 (bm, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 20 6H); MS (ESI+): m/z = 516.2 [M+H]+。 範例6: 1-((3^)-3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)°lfc洛咬-1-基）丙_2_稀-1-網之製備 34 1377944 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用3-氣-2-氟苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（10 mg, 39%) ° 5 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 9.82 (s, 1Η), 8.77 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.46 (m, 3H), 5.72 (m, 1H), 4.00 (m, 7H), 3.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 443.18 [M+H]+。 10 範例7: 1-((35)-3-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基 啥吐淋-6·基氧)°Λ略咬-1-基)丙-2-稀-1-嗣之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1 - 6)中使用4 -溴-3 -氣-4-氟苯胺而不是3 -氣-2,4-二氣苯胺以獲得該標題化合物 15 (140 mg, 55%) ° 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 1H), 8.32 (w，1H),
7.48 (w，1Η)，7.27 〇?，1H), 7·19 Cs，1Η：)，6·43 (m，2Η)，5.71 (m, 1H), 5.12 {bm, 1H), 4.03 (5, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 {m, 4H), 2A9{m, 1H), 2.31 (m, 1H)； 20 MS (ESI+): m/z = 521.15 [M+H]+。 範例8: 1_((3幻-3-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-輞之製備 35 1377944 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用3,4-二 氯-2-氟苯胺而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物 (100 mg, 52%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 5 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.10 {bm, 1H), 3.99 {s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 {m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.27 (m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 477.1 [M+H]+。 10 範例9: 1-((35)-3-(4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1·酮之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1 -6)中使用4-溴-2-氟苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（42 15 mg, 75%) °
'H-NMR (300MHz, CDC13+CD30D) δ 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.30 {dt, 1H), 5.74 {td, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 2.33 (m, 2H)； 20 MS (ESI+): /n/z = 487.1 [M+H]+。 範例10: 1-((35>3-(4-(3·氣-4-(咕啶-2-基甲氧基)苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備 36 1377944 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用3-氣 •4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得 該標題化合物(42 mg, 76%)。 'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.51 {d, 1H), 8.34 (d, 5 1H), 7.83 {m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.73 {td, 1H), - 5.18 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (m, 2H)； φ MS (ESI+): w/z = 532.2 [M+H]+。 10 範例11: (1-((35)-3-(7-甲氧基-4-((1Λ)-1-苯基乙基胺)喹唑 琳-6-基氧)°Λ略咬-1-基）丙-2-稀-1-萌之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用苯 15 基乙烷胺而不是3-氣-2,4 -二氟苯胺以獲得該標題化合物 (44 mg, 67%)。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 5.15 (bm, 20 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 2.23 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 419.2 [M+H]+。 範例12: H(35>3_(4-(l-(3-氟苯甲基)-1Η-吲唑-5-基胺基) -7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備 37 1377944 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用1-(3-氟 苯曱基）-1//-吲唑-5-胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該 標題化合物（11 mg, 35%)。 5 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.14 {d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.20 (bm, 1H), • 3.96 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.34 (m, 2H)； 10 MS (ESI+): w/z = 539.3 [M+H]+。 範例13: 1-((35)-3-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 15 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用3-氯-4-
氟苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（13 mg, 56%) ° 'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1Η), 7.89 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15 (/, 1H), 7.06 (m, 1H), 20 6.59 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.87 〇s，3H), 3_73 (m, 4H)，2.23 (m, 2H)。 範例14: 1-((3/0-3-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)°A略咬-1-基）丙-2-稀-1-明之製備 38 1377944 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用 〇S)-(+)-A^£7c-3-吡咯啶醇而不是(i?)-(-)-iV-5oc-3-吡咯啶醇 以獲得該標題化合物（32 mg，43%)。 5 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.71 (s, 1Η), 7.96 (5, 1H), : 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.32 (m, 2H)，3.12 (w, 2H)，2.10 (w，2H)。 • 10 範例15: 1-((3^-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)喹唑啉-6- 基氧)吡咯啶-1-基)丙·2_烯-1-酮之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-1)中使用2-胺基 -5-甲氧基苯甲酸而不是4,5-二甲氧基鄰胺苯甲酸以獲得該 15 標題化合物（1.4 mg，17%)。
H-NMRGOOMHz，CDC13) δ 8.70 〇, 1H)，8·31 (m，1H)， 7.92 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.13 (bm, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.30 (m, 2H)； 20 MS (ESI+): m/z = 431.26 [M+H]+ 〇 範例16: l-((35>3-(4-(3-氣-4-(3-氟苯甲基氧)苯基胺基)喹 唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 39 1377944 範例1之方法係被重複除了分別地在方法（1-1)中使用 2-胺基-5-甲氧基苯曱酸而不是4,5-二曱氧基鄰胺苯甲酸與 在方法（1-6)中使用3-氯-4-(3-氟苯曱基氧)-苯胺而不是3-氣 -2,4-二氟苯胺，以獲得該標題化合物(42 mg，75%)。 5 'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), : 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 — (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.60 (w, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.73 (td, 1H), 5.19 {m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.31 (m, • 2H)； 10 MS (ESI+): w/z = 519.2 [M+H]+。 範例17: 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 淋-6-基氧)氣雜環丁烧-1-基)丙-2-稀-1-明之製備 15 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用
尽5<?〇3 -羥基氮雜環丁烷而不是（/〇-(-)-#-50〇3-吡咯啶醇 以獲得該標題化合物（90 mg, 44%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 20 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.51 (w, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (s, 3H)； MS (ESI+): m/z = 447.1 [M+H]+。 範例18: 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 40 1377944 -6-基氧)旅咬-1-基)丙-2-稀-1-網之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用 羥基哌啶而不是e)-(-)-#-5oc-3-吡咯啶醇以獲得 5 該標題化合物（110 mg，54%)。 : 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (s, Φ 3H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.16 {dd, 1H), 10 2.17 (m, 1H), 2.08 (m, 2H)； MS (ESI+): =475.2 [M+H]+ 〇 範例19: 1-(4-(4-(3-氣_2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)旅咬-1-基）丙_2_稀-1-明之製備
範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用 AA-5〇c-4-羥基哌啶而不是（/?)-(-)-AA-5oc-3-吡咯啶醇以獲得 該標題化合物(25 mg, 32%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 20 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.95 (m, 4H)； MS (ESI+): w/z = 475.2 [M+H]+。 41 1377944 範例20:1-((3幻-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氡)吡咯啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用 5 (5)-(+)-7^-5003-0比洛咬醇而不是之（i?)-(-)-iV-5oc-3-。比洛咬 : 醇以獲得該標題化合物（310 mg, 51%)。 ， 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.62 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.28 (5, 1H), 7.10 (5, 1H), 7.07 (5, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.71 (w, • 1H), 5.15 {bm, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 {m, 3H), 10 2.32 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 461.1 [M+H]+。 範例21: W-(2-(4_(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6·基氧)乙基)丙烯醢胺之製備
範例1之方法係被重複除了在方法（1-6)中使用第三-丁 基2-羥基乙基氨基甲酸酯而不是(/?)-(-)-7V-5oc-3-吡咯啶醇 以獲得該標題化合物（26 mg，23%)。 'H-NMR (300MHz, CDCI3+CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.49 20 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.16 (s, 2H)。 範例22:⑻-1-(3-(7-甲氧基-4-(1-苯基乙基胺基)喹唑啉-6- 42 1377944 基氧)氮雜環丁烧-1-基）丙-2-稀-1-明之製備 範例17之方法係被重複除了使用⑺>1-苯基乙烷胺而 不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（10 mg，17%)。 5 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55 (s, 1H), 7.44 {m, 2H), : 7.31 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.71 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.52 {m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.99 {s, 3H), 1.65 (d, 3H)； 0 MS (ESI+): m/z = 405.2 [M+H]+。 10 範例23: l-(3-(4_(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 範例17之方法係被重複除了使用3 -氯-2 -氟苯胺而不是 15 3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（20 mg，36%)。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.23 {m, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 {s, 3H)； 20 MS (ESI+): m/z = 429.2 [M+H]+。 範例24: 1-(3-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 琳-6-基氧)瓦雜環丁炫-1-基)丙-2-稀-1-明之製備 43 1377944 範例17之方法係被重複除了使用3,4-二氯-2-氟苯胺而 不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（5 mg，8%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1Η), 8.15 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 5.17 5 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (s, 3H)； -· MS (ESI+): m/z = 463.1 [M+H]+ ° # 範例25: 1-(3-(4-(3•氣-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑琳‘ 10 基氧)氣雜環丁烧-1-基)丙-2-稀-1-明之製備 範例17之方法係被重複除了使用3·氣-4-氟苯胺而不是 3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（50 mg，44%)。 】H-NMR (300MHz，CDC13) δ 8.44 1H)，7.94 (⑺，1Ή) 15 7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.29 (m, 2H), 5.74
(m, 1H), 5.22 (bm, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 ^ 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H)； MS (ESI+): m/z = 429.2 [M+H]+。 20 範例26: 1-(3-(4-(3-氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑琳_6•基氣) 氮雜環丁烷_1_基）丙-2-烯-1-明之製備 範例17之方法係被重複除了使用3-氣苯胺而不是3氣 -2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（9〇 mg, 40%)。 44 1377944 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 {s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.29 (5, 1H), 7.19 {d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.15 {d, 1H), 5.71 {d, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 5 3.97 Cs，3H)。 範例27·· 3-(6-(1-丙烯醢基氮雜環丁烷-3_基氧)-7-甲氧基 喹唑啉-4-基胺基)苯甲腈之製備 10 範例17之方法係被重複除了使用3-胺基苯甲腈而不是 3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(90 mg, 40 %)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.71 (d, 15 1H), 5.26 {s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (d, 1H),
3.97 (s, 3H)。 範例28: (ΐ>4-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 吐琳-6-基氧）氮雜環丁炫-1-基甲基-4-側氧基丁-2-稀酿 20 胺之製備 範例17之方法係被重複除了使用印>4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯醯基氣而不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合 物（100 mg, 39%)。 45 1377944 •H-NMR (300MHz，CDC13) δ 8.64 (s，1H)，8.11 (s，1H)， 7.97 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 {s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.12 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.61 (w, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)； 5 MS (ESI+): /n/z = 504.2 [M+H]+。 範例29: l-(3-(4_(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基啥嗅 啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮之製備 10 範例17之方法係被重複除了使用2-曱基丙烯酿基氣而 不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合物（58 mg, 62%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.45 (m, 15 1H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)； MS (ESI+): w/z = 461.2 [M+H]+。 範例30: 4-(3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基)-4-侧氧基丁_2_烯酸⑺-甲輯之製備 20 範例17之方法係被重複除了分別地使用3 -氣-2 -氟笨基 胺而不是3-氯-2,4-二氟苯胺及使用4-氣-4-側氧基丁-2-烯酸 (Z)-甲酯而不是丙烯醯基氣，獲得該標題化合物（150 mg， 23%) 〇 46 1377944 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (5, 3H)； 5 MS (ESI+): m/z = 487.2 [M+H]+。 範例31: #-(3-(3-(4-(3-氣-2,4·二氟笨基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙-1-烯-2-基）乙醯 # 胺之製備 10 範例17之方法係被重複除了使用2 -乙醯胺丙烯醯基氣 而不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合物（8 mg, 12%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.67 〇, 1H)，8.12 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (s, 15 1H), 6.44 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.81 (m, 1H),
4.61 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)； MS (ESI+): m/z = 504.1 [M+H]+。 範例32:⑺-3-氯-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 20 基喹唑啉_6·基氧)氮雜環丁烷-1-基）丙_2_烯-1-酮之製備 範例17之方法係被重複除了使用（Z>3-氣丙烯醯基氣 而不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合物（20 mg，33%)。 'H-NMR (300MHz，CDC13) δ 8_65 〇, 1H)，8.06 (m，1H)， 47 1377944 7.70 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.15 {d, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.72 (w, 1H), 4.60 (w, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)； MS (ESI+): w/z = 481.2 [M+H]+。 範例33:呢氯-1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 • 範例17之方法係被重複除了使用- 3 -氯丙烯醯基氯 10 而不是丙烯醯基氯以獲得該標題化合物（18 mg，30%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1H), 8.28 (m, 1H ),7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (w, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.29 (m, 1 H), 4.05 (s, 3H)； 15 MS (ESI+): w/z = 481.2 [M+H]+。
範例34: 1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)旅咬_1_基）丙_2_稀-1·網之製備 20 範例19之方法係被重複除了使用3-氯-2-氟苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（7 mg, 23%)。 i-NMR (300MHz，CDC13) δ 8.69 〇s，1H)，8.36 (所，1H ),7.32 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.7 1 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (w, 2H), 3.72 (m, 48 1377944 1H), 3.57 (m, 1H), 1.97 (m, 4H)； MS (ESI+): m/z = 457.2 [M+H]+。 範例35:(幻-1-(4-(7-甲氧基-4-(1-苯基乙基胺基)喹唑啉-6-5 基氧)哌啶-1-基）丙2-烯1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用以>1-苯基乙烷胺而 不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（11 mg, 30 9 %)。
10 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H ),7.35 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.2 8 (m, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.68 (d, 3H)； - MS (ESI+): m/z = 433.3 [M+H]+。 15
範例36: 1-(4-(4-(3,4-二氣-2_氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 •6-基氧)旅咬-1-基)丙-2_稀-1-明之製備 範例19之方法係被重複除了使用3,4 -二氯-2 -氟苯胺 20 而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（3 mg, 13 %)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1H), 8.39 (t, 3H) ,7.31 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.7 5 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.86 (m, 49 1377944 4H)； MS (ESI+): m/z = 491.2 [M+H]+。 範例37: 1-(4-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-5 基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用3-乙炔基苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(64 mg, 30 %)。 Φ 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1Η), 7.75 (s, 10 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80(w, 1H), 6.57 (s, 1H), 6 .08 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71
(s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (m, 2H
15 範例38: 1-(4-(4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基胺基)-7-甲氧基 逢也琳-6-基氧)旅咬-1-基)丙-2-稀'-1-明之製備 範例19之方法係被重複除了使用4-氯-2,5-二甲氧基 苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（56 mg， 20 25%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6 .80 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 50 1377944 3H)，2·60 (/n，2H)，1.93 (w，2H)，1.61 (w，2H)。 範例39: 1-(4-(4-(4-溴-3-甲基苯基胺基)·7·甲氧基喹唑琳· 6-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯1-酮之製備 5 範例19之方法係被重複除了使用4·溴·3-甲基苯胺而 不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（7〇 mg，27 %)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) § 9.41 (s, 1H), 8.46 (s, 10 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6-10 (m，1H), 5.67 (m, 1H)，4.78 (w，ih), 3.93 〇s，3H), 3.8 4 (m, 2H), 3.52 (w，2H), 2.36 (?，3H), 1.95 (w, 2H), 1.69 (w ，2H)。 範例40: 1-(4-(4-(4-異丙基苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉_6· 基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯1-酮之製備 範例1 9之方法係被重複除了使用4•異丙基苯胺而不 疋3-氣-2,4·一氟苯胺以獲得該標題化合物(6〇 mg, 32%)。 20 Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (5, 1Η), 8.39 (,, 1Η), 7.94 (^, 1Η), 7.62 {d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.19 (5, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.21 6H) 〇 51 1377944 範例41: l-(4-(4-(/«-甲苯胺基)-7·甲氧基喹唑啉_6_基氧)哌 啶-1-基)丙烯1-闺之製備 5 範例19之方法係被重複除了使用間-甲苯胺而不是3_ 氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（70 mg, 33%)。 *H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (5, 1H), 7.24 (/, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.78 10 (w, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.31 (5, 3H), 1.97 (w，2H)，1.67 (w，2H)。 範例42: 1-(4-(4-(3-溴苯基按基)-7-甲氧基啥唾琳冬基氧) 娘咬-1-基)丙_2·歸1-明之製備 15 範例1 9之方法係被重複除了使用3 _溴苯胺而不是3 _ 氣一氟本胺以獲得該標題化合物（31 mg, 34%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H) ,7.69 (m, 1H), 7.14 {m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.21 (w, iH), 5.6 20 7 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (5, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 2H)，1.98 (/«，2H)，1.85 (w，2H)。 範例43: 1-(4-(4-(3-氯苯基胺基)-7·甲氧基喹唑啉_6_基氧） 旅咬-1-基)两_2_稀1·萌之製備 52 範例1 9之方法係被重複除了使用3·氣苯胺而不是3_ 氣·2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（19 mg，40。/。）。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 1H), 7.81 (j, 1H) 5 , 7.62 (m, 2H), 7.29 {m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.2 8 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3·48 (w，2H)，2.29 (w, 2H)，1.94 (m，2H)。 範例44: 1-(4-(4-(3,4-二氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_基 1〇 氧)哌啶-1-基)丙-2-烯1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用3,4-二氣苯胺而不是 3-氣-2,4-二I苯胺以獲得該標題化合物(47 mg, 46%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.51 (s, 1Η), 7.92 (m, 2H 15 ), 7.62 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.62 (w, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.6 9 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.97 (5, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.58 (m, 2H)，1.88 (/«，4H) 〇 範例45: 1-(4-(7-f氧基-4-(2,3,4-三氟苯基胺基)喹唑啉_6_ 20 基氧)哌啶小基)丙-2-烯1 -酮之製備 範例丨9之方法係被重複除了使用2，3，4 -三氟苯胺而不 是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(3.2 mg, 3%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.70 (s, 1Η), 8.46 (t, 1H) 53 1377944 ,7.34 (/η, 2Η), 7.22 (ί, 1Η), 6.63 (w, 1Η), 6.27 {m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.72 (w, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (w, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.58(w, 1H), 2.01 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 459.3 [M+H]+。 範例46: 1-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯1-酮之製備 # 範例19之方法係被重複除了使用4-氟-3-甲基苯胺而 10 不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（57 mg，30 %)。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1Η), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.22 (5, 1H), 7.17 (/, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 15 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.28
(5, 3H)，1.94 〇, 2H)，1.70 (w，2H)。 範例47: l-(4-(4-(3,4-二甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6 -基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯1_酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用3,4-二甲基苯胺而不 疋3-亂-2,4-·—既本胺以獲得該標題化合物（55 mg，24%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 54 1377944 6.82 (w, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.49 (w, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)，1.99 (/«，2H)，1.68 (w, 2H)。 5範例48:丨-(4_(7-甲氣基_4·(4-苯氧基苯基按基)咬咬淋-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯1-鲷之製備 範例1 9之方法係被重複除了使用4·苯氧基苯胺而不 疋3-鼠-2,4-—氣本胺以獲付該標題化合物（81 mg, 30%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1Η) 8.42 (s, 1H), 7.94 {s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 5H), 6.83 (w, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.79 (w, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.01 (m，2H)，1_69 (m, 2H)。
範例49: 1-(4-(4-(2,3-二氫-1丑-茚-5-基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯 1-酮（l-(4-(4-(2,3-dihydro-l Η . inden-5-ylamino)-7-methoxyquinazoliii-6-yloxy)piperidin-20 l-yl)pro-2-pen-l_one)之製備 範例19之方法係被重複除了使用2，3 -二氫-1Η ·茚-5 -胺（2,3-dihydro-l//-inden-5-amine)而不是 3-氣-2,4-二氣苯 胺以獲得該標題化合物（63 mg, 25%)。 55 1377944 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 {s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.10 {d, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 192 3H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (m，2H)，2.86 (分, 5 4H)，1.99 (/n，4H)，1.69 (m, 2H)。 範例50: 1-(4-(4-(3,5-二氯-4-羥基笨基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氡)哌啶-1-基）丙-2-烯1-酮之製備
10 範例19之方法係被重複除了使4-胺基-2,6-二氣酚而 不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(2.1 mg，7%)。 W-NMR (300MHz，CDC13) δ 9.05 〇s，1H)，8.87 1H), 8.66 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (m, 15 4H)，2.24 (w，2H)，1.93 (m, 2H)。
範例51: 1-(4-(4-(4-氯-3-羥基苯基胺基)_7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 20 範例19之方法係被重複除了使用5-胺基-2-氣酚而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（8 mg, 15%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) ，7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.8 0 (m, 2H), 6.09 {m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.00 (s, 3 56 1377944 H)，3.69 (/«，2H)，3·28 (m，2H)，2.04 (m，2H)，1.63 (m，2H)。 範例52: 1-(4-(4-(2-氣-4-羥基苯基胺基)·7_甲氧基喹唑琳_ 6-基氧)旅啶-1-基)丙-2-稀-1-闲之製備 ' 範例19之方法係被重複除了使用4-胺基-3-氣酚而不 .- 是3-氣-2,4-二氣本胺以獲付該標題化合物（26 mg，40%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1Η), 9.33 (s, 鲁 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6. 10 83 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.74 ( m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.02 (m, 2H )，1.67 (m，2H) 0 範例53: 1-(4-(4-(4-氣-2-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_ 15 6-基氧)旅咬-1-基)两-2-稀-1-飼之製備
範例19之方法係被重複除了使用2-胺基-5-氯酚而不 是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（7.9 mg，17%)。 ]H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (m, 20 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.77 (w, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (w, 2H)； MS (ESI+): w/z = 455.2 [M+H]+。 57 1377944 範例54: 1-(4-(4-(3-氣-4-(3-氟苯甲基氧)苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 5 範例19之方法係被重複除了使用3-氯-4-(3-氟苯甲基 : 氧）苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（75 .’ mg, 27%) ° 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1Η), 7.81 (d, # 1H), 7.80 (s, 1H), 7.03-7.68 (m, 7H), 6.80 (m, 1H), 6.23 (m, 10 1H), 5.76 (m，1H)，5.20 〇s，2H), 4.82 (w，1H)， 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.92 (m, 2H)。 範例55: 1-(4-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)_7-15 甲氧基喹嗤啉-6-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備
範例19之方法係被重複除了使用3-氣-4-(吡啶-2-基曱 氧基）苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（7 5 mg，16%)。 20 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 1.72 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 58 5 1.91 (m, 2H) 〇 範例56: 3-(6-(1-丙烯醢基哌啶-4-基氧)_7_甲氧基喹唑啉 -基胺基)苯甲腈之製備 範例19之方法係被重複除了使用3_胺基苯甲腈而不 疋3-氣-2,4-«一氣本胺以獲付該標題化合物（27 mg 28%)。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.58 (s 1H), 8.40 (5, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (m, 2H) 7 10 29 (5, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.12 {m, 1H), 5.71 (w, 1H), 4.86 (m ,1H), 3.98 (5, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.76 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 430.3 [M+H]+ 〇 15範例57: 1-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)_7_甲氧基唉咕琳 基氧)旅咬·1·基）丙-2-辨-1-嗣之製備 範例19之方法係被重複除了使用3-氣-4-氟苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（14 mg, 31%)。 20 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1Η), 8.42 {s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.95 (m, 1H); MS (ESI+): w/z = 457.2 [M+H]+。 59 1377944 範例58: 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯基胺基)喹唑啉 -6-基氧)旅咬-1-基)丙-2-稀-1-明之製備 5 範例19之方法係被重複除了使用3-(三氟甲基）苯胺而 : 不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（18 mg, 21 ， %) 〇 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.63 (m, • 1H), 8.41 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H) 10 , 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.12 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 4.9 5 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.21 (m, 2H)； ' MS (ESI+): m/z = 473.0 [M+H]+。
15 範例59·· 1-(4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用3-氯-2-曱氧基笨胺 而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（11 mg，27 20 %) °
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.73 ( 5, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2U), 2.11 (m, 2H), 1.25 (m, 2H 60 1377944 MS (ESI+): w/z = 469.3 [M+H]+。 範例60: 1-(4-(4-(4-氯·3_甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-5 6-基氧)旅咬-1-基)丙_2_稀-1-嗣之製備 範例19之方法係被重複除了使用4-氣-3-甲基苯胺而 不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（13 mg, 10 • %)。 10 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)； 15 MS (ESI+): w/z = 453.3 [M+H]+。 ® 範例61: 1-(4-(4-(4-溴-3-氣苯基胺基)-7_甲氧基喹唑啉-6- 基氧)哌啶-1_基）丙·2_烯-1-酮之製備 20 範例19之方法係被重複除了使用4-溴-3-氣苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（14 mg，37%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) ,7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.2 9 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 61 1377944 2H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)； MS (ESI+): w/z = 517.2 [M+H]+。 範例62: 1-(4-(4-(4-溴-3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-5 基氧)哌啶小基）丙烯1-酮之製備
範例19之方法係被重複除了使用4-溴-3-氟苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟笨胺以獲得該標題化合物(22 mg, 41%)。 • ^-NMR (3〇〇MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (m, 1H 10 ),- 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.2 9 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H),3.67 (m, 2H), 2.01 (m, 4H)； MS (ESI+):所厶=501.2 [M+H]+。 15 範例63: 1-(4-(4-(3-氮-2-甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)旅咬-1-基)丙-2-稀-1-網之製傷 範例19之方法係被重複除了使用3-氯-2-甲基苯胺而 不疋3 -氣-2,4-·一氟本胺以獲得該標題化合物（15 mg，14 20 %) 〇
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 7.43 (m, 1H )，7.34 (m，1H)，7.28 (m，1H)，7.26 (m，1H)，7.19 (m，1H)，6 .61 (w，1H)，6.31 (m，1H)，5.69 (m，1H)，4.54 (w，1H)，4.00 ( 3H), 3.87 {m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.34 {s, 3H), 1.93 (m, 4H) 62 1377944 範例64: 1-(4-(4-(3-(二甲基胺基)苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備 5 : 範例19之方法係被重複除了使用ΝΙ,ΝΙ-二甲基苯-1,3 -二胺而不是3-氣-2,4-二鼠苯胺以獲得該標題化合物（8 mg， 14%)。
• 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 1H), 7.26 (m, 3H 10 ), 6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.3 1 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 2H)，3.48 (/n，2H)，2.96 (s，6H)，1.32 (所，4H)。 範例65: 1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基胺基)-7-甲氧基喹 15 攻琳-6·基氧)旅咬-1-基）丙-2-稀-1-明之製備 ® 範例19之方法係被重複除了使用2 -氟-3 -(三氟曱基） 苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(29 mg， 23%) ° 20 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.87 {s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 〇?，1H), 7_50 (m，2H)，7.43 (m，1H)，6.85 (w，1H)，6.26 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H)，3.60 (/w，2H)，2.11 (w，2H)，1-25 (m，2H)。 63 範例66: 5-(6-(1^丙烯醢基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑啉-4 -基胺基)-2-氟苯甲腈之製備 範例19之方法係被重複除了使用5·胺基-2-氟苯甲腈 5 而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（28 mg，28 %)。 'H-NMR (3〇〇MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1Η), 8.65 (s, 1H) ,8.18 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.29 (sy 1H), 7.21 {t, 1H), 6.61 ( m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.71 (τη, 1H), 3.92 (s, 3H 10 ), 3.71 (m, 2H), 3.48 (tn, 2H), 1.19 (m, 4H)； MS (ESI+): =448.3 [M+H]+。 範例67: 5-(6-(1-丙烯醢基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑琳_4 -基胺基)-2·氯苯甲腈之製備 15 範例19之方法係被重複除了使用5 -胺基_ 2 _氣苯甲猜 而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（μ mg，21 %)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)
20 ，8.16 (m，1H)，8.01 (m, 1H)，7.32 〇y，1H)，7.21 (，，1H)，6.61 ( m，1H)，6.21 (w，1H)，5.66 (w，1H)，4.71 (m，1H)，3.96 (5, 3H ),3.71 (m, 2H)S 3.48 (m, 2H), 1.19 (m, 4H)； MS (ESI+): w/z = 464.3 [M+H]+。 64 1377944 範例68: 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(甲基硫)笨基胺基)喹唑啉-6-基氧)哌啶-1·基）丙-2-烯-1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用3·(甲基硫）苯胺而不 5 是3-氣-2,4·二氟苯胺以獲得該標題化合物(35 mg，15%)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.66 (s, 1Η), 8.62 (s, 1H) ,7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.2 6 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (m, 2H)，3.54 (m，2H)，1.94 (m，4H)。 10 範例69: 1-(4-(4-(2-氯苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6-基氧) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用2-氣笨胺而不是3-15 乳-2,4-—氣本胺以獲付該標題化合物（93 mg，19%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.72 (s, 1H), 7.72 (m, 1H ),7.26 (m, 5H), 6.63 (w, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.72 (w, 1H), 4.9 3 {m, 1H), 3.95 {s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.25 (m, 4H)。 20 範例70: l-(4_(4_(4-氱苯基胺基)-7_甲氧基喹唑琳·6_基氧) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用4_氯苯胺而不是3_ 65 1377944 氯-2,4-二氣苯胺以獲得該標題化合物(4〇 mg, 27%>。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.65 (^, 1Η), 8.00 (.y5 1H) ,7.67 (d, 2H), 7.36 (5, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.23 ( m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.64 (w, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (m, 2H 5 )，3.65 (/n，2H)，1.70 (m, 4H)。 範例71: l-(4-(4_(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)喧唾琳·6_基氧) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-明之製備 10 範例19之方法係被重複除了使用2-胺基-5-甲氧基笨 甲酸而不是4,5-二甲氧基鄰胺苯曱酸以獲得該標題化合物 (10 mg，10%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.71 (s, 1H), 8.44-8.42 (s 1H), 7.92(^, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11-7 〇 15 6 1H)} 6.64 {dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.84.3 6 3 (W，4H)，2.04-1.91 (m，4H)。 範例72: 1-(4-(4-(3-氯苯甲基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6基 象)哝啶小基）丙_2·烯小酮之製備 2〇 範例19之方法係被重複除了使用（3·氣苯基）甲燒胺而 不是3-氯_2,4_二氟苯胺以獲得該標題化合物(8 mg，29%)。 •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (5, ιΗ), 8.40 (,, 1H) ^ g l6 (m, 1H), 8.01 (5, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.59 66 1377944 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3 H)，3.86 (w，2H)，3.67 (w，2H), 3.50 (w，2H), 1.83 (所，4H)。 範例73: 1-(4-(7-甲氧基_4-(3-乙烯基苯基胺基)喹唑啉-6-5 基氧)哌啶-1-基）丙烯-1-酮之製備 • - _ 範例19之方法係被重複除了使用3-乙烯基苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（25 mg，28%)。 • 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), Ί.61 (s, 1H) 10 , 7.60 (d, 1H), 7.48 (m, 1H) 7.32 (t, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.64 ( m, 2H), 6.27 (d, 1H), 5.70 (t, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)，3_85 (s，2H), 3.62 (s，1H)，3.48 (s, 1H)。 範例74: 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-硝基苯基胺基)喹唑啉-6-基 15 氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-鲷之製備 «w ® 範例19之方法係被重複除了使用3 -硝基苯胺而不是3 -氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（35 mg, 89%)。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (bs, 1H), 8.82 (s, 20 1H), 8.55 {s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7 .66 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.13-6.07 (m, 1H ),5.68-5.64 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3. 85 (所，2H)，3.51 (/η, 2H)，2.01 (m，2H)，1.71 (w，2H)。 67 1377944 範例75: iV-(3-(6-(l-丙烯醢基哌啶·4-基氧)-7-甲氧基喹唑 啉-4-基胺基)苯基)丙烯醢胺之製備 0·12 g鐵被溶解在5 ml的50%乙醇中。0.01 ml之35 5 %濃縮氫氣酸係被加入至溶液，且產生之混合物被加熱至
100°c以活化。在範例74獲得之化合物0.2 g係被加入至其 中’且產生之混合物係被回流。在完全反應之後，熱反應 溶液係在減壓下透過矽鈣石墊過濾《過濾物係在減壓下被 蒸餾及乾燥。產生之殘留物溶解在10 ml之50 %四氫呋喃 10 中，且75 mg之碳酸氫鈉及0.05 ml之丙烯醯基氣係被依序 加入至該產生之溶液’且在室溫中被攪拌30分鐘。在完全 反應之後’飽和碳酸氫鈉係被加入至反應混合物，且該反 應混合物係以氣仿萃取3次《以此被獲得之有機層係以水及 飽合碳酸氫鈉沖洗，在無水硫酸鈉上乾燥、過濾，且在減 15壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由管柱層析（氣仿：甲醇= 30 : 1)純化以獲得該標題化合物（1〇 mg，21%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.62-8.54 (m, 2H), 8.37 ( bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (S) 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23-7.18 (m ,3H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.38-6.19 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 2 20 H), 4.61 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.54-3.43 ( /«，2H), 2.05-1.85 (w，4H)。 範例76: 1-(4·(4_(3·氫硫基苯基胺基)·7_甲氧基喹唑啉 基氧)旅咬-1-基)丙_2_稀-1·酮之製備 68 1377944 範例19之方法係被重複除了使用3-胺基笨硫醇而不 是3-氣-2,4-二I苯胺以獲得該標題化合物（η mg，37%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.67 (s, 1Η), 7.87 (m, 3H 5 ), 7.48 (s, 1H), 7.35 {m, 3H) 6.62 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (ί, 4H), 3.65 (d, 4H) • 範例77: l-(4-(4_(3(氣甲基)苯基胺基)_7_甲氧基喹唑琳_6_ 10 基氧)哌啶-1-基)丙_2·烯-1-鲷之製備 範例19之方法係被重複除了使用3-(氯甲基）苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（17 mg，29%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1H), 7.71 15 1H), 7.59 {s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.66 (m, 1H),
6.32 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (w，2H)，1.96 (w，4H) 〇 範例78: 1-(4-(4-(3-氣-4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑琳· 20 6-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之製備 範例19之方法係被重複除了使用4-胺基-2-氯酚而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（109 mg，28%)。 MS (ESI+): m/z = 455.3 [M+H]+。 69 1377944 範例79: 1-(4-(4-(3-氟-4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)旅咬-1-基)丙·2_烤小酮之製備 5 範例19之方法係被重複除了使用4-胺基-2·氟酚而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(373 mg，67%)。 -MS (ESI+): m/z = 439.2 [M+H]+ 〇 # 範例80: 1-(4-(4-(3-氫-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 10 琳-6-基氧)略咬-1-基）丁 ·2-快-1-明（l-^-M-P-chloro-lj- difluoroplienylamiiiiO-T-methoxyquiiiazolin-S-yloxj^piperi din-l-yl)but-2-in-l-one)之製備
範例19之方法係被重複除了使用丁-2-炔醯基氯(but-15 2-inoyl chloride)而不是丙稀酿基氣以獲得該標題化合物（3 8 mg，33°/〇)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.99 (5, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (m, 20 4H)； MS (ESI+): w/z = 487.3 [M+H]+。 範例81: 1-(4-(4-(3-氮-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)旅咬-1-基)-3-甲基丁-2-稀-1-明之製備 70 1377944 範例19之方法係被重複除了使用2-甲基丙烯醯基氯 而不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合物(86 mg，36%)。 'H-NMR (3〇〇MHz, CDC13) δ 8.67 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 5 7.55 (m, 1H), 7.31 {s, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (w, 2H), 2.09 2H), 1.85 (i, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.73 (s, 3H)； MS (ESI+): w/z = 503.3 [M+H]+。 10 範例82: (£>4-(4·(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7·甲氧基令 唑啉_6_基氧)哌啶-1-基HV-甲基_4_側氧基丁-2-烯醢胺之製 備
範例19之方法係被重複除了使用（£>4-(甲基胺基)·4 ]5 -側氧基丁-2-稀醯基氣而不是丙烯酿基氣以獲得該標題化 合物（60 mg, 24%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.09 {d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 20 {m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (d, 3H)； MS (ESI+)·· m/z = 532.3 [M+H]+。 範例83: 4·(4_(4·(3·氯-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑琳 -6-基氧)旅咬-1-基)_4_侧氧基丁-2-稀酸〇甲酷（⑺-methyl 71 4-(4-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyqui nazolin-6-yloxy)piperidin-l-yl)-4-oxobut-2-enoate)之製備 範例19之方法係被重複除了使用4-氣-4-側氧基丁 -2-5 稀酸-甲醋（(^)-methyl-4-chloro-4-oxobut-2-enoate)而不 是丙烯醯基氯以獲得該標題化合物（23 mg，9%)。 !H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.66 (s, 1Η), 8.24 (m, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.03 {d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.83 10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.02 (m, 4H)； MS (ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+。 範例84: 4·(4·(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 15 -6-基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯（(2>-methyl 4-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyqui nazolin-6-yloxy)piperidin，l-yl)-4-oxobut-2-enoate)之製備 範例19之方法係被重複除了使用3,4-二氯-2-氟苯胺 2〇 而不是3-氯·2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（9 mg，7 %)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.04 {d, 1H), 4.73 (bm, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 72 1377944 1H), 3.43 (m, 1H), 2.01 (m, 4H)； MS (ESI+): w/z = 549.3 [M+H]+。 範例85: (Z>4-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹 5唑啉_6_基氣)哌啶小基)-4-側氧基丁-2-烯酸之製備 在範例83獲得之化合物oj g係被稀釋在2 ml之四氫 呋喃中，且0.1 ml之3M氫氧化鋰溶液係在被加入至其中 。產生之混合物係在室溫中被攪拌二小時且以氣仿萃取。 10水層係以IN HC1酸化且以氣仿萃取三次。有機層係以無 水硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉 由管柱層析（二氯甲烷：曱醇=5 : 1}純化以獲得該標題 化合物（118 mg, 48%)。 lH-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (Wj 15 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 1.90 (w, 4H)； MS (ESI+): w/z = 519.2 [M+H]+。 範例86: f2>-4-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)_7-甲氧基喹 20啥淋基氧)旅咬小基)_4·側氧基丁 ·2_稀酸之製備 範例85之方法係被重複除了使用3,4_二氣_2_氟笨胺 而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合*(1〇〇m 41%) 〇 73 1377944 •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.48 {s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.69 (bm, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 1.87 (m, 4H)； 5 MS (ESI+): zw/z = 535.2 [M+H]+。 範例87:⑹1-4-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸之製備 10 範例86之方法係被重複除了使用4-氣-4-側氧基丁 -2- 稀酸（E)-甲酉旨（(E)-methyl -4-chloro-4-oxobut-2-enoate)而不 是4-氣-4-侧氧基丁-2-烯酸(Z)-甲自旨（(Z)-methyl-4-chloro-4- • oxobut-2-enoate)以獲得該標題化合物（10 mg, 20%)。 • 'H-NMR (300MHz，CDC13) δ 8.49 〇, 1H)，7.74 (，，1H)， 15 7.56 (s, 1Η), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.68 ' (bm, 1H), 3.95 (5, 3H), 3.79 (w, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, ® 1H), 1.90 (m, 4H)； MS (ESI+): m/z = 535.2 [M+H]+。 20 範例88: (£>4-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)哌啶-1-基)-尽羥基-4-側氧基丁-2-烯醢胺之製 備 藉由重複範例87之方法除了使用3-氯-2,4-二氟苯胺 74 1377944 而不是3,4-二氣-2-敗笨胺而獲得之阳_4_(4-(4-(3-氯-2,4-二 氟本基胺基）-7-甲氧基啥唾琳-6-基氧）略咬_1_基)_4_側氧基 丁-2-烯酸0.1 g係以1 ml四氫呋喃稀釋，且〇 〇3 甲 基morpholine及0.03 ml之氣甲酸異丁酯係在_15〇c被加入 5 至其中。產生之混合物係被攪拌30分鐘，且〇.〇3 mi之經基 胺係被加入至其中。產生之溶液係被加熱至室溫且被培養 二小時。在反應終結之後’加入水，且產生之溶液係以乙 酸乙酯萃取三次。有機層係以無水硫酸鈉乾燥、過遽且在 減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由管柱層析（乙酸乙醋：二 10氯甲烷：甲醇1)純化以獲得該標題化合物（3〇 mg，30%) » 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.33 (s, 1Η), 7.80 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.06 (m, 15 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+。 範例89: (^-3-氣-1-(4_(4-(3,4-二氣-2-氟苯基联基)_7_甲氧 基喹唑啉-6·基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 20 範例19之方法係被重複除了使用0-3-氯丙烯醯基氣 而不是丙稀酿基氯以獲得該標題化合物（5 mg，8%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.71 (s, 1Η), 8.40 (ί, lH), 7.51 (bs, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.73 75 1377944 (bm, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.03 (m, 4H)； MS (ESI+): =525.1 [M+H]+。 範例90:⑹-3-氣-1-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧 基養唑琳-6-基氧)旅咬-1-基)丙-2-烯-1-嗣之製備 範例19之方法係被重複除了使用氣丙烯醯基氣 而不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合物（8 mg，13%)。 10 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.70 (s, 1Η), 8.46 (t, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.72 (bm, 1H), 4.01 (^, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.99 (m, 4H)； MS (ESI+): m/z = 525.1 [M+H]+。 15 範例91: W(3-(4-(4_(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7_甲氧基喹 唾琳-6-基氧)旅咬-1-基)-3-側氧基丙-1-稀-2-基）乙雄胺之製 備 範例1 9之方法係被重複除了使用2-乙醯胺丙烯醯基 氣而不是丙稀酿基氣以獲得該標題化合物（7 mg，3%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.66 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.84 (S> 1H), 4-69 (bm, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (m, 4H)； 76 1377944 MS (ESI+): w/z = 548.3 [M+H]+。 範例 92: (£)-1-((35^-3-(4-(3-氣-2,4·二氣苯基联基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-烯-1-5 m之製備 步驟 1) (£>4·溴-1-((3^-3-(4-(3-氣-2,4-二氟笨基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)。比咯啶-1-基）丁-2-烯-1-酮 10 範例1之方法係被重複除了在方法7)中使用（五)-4-漠 丁 -2-烯酿基氯而不是丙烯醯基氣以獲得該標題化合物（75 mg, 58%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.20 15 1H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.28 (m, 2H)。 步驟2)(五)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4·二氟笨基胺基)_7_甲氧 基喹唑啉-6-基氧)。比咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 _2·烯]_ 20 酮 在步驟1)獲得之化合物580 mg係在〇°c被溶解於1〇 ml之四氫呋喃中’且5⑹之^ M含有二甲基胺之四氫咬哮 溶液係被加入至其中。產生之混合物在室溫被攪拌一小時， 77 1377944 飽和碳酸氫鈉係被加入至其中，且產生之溶液係以氣仿萃 取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，且在減壓下蒸餾。 產生之殘留物係藉由管柱層析（氣仿：甲醇=30 : 1)純 化以獲得該標題化合物（175 mg, 32%)。 5 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), -’ 6.24 (m, 1H), 5.12 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.95 (5, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.03 {m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 6H)； Φ MS (ESI+): m/z = 518.3 [M+H]+。 10 範例93:(五)-l-((35>3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)-4-(二乙基胺基）丁-2-烯-1-酮之製備 15 範例9 2之方法係被重複除了使用二乙基胺而不是1.0 ' Μ含有二甲基胺之四氫呋喃溶液以獲得該標題化合物 ® (4 mg, 16%) ° 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (m, 1H), 20 6.29 (m, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.52 (q, 4H), 1.01 (m, 6H)； MS (ESI+): w/z = 546.2 [M+H]+ 〇 範例94:(五)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 78 基考吐·淋-6-基氧)°Λ洛咬-1-基)-4-嗎福琳基丁-2-稀-1-闲之 製備 範例92之方法係被重複除了使用嗎福啉而不是1.0M 5 含有二曱基胺之四氫呋喃溶液以獲得該標題化合物 (8 mg，26%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.12 (bm, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 10 (m, 4Ή), 3.70 (m, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.26 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 560.2 [M+H]+。 範例 95: (£)-1-((35)-3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 15 基喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基）丁-2-烯-1- 酮之製備 範例92之方法係被重複除了使用吡咯啶而不是1.0M 含有二曱基胺之四氫呋喃溶液以獲得該標題化合物（5 mg， 20 18%)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.28 {s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.11 (bm, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.78 (m, 79 1377944 4H)； MS (ESI+): m/z = 544.2 [M+H]+ ° 範例96: (£>1-((35>3-(4·(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基 5 喹唑啉-6-基氧)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 _2_烯-1-酮 之製備 範例92之方法係被重複除了使用3-氣-2-氟苯胺而不 疋3-氣-2,4-二氣苯胺以獲付該標題化合物（2 mg，5%)。 10 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.70 (5, 1Η), 8.38 (m, 1Η), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.07 (bm, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 6H)； MS (ESI+): m/z = 500.35 [M+H]+。 15 範例97:(五)-1-((35>3_(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)喹唑琳 -6-基氧)°Λ咯·咬-1-基)_4·(·—甲基按基)丁-2-稀-1-明之製備 範例92之方法係被重複除了使用2-胺基-5-甲氧基笨 20 甲酸而不是4,5-二甲氧基鄰胺苯甲酸以獲得該標題化合物 (26 mg, 39%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.02 (w, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.08 (bm, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.〇〇 80 (d, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 6H)； MS (ESI+): w/z = 488.2 [M+H]+。 範例98: (£>l-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 5 嗓琳-6-基氧)旅咬-1-基)-4-(二甲基按基)丁-2-稀-1-钥之製 備 範例92之方法係被重複除了使用#-5〇〇4-羥基哌啶 而不是吡咯啶醇以獲得該標題化合物（50 10 mg，16%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.66 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.71 {bm, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.00 (m, 4H)； 15 MS (ESI+): w/z = 532.2 [M+H]+。 範例99: (£>l-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 峻琳-6-基氣）痕咬-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 - 2-稀-1-明之製 備 20 範例98之方法係被重複除了使用3,4-二氣-2-氟苯胺 而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（20 mg, 16 %)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 81 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.71 {bm, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.98 (m, 4H)； MS (ESI+): m/z = 548.2 [M+H]+。 範例100: (ΊΕ>1-(4-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 琳-6-基氧)痕咬-1-基)-4-(二甲基坡基)丁-2-稀-1-明之製備 範例98之方法係被重複除了使用3-氣-2-氟苯胺而不 10 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（50 mg, 27%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.66 (bm, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.93 (m, 4H)； 15 MS (ESI+): m/z = 514.2 [M+H]+。 範例101: 氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基 喹唑啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1 -酮之製備 20 範例92之方法係被重複除了使用W-50C-3-羥基氮雜 環丁烧(iV-5oc-3-azetidine)而不是(7^)D-iV-5oo3-0 比0各咬醇 以獲得該標題化合物（60 mg, 47%)。 'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.53 (m, 82 1377944 1H), 7.37 {s, 1H), 7.17 {m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.18 (bm, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.45 (s, 6H)； MS (ESI+): w/z = 504.3 [M+H]+。 5 範例102:吸)-1-(3-(4-(3-氮-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 淋-6-基氧)氣雜環丁烧-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 - 2-稀-1-闺 之製備 10 範例101之方法係被重複除了使用3-氣-2-氟苯胺而不 是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（20 mg, 21%)。 'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1Η), 7.54 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.22 (bm, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 15 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.31 {s, 6H)； MS (ESI+): m/z = 486.3 [M+H]+〇 範例103:吸)-尽(2-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基 20 喹唑啉-6-基氧）乙基)-4-(二f基胺基)丁-2-烯醢胺之製備 範例92之方法係被重複除了使用2-羥基乙基氨基曱 酸第三-丁酯（ieri-butyl 2-hydroxyethylcarbamate)而不是(7?) -(S)-7V-5oc-3-吡咯啶醇以獲得該標題化合物（46 mg，34 83 1377944 %).。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.03 {d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96 {s, 3H), 3.75 (5, 2H), 5 2.93 (5, 2H)，2.25 〇y，6H)。 範例104: 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)11雜環丁烷-1-基)-2-((二甲基胺基）甲基)丙-2-烯-# 1-酮之製備 10 步驟1)2-((二甲基胺基）曱基）丙烯酸 1 g之丙二酸及0.63 g之三聚甲酸（paraformaidehyde) 係以10 ml之二0号烷稀釋，且4.8 ml之2·0Μ含有二甲基 15胺的四氫咳喃溶液係被加入至其中。產生之混合物被加熱 、 至70°C且攪拌一小時。在反應終結之後，產生之溶液在減 ^ 壓下蒸餾。產生之殘留物係以丙酮結晶化且在減壓下過濾 以獲得為白色晶體形式之該標題化合物(〇 4 g，32%)。 W-NMR (300MHz，〇2〇) δ 6 62 (5, 1H)，611 1H)， 20 4.16 (5, 2H), 2.88 (s, 6H)； MS (ESI+): m/z = 130.0 [m+h]+ 〇 84 1377944 步驟2) 1-(3-(4_(3_氯_2,4•二氟苯基胺基)_7_曱氧基喹唑啉 6_基氧）氮雜環丁烷-1·基)-2-((二甲基胺基）甲基）丙-2-烯-1-酮 5 藉由重複範例1之步驟6)的方法除了使用尽5〇c-3-羥 基氮雜環丁燒而不是(及)-(-)-#-5〇<>3-吡咯啶醇而被獲得之 5〇 mg之6-(氮雜環丁烷·3·基氧氯_24二氟苯基)_7_ 甲氧基喹唑啉·4-胺係以2 mi之四氫呋喃稀釋，且在步驟υ 獲得之化合物25 mg、37 mg之#-(3-二曱基胺基丙基)-#，-10乙基碳二醯亞胺氫氯酸及5 μΐ之吡咯啶醇係被加入至其中 。產生之混合物係在室溫下被培養二小時。在反應終結之 後，加入水，且產生之溶液係以氣仿萃取。有機層以無水 硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由 管柱層析（氣仿：曱醇=15 : 1)純化以獲得該標題化 15 合物(2 mg, 3%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 9.38 (s> 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.04 (bm, 1H), 5.96 (ί, 1H), 5.49 〇s，1H)，4.91 (m, 2H), 4.03 〇, 3H)，3.96 (m，2H)， 3.84 {s, 2H)； 2〇 MS (ESI+): m/z = 504.3 [M+H]+。 範例105: l-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)_7·甲氧基喹唑 说-6-基氧)氣雜環丁烧-1-基)-2-(嗎福蛛基甲基）丙-2-稀-1-_之製備 85 1377944 範例104之方法係被重複除了在步驟1)中使用嗎福啉 而不是2.01V[含有二曱基胺之四氫呋喃溶液以獲得該標題化 合物（4 mg, 6%)。 5 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 1H), 8.04 (m, ' 1H), 7.79 {s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.56 {s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.65 (m, 2H)? 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.25 (m, # 1H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (m, 4H)； 10 MS (ESI+): m/z = 546.3 [M+H]+。 範例106: 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基)-2-((4-甲基略嗪-1-基）甲基）丙-2-烯-1-酮之製備 15 S. 範例104之方法係被重複除了在步驟1)中使用1 -曱基 ® 哌嗪而不是2.0M含有二甲基胺之四氫呋喃溶液以獲得該 標題化合物（7 mg, 3%)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 1Η), 8.43 (s, 1H), 20 7.84 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.43 (m, 8H), 2.27 (s, 3H)； MS (ESI+): m/z = 559.3 [M+H]+。 86 1377944 範例107: 1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）氣雜環丁炫-1-基)-2-(痕咬-1-基甲基）丙-2-稀-1-闺之 製備 範例104之方法係被重複除了在步驟1)中使用哌啶而 —/ 不是2.0M含有二曱基胺之四氫呋喃溶液以及在步驟2)中使 用3 -氣-2-氟苯胺而不是3 -氣-2,4-二氣苯胺以獲得該標題化 鲁 合物(35 mg，25%)。 10 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 {s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 15 1.40 (m, 2H)； . MS (ESI+): m/z = 526.3 [M+H]+。 範例108: 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 琳-6-基氧)乱雜環丁烧-1-基)-2-(旅咬-1-基甲基）丙-2-稀-1_ 20 酮之製備 範例10 4之方法係被重複除了在步驟1)中使用哌啶而 不是2.0M含有二曱基胺之四氫呋喃溶液以獲得該標題化合 物(4 mg, 3°/〇)。 87 W-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56 (ί，1H)，7.68 (m， 1H), 7.20 K 2H)，6.93 (所，1H)，5.36 (5, 1H)，5.32 〇s，1H)， 5.17 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.70 {m, 1H), 2.20 {m, 5 4H), 1.45 (m, 4H), 1.34 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 544.3 [M+H]+。 範例109: 1-(4-(4-(3-氮-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)哌啶-1-基)-2-((二甲基胺基）甲基)丙-2-烯-1-萌之 10 製備 範例104之方法係被重複除了在步驟2)中使用 -4-羥基哌啶而不是羥基氮雜環丁烷以獲得該標題 化合物（6 mg, 3%)。 15 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (w, 1H), 7.46 {s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.62 (m，2H), 3.33 (ί, 2H)，2_41 〇s，6H)，1.91 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+。 20 範例110: 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)哌啶-1-基)-2-(嗎福啉基甲基)丙-2-烯-1-酮之製 備 88 1377944 範例104之方法係被重複除了在步驟1)中使用嗎福啉 而不是2.OM含有二甲基胺之四氫呋喃溶液以及在步驟2) 中使用iV-5£)c-4-經基派咬而不是;經基氮雜環丁烧 以獲得該標題化合物（180 mg, 33%)。 5 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.40 (5, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), "" 5.22 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.93 (m, • 4H)； 10 MS (ESI+): w/z = 574.3 [M+H]+。 範例111: 1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 琳-6-基氧)痕咬-1-基)-2-((二甲基胺基）甲基)丙-2-稀-1-萌之 製備 15
範例104之方法係被重複除了在步驟2)中使用尽 4-羥基哌啶而不是#-5oc-3-羥基氮雜環丁烷，以及使用3,4-二氣-2-氟苯胺而不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合 物（10 mg, 4%)。 20 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.72 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.36 (5, 3H), 7.25 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.01 (m, 4H)； MS (ESI+): m/2 = 548.3 [M+H]+ 〇 89 5 範例112:〇1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基 喹唑啉-6-基氧)氮雜環丁烷·二甲基胺基)丁-2-稀-1 -鲷之製備 步驟 1) 4-(二甲基胺基）丁_2-炔酸（4-(dimethylamino)but -2-inoic acid) 3.0 ml之3-二甲基胺基-i_丙炔係以30 ml之四氫呋喃 10 稀釋，且27 ml之1·6Μ η-丁基含鋰四氫呋喃溶液係在-78t： 逐漸滴狀被加入至其中。產生之混合物在-78°C被攪拌30 分鐘且加熱至室溫，同時冒泡C02氣體一小時。在反應終 結之後，產生之溶液係以35% HC1被酸化至pH 3-4，在減 壓下被蒸餾且在真空中乾燥。產生之殘留物係被溶解在熱 15乙醇中，且產生之溶液在o°c被攪拌。產生之固體係在減 壓下被過濾以獲得為結晶形式之該標題化合物(2 g，56%)。 iH-NMR (300MHz，D20) δ 4.07 〇s，2H), 2·89 (ί，6H)。 步驟2)〈Ζ>4-(二甲基胺基）丁·2-烯酸 20 在步驟1)獲得之化合物2 g係以120 ml之乙酸乙酯 與曱醇（1 : 1)的混合溶劑稀釋，且在鈀上之450 mg碳酸鈣 係被加入至其中。產生之混合物係在氫氣下被攪拌二小時 。在反應終結之後，產生之溶液係透過矽藻土墊被過濾且 90 1377944 在減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由管柱層析（二氯甲烷： 甲醇=2 : 1)被純化以獲得該標題化合物（800 mg，39%) 〇 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.23 (d, 1H), 5.97 (m, 5 1H), 3.56 (d, 2H), 2.67 (s, 6H) ° 步驟3) ^-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧)氮雜環丁烷-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-銅 10 範例1〇4之步驟2)之方法係被重複除了使用在步驟2) 獲得之化合物而不是2-((二甲基胺基）曱基）丙烯酸以獲得該 標題化合物(80 mg，31%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (m, lH), 15 5.85 〇s，1H), 5.15 (m, 1H), 4.56 (m，2H), 4.41 (/w, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (d, 2H), 2.28 (s, 6H)； MS (ESI+): m/z = 504.2 [M+H]+。 範例113: (Z>l-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基^ 20 唑啉-6·基氧)哌啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-稀小_之製 備 範例112之方法係被重複除了在步驟3)中使·# 羥基哌啶而不是之尽5沉-3-羥基氮雜環丁炫•以獲 91 1377944 仔該標題化合物（8 mg，44%)。 'H-NMR (3〇〇MHz, CDC13) δ 8.54 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.08 (w, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.65 5 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.00 (m, 4H); MS (ESI+): w/z = 532_3 [M+H]+。 範例114: 1-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 10 啉-6·基氧)痕啶-1-基)-2·(羥基甲基)丙-2-稀-1-酮之製備 步驟1) 2-((第三·丁基二曱基矽基氧）甲基）丙烯酸乙酯 10.8 g之2-(經基曱基）丙稀酸乙醋（〇rgam’c办”加沿， 15 Co//，〜/ «9, 265，1993)係以 80 ml 二甲基甲醯胺稀 釋，且18.8 g之第二-丁基一甲基石夕基氣與11 ] g π米哇係被 加入至其中。產生之混合物係在室溫下被培養二小時。在 反應終結之後，加入水，且產生之溶液係以乙酸乙酯萃取。 有機層係以水及飽合氣水沖洗五次’以無水硫酸鈉乾燥， 20在減壓下被過濾及蒸餾°產生之殘留物係藉由管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 30)純化以獲得該標題化合物（147 & 73%) 〇 ， 92 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.24 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.21 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 步驟2)2-((第三-丁基二甲基矽基氧）曱基）丙烯酸 步驟1)之化合物4 g係被溶解在80 ml之四氫呋嗔與 甲醇（1 : 1)的混合溶液中，且27 ml之3M氫氧化鋰溶液係 在0°C被逐漸加入至其中，同時搜拌。產生之混合物在室溫 中被搜拌17小時，以3N HC1酸化至pH 4，且以喊萃取二 次。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸傑以獲 得該標題化合物（0.5 g，14%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.21 (d, 1H), 5.79 {d, lH) 4.26 (m，2H), 0.91 〇s，9H)，0.08 〇?，6H)。 步驟3) 2-((第三·丁基二甲基矽基氧）甲基)小(4_(4_(3,4_二 氣-2-氟苯基胺基)·7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌咬_丨_基）丙_2_ 烤-1 -酿1 範例104之方法係被重複除了在步驟2)中使用步驟 2)之化合物而不是2-((二甲基胺基）甲基）丙烯酸，使用 iV-5oc-4-經基派咬而不是iV-5oc-3-經基氮雜環丁烧，且使用 3,4-二氣-2-1苯胺而不是3-氣-2,4-二氣笨胺以獲得該標題 化合物（16〇11^，55%)。 1377944 】H-NMR (300MHz，CDC13) δ 8·69 〇s，1H)，8.42 (m，1H)， 7.71 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.42 (s 1H), 4.35 (s, 1H), 4.01 3Η)} 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.04 {m, 4H), 0.91 (s, 9H), 〇.ll 5 (s, 6H)； MS (ESI+): =635.1 [M+H]+ 〇 步驟4) 1-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑琳 -6-基氧)略咬-1-基)-2-(經基甲基）丙-2-稀-1-嗣 10 在步驟3)所獲得之化合物140 mg係被稀釋在3 mi 之四氫呋喃’且1.1 ml之1·0Μ四丁基銨含氟四氫吱口南 溶液被加入至其中。產生之混合物係在室溫下被培養三小 時。在反應終結之後，加入飽和碳酸氫鈉，且產生之溶液 15 係以氯仿萃取二次。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過遽且在 減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由管柱層析（乙酸乙s旨：二 氣甲烷：甲醇= 7:7:1)純化以獲得該標題化合物（58 mg, 51%) ° 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (m, lH), 20 7.44 〇s，1H), 7.30 (m，2H)，7.27 (m, 1H), 5.44 in), 5.18 (5, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.31 (s 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.59 (w，2H)，1.94 (m，4H); MS (ESI+): m/z = 521.3 [M+H]+。 94 1377944 範例ll5: 1-(3-(4-(3-氣-2,4·二氟苯基胺基)-7-羥基喹唑啉- 6-基氧)氮雜環丁烷-1-基)丙_2稀小明之製備 步驟1)第二-丁基3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-羥基喹 5唾琳-6-基氧）氮雜環丁院-1·羧酸 10 15 20 藉由重複範例1之步驟6)之方法除了使用 經基氮雜環丁烷而不是⑻-㈠善5〇c-3-派啶而獲得之丨·3 g 6-(氮雜環丁烷-3-基氧)-#-(3-氣-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基喹 唑啉_4·胺係，與0.77 g之吡啶氫氣酸係在丨兀：被攪拌三 小時。加入二氯曱烷與甲醇，且產生之混合物係在、、成 被蒸餾且乾燥。產生之產物係逐漸加入1〇 m丨之 下
T 醇、0 R 之三乙基胺及1.38g之二·第三·丁基二羧酸而被稀釋· ml 之混合物係在60°C回流三小時。在反應終結之後力產生 且產生之溶液係以氯仿與2-丙醇（3:1)之混合溶劑萃入水， 次。有機層係以無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓 取二 產生之殘留物係藉由管柱層析（二氣甲烷：甲醇 > 扣 。 純化以獲得該標題化合物（342 mg，22 %)。 1) iH-NMR (300MHz，CDC13) δ 8.65 (ί，1H)，7 53 1Η)，7.41 〇s，1Η)，7.31 〇s，1Η)，7.18 (65, 1Η)，7.10、7 的45 (吻， 1Η), 4.98 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.57-3.48 (n, ^ (切， 、⑺，2H) 1.47〇s，9H)。 ’ 95 步驟2) 6-(氮雜環丁烷-3-基氧)-4-(3-.氣-2,4-二氟苯基胺基） 啥唾淋-7-醇 在步驟1)中獲得之化合物lOOmg係以2ml之二氣甲 5 烧稀釋，且0.2 ml之三氟乙酸係被加入至其中。產生之混 合物係在室溫下被攪拌一小時。在反應终結之後，產生之 溶液係在減壓下蒸餾以移除溶劑。產生之殘留物係以飽合 碳酸氫鈉鹼化且以氣仿與2-丙醇(3··1)之混合溶劑萃取。有 機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下蒸餾。產生之殘 10 留物係藉由管柱層析（二氣甲烷：甲醇=10 : 1)純化以獲 得該標題化合物(69 mg, 87%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.84 (s, 1H), 8.62-8.54 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.53 (< 1H)，4.36-4.24 (m, 2H), 3.21-3.16 (< 2H)。 15 步驟3) 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-羥基喹唑啉-6-基乳）氣雜壞丁烧_1_基）丙-2-稀-1-嗣 範例1之步驟7)之方法係被重複除了使用在步驟2) 20 獲得之化合物而不是#-(3-氯-2,5-二氟苯基）-7-甲氧基 -6-((3^)-吡咯啶-3-基氧）喹唑啉-4-胺以獲得該標題化合物 (20 mg, 25%)。 'H-NMR (300MHz, CDCI3+CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.29 96 1377944 {dd, 1H), 5.73 {d, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.91 (w, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.38 {d, 2H)； MS (ESI+): w/z = 433.2 [M+H]。 5 範例116: 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙 氧基)啥峻淋-6-基氧)氣雜環丁烧-1-基)丙-2-稀_1_調之製備 步驟1)第三丁基3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7·(2-甲 # 氧基乙）喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-羧酸 10 範例115之步驟1)所獲得之化合物llOmg係以2ml 之MW-二甲基甲醯胺稀釋，且26 μΐ之1-溴-2-甲氧基乙 ' 烷、38 mg之碳酸鉀及1 mg之碳酸碘被加入至其中。產生 • 之混合物在80°C被培養六小時。在反應終結之後，加入水， 15 產生之溶液係以乙酸乙酯萃取三次。有機層以水及飽合氣 -- 水沖洗五次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸餾。 ψ 產生之殘留物係藉由管柱層析（二氯曱烷：曱醇=20 : 1) 純化以獲得該標題化合物(40 mg，32%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.00 (s, 1H), Ί.61 (s, 1H), 20 6.99-6.88 (m，2H)，6.68 〇s，1H)，4.97 (m，1H)，4.41-4.38 (w， 1H)，4.37-4.29 (w，1H)，4.08-3.99 (所，2H)，3.65-3.62 (w，2H)， 3.45-3.40 (/n，2H)，3.31 〇s，3H)，1.45 〇?，9H)。 步驟2) 6-(氣雜環丁烷-3-基氧)-N-(3-氣-2,4-二氟苯基)-7-( 97 1377944 2-甲氧基乙氧基）喹唾琳-4-胺 範例115之步驟2)之方法係被重複除了使用在步驟 1) 獲得之化合物而不是3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-羥 5 基喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-羧酸第三-丁酯以獲得該標 題化合物（37 mg，100 %)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05-6.89 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), • 4.13 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.66 {t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (m, 10 2H)。 步驟3) 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧 基）喧β坐琳-6-基氧）氣雜j衷丁烧-1 -基）丙-2-稀-1-嗣 15 範例115之步驟3)之方法係被重複除了使用在步驟 2) 獲得之化合物而不是6-(氮雜環丁烷-3-基氧)-4-(3-氣-2,4- ψ 二氟苯基胺基）喹唑啉-7-醇以獲得該標題化合物（21 mg， 50%) 〇 iH-NMR (300MHz，CDC13) δ 7·91 1H)，7_67 〇s, 1H), 20 6.98-6.90 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)； MS (ESI+): m/z = 491.3 [M+H]+ ° 98 1377944 範例117: 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙 氧基)喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮之製備 範例116之方法係被重複除了使用#-5沉-4-羥基哌啶 5 而不是#-5oc-3-羥基氮雜環丁烷以獲得該標題化合物（20 mg, 22%) ° ’ !H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.62 {dd, 1H), 6.31 (d, Φ 1H), 5.73 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.89 {m, 6H), 10 3.59 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)； MS (ESI+): w/z = 519.3 [M+H]+。 範例118:1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-(3-嗎福啉基丙 氧基)啥嗅淋-6-基氧)旅咬-1-基）丙-2-稀-1-明之製備 15
範例117之方法係被重複除了使用4-(3-氣丙基)嗎福 啉而不是1-溴-2-曱氧基乙烷以獲得該標題化合物（8 mg， 27%) 〇 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (s, 1Η), 8.25-8.24 (m, 20 1H), 7.31-7.29 (s, 2H), Ί.09-1M (t, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.70 (dd, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.72 (m, 5H), 2.56 (t, 2H), 2.48-2.47 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 588.4 [M+H]+。 99 1377944 範例119: 1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲 氧基喹唑啉-6·基氧)哌啶-2-羧酸似，4扑甲酯之褽儀 5 範例1之方法係被重複除了在步驟6)中使用2-甲基 4-羥基哌啶-1，2-二羧酸(2以尺)小第三-丁醋（/. ❽飢 1996, 2226-2231)而不是(/?)-(-)#5%-3-吡咯咬醇以獲 得該標題化合物(45 mg, 32%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 9.00 (s, 1H), 8-64 (m, 1H), 10 8.27 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.82 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (5, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+。 15 範例120: (25^45)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醢胺之製備 步驟1)2-甲基4-(4-(3-氣-2,4-二氣苯基胺基)-7_曱氧基啥 20 唑淋-6-基氧)哌咬-1，2-二羧酸(2\45·)-1-第三-丁酿 範例1之步驟6)之方法係被重複除了使用4 羥基哌啶-1，2-二羧酸(ZS,W)-1·第三-丁酯（乂 0^ 1996,（5/, 2226-2231)而不是(幻-(-)-尽5〇〇3-»比。各交醇且吏 100 1377944 用三氟乙酸之去保護反應（deprotection reaction)係被省略 以因此獲得該標題化合物（1.7g，40%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.85 (5, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.41 5 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 {s, 3H), 2.89 (m, 2H)，2.08 (w，1H)，1.78 〇, 2H)，1.47 (5, 3H)。 步驟2) (2^)-1-(第三-丁氧羰基)-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯 • 基胺基)-7-F氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-羧酸 10 、 在步驟1)獲得之化合物1.66 g係以18 ml之50%四 * 氫。夫喃稀釋，且145 mg之一水合氫氧化鋰係被加入至其 中。產生之混合物係在室溫攪拌三小時。在反應終結之後， 產生之溶液係以乙酸酸化且以乙酸乙酯萃取二次。有機層 15 係以無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下蒸餾。產生之殘留 ' 物係藉由管柱層析（二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇=5 : 5 : 1) ® 純化以獲得該標題化合物（1.5 g，92%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.94 20 (5, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)，1.92 (w，1H), 1.43 〇s，9H)。 步驟3)(25,45)-第三-丁基2-胺甲醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟 苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-羧酸 101 1377944 在步驟1)獲得之化合物1.93 g係以17 ml之四氣0夫 喃稀釋，且0.53 ml之甲基嗎福啉及〇 58 ml之氯甲酸異 丁酯係在-15°C被加入至其中。產生之混合物係被攪拌1〇 5 分鐘’且1.0 ml之28%氨水係被加入至其中。同時逐漸加 熱至室溫，產生之混合物係被培養一小時》在反應终結之 後，加入水，且產生之溶液係以氣仿萃取❶有機層係以水 與飽和氯水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸 餾。產生之殘留物係藉由管柱層析（二氯甲烷：乙酸乙酯= 10 1 : 3)純化以獲得該標題化合物（1.0 g，52%)。 •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 1Η), 8.02 {m, 2H), 7.05 {m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.52 {m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (m, 1H)。 15 步驟4) (2&45>4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 °坐咐-6-基氧)娘咬-2-碳酿胺 範例115之步驟2)之方法係被重複除了使用在步驟 20 3)中獲得之化合物而不是3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-羥基喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-羧酸第三-丁酯以獲得該 標題化合物(580 mg，71%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7-53 (5, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.〇〇 (5> 102 1377944 3H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.26 (ί，9H)。 步驟5) (25,45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 5 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醯胺 步驟（1-7)之方法係被重複除了使用在步驟4)中獲得 之化合物而不是#-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-((35)- • 吡咯啶-3-基氧）喹唑啉-4-胺以獲得該標題化合物（10 mg, 10 69%)。 * 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1H), 8.08 (bs, • 1H), 7.99 {bs, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.82 (d, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.88 (w, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.22 (m, 15 1H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)； -,.. MS (ESI+): /w/z = 518.2 [M+H]+。 • 範例121·· (2夂45)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)_尽甲基哌啶_2_碳醢胺之製備 20 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用2.0M 含有甲基胺之四氫呋喃溶液而不是28%氨水以獲得該標題 化合物（24〇11^，66%)。 103 1377944 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.70 (dd, 2H), 6.45 (dd, 1H), 5.88 {dd, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.30 {t, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 5 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.58 (m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 532.3 [M+H]+。 範例122·· (2S，4S)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 # 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-7V-乙基哌啶_2_碳醢胺之製備 10
' 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用2.0M • 含有乙基胺之四氫呋喃溶液而不是28%氨水以獲得該標題 化合物（25 mg，60°/〇)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 15 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.08 (td, 1H), 6.71 {dd, 2H), 6.45 ' {dd, 1H), 5.88 {dd, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.22 (m, ψ 1H), 4.08 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.26 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.14 (m, 3H)； MS (ESI+): w/z = 546.2 [M+H]+。 20 範例123: (25^49)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)_7·甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽丙基哌啶-2-碳醯胺之製備 104 1377944 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用丙基 胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物（3.8 mg，11%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.06 {td, 1H), 6.71 (dd, 2H), 6.44 5 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 {s, 3H), 3.25 (m, 3H), 3.07 {d, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)； MS (ESI+): m/z = 560.0 [M+H]+。 10 範例124: (2^45)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-7V-異丙基哌啶-2-碳醢胺之製 備 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用異丙 15 基胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物（10.6 mg, 16%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (m, 2H), 5.87 {dd, 1H), 5.48 {m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.12 {m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 20 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)； MS (ESI+): m/z = 560.0 [M+H]+。 範例125: (2&45)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-7V-羥基哌啶-2-碳醢胺之製備 105 1377944 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用羥基 胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物（13 mg，18%)。 •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1Η), 7.79 {s, 1H), 5 7-52 (m, 1H), 7.18 {m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.38 (w, 1H), 4.85 (w, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 {m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 534.2 [M+H]+。 10 範例126: (2^45)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧HV-(2-羥基乙基)旅啶-2-碳醢胺 之製備 15 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用乙醇 胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物（1〇 mg, 25%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (s, 20 3H), 3.89 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.31 (w, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 562.3 [M+H]+。 範例127·· (2*5,4幻-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 106 1377944 基)-7-甲氧基喹唑啉·6·基氧)-iV-(2-甲氧基C基)旅啶-2-碳醢 胺之製備 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用2-曱 5 基氧乙基胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物（12 mg， 25%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.40 {dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.26 (m, l〇 7H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 576.2 [M+H]+。 範例128·· (25,45)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-iV-(2-(甲基硫)乙基)旅啶_2_碳 15 醢胺之製備 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用2-(甲 基硫）乙基胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物(4〇 mg， 47%)。 20 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s> 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.54 {dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.63 {m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 {s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.57 {m, 2H), 3.15 {m, 1H), 107 1377944 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 592.3 [M+H]+。 5範例129: (2*S，45)-1-丙稀酸基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)善(2·(甲基磺醢基）乙基)旅咬_ 2-碳醢胺之製備 在範例128獲得之化合物41 mg係以1 mi四氫咬喃 1〇及1 ml飽和碳酸氫鈉稀釋，且34 mg之3-氯過氧基苯甲酸 係被加入至其十。產生之混合物係在室溫培養二小時。在 反應終結之後’加入水’且產生之溶液係以乙酸乙酯萃取 一次。有機層係以水與餘和氣水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由管柱層析（二氯 15甲烧：乙酸乙醋：甲醇=10: 10: 1)純化以獲得該標題 化合物（20 mg，47°/〇)。 H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.64 (,, 1Η), 8.26 (w, ιΗ)> 8.18 (5，1H)，8.09 (5，1H)，7.28 〇s，ljj)，7 〇9 (讲，1H)，6 68 (cW，1H)，6_42 « 1H)，5.82 « 1H)，5.56 (w，1H)，4 85 (所， 20 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (5, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.75 (m, 1H) 3.37 (m, 2H), 3.10 (w, 1H), 2.95 (5, 3H), 2.24 (m, 1H), 2 02 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 624.3 [M+H]+ 〇 108 1377944 範例130: (2夂4幻-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7·甲氧基喹唑啉基氧)-iV_(2_(二甲基胺基）乙基)哌啶-2-碳醢胺之製備 5 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用MiV- 二甲基伸乙基二胺而不是28%氨水以獲得該標題化合物 "" (39mg，44%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.62 (s, 1Η), 8.25 (s, 2H), • 8.12 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.41 10 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.15 (m, ' 1H), 4.02 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), ‘ 2.29 (m，8H), 2.01 (/n，1H)，1.50 (所，1H); MS (ESI+): m/z = 589.3 [M+H]+。 15 範例131·· (2^49)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)_7V-(3-羥基丙基)哌啶-2-碳醢胺 之製備 範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用3-胺 20 基-1-丙醇而不是28%氨水以獲得該標題化合物（50 mg, 27%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.62 (s, 1H), 8.19 (5, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26-7.01 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 109 1377944 {m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.21 {m 1H), 2.04 {m, 1H), 1.60 {m, 1H)； MS (ESI+): m/z = 576.2 [M+H]+。 5 範例132: (251，45>1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-7V_(2-嗎福啉基乙基)哌啶-2-碳 醢胺之製備
範例120之方法係被重複除了在步驟3)中使用#-(2-10 胺基乙基）嗎福琳(7^-(2-aminoethyl)moq3holine)而不是 28% 氨水以獲得該標題化合物（100 mg, 43%)。 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.87 {d, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.02 {s, 3H), 15 3.70-3.65 (m, 4H), 3.55-3.25 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.49-2.41 (m, 8H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m 1H), 1.55 (m, 1H)；
MS (ESI+): w/z = 631.4 [M+H]+。 範例133: 1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲 20 氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-羧酸(2Λ，4/?)-甲酯之製備 範例1之方法係被重複除了使用2-曱基4-羥基哌啶 -1，2-二羧酸第三-丁酯（《/· C/iem. 1996, 67, 110 1377944 2226-2231)而不是在步驟6)中之（/〇-(-)-#-5oc-3-哌交醇 以獲得該標題化合物(42 mg，34%)。 'H-NMR (3〇〇MHz, CDC13) δ 9.00 (s, 1H), 8.64 (m, iH) 8.27 (bs, 1H), 8.22 (j, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.34 5 (m, 1H), 5.82 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (5j 3H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.21 (m, 2.03 (m, 1H), 1.69 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 533.3 [M+H]+。 10 範例134: (2J?，4J?)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基按 基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-羧酸之製備 範例133中所獲得之化合物15 mg係溶解在四氫。夫 喃與甲醇（1 : 1)之0.2 ml混合溶劑中，且ι·4 mg之一水合 15氫氧化鋰係在0 °C被加入至其中。產生之混合物係在室溫培 養一小時。在反應終結之後，產生之溶液係以3N HC1被酸 化至pH 4且以二氣曱烷萃取二次。有機層係以無水硫酸鎂 乾燥，過濾且在減壓下蒸餾。產生之殘留物係藉由管枉層 析（一氯甲炫：乙酸乙ϊ旨：甲醇=1 : 1 : 1)純化以獲得 20 該標題化合物（10 mg，69%)。 'H-NMR (300MHz，CDC13) δ 8.41 〇，1H)，7.83 〇y，1H)， 7.51 (m，1Η)，7·19 (m，2Η)，6.81 (w，iH)，6 2〇 (w，lH)，5 74 (w，1Η)，4.65 (m，1Η)，4_15 (m，1Η)，3.99 〇s，3Η)，3.49 (w， 1H)，2.84 (m，1H)，2.34 (m，1H)，2.00 (w，1H)，！ 27 (w，2H); 111 1377944 MS (ESI+): /w/z = 519.3 [M+H]+。 範例135: (2/?，4幻-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醢胺之製備 5 範例120之方法係被重複除了在步驟1)中使用2-甲 基4-羥基哌啶-1，2-二羧酸(2足Μ)-1-第三-丁酯而不是2-甲 基4-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2兄伙)-1-第三-丁酯以獲得該標 # 題化合物（50 mg, 45%)。 10 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), ' 8.15 (w，2H)，7.27 〇s，1H)，7.04 (从 1H)，6.70 (m，2H)，6.45 • (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.85 (m, 1H)； 15 MS (ESI+): m/z = 518.2 [M+H]+。 ψ 範例136: (2^4Λ)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-7V-甲基哌啶-2-碳醢胺之製備 20 範例135之方法係被重複除了使用2.0M含有曱基胺 之四氫呋喃溶液而不是28%氨水以獲得該標題化合物（37 mg，35%) 〇 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.44 112 1377944 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.55 {m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 {t, 1H), 3.07 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.56 (m, 1H)； MS (ESI+): w/z = 532.3 [M+H]+。 5 範例137:(2圮从)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)_7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽羥基哌啶-2-碳醢胺之製備 • 範例135之方法係被重複除了使用羥基胺而不是 10 28%氨水以獲得該標題化合物（15 mg，9.8%)。 ' 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), • 7.51 (w, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 15 1.28 (m, 1H)； -- MS (ESI+): m/z = 534.2 [M+H]+。 f 範例138:(2/?，4及)-1-丙烯醢基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧HV-(2-(甲基磺醢基）乙基)哌啶 20 -2-碳醸胺之製備 範例129之方法係被重複除了使用2-曱基4-羥基哌 啶-1,2-二羧酸(2尺第三-丁酯而不是2-甲基4-羥基哌 113 1377944 啶-1，2-二羧酸(2义第三-丁酯以獲得該標題化合物（18 mg, 33%) ° •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.13-7.10 (w, 1H), 6.68 {dd, 5 1H), 6.66 {d, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.87 {m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.43 {m, 2H), 3.29 … (m, 1H), 3.09 (m 1H), 2.98 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H)，1.60-1.54 (w，1H)。 10 範例139:(2兄4及)-1-丙烯醢基-4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醢胺之製備 範例129之方法係被重複除了使用3,4-二氯-2-氟苯 胺而不是3-氯-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物（70 mg, 15 60%)。
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.61 〇s，1H)，8.02 〇s，1H)， 7.85 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.34 {dd, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 20 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H); MS (ESI+): m/z = 534.5 [M+H]+。 範例140:(2Λ，4/?)-1-丙烯醢基-4-(4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醢胺之製備 114 1377944 範例129之方法係被重複除了使用4-溴-2-氟苯胺而 不是3-氣-2,4-二氟苯胺以獲得該標題化合物(40 mg，32%)。 •H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.36 Cs，1H)，7.41 (ί, 1H)， 5 7.24 (5, 1Η), 6.95 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.62 {m, 1H), 6.12 {d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.73 {s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.12 (m, 2H)； MS (ESI+): m/z = 544.1 [M+H]+。 10 在範例1至140中獲得之化合物係藉由下列結構式來 呈現，如第1表所示。 115 1377944
<第1表> 範例 化合物 結構 1 l-((3S)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 。比嗜"唆-1 -基）丙-2 -稀-1 - 2 (£)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） °比咬-1 -基）丁 - 2 -稀-1 -嗣 Λ 1 3 l-((3S)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基 胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_基氧） 。比略·咬-1 -基）丁 - 2 -快-1 -嗣 (l-((3S)-3-(4-(3-chloro-2,4-difluor ophenylamino)-7-methoxyquinazol in-6-yloxy)pyrrolidin-l-yl)but-2-in -1-one) H^C, 4 l-((3S)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基 胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧） 吡咯啶-1-基)-5-(4-曱基哌嗪-1-基）戊-2-炔-1-酮 (l-((3S)-3-(4-(3-chloro-2,4-difluor ophenylamino)-7-methoxyquinazol in-6-yloxy)pyrrolidin-l-yl)-5-(4-m ethylpiperazine-1 -yl)pent-2-in-1 -o ne) >^〇cC/ p ' 5 1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基 胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧） 吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-炔-1-酮 (1-((35)-3-(4-(3-οΜ〇Γ〇-2,4-ί1ΐΑυ〇Γ ophenylamino)-7-methoxyquinazol in-6-yloxy)pyrrolidin-l-yl)-4-(dim H^C, t 116 ethylamino)but-2-in-1 -one) 6 l-((3S)-3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺 基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）。比 鳴· -1 -基）丙-2 -稀-1 - ηνΉ^οι °r^°〇xX>F 7 l-((3S)-3-(4-(4-溴-3-氣-2-氟苯基 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 。比变-1 -基）丙-2 -稀-1 -酿I 1 8 1_((35)-3-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡 -1 -基）丙-2 -稀-1 -嗣 HN^C： KcC， 9 1-((3幻-3-(4-(4-漠-2-1 苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯 -1 -基）丙-2 -稀-1 -銅 HN^Br 1 10 1-((3^-3-(4-(3-氣-4-(。比啶-2-基甲 氧基)笨基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基乳）派咬-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣 11 l-((3<S)-3-(7-甲氧基-4-((1Λ)-1-苯 基乙基胺）啥。坐琳-6-基氧）°比σ各咬 -1 -基）丙-2 -稀-1 -酿） 1 12 1-((35)-3-(4-(1-(3-氟苯甲基)-1//-吲唑-5-基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6 -基乳）。比哈咬-1 -基）丙-2 -稀· 1_ 酮 ㈣F 1 13 1-((3^-3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯 -1 -基）丙-2 -稀-1 -酬 117 14 1-((3/^-3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)吡咯 -1 -基）丙-2·-1 -酿1 H·戍 15 1-((3幻-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基 胺基)喧唾淋-6-基氧）。比洛咬-1-基）丙-2-稀-1 -嗣 。 16 1-((35)-3-(4-(3-氣-4-(3-氟苯甲基 氧）苯基胺基)喹唑啉-6-基氧)。比咯 咬-1 ·基）丙-2-稀-1 -酬 Λ ην^Λ:ι 17 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧） 鼠雜壞丁烧-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣 f η"<4 18 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1 -基）丙-2-稀-1 -酬 〇 ^a〇c〇,F 1 19 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1 -基)丙-2-稀-1 -嗣 hiiOci 0 ' 20 1-((3幻-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 。比鳴"咬-1 -基）丙-2 -稀-1 -綱 HH^C. 21 ^(2-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）乙 基）丙烯醯胺 〇 hnV^ci 1 118 1377944 22 1-(3-(7-甲氧基-4-((1^)-1-苯基乙 基胺基）喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁 烷-1-基）丙-2-烯-1-酮 23 1-(3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-曱 氧基喹咬啦-6-基氧）氮雜環丁烧 -1 -基)丙-2-稀-1 -嗣 hnV^ci 24 1-(3-(4-(3，4-二氣-2-氣苯基胺 基)-7_曱氧基喹唑啉-6-基氧） 氣雜壞丁烧-1 -基）丙-2-稀· 1 -晒 ΗΝ^α 25 1-(3-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲 氧基喹。坐琳-6-基氧） 氣雜5哀丁烧-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣 HN^CI 26 1-(3-(4-(3-氯苯基胺基)-7-甲氧基 喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-基） 丙-2-稀' -1 -酿I HN^CI 27 3-(6-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基氧)-7-甲氧基喹唑啉-4-基胺基） 苯曱腈 hn0^n 28 (£>4-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 氣雜環丁炫1 -基甲基-4-側氧 基丁-2-烯醯胺 HN^C, >j0w^〇^F 29 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-f氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 壞丁烧-1-基)-2-甲基丙-2-稀-1-嗣 ΗΝ^ί, 119 1377944 30 (Z)-曱基-4-(3-(4-(3-氣-2-氟苯基 胺基)-7-甲氧基啥吐琳_6-基氧）氮 雜環丁炫·_1-基)-4-側氧基丁_2_稀 酸(Z)-甲酯 HN 31 Λ~(3-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基H-甲氧基喹唑啉-6-基氧後雜 壞丁院-1-基)-3-側氧基丙_1_稀_2_ 基）乙醯胺 〇 ΗΝ^ζΛ：! 32 (Ζ)-3·氯-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟笨 基胺基)-7-甲氧基啥。坐琳_6_基氧） 氮雜環丁院-1-基）丙-2-稀-1-酮 HN^C, ci/W 33 (五)-3-氯-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟笨 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6-基氧） 氣雜丁烧-1-基）丙-2-稀-i_嗣 HN^CI α^ΝΟ^ίΧΓ 34 1-(4-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)_7-甲 氧基嗜。坐嚇基氧)娘咬·ι_基）丙 -2-稀-1-嗣 HN^CI 0 ' 35 1-(4-(7-曱氧基-4-((1^-1-笨基乙 基胺基）喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-稀-1-酮 0 1 36 Μ4-(4·(3,4-二氣·2_氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉_6_基氧)哌啶 -1-基）丙-2-稀-1-酮 ΗνΟοΊ 120 1377944 37 1-(4-(4-(3-乙炔苯基胺基)-7-甲氧 基唾♦琳-6-基氧)°底咬-1-基）丙-2-烯-1-酮 (1-(4-(4-(3-ethinylphenylamino)-7 -methoxyquinazolin-6-yloxy)piperi din-1 -yl)prop-2-en-1 -one) ^rrN 0 38 1-(4-(4-(4-氣-2,5-二曱氧基苯基胺 基)-7-曱氧基01。坐琳-6-基氧)11 辰咬 -1 -基）丙-2-稀-1 -嗣 ΗΝ^(Τ 0 1 39 1_(4-(4-(4->臭-3_甲基苯基胺基)·7_ 曱氧基噎嗤淋-6-基氧)派咬-1-基） 丙-2·；)^ -1 -嗣 HIABr 0 ' 40 1-(4-(4-(4-異丙基苯基胺基)-7-甲 氧基喹σ坐琳-6-基氧)略嗓-1-基）丙 -2-稀-1 -嗣 0 ' 41 l_(4-(4-(m-甲苯胺基)-7-曱氧基喹 °坐琳·6-基乳)派°定-1 _基）丙-2·稀 -1-酮 Jjil ^rNJ〇^V 0 ' 42 1-(4-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基 喧*»坐淋-6-基氧)°底。定-1-基）丙-2-烯 -1-酮 HN^Br 0 ' 43 1-(4-(4-(3-氣苯基胺基)-7-甲氧基 啥°坐琳-6-基氧)°底咬-1-基）丙-2-稀 -1-酮 HN0C| 0 1 121 1377944 44 卜(4-(4-(3,4-二氣苯基胺基)-7-甲 氧基啥。坐·#-6-基氧)派咬-1-基）丙 -2 -稀-1 -洞 HN〇c! 0 1 45 1-(4-(7-甲氧基-4-(2,3,4-三氟苯基 胺基)嗤唑琳-6-基氧)略咬-1-基） 丙-2·稀-1-酮 HH^F 0 ' 46 1-(4-(4-(4-氟-3-曱基苯基胺基)-7· 甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-1 - HN^ 0 ' 47 卜(4-(4-(3,4-二甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-稀-1 -酿I HNCC 0 , 48 1-(4-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯基 胺基)喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-稀'·1-酿] H"〇0〇 0 , 49 1-(4-(4-(2,3-二氫-1//-茚-5-基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1 -基）丙-2-稀-1 ·嗣 l-(4-(4-(4-fluoro-3-methylphenyl amino)-7-methoxyquinazolin-6-ylo xy)piperidin-1 -yl)prop-2-en-1 -one) HNJ〇〇 50 1-(4-(4-(3,5-二氣-4-羥基苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1 ·基）丙-2 -稀-1 -酿I Cl HN^^CI 0 1 122 1377944 51 1 -(4-(4-(4-鼠- 基苯基胺基)-7· 曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-1 -酿I 0H j^C， ΗΝ〜 0 1 52 1 -(4-(4-(2-氣-4-¾ 基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-炼^ 1 - f^T〇H ηνΌ^ 0 · 53 1 -(4-(4-(4-乳-2·^ 基苯基胺基)-7· 曱氧基噎嗤琳-6-基氧)°底咬-1-基） 丙-2-缔-1-酬 HH0C， 0 ' 54 1-(4-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲基氧)苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 咏*-1_ 基）丙-2 -稀_ 1 - Η.|βζ| 0 ' 55 1-(4-(4-(3-氯-4-(» 比啶-2-基甲氧 基）苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基乳)°底σ定_ 1 -基）丙_ 2 -稀-1 -嗣 D ^f〇p^ 56 3-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑啉-4-基胺基）苯甲腈 hn^Wn 0 1 57 1 -(4-(4-(3 -氣-4-氟苯基胺基)-7·甲 氧基喹嗤琳-6-基氧)派受-1-基）丙 2-稀 1 - HN^C. ^γΟ'τΤν^Ν 0 ' 123 1377944 58 1-(4-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基)-7 -甲 氧基喹嗅啦-6-基氧)派淀-1-基）丙 -2-稀-1 -酿1 jfjL hn^xf3 59 1-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯基胺基)-7_ 甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-缔-1-嗣 hnV^ci 60 1-(4-(4-(4-氣-3-甲基苯基胺基)-7_ 曱氧基喹唑啉-6_基氧)哌啶-1-基） 丙-2·缔-1-嗣 HN<XCI 0 61 1-(4-(4-(4->臭-3-氣苯基胺基)-7_甲 氧基喹σ坐琳-6-基氧)娘。定-1-基）丙 -2-稀-1 -嗣 hn〇c； 0 ' 62 1-(4-(4-(4-溴-3-氟苯基胺基)-7-甲 乳基啥峻琳-6_基乳）略σ定-1 -基）丙 -2-稀· 1 - 9¾ ΗΝ^Γ 0 ' 63 1-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙稀^ 1 -酿1 HN^CI 0 1 64 1-(4-(4-(3-(二甲基胺基)苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1 ·基)丙-2 -稀-1 -嗣 hnOn^ W圓 0 ' 124
65 1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基胺 基)-7-曱氧基喧哇啦-6-基氧)派咬 -1-基)丙-2-稀-1-酮 hn\^cf3 0 1 66 5-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7· 曱氧基喹唑啉-4-基胺基)-2-氟苯 甲腈 o · 67 5-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑啉-4-基胺基)-2-氣苯 甲腈 o 68 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(甲基硫)苯基 胺基)喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-缔-1-酮 o 69 1-(4-(4-(2-氯苯基胺基)-7-甲氧基 喧唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯 -1-綱 HN0 i/V〇lfVfNC, 0 ' 70 1-(4-(4-(4-氯苯基胺基)-7-甲氧基 喧唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯 -1-銅 HN〇C' 71 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基） 喧唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙-2-稀 -1-酮 HnO'CI 125 1377944 72 1-(4-(4-(3-氣苯曱基胺基)-7-甲氧 基喧嗤啦-6-基氧)派咬-1-基）丙-2-稀-1 ΗΝ、τί^α 0 ' 73 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基 胺基)喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-稀-1 -酿1 HN-Os^ 0 I 74 1-(4-(7-曱氧基-4-(3-硝基苯基胺 基）喧σ坐淋· 6 -基氧)旅咬-1 -基）丙 -嗣 ΗΝ/ί^Ν〇2 0 ' 75 ΛΓ-(3-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基 氧)-7-喹唑啉-4-基胺基）苯基）丙 稀酿胺 hnOn^ H 0 1 76 1-(4-(4-(3-氫硫基苯基胺基)-7-曱 氧基喹。坐琳-6-基氧)。底咬-1-基）丙 -2-稀·1 -嗣 HN^SH 77 1-(4-(4-(3-氣甲基)苯基胺基)-7-曱 氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基）丙 -2·稀-1 -嗣 0 | 78 1 -(4-(4-(3 -氣-4-輕基苯基胺基)-7_ 曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基） 丙-2-稀1 -1 -酿] 0 ' 79 1-(4-(4-(3-氟-4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基啥。坐琳-6-基氧)略咬-1-基） 丙-2-稀-1-嗣 ΗνΟΓ 〇 · 126 1377944 80 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二敦苯基胺 基)-7-甲氧基喹哇啉-6-基氧)痕啶 -1-基）丁-2-块-1-綱 HN<^. 0 81 1 -(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基啥。圭淋-6-基氧)旅咬 -1-基)-3-甲基丁-2-稀-1-酮 HN^. 82 (£)-4-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基嗜°坐淋-6-基氧)派咬 -1-基)-iV-甲基-4-側氧基丁-2-烯醯 胺 HN^, 0 ί^^τΓΥ+ΝΡ hnWJoW 83 (4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)·7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶_l-基)-4-側氧基丁-2-烯酸(Z)-甲酯 HN^C, 〇l〇0 、 1 84 (4-(4-(3,4-二氣-2-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基啥11 坐琳-6-基氧)派β定 -1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸(Ζ)-甲 酯 O‘0〇 ' 85 (Ζ)-4·(4-(3-氣-2,4-二敗苯基胺 基)-7-甲氧基喧η坐淋-6-基氧)派咬 -1-基)-4-側氧基丁-2-稀酸 HN^, HO ^0° · 86 (Z)_4-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6·基氧)哌啶 -1-基)-4-側氧基丁_2_烯酸 I HO丄 00 _ 127 1377944 87 (£>4-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸 Η,,^α 88 ⑹-4-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1-基)-#-羥基-4-側氧基丁 _2·烯醯 胺 h〇"〇W〇W Η 0 ' 89 (Ζ)-3·氯-1-(4-(4-(3,4-二氯-2·氟苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_基氧） 略咬-1-基）丙-2-婦-ΐ-_ ΗΝ^α Cl 0 1 90 (五)-3-氯-1-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯 基胺基)-7-曱氧基嗤嗤琳_6_基氧） 0辰咬-1-基）丙-2-埽-1-酮 ην^οΊ 91 Υ-(3-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1-基)-3-側氧基丙·1-稀-2-基）乙 酿胺 0 hnOxi 92 :£)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉基氧） »比咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-烯-1-酮 〇…成 t 93 £:)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯 基胺基)-7-甲氧基啥°坐琳-6-基氧） 吼咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-烯-1-酮 〇 • 128 1377944 94 (£>l-((35>3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 吡咯啶-1-基)-4-嗎福啪基丁-2-烯 -1 -嗣 95 (£>1-((3外3-(4-(3-氣-2,4-二氟笨 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基）丁 -2-稀-1·嗣 I 〇J>^〇〇C3F 96 (£>1-((3 幻-3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)。比咯 啶-1-基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯 -1-酮 ,,>^〇c〇,F t 1 97 (五)-1-((35>3-(4-(3-氣-2,4-氟苯基 胺基)嗤嗤琳_6_基氧）。比嘻咬-1-基)-4-(二曱基胺基）丁-2-稀-1-嗣 hhOL 98 (^-1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1-基)-4·(二甲基胺基）丁-2-稀-1_ 酮 HN^CI 99 (£)·1·(4-(4-(3,4-二氣-2-二敦苯基 胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌 咬-1-基)-4-(二甲基胺基）丁-2-婦 -1-酮 ΗΝβ 100 (£>1-(4-(4-(3-氣-2-氟苯基胺 基)-7-曱氧基喧。坐琳-6-基氧)D底咬 -1 -基)-4-(二甲基胺基）丁-2-稀-1· 酮 HN^Vxi 129
101 (五)-1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 壤丁院-1-基)-4-(二曱基胺基）丁 -2-稀-1-洞 ▲ 102 (£>1-(3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 壤丁院-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-稀-1 -酿1 ηνΉΛ:ι 103 (幻1(2-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）乙 基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯胺 . ο Λ hnV^ci 1 104 1 -(3-(4-(3 -氣-2,4-二鼠苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 環丁烷-1-基)-2-((二曱基胺基）甲 基）丙-2-稀-1 -嗣 J hnV^ci 105 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 環丁烷-1-基)-2-((嗎福啉基甲基） 丙-2-烤f -1-嗣 ?)· hnV^ci 106 1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 玉哀丁烧-1-基)-2-((4-曱基派σ秦-1_ 基）甲基）丙-2-烯-1-酮 hnO^i 107 1 -(3-(4-(3-氣-2-氣苯基胺基)-7-甲 氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷 -1·基)-2-(略咬-1-基曱基）丙-2-稀 -1-酮 Cl Λ HN^CI 130 1377944 108 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）氮雜 環丁院-1-基)-2-(银咬-1-基甲基） 丙-2-稀-1- 8^ Γλ ΗΝ^α 109 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氡基01唾咐-6-基氧)。底咬 -1-基)-2-((二甲基胺基）甲基）丙_2· 稀-1 -酿I ,HN^, 0 110 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基坐<#-6-基氧)》辰咬 -1-基)·2-(嗎福琳基甲基）丙_2_烯 -1-酮 〇Λ Η,,ζϊα 0 ' 111 1 -(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1-基)-2-((二甲基胺基）甲基）丙_2_ 烯-1-酮 0 112 (Ζ)-1·(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑琳_6_基氧）氮雜 環丁烷-1-基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-稀-1-嗣 hn^c. 113 (Z)-l-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶 -1-基)-2-(二甲基胺基）丁 酮 HN^C. Ή} 〇 1 114 1-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉_6_基氧)哌啶 -1-基)-2·(羥基甲基）丙·2·烯-1-酮 HN^c! 0 1
l 0 J 131 1377944 115 ----- ---- 卜0(4-(3-氯_24_二氟苯基胺 基)-7-羥基喹唑啉·6_基氧）氮雜環 丁烧-1·基）丙-2-稀-1-嗣 "--- ηνΌϊι 116 1-(3-(4-(3-氯 _24_ 二氟苯基胺 基)^7-ρ_甲氧基乙氧基)喧唾嘴& 基氧雜環丁烷·卜基）丙士稀七 117 1-(4-(4-(3·氯 _2,4_ 二氟苯基胺 基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉·6_ 基氧)α辰咬-1-基）丙_2·稀-ΐ_酮 〇 / 118 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-(3-嗎福啉基丙氧基)喹唑啉 -6-基氡)哌啶-1-基）丙_2_烯-1-酮 HH^CI V 119 1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑琳-6-基氧） 哌啶-2-羧酸(2兄45>曱酯 v hnVci 0 1 120 (25,45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟笨基胺基)-7·甲氧基喹 唑琳-6-基氧)哌啶-2-碳醯胺 nh2 hn V^ci 0^,^0 0 121 (2*S，4*S)-1-丙婦酿基-4-(4-(3-氯 -2,4-二氟笨基胺基)-7·甲氧基喹 °坐琳-6_基氧)-尽甲基略咬-2-碳酿 胺 7JH HNJVLCI 0 1 132 1377944
122 123 小丙烯醜基-4-(4-(3-氣 •2,4-二氟笨基胺基)_7_甲氧基喹 唾咐·6·基氧)_#·乙基㈣_2·碳酿 胺 HN Vci 0 i Uu，4lS厂丨·丙歸酿基·4·(4-(3-氯 -2,4·二氟笨基胺基)_7甲氧基喹 唑啉·6-基氧)-晷丙基哌啶-2-碳醯 胺 JM HmV^CI 0 1 124 (从句小丙烯酿基-4-(4-(3-氣 •2,4-二氟苯基胺基)_7•曱氧基喹 °坐琳-6-基氧)_#-異丙基哌啶-2-碳 醯胺 Λιη hnV^ci 0 1 125 (25,4幻-1-丙烯醯基_4_(4_(3_氯 -2,4-一氟苯基胺基)-7-甲氧基啥 °坐琳-6·基氧)-；V-經基略咬-2-碳酿 胺 HNPH HN0C. 0 1 126 (25·，45·)-1-丙稀醯基-4-(4-(3-氯 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-iV-(2-羥基乙基)哌 啶-2_碳醯胺 H\h hn^, 127 (2<S,4S)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-Λ42-曱氧基乙基） 哌啶-2-碳醯胺 \h hn^c, 0 ' 128 (25,4S)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氯 •2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 β坐淋-6-基氧)-尽(2-(甲基硫）乙基） 旅贫-2-碳酿胺 \h ΗΝ<)ί, 〇 ， 133 1377944 129 (2S,45> 1 -丙烯醯基-4-(4-(3 -氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-#-(2-(曱基磺醯基） 乙基)哌啶-2-碳醯胺 °〇S J〇f kNH HN^VXI 0 ' 130 (2iS，4<S")-1 -丙稀酿基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-ΑΓ-(2-(二甲基胺基） 乙基)哌啶-2-碳醯胺 0乂， 0 1 131 (2\4幻-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-尽(3·羥基丙基)哌 啶-2-碳醯胺 OH 、nh hnO^ci 0 1 132 (25·，45·)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-ΛΑ-(2-嗎福啉基乙 基)哌啶-2-碳醯胺 ^Hi rf 1IH Hfl^r^CI iTv4»!11 0 I 133 (2尺4/?)-甲基-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧基 啥。坐#-6-基氧)β辰11 定-2-碳醯胺 r> hnVxi 〇S^°TfV^NF 0 ' 134 (2^4/?)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3 -氣 -2,4-二氟笨基胺基)-7-甲氧基喹 唾琳-6-基氧)°底咬-2-缓酸 OH 〇S^°Tf^NF 0 135 (2尺4/?)-卜丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 〇坐琳-6-基氧)旅咬-2-碳醯胺 nh2 hn^, 〇VS°TfYJ：NF 0 ' 134 1377944 136 (2足丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)-#-曱基哌啶-2-碳醯 胺 'ΝΗ ΗνΉΛ：· 0 ' 137 (2^4/?)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3 -氯 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 °坐嚇*-6-基氧基娘咬-2-瑞^酿 胺 Η〇 >ΪΗ ΗΝ^ζ^Χΐ 0 138 (2尺4幻-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣 -2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 β坐琳-6-基氧)-7V~(2-(甲基續酿基） 乙基)哌啶-2-碳醯胺 °o\ jf3[F kNH HN^V^CI 0 1 139 (2足4/?)-1-丙烯醯基-4-(4-(3,4-二 氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 琳-6-基乳)派淀-2-碳酿胺 nh2 hnS^ci ^nJ〇juv 0 _ 140 (2足4幻-1-丙烯醯基-4-(4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6· 基氧)派。定-2-碳酿胺 NH2 ΗΝ^ΒΓ 0 1 製備範例1 用於口服投藥之藥片包含在範例1至140中所獲得之 作為一活性成分之式(I)的各化合物，該等藥片係基於第2 5 表之處方而製備。 <第2表> 成份 量/藥片 活性成份 100 mg
135 1377944 玉米澱粉 80 mg 乳糖 80 mg 硬脂酸鎂 5 mg 製備範例2 用於口服投藥之硬白明膠膠囊包含在範例1至140 中所獲得之作為一活性成分之式（I)的各化合物，該等膠囊 5 係基於第3表之處方製備。 • 〈第3表〉 成份 量/藥片 活性成份 100 mg 玉米澱粉 40 mg 乳糖 80 mg 結晶織維素 80 mg 硬脂酸鎂 5 mg 製備範例3 10 注射配方包含在範例1至140中所獲得之作為一活性 成分之式(I)的各化合物，其係基於第4表之處方製備，其 中當式(I)化合物之鹽被使用時，pH值係不被操控。 <第4表> 成份 量/藥片 活性成份 20 mg 5%葡萄糖 10 ml HC1 (IN) 調整至pH 4 136 15 1377944 製備範分Li 獲得之作為一活性 表之處方製備。 注射配方包含在範例1至140中所 成分之式⑴的各化合物，其係基於第5 <第5表>
消丨结钎你I 1: EGFR酶之抑制 10 μΐ 之 EGFR (EGFR 型 1 激酶 ' 咖咖、1〇 ng/^ 係被加入至96孔盤之各孔中。作為一 egfr抑制劑，在範 例1至140中獲得之各化合物的10 μΐ連續稀釋溶液，艾瑞 10 莎（Iressa) (Astrazeneca)及拉帕替尼（Lapadnib) (GlaxoSmithKline)係被加入至各孔中，且該盤係在室溫中 被培養 10 分鐘。1〇 μΐ 之聚(Glu，Tyr)4 : 1 (Sigma，10ng/ml)
及10 μΐ之ATP (50 μΜ)係被連續地加入至其中以起始一激 酶反應，且產生之混合物係在室溫中被培養1小時。1〇 μΐ 15 之1〇〇 mM EDTA係被加入至各孔且被攪拌5分鐘以終結該 激酶反應。10 μ之10 X抗峨酸酪胺酸抗體 (anti-phosphotyrosine antibody) (Pan Vera) ' 10 μΐ of 10 X PTK (蛋白質路胺酸激酶）（protein tyrosine kinase)(綠色示 縱劑）（Pan Vera)及 30 μΐ 之 FP (勞光極化）（fluorescence 20 polarization)稀釋溶液係被加入至反應混合物，接著在黑暗 中於室溫培養30分鐘。各孔之FP量係以VICTORIII螢光 劑量計（Perkin Elmer)於 488 nm(激發遽鏡）（excitation 137 1377944 filter)與535 nm(釋放光慮鏡)(emjssi〇n f丨丨ter)決定，以及 ICso ’係以觀察到其5〇〇/0抑制之濃度被決定，其中該最大 (〇 A抑制）量係被6又為在極化光值(polarized light value)，該 極化光值係為測量未以EGFR抑制劑處理之孔，且該最小 ：. 5值係相對應於1〇〇0/。抑制。ic5〇之計算及分析係藉由使用微 軟Excel而被實行。結果係被顯示於第7表中。 測試範例2:抑制EGFR突轡箱酶(T790M) # 測試範例1之方法係被重複除了使用10 μΐ之 10 Τ790Μ S^(EGFR Τ790Μ 激酶，Upstate)而不是 10 μΐ 之 EGFR。結果係被顯示於第7表中。 測試範例3:癌症細胞生長拍3制之測試 皮膚癌細胞系，Α431 (ATCC: CRL-1555) ’乳房癌細 15 胞系，SK-Br3 (ATCC: ΗΤΒ-30)，及結腸/直腸癌細胞系， SW-620 (ATCC: CCL-227)，係被使用以測試該發明化合物 Φ 在抑制癌症細胞生長之程度，該癌症細胞生長係使用培養 基，DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)，該培養 基具有經加入之4.5 g/1葡萄糖及1.5 g/1碳酸氫鈉且經補 20 充10% FBS (胎牛血清）。除此之外，肺癌細胞系，H1975 (ATCC: CRL-5908)，係被培養在含有1%丙酮酸鈉及1〇〇/0 FBS之RPMI培養基中。 被儲存在液態氮槽中之該等癌症細胞系係各在37。(： 被快速解凍，且離心以移除培養基。產生之細胞片狀沉澱 138 1377944 物係與培養基混合，在37°C 5% C02下培養2至‘3天於培 養瓶中，接著該培養基被移除。剩餘細胞係以DPBS (Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)沖洗且藉由使用 Tripsin-EDTA自瓶中分開。分開之細胞係以培養基稀釋至 : 5 濃度為100,000 A431或SW-620 cells/m卜除了在案例 SK-Br3中，稀釋係被施行至200,000 cells/m卜100 μΐ之稀 釋細胞溶液係被加入至96孔盤之各孔中，且在37°C 5% co2下被培養一天。 • 自範例1至H0獲得之化合物係與傳統的EGFR抑 10 制劑相同，艾瑞莎及拉帕替尼，係各被溶解在99.5% DMS0 至濃度為25 mM。萬一測試化合物不溶於DMS0中，小量 - 之1%HC1係被加入至其中且在40°C水浴中處理30分鐘直 到獲得完全溶解。測試化合物溶液係以培養基稀釋至最終 濃度100 μΜ，接著連續稀釋10次至1〇·6 μΜ (DMS0之最 15 終濃度係少於1%)。培養基係自96孔盤之各孔中移除。 ' 10〇 μΐ之測試化合物溶液係被加入至持有培養細胞 • 之各孔中，且該盤係在37°C5°/〇 C〇2下被培養72小時。在 自盤中移除培養基後，50 μΐ之10%三氣乙酸係被加入至 各孔，且該盤係被維持於4°C 1小時以使細胞固定於該盤 20 底部。被加入之三氣乙酸係自各孔中移除，該盤係被乾燥， 100 μΐ 之 SRB (確酿羅丹明-B)(Sulforhodamine-B)染料溶 液係被加入至其中，產生之混合物係反應1〇分鐘。該Srb 染料溶液係藉由溶解SRB於1%乙酸至濃度0.4%而被製 備。在移除該染料溶液後，該盤係以水沖洗，及乾燥。當 139 1377944 該染料溶液藉由水移除係為不有效時，1%乙酸係被使 用。150 μΐ之10 mM二甲醇胺基甲烧（tl^zma base)係被加入 至各孔，且在540 nm之吸光度係以微量盤測讀儀決定。 H1975之案例中，細胞係以培養基稀釋至濃度為 5 50,000 cells/ml。1〇〇 μΐ之經稀釋細胞溶液係被加入至96 孔盤之各孔中’且1天之後，係以RPMI、0.1% FBS及1% 青徵素-鏈黴素(PS)之混合物沖洗，接著置換培養基。該盤 係被允許維持過夜且在相同培養基情況下以不同濃度被處 理48小時。相似於ΜΤΤ分析法，15 μΐ之ceiititer —劑溶 10液（Promega)係被加入至各孔，其係被培養2至3小時， 接著在490 nm之吸光度係被決定。 ICso’ 50%抑制發生時之濃度，其係基於測試細胞之 最終濃度與測試細胞之起始濃度之間的不同所估量，該等 細胞係被培養在未以測試化合物處理之孔中且其被視為 15 1〇0%。IC5G之計算係藉由微軟Excel被完成，且結果係被 顯示於第6表及第7表。 測試範例4:在A43!細胞之延長研穿 20 皮膚癌細胞系，A431 (ATCC: CRL-1555)，其係被使 用以測試發明化合物在抑制EGFR磷酸化與抑制其之延長 能力的程度。 細胞系係在37t之95%空氣與5% C02下被培養於 培養瓶中’使用含有DMEM、10%FBS及1%PS之培養基。 140 1377944 當多於90%之培養瓶總量開始充滿細胞時，經培養之細胞 溶液係受到第二次培養且被傾倒在6孔盤之各孔中至内容 量為500,000 cells/well。在24小時之後，細胞係自溶液中 分開’以PBS沖洗，且在含有DMEM、0.1% FBS及1% PS r 5 之培養基中被培養16小時❶在範例1、17、19及36獲得 之化合物，與作為EGFR磷酸化抑制劑之Tarceva係各被 加入至含有細胞之孔中至濃度為1 μΜ。在4小時之後，細 胞係自溶液中分開，自每〇、2、4及8小時後以PBS沖洗 • 4次，且培養在含有DMEM、0.1% FBS及1% PS之培養基 10 中。當沖洗之後過了各0、8、24及48小時，培養基係自 其中移除以終結反應。正當反應完全之前，培養細胞溶液 係以濃度為 100 ng/ml 之 EGF (Sigma，Cat Νο_ Ε9644)處 理5分鐘以誘導EGFR之活化。在反應完全之後，該持有 培養細胞之孔盤係被儲存於-70°C。在控制組中，培養基之 15 置換係被操作而不是添加EGFR填酸化抑制劑，其中使用 一 EGF之EGFR活化的誘導係僅在正控制組中操作而不在負 # 控制組中操作。 對於西方墨點法（Western blot)與酵素免疫測定法 (enzyme immune measuring ) (ELISA)，被儲存在-7〇°C 之孔 2〇 盤係被允許溶化至室溫，接著使用蛋白質抽取緩衝液將蛋 白質係自在孔盤中之細胞中被抽取出。蛋白質之抽取係被 操作如下：含有蛋白酶抑制劑雞尾酒（protease inhibitor cocktail)之250 μΐ之蛋白質抽取緩衝液（Ph〇Sph〇safe extraction reagent，Calbiochem，Cat No. 71296-3)係被加入 141 1377944 至各含有細胞之孔中’其係在室溫被攪拌5分鐘。細胞係 藉由使用細胞刮刀被收集且被置於15 ml管中，其係在速 度16,000 xg被離心5分鐘。以此獲得之上層係被分開， 其中之蛋白質含量係藉由蛋白質分析法套組(Bi〇 rad，Cat 5 No. 500-0116)而被決定。被抽取之蛋白質係以pBS稀釋至 濃度為0.8 mg/ml。 人類EGFR (Pyll73)免疫分析法套組（Bios〇urce，cat No. KHR9071)係被使用於酵素免疫測定法β 1〇〇 μ1之樣品 係以在套組中之標準稀釋緩衝液被稀釋4次，且該樣品係 10被加入至條孔中，其係在4°C之冰箱中被過夜培養。培養細 胞係自其中分開且以200 μΐ之沖洗緩衝液沖洗4次。1〇〇 μ1 產生之初級抗體（anti-human EGFR [pYl 173])係被置入至各 條孔，且在37 C培養1小時，且以200 μΐ之沖洗緩衝液沖 洗4次。產生之次級抗體(anti_rabbit IgG_HRp)係以套組中 15之HRP稀釋緩衝液稀釋100次^ 1〇〇 μΐ之稀釋物係被置於 各條孔，在37 C培養30分鐘，且以2〇〇 μΐ之沖洗緩衝液 沖洗4次。套組中之100 μι之HRp基質係被置於各條孔 且在暗室中培養10至30分鐘。1〇〇 μ1之反應停止溶液係 被加入至其中以終結反應，接著觀察在45〇nm之吸光度。 20 電泳及西方墨點法係基於下述之傳統方法而被操作：
LDS緩衝液係被加入至各樣品，其係被允許在7〇<t沸騰1〇 分鐘。10 μΐ之產生之溶液係被裝載於12孔膠中（Nupage 4〜12% Bis-tris gel，Invitrogen)，接著在緩衝液（M〇PS electrophoresis buffer，Invitrogen，Cat No. NP0006-1)中 120 142 1377944 電壓-電泳2小時。在電泳之後，產生之膠係於轉移緩衝液 (Invitrogen，Cat No. NP0001)中以30電壓2小時被轉移至硝 基纖維素膜（nitrocellulose membrane) (Bi〇-rad Cat No 162-0251)。已傳送之硝基纖維素膜係被允許與3%bsa阻 5斷溶液在室溫反應卜2小時以抑制非特定抗原_抗體反應。 初級抗體係以該阻斷溶液（anti-EGFR (Stressgen，Cat No. CSA330, 1:100 dilution))稀釋 ’ anti-pEGFR (Santacruz，Cat No. SC 12351-R，1: 500 dilution)與 anti-β actin (Sigma, Cat
No. A1978, 4 pg/ml dilution)係被允許與彼此在4〇c反應過 10 夜，其係以沖洗緩衝液(TBS-T)沖洗4次且各l〇分鐘。次 級抗體係以阻斷溶液（anti-mouse IgG (Chemicon, Cat No. API24P，1:5000 dilution))稀釋且 anti-rabbit IgG (Chemicon， Cat No. AP132P，1:5000 dilution)係被允許與彼此在室溫反 應1小時，其係以沖洗緩衝液沖洗5次且各10分鐘，接著 15 使用ECL西方墨點法探測劑染色（Amersham，Cat No. RPN2209)且在暗室中將 Hyperfilm (Amersham，Cat No. RPN2103K)揭露。蛋白質帶係藉由膠片之顯影而被觀察， 且結果係被顯示於第8表。 20 143 1377944 <第6表>
IC5〇 (nM) 範例 A431 SK-Br3 範例 A431 SK-Br3 範例 A431 SK-Br3 1 4 8 34 2 0.2 67 35 10 2 85 316 35 514 3 68 305 10 3 37 1300 36 0.4 0.3 69 65 1.7 4 53 604 37 52 79 70 4.6 2.1 5 33 128 38 >10,00 >10,00 71 8 5 6 531 1671 39 6 9 72 61 20 7 5 8 40 23 37 73 1.9 1.2 8 2 7 41 1 2 74 11 1.0 9 15 58 42 1 0.7 75 400 50 10 14 7 43 0.9 0.7 76 300 100 11 8 13 44 12 2 77 26 7 12 19 3 45 43 3 78 109 65 13 28 17 46 8 2 . 79 129 37 14 53 128 47 19 10 80 190 268 15 5 25 48 >1,000 8 81 38 141 16 15 7 49 29 45 82 48 134 17 0.3 0.3 50 179 91 83 9 23 18 6 19 51 105 19 84 8 21 19 0.3 0.3 52 176 30 85 41 395 20 222 57 53 32 21 86 322 >1,000 21 699 210 54 10 2 87 516 469 22 7 1 55 13 2 88 187 >1,000 23 1.6 0.5 56 3.7 0.7 89 14 85 24 1 0.6 57 17 2 90 39 13 25 1.5 0.4 58 58 20 91 50 194 26 1.6 6 59 3 9 92 4 8 27 17 3 60 93 261 93 28 40 28 41 262 61 15 11 94 85 123 29 29 19 62 7 6 95 8 23 30 1 0.6 63 9 1 96 8 46 31 3.1 2.5 64 142 11 97 25 94 32 2.4 2.2 65 11 15 98 120 45 33 44 35 66 8 1 99 165 39 144 1377944
IC5〇 (nM) 範例 A431 SK-Br3 範例 A431 SK-Br3 範例 A431 SK-Br3 100 76 15 114 44 274 128 2.4 5.0 101 36 11 115 381 93 129 2.2 0.6 102 9 8 116 883 327 130 5.7 0.9 103 18 7 117 4 1.4 131 20 0.5 104 41 1.5 118 4 2 132 8.3 0.5 105 1.5 0.5 119 5 6 133 0.7 0.2 106 1 0.5 120 3 1.3 134 979 4 107 2.4 0.7 121 2.2 2.5 135 0.8 0.2 108 9.1 6 122 8 2.3 136 2.9 0.2 109 2.7 3.5 123 12 5 137 1.7 1.3 110 10 30 124 7.5 2.8 138 2.4 1.3 111 4 6 125 10 1 139 0.8 1.1 112 15 0.8 126 5.4 0.9 140 1.1 0.3 113 6 17 127 3.4 2.3 拉帕替尼 80 40 Ex 1* 39 293 艾瑞莎 28 206 Exl*為在國際專利公開案第WO 2005/0 物： 丨2290號之範例1所製備之化合 *•9x1 f 145 1377944 <第7表>
IC5〇 (nM) 範例 EGFR T790M H1975 SW-620 範例 EGFR T790M H1975 SW-620 1 3 1.3 80 >5,000 57 - 爭 16 >5,000 7 10 8 55 >5,000 58 - 16.2 - >5,000 8 7 1.3 37 >5,000 71 2.7 24 70 - 10 5 10 - >5,000 73 - 3 27 >5,000 11 12 27 167 - 104 - 2 11 >5,000 15 9 54 413 - 105 - 4 8 >5,000 16 8 47 - >5,000 117 0.7 3 47 >5,000 17 0.7 0.8 1.5 >5,000 120 1.4 0.7 5.2 >5,000 19 1.1 1.9 1.3 >5,000 126 - 1.8 39 >5,000 22 6 15 156 - 127 - 3.8 11 >5,000 23 6 4 9 >5,000 128 - 1.4 5.0 >5,000 24 6 4.5 5 >5,000 129 - 3.0 50.4 - 25 - 1.3 10 >5,000 130 - 6.6 30 >5,000 26 1.6 3.3 17.7 >5,000 133 4.4 1.7 5.4 >5,000 31 - - 50 - 135 4.1 0.7 5.2 >5,000 32 - - 19 - 136 - 0.9 2.6 >5,000 34 6 5 22 >5,000 139 - - 1.1 >5,000 36 1.3 4.4 2.7 >5,000 艾瑞莎 639 >50,000 >5,000 >5,000 39 - 7.6 48 - 拉帕替尼 21 >5,000 1,894 >5,000 41 - 9.3 236 - BIBW2992 13 - 84 2,641 42 - 7.1 96 - Ex 1* 204 - >1,000 - 43 4.2 7.2 30 >5,000 146 5 <第8表> 範例 A Δ /1 -5 1 J η ,ι、 A ? 8'J •田皰系之ECiFR磷酸化抑制（〇/0) 、時 24小時 48小時 72小時 平均 差異 平均 差異 平均 差異 平均 差異 平均 差異 1 71 5.4 71 --- 8.0 73 2.2 42 20.5 - - 17 87 8.6 88 1.0 —. 62 21.5 31 39.7 0 0.3 19 81 7.0 86 7.9 80 15.4 34 14.7 0 0.5 36 90 0.3 89 4.1 81 4.4 41 48.3 44 7.7 第表所示’各發明化合物所示，其中在最低之 5濃度’藉*有效_，制具有過度表現 EGFR 與 Erb-B2 之A431及SK-Br3之生長的優良抗癌症活性。在第7表中 亦顯示’各發明化合物有效地抑制eGFRT79〇]VI突變種激 酶之活性及其表現細胞系H1975之生長，與傳統EGFR抑 制劑比較’亦即艾瑞莎、拉帕替尼、BIBW2992及Exl*， 10 Exl*為國際專利公開案第WO 2005/012290號之範例1所 製備之化合物。特定地，發明化合物具有A取代基’該取 代基顯示一對抗H1975之高改善抑制活性甚於Exl*。反之’ 無發明化合物抑制含有無過度表現之EGFR或Erb-B2的 SW-620生長。第8表之結果建議此類影響係來肇因於發明 15 化合物之不可逆抑制機制，該發明化合物存在多於50%之 高EGFR磷酸化抑制24小時或更長，如與傳統不 < 逆EGFR 抑制劑Tarceva比較。 1377944
因此，本發明之式（i)化合物可有效地抑制特定癌症 細胞之生長，其係藉由誘導EGFR、Erb-B2或EGFR突變 之過度表現。 儘管本發明已針對上述特定之實施例描述，其係需被 5 認知到本發明係可被此領域之技藝者多樣化地調整及改 變，且其亦落在如附加之申請專利範圍所界定之本發明範 圍内 10 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 148

Claims (1)

1377944 .j >\年\月ή曰修(更)正冬j 公告本 1 申胥裏> 請^利範圍修正本 ι〇ι.ι.ΐ9 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物或其藥學上可接受鹽類：
n A為 或 ’ R4係獨立為Ci_6烧基、二 (Ci-6烷基）胺-Ci_4烷基、-(Cm烷基)-NR’R’(NR’R’為 5-或6-, · » 員飽和雜環基，其含有一N及夸或一選自於NH、0或S之部 分）、Ci_6烧基胺、或以海·基取代之Ci_6烧基’且 R5、R6及R7係各自獨立為氫、鹵素、尽羥胺甲醯 \
基、Cw烷基胺甲醯基、羥基羰基(-COOH)、CN6烷氧羰基 (-COOC丨_6)、CN6烷基、或以羥基取代之Cw烷基、二（Cm 烷基）胺或-(Cm烷基）-NR’R’(NR’R’為5-或6-員飽和雜環 基，其含有一N及零或一選自於Ν-γ^)烷基、Ο或S之部分）； R!為選擇性以1至5個X取代之C6_9芳基、Ν位置的Η以苯 基(選擇性以鹵素取代)取代之吲唑、或以苯基取代之CV6烷 基； R2為氫、羥基、Cu烷氧基、或以Ci_6烷氧基取代之CN6 烷氧基或-NR’R’(NR’R’為5-或6-員飽和雜環基，其含有一N 及零或一選自於NH、Ο或S之部分）； R3為氫、-COOH、（：丨-6烷氧羰基、或以Y#取代或未# 149 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 1〇1丨19 取代之酿胺基； 〜及叫係各為範圍自0至3之整數，條件為〜及叫不同時 為〇 ;且當〜為0時
以及當nb 為0時’該
其中： X為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、（單·、雙_、或三
鹵素）甲基 '氫硫基、Cu院硫基、丙稀醯胺基、c| 6烧基、 C2-6烯基、C2·6炔基、Cy烷氧基、笨氧基、C| 6二烷基胺基、 或匕-6烷基或以Z丨取代之(：,-6烷氧基； Y為％基、Ck焼基或以Z2取代之Ck统基； Ζι為選擇性以_素取代之苯基，或含有一或二個\的6 員雜芳基；
Z2為經基、C|.6烧氡基、Q·6烧硫基、C|-6^磺醢基、二 (C丨-6烷基)胺或小11，尺’(]^11，11，為5-或6-員飽和雜環基，其含 有一N及零或一選自於nh、◦或S之部分）；且 上述取代基不以任何其他取代基取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中&為3_氣_4_ 氟苯基、3-氣-2-氟苯基、3-氣-2,4-二氟苯基、3,4-二氣-2-氟苯基、4-溴-3-氯-2-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、苯基 乙基、3-氣-4-(3-氟笨曱氧)苯基、3-氣-4-(。比啶-2-基甲氧基) 苯基、1·(3-氟苯甲基)-1//-5-吲唑、3-乙炔苯基、4-氣-2,5-二甲氧苯基，4·溴-3-甲基苯基、4-異丙基苯基、3-甲基苯 基、3-溴笨基、3-氯苯基、3,4-二氣苯基、2,3,4-三氟苯基、 S 150 1377944 * * · 圍修正本 101.U9 4衫甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-苯基氧苯基、2,3- 二氫-㈣基(2,3_dihydr。·叫咏响、4膝3 5二氯苯 基、3·經基·4-氣苯基、4_經基丨氯苯基' 2-經基·4·氣苯基、 3-氰苯基、3-二氟甲基苯基、3_氣_2甲氧苯基、4氣_3_甲 基苯基H3·氯苯基、4·漠，3遠苯基、3氣_2甲基苯基、 3-二曱基胺基苯基、2-氟-3·三氟甲基笨基、3_氰_4•敗苯基、 3_氰-4-氯苯基、3_甲基硫苯基、2氯苯基、4氯苯基、3_ 氣苯基甲基、3·乙稀基苯基、3_硝基苯基、3_丙雜胺基苯 基、3-硫醇苯基、3-氯甲基笨基、4_經基_3_氣苯基或4經基 -3-氟苯基； 尺2為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、3_嗎福啉基丙基氧 (3-morpholinopropyloxy)或甲氧乙氧基· R·3為氫、甲基氧羰基、羧基、醯胺基、甲基醯胺基、 尽乙基醯胺基、丙基醯胺基、；異丙基醯胺基、尽羥基 醯胺基、#-2-羥基乙基醯胺基、JV-3-經基丙基醯胺基、尽2-甲氧基乙基酿胺基、#-2-甲基硫乙基醯胺基、尽2_甲基磺醯 基乙基醯胺基、二乙基胺基乙基醯胺基、或尽2_ 嗎福啉基乙基醯胺基； R4、R5、R6及R·/係各獨立為氫、甲基、4-甲基〇底嗪基 甲基、4-甲基哌嗪基乙基、愚7V’-二甲基胺基甲基、二 乙基胺基甲基、嗎福基曱基、。比D各咬-1-基甲基、D底咬_1_ 基甲基、經基甲基、W曱基碳酿胺、乙酿胺、經基酿胺 基、甲氧基羰基、氣或羧基；以及 〜及叫係各獨立為範圍自〇至2之整數。 151 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 101.1.19 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列構 成之群組： 1) l-((3*S)-3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑 嘴-6-基氧)吼咯啶-1-基）丙_2_烯_ι_酮； 2) (£>1-((35>3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7-甲氧基 啥唆啉-6·基氧)吼咯啶小基）丁 士烯小酮； 3) 1-((35)-3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)_7·曱氧基喹唑 琳-6-基氧）吡咯啶_丨-基）丁_2 •炔-丨酮； 4) 1-((35>3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑 啉-6-基氧)吡咯啶_1_基)_5_(4_甲基哌嗪_丨_基）戊_2炔_丨酮； 5) 1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟笨基胺基)_7_曱氧基喹唑 啉-6-基氧)吡咯啶_丨_基)·4_(二甲基胺基）丁_2炔_丨酮； 6) l-((3<S)-3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 _6-基氧)u比咯啶-1·基）丙·2_烯·L酮； 7) 1-((35>3-(4-(4-溴-3·氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧)D比咯咬小基）丙_2_稀小㈣ 8) 1-((3幻-3-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)_7甲氧基喹唑 咐 6基氧)„比洛咬小基)丙·2稀_ι_嗣； 9) 1-((35)-3-(4-(4-溴-2-氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 •6_基氧)吡咯啶-1-基）丙-2-烯·ι_酮； 1〇) 1-((35)-3-(4-(3-氯-4-(«比啶-2-基甲氧基）苯基胺 土）7甲氧基喧嗅琳-6-基氧)。比0各咬·^基)丙_2·稀小既 )((3*^) 3·(7_曱氧基-4-((1Λ)-1-苯基乙基胺）啥唾琳 ·6·基氧)°比咯啶小基)丙-2·烯-1-酮； 152 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 ι〇ι」 ⑵ 1_((3lS)_3-(4-(1-(3-氟苯甲基）-1//-吲唑-5-基胺 基)-7-甲氧基啥唾琳_6·基氧比洛咬“基)丙·2-稀小銅； 13) 1-((3^)-3·(4-(3·氣_4·氟苯基胺基)_7·甲氧基啥唾琳 -6-基氧)°比各咬_ι·基）丙^-烯丨酮； 14) 1-((3/^)-3-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唾琳 -6-基氧)°比各咬-i·基）丙_2_稀小嗣； 15) l-((3*S)-3-(4-(3-氣-2,4-二 I笨基胺基）啥唾琳_6·基 氧)°比0各咬-1-基）丙_2-稀小_; 16) l-((3*S)-3-(4-(3-氣-4-(3-氟笨甲基氧)苯基胺基)啥唑 琳·6_基氧Η咯啶-1-基）丙_2·烯-1-酮； 17) 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 6基氧）氮雜j衣丁烧_ι_基）丙_2•燦_丨__; 18) 1 -(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 -6-基氧)旅咬基）丙_2_稀_ι_酮； 19) 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 -6-基氧)哌啶-1·基）丙·2_烯·丨_酮； 20) 1-((3Λ)-3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 °坐琳-6-基氧)吡咯啶小基）丙·24小酮； 21) 泽(2-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉 -6-基氧）乙基）丙烯醯胺； 22) 1-(3-(7-甲氧基-4-((l/?)-l-苯基乙基胺基）啥唑琳_6_ 基氧）氮雜環丁烷-1-基）丙_2_烯-i_酮； 23) 1-(3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基 乳）氮雜環丁院-1-基）丙-2-稀-1-酮； 153 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 101.1.19 24) 1-(3·⑷(34·二氣·2·氟苯基胺基)7甲氧基喹唑啉 基氧）氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-1-酮； 25) 1-(3·(4-(3_氯-4-氟苯基胺基)_7·甲氧基喹唑啉_6•基 氧）氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-1-酮； 26) 1·(3-(4-(3-氯苯基胺基曱氧基喹唑啉_6_基氧）氮 雜環丁烧-1-基）丙·2_烯_1_酮； 27) 3-(6-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷_3_基氧)_7•曱氧基喹 唑啉-4-基胺基)苯甲腈；
28) ⑹_4_(3·⑷(3_氯_2,4·二氟苯基胺基)·7甲氧基喹唑 啉-6-基氧）氮雜環丁烷-丨_基)_#_甲基_4_側氧基丁 _2_烯醯胺； 29) 1-(3_(4-(3_氯_24_二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑啉 基氧）氮雜環丁蜓_丨.基)_2_甲基丙_2烯_丨酮； 3〇) (Z)-甲基-4-(3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷_丨_基)_4_側氧基丁 _2_烯酸酯； 31) ΛΚ3_3·(4-(3·氣_2,4_二氟苯基胺基)_7-甲氧基喹唑
啉·6_基氧）氮雜環丁烷側氧基丙丨烯_2基）乙醯 胺； 32) (Ζ)-3-氣-1 ·(3_(4_(3_氯_2 4二氟苯基胺基)7甲氧 基啥。坐琳-6-基氧）氮雜環丁燒_卜基）丙_2_稀小嗣； 33) (£>3-氯-1 _(3·(4_(3_ 氣_2,4·二氟苯基胺基)-7_ 甲氧 基啥°坐琳-6-基氧）氮雜環丁烧小基）丙_2_烯·丨酮； 34) 1-(4·(4·(3-氣·2_氟苯基胺基)·7_甲氧基喹唑啉·6基 氧)°底咬-1-基)丙-2-埽小 35) 1-(4_(7-甲氡基·4-((1/?)-1-苯基乙基胺基）啥唑啉_6· S 154 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 101.1.19 基氧)派0^ -1-基）丙-2-稀-1 -酿1; 36) 1-(4·(4-(3,4·二氣-2-氟笨基胺基)-7-曱氧基喹唑啉 -6 -基氧）娘-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣； 37) 1-(4-(4-(3-乙炔苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧） 你> -1_基）丙·2 -稀-1 - ; 38) 1-(4-(4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基胺基)-7·甲氧基喹 °坐淋-6-基乳）派咬-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣；
39) 1-(4-(4-(4-溴-3-曱基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6· 基乳)派咬-1-基）丙-2-稀-1-嗣； 4〇) 1-(4-(4-(4-異丙基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧）-1 -基）丙-2-稀-1 -酬； 41) l_(4-(4-(m-甲苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）哌 ^定-1 -基）丙-2 -稀-1 -酿]; 42) 1 -(4-(4-(3->臭苯基胺基)-7-甲乳基喧。坐淋-6-基氧)σ底 。定-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣；
43) 1-(4-(4-(3-氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌 0定-1-基）丙-2 -稀-1 -酿I; 44) 1-(4-(4-(3,4-二氯苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6·基 氧）娘咬-1 -基）丙-2-稀-1 ·酬； 45) 1-(4-(7-甲氧基-4-(2,3,4-三氟苯基胺基）喹唑啉-6-基氧)派咬-1 ·基）丙-2_稀-1 -嗣； 46) 1-(4-(4-(4-氟·3-曱基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)旅咬-1-基）丙·2-稀-1 -嗣； 47) 1-(4-(4-(3,4-二甲基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6- 155 1377944 3;==^巾物獅修正本1〇1丄19 …内烯小酮； 48) 1-(4'(7、甲备甘 Τ虱基·4·(4-苯氧基苯基胺基）喹唑啉-6-基 氧)。終1-基）W㉞基 49) 1β(4*(4-ί〇 1 λτ ·、，·^二氫-1//-茚-5-基胺基）-7-甲氧基啥唾 啉-6-基氧）哌啶·丨·其、工1及 土嗖唑 基）丙-2-稀-1 -酮； 50) l-(4-(m ^ ^ V，：)-一虱_4-羥基笨基胺基)_7_甲氧基啥 啉-6-基氧)哌啶复、 ^ ^ < Κ基）丙-2-烯-1-酮； 51) l"(4-f4 (δ ^ ·(氯·3·羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)°辰咬-1-基^兩’
句兩·2-稀小綱； 52) 1-(4-(4 d 么 -(氣_4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基乳)派咬-1 -基）而〇 您j内-2·歸]•網； 53) l*(4-f4 (δ ^ # rH虱·2_羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)哌啶-1-基）而 土）内·2-婦-i_酮； 54) 1-(4-Μ (1 & 氣-4-(3-氟苯甲基氧）苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基羞6 丞乳)呢°定小基）丙-2-稀-1-酮；
55) 1-(4·(4-(3-氣-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基胺基>7_甲 氧基坐琳.6-基氧)痕咬小基)丙_2_稀小 56) 3-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7-甲氧基喹唑啉·4_ 基胺基)苯甲腈； 57) 1-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喧唾琳_6_基 氧)哌啶-1-基）丙_2_烯·1-酮； 58) 1-(4_(7_甲氧基_4_3_(三氟甲基）苯基胺基)喹唑啉_6_ 基氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 59) 1-(4-(4-(3-氣-2-甲氧基苯基胺基)-7- Τ氧基啥唾琳 S 156 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 10U.19 -6-基氧）娘咬-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣； 6〇) 1-(4-(4-(4-氣-3-曱基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)略咬-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣； 61) 1-(4-(4-(4-溴-3-氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧)派咬-1_基）丙-2-稀-1 -嗣； 62) 1-(4-(4-(4-溴-3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧）派咬_ 1_基）丙-2-稀-1 -嗣； 63) 1-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-
基氧)*5^· · 1_基）丙_ 2 -稀-1 -嗣； 64) 1 -(4-(4-(3-(二甲基胺基）苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 嚇· -6-基乳农咬-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣； 65) 1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟曱基）苯基胺基)-7-甲氧基喹 °坐琳-6-基氣)略°定-1 -基）丙-2-稀-1 -嗣； 66) 5-(6-(1-丙稀酿基娘咬-4-基氧)-7-甲乳基喧。坐琳-4_ 基胺基)-2-氟苯甲腈；
67) 5-(6-(1-丙烯醯基哌啶-4-基氧)-7-曱氧基喹唑啉-4-基胺基)-2-氣苯甲腈； 68) 1-(4-(7-曱氧基-4-(3-(甲基硫）苯基胺基）喹唑啉-6-基乳）略α定_ 1_基）丙-2-稀-1 -嗣； 69) 1-(4-(4-(2-氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌 -1 -基）丙-2 -稀-1 -嗣； 70) 1-(4-(4-(4-氣苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌 -1 -基）丙-2-稀-1 -晒； 71) 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)喹唑啉-6-基氧)哌 157 1377944 101.1.19 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 咬-1-基）丙-2·稀-1·酿J; 72) 1-(4-(4-(3-氣苯甲基胺基)-7-甲氧基啥唾咐基氧） 娘咬·1-基）丙-2·稀-1-酮； 73) 1-(4-(7-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基胺基）啥唑啉_6_基 氧)哌啶-1-基）丙-2-烯-1-酮； 74) 1-(4-(7-曱氧基-4-(3-硝基苯基胺基)喹唑啉_6•基氧） 娘咬-1 -基）丙-2-稀-1 -酬； 75) vV-(3-(6-(l-丙烯酿基派咬-4-基氧)-7-唾'>坐琳-4-基胺 基)苯基）丙烯醯胺； φ 76) 1-(4-(4-(3-硫醇基苯基胺基)-7·甲氧基喹唑啉-6_基 氧底°定-1-基）丙-2-稀-1-嗣； 77) 1-(4-(4-(3-氣甲基）苯基胺基)-7-曱氧基啥唾琳基 氧)派°定-1-基）丙-2-烯-1-酮； 78) 1-(4-(4-(3-氣-4-經基苯基胺基)-7-甲氧基唾。坐琳_6_ 基氧)派咬-1-基）丙-2-烯-1-銅； 79) 1-(4-(4-(3-氟-4-羥基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 基氧)派啶-1-基)丙-2-稀小酮； Φ 80) 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 _ 6 -基氧）派咬-1 -基）丁 - 2 -快-1 -網； 81) 1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氣苯基胺基)-7-甲氧基啥唾琳 -6-基氧)哌啶-1-基)-3·甲基丁-2-烯-1-酮； 82) ⑹-4-(4-(4-(3-氣·2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑 啉-6-基氧)哌啶-1-基)·#-甲基-4-側氧基丁-2-烯醯胺； 83) (Z)-甲基-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基 S 158 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 101.1.19 喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸酯； 84) (Z)-曱基-(4-(4-(3,4-二氣-2-二氟苯基胺基)-7-曱氧 基喹唑啉-6-基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸酯； 85) (Z)-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧)哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸； 86) (Z)-4-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑 淋-6-基氧)°底咬-1-基)-4-側氧基丁-2-稀酸；
87) (£)-4-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑 琳-6-基乳)α底01 -基)-4-側氧基丁 -2-稀酸； 88) (五)-4-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑 嚇 - 6-基乳)派咬-1 -基輕基-4-側氧基丁 -2-稀酿胺； 89) (Z)-3-氣-1-(4-(4-(3,4·二氣-2-氟苯基胺基)-7-曱氧 基嗤〇坐淋-6-基氧）α底咬-1-基）丙-2-稀-1-酮； 90) ⑹-3-氣-1-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧 基喧唾淋-6-基氧)°底°定-1-基）丙-2-浠-1-酮；
91) 尽(3-(4-(4-(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 嚇·_6-基氧)D底咬-1-基)-3-側氧基丙-1-稀-2-基）乙酿胺； 92) ⑹-1 -((35>3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧 基噎 β坐琳_6·基氧）。比洛咬-1 -基）-4-(二甲基胺基）丁-2-稀-1· 酮； 93) ⑹-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-曱氧 基喹唑啉-6-基氧）吡咯啶-1-基）-4-(二甲基胺基）丁-2-烯-1- 酮； 94) (£>1-((3卟3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 159 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 101.1.19 基嗤琳-6-基氧）°比格咬-1-基)-4-嗎福啭基丁-2-稀-1-銅； 95) (£)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基啥唾琳-6-基氧）°比洛咬-1-基）-4-(°比洛咬-1-基）丁-2-稀-1- 酮； 96) (五)-1-((35)-3-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 吐琳-6-基氧)。比洛咬-1 -基)-4-(二甲基胺基）丁 -2-稀-1 -闕； 97) (£> 1 -((35)-3-(4-(3-氣-2,4·氟苯基胺基）喹唑啉-6-基氧)°比洛咬-1-基)-4-(二甲基胺基）丁-2-稀-1-嗣；
98) (五)-1-(4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑 琳-6-基乳)略咬-1 -基)-4-(>一甲基胺基）丁-2-稀-1 -嗣； 99) (五)-1-(4-(4-(3,4-二氣-2-二氟苯基胺基)-7-曱氧基喹 。坐琳-6-基乳)娘咬-1-基)-4-(二甲基胺基）丁-2-稀-1-嗣； 100) (幻-1-(4-(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹哇啉 -6-基乳)〇底咬-1-基)-4-(二曱基胺基）丁-2-稀-1-嗣；
101) ⑹-1-(3-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唾淋-6-基氧）氮雜壤丁烧-l-基）-4-(二甲基胺基）丁-2-稀-1_ 酮； 102) ⑹-1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧）氣雜壤丁炫(-1-基)-4-(二曱基胺基）丁-2-烤-1-嗣； 103) ⑹-Λ42-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧）乙基)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯胺； 104) 1-(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧）氮雜環丁烷-1-基)-2-((二甲基胺基）甲基）丙-2-烯-1-酮； S 160 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 1〇1丄19 105) 1-(3_(4_(3_氣_2,4_二氟苯基胺基)_7_甲氧基喹唑琳 基氧）氮雜環丁烧-1·基)-2-((嗎福啉基甲基）丙-2-稀-1-酮； 1〇6) 氯_2,4-二氟笨基胺基)-7-曱氧基喹唑啉 土氧）氮雜％丁院小基)_2 ((4甲基哌嗓小基）甲基）丙·2_ 稀-1-_; —1ί)7) 1-(3·(4-(3-氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉_6_ 土氧）氣雜5衣丁燒-1-基)-2-(0底咬-1-基甲基）丙-2-稀-1-酮； 1()8) Ν(3'(4·(3-氣_2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 土氧）氮雜王衣丁院基)-2-(派咬-1-基甲基）丙-2-稀-1·酮； 109) 1-(4、(4·(3氯-2,4_二氟苯基胺基甲氧基喹唑啉 6基氧)旅咬基)-2-((二甲基胺基）甲基)丙-2-烯-1-_; 11()) 1_(4~(4-(3-氣·2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 6基氧)1^-1'基)~2-(嗎福琳基甲基)丙_2_稀-1-酮； ul) 1-(4-(4_(34_二氣_2氟苯基胺基)7甲氧基喹唑啉 基氧)°底唆七基)—2_((二甲基胺基）甲基)丙_2·稀-1-酮； 112) 1-(4-(3-氣-2,4·二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 明; 坐琳·6_基乳）氮雜環丁燒-1-基)-4·(二甲基胺基）丁-2-稀小 113) (Ζ) Κ(4-(4·(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧基喹 唾琳基氧)°^1·基)·2·(二甲基蝴Τ_2·烯小酮； 1Μ) 1_(4<4~(3,4-二氣-2-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉 基氧)°辰咬-K基>2·(經基甲基)丙_2稀小綱； 115) 1 (夂(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基）-7-羥基喹唑啉 冬基氧）氮雜環丁貌-1-基）丙-2-稀-1·嗣； 161 1377944 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 101.1.19 116) 1 -(3-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基）-7-(2-甲氧基乙 氧基）喹唑啉-6-基氧）氮雜環丁烷-1-基）丙-2-烯-1-酮； 117) 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙 氧基）喧唾咐·-6-基乳)娘咬-1 -基）丙-2-稀-1 -明； 118) 1-(4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺基)-7-(3-嗎福啉基丙 氧基)啥。坐淋-6-基氧)略咬-1-基）丙-2-稀-1-銅； 119) 卜丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺基)-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2·羧酸(2S，4S)-曱酯； 120) (2乂45*)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醯胺； 121) (25·，4Θ-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-曱基哌啶-2-碳醯胺； 122) (25^4^-1-丙烯醯•基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-尽乙基哌啶-2-碳醯胺； 123) (25,4^-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喧°坐琳-6-基氧)-Λ^丙基。底咬-2-碳酿胺； 124) (2乂4Q-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)-#-異丙基哌啶-2-碳醯胺； 125) (25,45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7 -曱氧基喧11 坐嚇>-6-基氧基0底咬-2-碳酿胺； 126) (2&4^-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基啥。坐淋-6-基乳經基乙基）α底咬-2-碳酿 胺； 127) (2&45>1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 162 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 10U. 19 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)-#-(2-甲氧基乙基)哌啶-2-碳醯 胺； 128) (25,45)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-(2-(甲基硫）乙基)哌啶-2-碳 醯胺； 129) (25·，45>1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-(2-(甲基磺醯基）乙基)哌啶 -2-碳酿胺； 130) (2&45)-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-#-(2-(二甲基胺基）乙基）哌啶 -2-破酿胺； 131) (2&45>1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-ΛΑ-(3-羥基丙基）哌啶-2-碳醯 胺； 132) (2乂45>1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-Λ「-(2-嗎福啉基乙基)哌啶-2-碳 醯胺； 133) (2足47?)-曱基-1-丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯 基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醯胺； 134) (2/?，4幻-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-羧酸； 135) (2/?，从)-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氣-2,4-二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)哌啶-2-碳醯胺； 136) (2^4幻-1 -丙烯醯基-4-(4-(3-氯-2,4-二氟苯基胺 1377944 101.1.19 第97120707號專利申請案申請專利範圍修正本 基)-7-曱氧基啥嗤琳-6-基氧)-#·甲基哌啶_2_碳酿胺 137) (2足伙)-1 -丙稀醯基_4_(4_(3·氣_2,4_二氟苯基胺 基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-豕羥基哌啶_2_碳醯胺；土 -2-碳酿胺； 138) (2兄4/?)-1 ·丙烯醯基_4_(4_(3_氣_2 4二氟苯基胺 基H-甲氧基喧嗤淋_6·基氧)仰-(曱基績醯基）乙基)錢 氣-2-氟苯基胺 及 139) (27?，4/?)·1-丙稀酿基 _4_(4-(3 4-- 基)-7-曱氧基啥。坐琳-6-基氧)n底咬_2-碳酿胺; 140) (2Λ，4Λ)-1-丙稀酿基_4_(4_(4_漠_2 甲乳基喧°坐琳-6-基氧)痕咬·2·碳酿胺。 -氟苯基胺基)-7-
4. -種供抑制癌症細胞生長之藥學組成物其係包含 如申請專利範圍第！項之化合物或其藥學上可接受鹽類作 為一活性成分。 , 5.如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中癌症細 胞之生長係藉自EGFR、Efb_B2或EGI?R突變之過度表現而 被誘導。
S 164
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