KR20130107479A - 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 설포네이트 유도체 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 설포네이트 유도체 Download PDF

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KR20130107479A
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이광옥
김세영
강석종
김미라
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한미약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 신규 설포네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규 설포네이트 유도체는 상피세포 성장인자 수용체의 과발현에 의해 유발되는 암세포 및 내성 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 설포네이트 유도체 {NOVEL SULFONATE DERIVATIVES FOR INHIBITING CANCER CELL GROWTH}
본 발명은 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 설포네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하며, 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘 형성을 통해 세포의 증식, 성장, 사멸 등을 조절한다 (William G. Kaelin Jr, Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). 따라서 유전적 또는 환경적 영향에 의해 세포 내 조절 기능이 균형을 잃게 되면 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타나 종양 등의 질병을 발생시킬 수 있다 (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
단백질 티로신 키나아제 (protein tyrosine kinase)는 이러한 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며 (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), 암세포에서 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다. 단백질 티로신 키나아제는 인산기가 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 전달되는 것을 촉매하는 효소 부류이며, 이러한 티로신 키나아제에 의해 여러 성장 인자 수용체 단백질이 세포 내 신호 전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 수용체의 돌연변이 또는 과발현 등으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 종양 세포 또는 궁극적으로 암이 유발된다.
이러한 단백질 티로신 키나아제의 역할과 관련하여 여러 성장인자 및 이들의 수용체가 연구되고 있으며, 이중에서도 상피세포 성장인자 (EGF) 및 이의 수용체 (EGFR) 티로신 키나아제에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다 (Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR 티로신 키나아제는 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질로서 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 티로신 키나아제 패밀리는 구조적 특성에 따라 EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 및 Erb-B4의 4종 아류형으로 분류되며, 이들 모두는 동형 2량체 또는 패밀리 내 다른 구성원과 함께 이형 2량체로서 신호 전달 복합체를 형성할 수 있다.
저분자 물질로서 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 약물로서 얼로티닙(Erlotinib)이 있으며 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하여 환자에게 치료적 편의를 제공하고 있다.
최근 상피세포 성장인자 수용체 표적치료에 있어서 내성발현은 사용약물의 반응율을 떨어뜨리는 것으로 보고되고 있다. 이미, 비소세포성폐암에 대해 승인 받은 게피티닙 또는 얼로티닙을 투여한 환자의 50% 정도가 2차 돌연변이인 EGFR T790M 돌연변이를 야기하여 이 약물에 대해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다 (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005; 및 Jeffrey A. Engelman et al., Cancer Res, 67(24), 11924, 2007).
최근, 저분자 물질로서 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는데 있어서 비가역적 저해제로 접근하는 것은 우수한 효능 확보 및 게피티닙 또는 얼로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성 극복에 있어서 매우 유리하다는 연구결과가 보고되고 있다 (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; 및 Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). 이미 이러한 접근 방법으로 하기 화학식 A, B 및 C에 따른 BIBW-2992(C H Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), HKI-272(Sridhar K. Rabindran, et al., Cancer Research 64, 3958, 2004), AV-412(Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007)가 임상 단계에서 개발이 진행 중이다. 이들 약물의 대표적인 구조적 특징은 하기 화학식 A, B 및 C에서 보이는 바와 같이 퀴나졸린 또는 시아노퀴놀린의 6번 위치에 직접적으로 아크릴아마이드 작용기가 치환되어 있다는 점이다. 이러한 계열의 약물들은 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 773(Cys773)과 공유결합을 형성함으로써 EGFR의 자가인산화작용을 비가역적으로 차단하고 이를 통해 암세포의 신호전달을 효과적으로 저해하는 것으로 알려져 있으며 (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), in vitro 활성 및 다양한 암종의 in vivo 동물모델에서 가역적 저해제에 비해 매우 우수한 활성을 보여주고 있다 (Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999):
[화학식 A]
Figure pat00001
[화학식 B]
Figure pat00002
[화학식 C]
Figure pat00003
현재까지 비가역적 억제제의 비소세포성폐암에 대한 임상시험 결과를 분석해보면, 기존 가역적 억제제에 비해 약물 반응율은 개선되었지만 내성발현 암환자에 대해선 아직까지 치료효과가 미약한 상황이다. 따라서 기존 비가역적 억제제보다 내성암에 효과적이면서 부작용을 줄인 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상피세포 성장인자 수용체 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pat00004
상기 식에서,
R1은
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이고;
X는 비치환되거나 C1-6알킬 또는 아릴로 치환된 C1-20알킬, 하이드록시, 또는 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기 Z를 갖는 아릴이고, 상기 Z는 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Y는 수소 또는 C1-6알킬 (R 또는 S)이고;
R2는 수소 또는 카바모일이고;
R3는 C1-6알킬 또는 헤테로사이클이고;
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C2-6알키닐이고;
na 및 nb는 각각 독립적으로 1 내지 6의 범위의 정수이고;
상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고;
상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 또는 비방향족 화합물로서, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 사이아노, C1-6알킬, 트라이할로게노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 모노C1-6알킬아미노 및 다이C1-6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 설포네이트 유도체는 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)의 과발현에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 돌연변이(mutation)에 의해 유발되는 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.
도 1은 NCI-H1975 세포주가 이종 이식된 누드마우스에서 본 발명의 실시예 23의 화합물의 경구투여(시험예)에 따른 암의 크기변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NCI-H1975 세포주가 이종 이식된 누드마우스에서 본 발명의 실시예 5의 화합물의 경구투여(시험예)에 따른 암의 크기변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 NCI-H1975 세포주가 이종 이식된 누드마우스에서 실시예 5-1의 화합물(실시예 5 내지 21에서 설포네이트 (SO2X) 도입 전 화합물)의 경구투여(시험예)에 따른 암의 크기변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 설포네이트 유도체에 있어서, 바람직하게는, R1은
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
또는
Figure pat00010
이고, 이때 X는 비치환되거나 C1-6알킬 또는 아릴로 치환된 C1-20알킬, 하이드록시, 또는 수소, 할로겐, 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 페닐이고;
R3은 메틸, 에틸, (3S)-테트라하이드로퓨란일 또는 (3R)-1-메틸피롤리딘일이며;
A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 염소이고;
na 및 nb는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는, R1과 연계하여 화학식 1의 설포네이트 유도체는 3-옥소프로필 메탄설포네이트, 3-옥소프로필 에탄설포네이트, 3-옥소프로필 프로판-1-설포네이트, 3-옥소프로필 프로판-2-설포네이트, 3-옥소프로필 2-메틸프로판-2-설포네이트, 3-옥소프로필 2-메틸프로판-1-설포네이트, 3-옥소프로필 부탄-1-설포네이트, 3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트, 3-옥소프로필 헥사데칸-1-설포네이트, 3-옥소프로필 벤젠설포네이트, 3-옥소프로필 4-클로로벤젠설포네이트, 3-옥소프로필 4-메틸벤젠설포네이트, 3-옥소프로필 4-터트-부틸벤젠설포네이트, 3-옥소프로필 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트, 3-옥소프로필 4-메톡시벤젠설포네이트, 3-옥소프로필 페닐메탄설포네이트 또는 3-옥소프로필 하이드로겐 설페이트 유도체이다.
본원 명세서에 사용된 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
2) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트;
3) (S)-3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
4) (R)-3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
5) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
6) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 에탄설포네이트;
7) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 프로판-1-설포네이트;
8) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 부탄-1-설포네이트;
9) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트;
10) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플로오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 헥사데칸-1-설포네이트;
11) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 프로판-2-설포네이트;
12) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-2-설포네이트;
13) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-1-설포네이트;
14) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 벤젠설포네이트;
15) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-클로로벤젠설포네이트;
16) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-메틸벤젠설포네이트;
17) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-터트-부틸벤젠설포네이트;
18) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트;
19) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-메톡시벤젠설포네이트;
20) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 페닐메탄설포네이트;
21) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 하이드로겐 설페이트;
22) 3-((2S,4S)-2-카바모일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
23) 3-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
24) (S)-3-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
25) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
26) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
27) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
28) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
29) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 에탄설포네이트;
30) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 옥탄-1-설포네이트;
31) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 프로판-2-설포네이트;
32) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 2-메틸프로판-2-설포네이트;
33) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
34) (S)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
35) (R)-1-((2S,4S)-2-카바모일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
36) (S)-1-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
37) (R)-1-((S)-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
38) (S)-1-((S)-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
39) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트;
40) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트;
41) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메틸퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 옥탄-1-설포네이트;
42) 2-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트; 및
43) (S)-2-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다 (국제특허공개 제 WO 2008/150118호 참조).
[반응식 1]
Figure pat00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, na, nb, X, Y, A1, A2 및 A3는 상기에서 정의된 바와 같고,
Pro는 H, 또는 4-메톡시벤질 또는 터트-부틸다이페닐실릴과 같은 하이드록시의 보호작용기이다.
상기 반응식 1에서와 같이, 화합물 11을 폼아미딘 염산염과 예를 들어 210℃의 고온에서 축합반응시켜 화합물 10을 얻은 후, 이를 메틸설폰산과 같은 유기산 중에서 L-메싸이오닌과 반응시킴으로써 화합물 10의 C-6 위치의 메틸기를 제거하여 화합물 9를 얻을 수 있다.
그 후, 화합물 9를 피리딘과 같은 염기와 무수아세트산 중에서 보호화 반응을 통해 화합물 8을 얻은 후, 이를 촉매량의 다이메틸폼아마이드 존재 하에서 싸이오닐클로라이드 및 포스포러스옥시클로라이드 등의 무기산과 환류 조건하에 반응하여 염산염으로서의 화합물 7을 얻을 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물 7을 암모니아 함유 알콜 용액(예: 7N 암모니아 함유 메탄올 용액) 중에서 교반시켜 아세틸기를 탈보호하여 화합물 6을 얻은 후, 이를 화합물 5와 미즈노부(Mitsunobu) 반응시키고, 이어서 2-프로판올 또는 아세토니트릴 같은 유기 용매 중에서 3,4-다이클로로-2-플루오로벤젠아민과 치환반응하고, 이를 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 트라이플루오로아세트산(TFA)과 같은 유기산 또는 진한 염산과 같은 무기산과 반응시켜 터트-부톡시카보닐기를 탈보호하여 화합물 4를 얻을 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물 4를 보론 트리브로마이드(BBr3)와 같은 강한 루이스산 또는 피리딘 염산염과 같은 염기를 이용하여 C-7 위치의 메틸기를 제거할 수 있다. 이어서 다이-터트-부틸 다이카보네이트(Boc2O)를 이용하여 C-6 위치의 2차 아민기를 보호한 후 R3-OH와의 미즈노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 C-7 위치에 R3를 도입할 수 있다. 그리고 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산 또는 진한 염산과 같은 무기산과 반응시켜 터트-부톡시카보닐기를 탈보호하여 화합물 3을 얻을 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물 3을 화합물 2와 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드 등과 같은 유기 용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 (EDC) 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로피움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU)과 같은 결합제를 사용하여 축합된 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용하는 화합물 2가 4-메톡시벤질 또는 터트-부틸다이페닐실릴로 보호된 하이드록시기를 갖는 카복실산인 경우에는, 이어서 트라이플루오로아세트산 또는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 이용하여 보호된 하이드록시기를 탈보호한다. 이후, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드 등과 같은 유기 용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 다양한 설포닐클로라이드(X-SO2Cl)와 반응시킴으로써 목적하는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 미즈노부(Mitsunobu) 반응의 원활한 진행을 위해, 바람직하게는, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트, 다이에틸 아조다이카복실레이트, 다이-터트-부틸 아조다이카복실레이트 또는 트라이페닐포스핀을 반응에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하며, 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 항-안드로젠 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 항암제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서의 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 200 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 30 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1~2회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
단계 1) 4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-7-올의 제조
4-[4-(3,4-다이클로로-2-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카복실산 터트-부틸 에스테르 (화합물 3, WO2008150118) 100 g에 피리딘 염산염 108 g을 첨가하여 180℃에서 22시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 다음, 클로로포름 : 2-프로판올 = 4 : 1 400 mL 첨가하고, 포화중탄산나트륨 수용액으로 염기화 (pH 7~8)하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 62.5 g (수율: 79%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.63~8.58 (m,2H), 7.65~7.53 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.50~3.33 (m, 4H), 2.27~2.23 (m, 2H), 1.98~1.95 (m, 2H).
단계 2) N -(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-에톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(화합물 3)의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 400 mg을 메탄올 10 mL에 용해시킨 후, 다이-터트-부틸 다이카보네이트 250 mg과 트리에틸아민 0.15 mL을 천천히 적가하였다. 그리고 70℃로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로폼으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄 10 mL에 용해시킨 후, 에탄올 0.046 mL와 트리페닐포스핀 262 mg을 가하고, 다이-터트-부틸 아조다이카복실네이트 230 mg을 0℃에서 가하였다. 그리고 온도를 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄 10 mL에 용해시킨 후, 트리플루오로 아세트산 1 mL를 천천히 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 포화중탄산나트륨 수용액으로 염기화 (pH 7~8)하고 다이클로로메탄으로 추출하였으며, 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1)로 분리하여 표제 화합물 105 mg (수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60~7.55 (m, 1H), 7.46~7.42 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.66~4.65 (m, 1H), 4.27~4.21 (m, 2H), 3.14~3.11 (m, 2H), 2.78~2.74 (m 2H), 2.10~2.07 (m, 2H), 1.79~1.76 (m, 2H), 1.54~1.48 (m, 3H).
단계 3) 3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산(화합물 2)의 제조
1,3-프로판다이올 66 g을 다이클로로메탄 500 mL에 용해시킨 후, DL-캄포설폰산 10.1 g을 가하였다. 다이클로로메탄 500 mL에 용해시킨 벤질 트리클로로아세티미데이트 196 g을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그리고 온도를 상온으로 올려서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 10 : 1)로 분리하였다. 옥살릴 클로라이드 63.5 mL를 다이클로로메탄 500 mL에 용해시키고 -78℃에서 다이클로로메탄 300 mL에 용해시킨 다이메틸 설폭사이드 82.7 mL를 천천히 적가하고 10분 동안 교반하였다. 전단계에서 얻어진 알콜 95.2 g을 다이클로로메탄 500 mL에 용해시켜 천천히 적가하였다. 그리고 같은 온도에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 온도를 올려 트리에틸아민 338 mL를 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 가하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로퓨란 500 mL와 t-부탄올 500 mL에 용해시키고 증류수 250 mL에 용해시킨 소디움 포스페이트 모노베이직 175 g을 0℃에서 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분 동안 교반한 후, 다이메틸 설폭사이드 100 mL와 소디움 클로라이드 158 g을 천천히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 포화중탄산나트륨 수용액을 가하고 6N-염산수용액으로 산성화 (pH 3)하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 5 : 1)로 분리하여 표제 화합물 65 g (수율: 66%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (bs, 1H), 7.23~7.20 (m, 2H), 6.91~6.86 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58~3.56 (m, 2H), 2.50~2.47 (m, 2H).
단계 4) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시벤질옥시)프로판-1-온의 제조
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 3.3 g을 테트라히드로퓨란 30 mL에 용해시킨 후, (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 6.0 g과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 2.7 mL를 가하고 10분 동안 교반하였다. 여기에 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 6.0 g을 테트라히드로퓨란 50 mL에 용해시킨 용액을 천천히 적가한 후 같은 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출해 내었다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)로 분리하여 표제 화합물 4.75 g (수율: 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.37~7.27 (m, 5H), 6.95~6.88 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.26~4.22 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85~3.50 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.00~1.92 (m, 4H), 1.53 (t, 3H).
단계 5) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온의 제조
상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 670 mg을 다이클로로메탄 10 mL에 용해시키고 트리플루오로 아세트산 0.5 mL를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 포화중탄산나트륨 수용액으로 염기화 (pH 8)하고 클로로포름으로 2회 추출하였으며, 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제 화합물 0.326 mg (수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.69 (s, 1H), 8.52~8.46 (t, 1H), 7.34~7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.70~4.67 (m, 1H), 4.26~4.19 (q, 2H), 3.93~3.87 (m, 2H), 3.78~3.76 (m, 2H), 3.49~3.41 (m, 2H), 2.60~2.56 (t, 2H), 2.01~1.93 (m, 4H), 1.56~1.51 (t, 3H).
단계 6) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트(화학식 1의 화합물)의 제조
상기 단계 5)에서 얻어진 화합물 326 mg을 다이클로로메탄 5mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민 0.13 mL와 메틸설포닐 클로라이드 0.05 mL를 0℃에서 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물 230 mg (수율: 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61~7.56 (t, 1H), 7.46~7.41 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.53~4.49 (t, 2H), 4.27~4.20 (q, 2H), 3.88~3.84 (m, 2H), 3.70~3.55 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.93~2.89 (t, 2H), 2.07~1.89 (m, 4H), 1.53~1.48 (t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 601.3 [M+H]+.
실시예 2: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트의 제조
단계 6)에서 메틸설포닐클로라이드 대신 옥틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 23 ㎎ (최종 단계 수율: 59 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63~7.58 (m, 1H), 7.48~7.44 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.54~4.50 (t, 2H), 4.30~4.23 (q, 2H), 3.89~3.88 (m, 2H), 3.55 (m. 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28~3.22 (m, 2H), 2.94~2.90 (t, 2H), 2.10~1.90 (m, 4H), 1.84~1.78 (m, 3H), 1.55~1.51 (t, 3H), 1.47~1.30 (m, 12H).
실시예 3: (S) -3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
단계 2)에서 에탄올 대신 (R)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30 ㎎ (최종 단계 수율: 42%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.43(t, 1H), 7.45(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.23(s, 1H), 5.12(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.59(t, 1H), 4.10(d, 2H), 3.99(m, 2H), 3.76(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.37(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 643.1 [M+H]+.
실시예 4: (R) -3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
단계 2)에서 에탄올 대신 (S)-1-메틸-3-피롤리딘올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 3 ㎎ (최종 단계 수율: 2%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.41(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.59(t, 1H), 7.47(m, 1H), 7.17(s, 1H), 5.16(m, 1H), 4.87(m, 1H), 4.55(t, 2H), 3.94(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.95(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.04(m, 6H);
MS (ESI+): m/z = 656.2 [M+H]+.
실시예 5: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118)과 단계 3)에서 제조된 화합물을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 4) 내지 6)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 144 ㎎ (최종 단계 수율: 84%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.04-1.77 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H).
실시예 6: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 에탄설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 에틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 14 ㎎ (최종 단계 수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.44-1.37 (m, 3H);
MS (ESI+): m/z = 601.1 [M+H]+.
실시예 7: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 프로판-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 프로필설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 6.4 ㎎ (최종 단계 수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.08 (t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 615.1 [M+H]+.
실시예 8: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 부탄-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 부틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 21 ㎎ (최종 단계 수율: 34%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.36 (t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 629.1 [M+H]+.
실시예 9: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 옥틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 67 ㎎ (최종 단계 수율: 63%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 3H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.27-0.95 (m, 10H);
MS (ESI+): m/z = 685.2 [M+H]+.
실시예 10: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플로오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 헥사데칸-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 헥사데칸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 24 ㎎ (최종 단계 수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.24 (s, 16H), 0.89-0.85 (t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 797.4 [M+H]+.
실시예 11: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 프로판-2-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 아이소프로필설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (최종 단계 수율: 28%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.20 (dd, 2H), 5.22 (bs, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.65 (d, 6H).
실시예 12: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-2-설포네이트의 제조
단계 1) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-2-설피네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 터트-부틸설피닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 120㎎ (최종 단계 수율: 100%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.36(t, 1H), 7.36(s, 1H), 7.33(m, 2H), 4.74(m, 1H), 4.44(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.77(m, 3H), 3.50(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.19(s, 9H).
단계 2) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-2-설포네이트의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 30 ㎎을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 용해시키고 중탄산나트륨 8 ㎎과 3-클로로퍼옥시벤조산 17 ㎎을 가하여 상온에서 20시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄: 메탄올 = 7 : 7 : 1)로 분리하여 표제 화합물 10 ㎎(수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.46(t, 1H), 7.30(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(s, 1H), 4.71(m, 1H), 4.62(t, 2H), 4.02(s, 3H), 3.78(m, 3H), 3.50(m, 1H), 2.85(m, 2H), 1.95(m, 4H), 1.47(s, 9H);
MS (ESI+): m/z = 629.1 [M+H]+.
실시예 13: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 아이소부틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 26 ㎎ (최종 단계 수율: 71%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.18 (d, 6H);
MS (ESI+): m/z = 629.1 [M+H]+.
실시예 14: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 1.9 ㎎ (최종 단계 수율: 5.9%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.49-7.91 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.00-1.97 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 649.1 [M+H]+.
실시예 15: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-클로로벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 4-클로로벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 4.4 ㎎ (최종 단계 수율: 11%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 4H).
실시예 16: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 4-메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 6.3 ㎎ (최종 단계 수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 663.1 [M+H]+.
실시예 17: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-터트-부틸벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 4-터트-부틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 ㎎ (최종 단계 수율: 12%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.36 (s, 9H);
MS (ESI+): m/z = 705.2 [M+H]+.
실시예 18: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 8.0 ㎎ (최종 단계 수율: 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 691.1 [M+H]+.
실시예 19: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-메톡시벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 0.4 ㎎ (최종 단계 수율: 1%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 4H).
실시예 20: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 페닐메탄설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 페닐메탄설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5.0 ㎎ (최종 단계 수율: 13%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 3H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 1.93-1.77 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 663.1 [M+H]+.
실시예 21: 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 하이드로겐 설페이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 클로로설폰산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5.6 ㎎ (최종 단계 수율: 1.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H).
실시예 22: 3-( (2S,4S) -2-카바모일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118) 대신 (2S,4S)-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-2-카복스아마이드 (WO2008150118)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 76 ㎎ (최종 단계 수율: 61 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66~7.61 (m, 1H), 7.48~7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.48~5.47 (m, 1H), 4.75~4.74 (m, 1H), 4.59~4.55 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.48 (m, 1.5H), 3.14 (s, 3H), 3.07~3.00 (m, 2H), 2.85~2.82 (m, 1.5H), 2.4 (m, 2H), 1.82~1.76 (m, 2H).
실시예 23: 3-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118) 대신 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 60 ㎎ (최종 단계 수율: 52%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.64 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.63-4.49 (m, 4H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.59-2.04 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 559.2 [M+H]+.
실시예 24: (S) -3-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118) 대신 (S)-N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 74 ㎎ (최종 단계 수율: 39 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ 9.71~9.69 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84~7.79 (m, 1H), 7.58~7.55 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.26~5.24 (m, 1H), 4.43~4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72~3.58 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.82~2.71 (m, 2H), 2.28~2.18 (m, 3H).
실시예 25: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-( (S) -테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
단계 1) (R) -2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산의 제조
수소화나트륨 4.7 g을 다이에틸 에테르 300 ㎖에 용해시키고, 0℃에서 4-메톡시벤질 알콜 104 ㎖를 다이에틸 에테르 300 ㎖에 용해시킨 용액과 트리클로로아세토나이트릴 69.4 ㎖를 천천히 적가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 여기에 n-펜탄과 메탄올(25 : 1)의 혼합용매를 가하여 실리카겔 패드를 통해 여과한 후 감압 증류 및 감압 건조하였다. 얻어진 잔사 56 g을 메틸 D-(+)-락테이트 9.8 g과 D,L-캄포설폰산 3.5 g을 다이클로로메탄 200 ㎖에 용해시킨 용액에 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 20)로 여과한 후 감압 증류 및 감압 건조하였다.
이어, 얻어진 잔사 24 g을 테트라하이드로퓨란 100 ㎖와 증류수 100 ㎖에 용해시킨 후, 수산화리튬 수화물 9.1 g를 가하고 상온에서 18시간 반응하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 산성화(pH = 5) 하여 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 포화염수로 세척한 후 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 10)로 분리하여 표제 화합물 13g(수율: 62 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (q, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).
단계 2) (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 상기 단계 1)의 (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 16 ㎎ (최종 단계 수율: 28 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.45(t, 1H), 7.34(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.52(m, 1H), 5.12(m, 1H), 4.69(m, 1H), 4.09(d, 2H), 3.98(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.98(m, 4H),1.59(d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 643.2 [M+H]+.
실시예 26: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 (실시예 25의 단계 1)에서 제조된 것)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 365 ㎎ (최종 단계 수율: 58 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.70 (s, 1H), 8.51~8.46 (m, 1H), 7.57~7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.53~4.48 (m, 1H), 4.27~4.20 (q, 2H), 3.89~3.69 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.56~1.51 (t, 3H), 1.38~1.33 (m, 3H).
실시예 27: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-( (R) -1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 (실시예 25의 단계 1)에서 제조된 것)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 ㎎ (최종 단계 수율: 4 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.59(t, 1H), 7.44(m, 1H), 7.13(s, 1H), 5.65(m, 1H), 5.12(m, 1H), 4.81(m, 1H), 3.86(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.16(s, 3H), 2.99(m, 3H), 2.58(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.05(m, 5H), 1.54(d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 656.3 [M+H]+.
실시예 28: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 (실시예 25의 단계 1)에서 제조된 것)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (최종 단계 수율: 24%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H), 1.57 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 587.1 [M+H]+.
실시예 29: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 에탄설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 에틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 41 ㎎ (최종 단계 수율: 44 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.67 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 7.32~7.18 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91~3.40 (m, 4H), 3.25~3.20 (m, 2H), 1.98~1.95 (m, 4H), 1.57~1.54 (d, 3H), 1.45~1.39 (m, 3H);
MS (ESI+): m/z = 601.2 [M+H]+.
실시예 30: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 옥탄-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 옥틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 38 ㎎ (최종 단계 수율: 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.67 (s, 1H), 8.44~8.39 (t, 1H), 7.32~7.17 (m, 3H), 5.48~5.46 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91~3.40 (m, 4H), 3.19~3.14 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89~1.83 (m, 2H), 1.56~1.54 (d, 3H), 1.25~1.22 (m, 10H), 0.87~0.80 (m, 3H);
MS (ESI+): m/z = 685.3 [M+H]+.
실시예 31: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 프로판-2-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 아이소프로필설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 23 ㎎ (최종 단계 수율: 24 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.73 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.38~7.22 (m, 3H), 5.6 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.9~3.5 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.63~1.61 (d, 3H), 1.50~1.48 (d, 3H), 1.46 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 615.1 [M+H]+.
실시예 32: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 2-메틸프로판-2-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 터트-부틸설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 140 ㎎ (최종 단계 수율: 41 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.68 (s, 1H), 8.39~8.34 (t, 1H), 7.34~7.26 (m, 3H), 5.51~5.47 (m, 1H), 4.73~4.69 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93~3.54 (m, 4H), 2.08~1.96 (m, 4H), 1.60~1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H);
MS (ESI+): m/z = 629.2 [M+H]+.
실시예 33: (R) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 4-메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 6 ㎎ (최종 단계 수율: 15%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.55-7.30 (m, 3H), 5.37-5.25 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.46 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 663.1 [M+H]+.
실시예 34: (S) -1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
(R)-메틸 2-하이드록시프로파네이트 대신 (S)-메틸 2-하이드록시프로파네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 16 ㎎ (최종 단계 수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 5.50- 5.48 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.64 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 1.98-1.97 (m, 4H), 1.58 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 587.0 [M+H]+.
실시예 35: (R) -1-( (2S,4S) -2-카바모일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 (실시예 25, 단계 1))을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 22와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 42 ㎎ (최종 단계 수율: 28 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66~7.60 (t, 1H), 7.48~7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.70~5.65 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.78~4.74 (m, 1H), 4.19~4.14 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.37~2.33 (m, 1H), 1.93~1.87 (m, 2H), 1.62~1.60 (d, 3H).
실시예 36: (S) -1-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (S)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 23과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (최종 단계 수율: 24%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.33 (d, 3H);
MS (ESI+): m/z = 559.1 [M+H]+.
실시예 37: (R) -1-( (S) -3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
3-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 (실시예 25의 단계 1)에서 제조된 것)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 24와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (최종 단계 수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 5.36-5.34 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 3.08 (d, 3H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.52 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 573.2 [M+H]+.
실시예 38: (S) -1-( (S) -3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트의 제조
(R)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산 대신 (S)-2-(4-메톡시벤질옥시)프로파논산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎ (최종 단계 수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 5.36-5.34 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 3.08 (d, 3H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 39: 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트의 제조
단계 1) 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄온의 제조
글라이콜산 (25 mg, 0.33 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄헥사플루오로포스페이트 메탄암모늄 (125 mg, 0.33 mmol)을 메틸렌클로라이드 (4 mL)에 녹이고 다이아이소프로필에틸아민 (57 μL, 0.33 mmol)을 적가하여 10분간 교반하였다. 그리고 상기 실시예 1의 단계 2)에서 얻어진 N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-에톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (100 mg, 0.22 mmol)을 첨가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였으며, 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 표제 화합물 90 mg (수율: 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H),7.86(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.45(m, 1H), 7.25(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.23(q, 2H), 3.12(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1,79(m, 1H), 1.54(s, 3H).
단계 2) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트의 제조
1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 대신 상기 단계 1)에서 얻어진 화합물을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 6)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30㎎ (최종 단계 수율: 83.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 7.97(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.30(dd, 1), 7.26(s, 1H), 4.90(s, 2H), 4.67(m, 1H), 4.19(q, 2H), 3.75(m, 4H), 3.20(s, 3H), 1,99(m, 4H), 1.50(t, 3H);
MS (ESI) m/z : 587.2 ([M+H]+).
실시예 40: 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-에톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 대신 N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 25 ㎎ (최종 단계 수율: 22 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.46(t, 1H), 7.34(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.75(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.69(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.27(s, 3H), 2.02(m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 573.1 [M+H]+.
실시예 41: 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메틸퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 옥탄-1-설포네이트의 제조
메틸설포닐클로라이드 대신 1-옥탄설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 40과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 40 ㎎ (최종 단계 수율: 10%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.41(t, 1H), 7.46(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.27(s, 1H), 4.90(s, 2H), 4.74(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.78(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.35(m, 3H), 1.98(m, 6H), 1.45(m, 2H), 1.28(m, 8H), 0.89(t, 3H);
MS (ESI+): m/z = 671.4 [M+H]+.
실시예 42: 2-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-에톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 대신 6-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 15 ㎎ (최종 단계 수율: 51 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 8.27(t, 1H), 7.31(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.17(m, 1H), 4.73(m, 1H), 4.70(d, 2H), 4.51(m, 2H), 4.27(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.16(s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 545.0 [M+H]+.
실시예 43: (S) -2-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트의 제조
N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-에톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 대신 (S)-N-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-아민 (WO2008150118)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 56 ㎎ (최종 단계 수율: 29 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.38~8.27 (m, 1H), 7.36~7.30 (m, 2H), 7.23~7.19 (m, 1H), 5.18~5.13 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82~3.73 (m, 2H), 3.68~3.58 (m, 2H), 3.26~3.24 (m, 3H), 2.53~2.26 (m, 2H).
상기 실시예 1 내지 43에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016

제제예 1
통상적인 방법에 따라, 하기 표 2의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 43에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
Figure pat00017
제제예 2
통상적인 방법에 따라, 하기 표 3의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 43에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
Figure pat00018
제제예 3
통상적인 방법에 따라, 하기 표 4의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 43에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
Figure pat00019
제제예 4
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 43에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
Figure pat00020
시험예
상기 실시예 1 내지 43에서 얻어진 화합물에 대하여 EGFR (Erb-B1) 또는 Erb-B2가 과발현된 암세포, 또는 비소세포성폐암에 대해 승인 받은 게피티닙 또는 얼로티닙에 대해 내성을 나타내는 암세포에서의 성장 억제 효과 및 정상세포에 대한 성장 억제 효과를 다음과 같이 확인하였다.
1) 세포 성장 억제 시험
EGFR (Erb-B1)이 과발현된 피부암 세포주인 A431 (ATCC CRL-1555), Erb-B2가 과발현된 유방암 세포주인 SK-Br3 (ATCC HTB-30) 및 EGFR (Erb-B1)이 변이되어 (T790M+L858R) 내성을 나타내는 비소세포성폐암 세포주인 NCI-H1975 (ATCC CRL-5908)와 정상 세포주인 Hs-27 (ATCC CRL-2496) 및 Balb/c3t3 clone A31 (ATCC CRL-163)을 대상으로 본 발명의 화합물들의 세포 성장 억제 시험을 다음과 같이 수행하였다. 세포 성장 조건은 A431 및 Hs-27 세포주의 경우 10% FBS와 1% 페니실린/스트랩토마이신 (Gibco BRL)을 함유하는 고-글루코스 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에서 성장되었고, SK-Br3 및 NCI-H1975 세포주의 경우 10% FBS, 1% 페니실린/스트랩토마이신 및 1% 소디움 파이루베이트를 함유하는 RPMI 배지에서 성장되었으며, 마우스 섬유아세포주인 Balb/c3t3 세포는 10% FCS (Fetal calf serum)를 함유하는 DMEM 배지에서 성장되었다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2 내지 3일 동안 배양시켰다. 그 후, 플라스크로부터 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 세포를 회수하였으며, A431, Hs-27 및 Balb/c3t3의 경우 1 × 105 세포/㎖가 되도록, SK-Br3의 경우 2 × 105 세포/㎖가 되도록, 그리고 H1975의 경우 5 × 104 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하였다. 96-웰 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰 당 100 ㎕씩 분주하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 1 일간 배양하였다. 단, H1975는 다음날 세포가 시험 약물에 반응하는 정도를 극대화하기 위해 0.1% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 세포를 하루 동안 굶겼다.
상기 실시예 1 내지 43에서 제조된 화합물들을 각각 99.5% 다이메틸설폭사이드 (이하 DMSO, 세포 배양급)에 25 mM이 되도록 용해시켰으며, 이때 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1% 염산 용액을 첨가하여 용해시키고, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40℃의 수조에 중탕으로 30분 정도 보관하였다. 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 100 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 10-6 μM까지 희석한 용액을 준비하였다 (이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
상기 배양시킨 96-웰 플레이트로부터 배양액을 제거한 후, 상기와 같이 준비한 각 화합물의 시험용액을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다 (단, H1975의 경우 48 시간 배양하였다). 배지를 제거한 후, 10% 삼염화아세트산을 50 ㎕씩 넣고 4℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 각 웰로부터 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조시킨 후, 1% 아세트산에 용해시킨 0.4% SRB (sulforhodamine-B) 염료 용액 100 ㎕을 가하여 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 염료 용액을 제거 후, 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰으며, 이때 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 각 웰에 10 mM 트라이즈마 베이스 (trisma base) 150 ㎕를 가하여 충분하게 섞어준 뒤 미세판 판독기 (microplate reader)로 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. H1975의 경우 세포 생존율을 Celltiter 96® Aqueous One Solution (MTS, promega)을 이용하여 490 nm 파장에서의 흡광도로 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100%으로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
Figure pat00021
Figure pat00022
상기 표 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물 대부분은 Hs-27 및 Balb/c3t3과 같은 정상세포에 대해서는 성장 억제효과를 나타내지 않으면서 EGFR을 과발현하는 A431 피부암 세포주 및 Erb-B2를 과발현하는 SK-Br3 유방암 세포주의 성장을 현재 시판중인 게피티닙 (EGFR 저해제) 또는 라파티닙 (EGFR 및 Erb-B2 이중저해제)과 동등 이상의 효력을 보이며 선택적이고 효과적으로 억제하였다. 뿐만 아니라 본 발명의 화학식 1의 화합물 대부분은 EGFR의 변이로 인해 현재 시판 중인 게피티닙, 얼로티닙 (EGFR 저해제) 또는 라파티닙 (EGFR 및 Erb-B2 이중저해제)에 대해 내성을 나타내는 NCI-H1975 비소세포성 폐암 세포주에서도 우수한 성장 억제효과를 나타내었다. 특히 실시예 5-1*의 화합물과 비교하여, 상기에서 정의된 치환기 SO2X를 도입한 본 발명의 화합물들에서 EGFR 및 Erb-B2 발현 암세포주와 EGFR 변이 암세포주인 H1975에서 항암활성이 매우 크게 증가함을 알 수 있었다.
이와 같은 저해효과는 하기 시험예 2)에 나타낸 바와 같이 EGFR 인산화의 비가역적 저해 기작에 기인한 것으로 추측된다.
2) EGFR 인산화 억제 지속성 시험
EGFR (Erb-B1)이 과발현된 피부암 세포주인 A431에서 실시예 5의 화합물, 및 이와 비교를 위해 실시예 5-1*의 화합물 및 EGFR 가역적 저해제인 얼로티닙을 단회 처치한 후 EGFR (Erb-B1) 타이로신 카이네이즈에 대한 인산화 억제효과의 지속성을 다음과 같이 확인하였다.
상기 시험예 1)에서와 같이 준비된 A431을 6-웰 플레이트에 웰 당 5 × 105 세포가 되도록 분주하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 1 일간 배양한 후 웰로부터 배지를 제거하고 DPBS로 세척한 다음, 0.1% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신이 함유된 DMEM 배지에서 16시간 동안 배양하였다. 그리고 각 웰에 1 μM 농도의 화합물을 4시간 처리하고 0시간째 EGF (Sigma, E9644) 100 ng/㎖로 5분 동안 EGFR 자극(stimulation)하여 샘플링을 실시하고 단백질 추출 시까지 -70℃에 보관하였다. 같은 세트의 다른 샘플은 화합물을 4시간 처리한 이후 0, 2, 4, 8 시간에 DPBS로 세척한 다음 화합물이 없는 배지로 갈아주었으며, 24시간째에 EGF (Sigma, E9644) 100 ng/㎖로 5분 동안 EGFR 자극(stimulation)하고 샘플링을 실시하였다. 단 음성 대조군(negative control, EGF 0 ng/㎖) 및 양성 대조군(positive control, EGF 100 ng/㎖)은 화합물 처리 대신 배지를 교체하는 것으로 대신하였다.
프로테아제 저해제 칵테일(Protease inhibitor cocktail, Pierce, 78415)을 첨가한 포스포세이트 추출시약(Phosphosafe extraction reagent, Calbiochem, 71296-3)을 이용하여 단백질을 추출하고, DC 단백질 분석키트(protein assay kit, Bio-rad, 500-0116)를 이용해 단백질 정량을 한 후 인간 EGFR (py1173) 면역분석 키트(Human EGFR immunoassay kit, Biosource, KHR9071)를 이용하여 ELISA (효소-연계된 면역흡착제 분석법, Enzyme-linked immunosorbent assay)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
EGFR 자가인산화 (%, 대조군 대비)
세척 후 시간 0시간 후 24시간 후
양성 대조군 100 100
얼로티닙 21.1 117.5
실시예 5-1*의 화합물 3.8 112.5
실시예 5의 화합물 1.2 5.9
상기 표 8에 나타낸 바와 같이, EGFR 가역적 저해제인 얼로티닙 및 실시예 5-1*의 화합물은 EGFR이 과발현된 A431 피부암 세포주에서 EGFR의 활성억제효과가 24시간 후 모두 사라졌으나 본 발명의 실시예 5의 화합물은 상기에서 정의된 치환기 SO2X의 도입을 통해 EGFR의 활성을 비가역적으로 저해함으로써 24시간 후에도 그 억제효과가 지속됨을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기에서 정의된 치환기 SO2X의 도입을 통해 상피세포 성장인자 수용체 또는 이의 변이체를 과발현하는 암세포 등의 성장을 효과적으로 저해하는 것을 알 수 있다.
3) NCI-H1975 세포주 이종 이식된 누드마우스에서의 항암효능시험
NCI-H1975 세포 (폐암 세포, lung cancer cell)는 American Type Culture Collection (ATCC)으로부터 구입하였다. 종양은 마우스의 등 부위에 1 X 108 cells/0.3 mL의 종양 세포액을 피하 주사하여 형성시킨 후, 세대간 계대를 실시하여 최소한 3세대의 계대를 거친 종양을 시험에 사용하였다.
본 시험에서는 개체로부터 분리해낸 6세대의 종양을 각각 30 mg의 크기로 잘라 12 게이지 트로카(trocar)를 이용하여 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하여 성장시킨 후 시험에 사용하였다. 종양의 크기(V)는 시험 18일 동안 일주일에 2회 버니어 캘리퍼(vernier caliper)를 사용하여 장직경(L)과 단직경(S)을 각각 측정한 후 하기 수학식 1에 따라 계산하였다. 모든 시험 물질은 하루 1회씩 10회에 걸쳐 경구로 투여하였으며, 종양 성장 억제 효과(IR: 비히클-처리된 콘트롤에 대해서 계산된 종양 성장 억제율(%))는 하기 수학식 2에 따라 산출하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 도 1 내지 3에 나타내었다.
[수학식 1]
V = L X S2/2
상기 식에서, L은 장직경이고, S는 단직경이다.
[수학식 2]
IR (%) = (1- (시험물질 처리군의 RTG)/(콘트롤군의 RTG)) X 100
상기 식에서, RTG는 상대적 종양 성장율(relative tumor growth)로서 1일 평균 종양 크기에 대한 해당일 평균 종양 크기의 비율이다.
NCI - H1975 in vivo 모델에서의 종양 성장 억제율 (%)
화합물 실시예 23 1) 실시예 5 2) 실시예 5-1* 1)
투여용량 100 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg
억제율 67% 58% 35%
1) 투여시작 후 11일째 측정결과; 2) 투여시작 후 10일째 측정결과
상기 표 1 및 도 1 내지 3의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 상기에서 정의된 치환기 SO2X의 도입을 통해 비가역적으로 상피세포 성장인자 수용체 또는 이의 변이체를 효과적으로 저해할 수 있어 실제 동물 효능시험에서 가역적 저해제보다 월등히 우수한 항암활성을 보여주었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00023

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pat00024
    또는
    Figure pat00025
    이고;
    X는 비치환되거나 C1-6알킬 또는 아릴로 치환된 C1-20알킬, 하이드록시, 또는 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기 Z를 갖는 아릴이고, 상기 Z는 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    Y는 수소 또는 C1-6알킬 (R 또는 S)이고;
    R2는 수소 또는 카바모일이고;
    R3는 C1-6알킬 또는 헤테로사이클이고;
    A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C2-6알키닐이고;
    na 및 nb는 각각 독립적으로 1 내지 6의 범위의 정수이고;
    상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고;
    상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 또는 비방향족 화합물로서, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 사이아노, C1-6알킬, 트라이할로게노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 모노C1-6알킬아미노 및 다이C1-6알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이
    Figure pat00026
    ,
    Figure pat00027
    ,
    Figure pat00028
    또는
    Figure pat00029
    이고, 이때 X가 비치환되거나 C1-6알킬 또는 아릴로 치환된 C1-20알킬, 하이드록시, 또는 수소, 할로겐, 비치환되거나 C1-6알킬로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 페닐이고;
    R3가 메틸, 에틸, (3S)-테트라하이드로퓨란일 또는 (3R)-1-메틸피롤리딘일이며;
    A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 염소이고;
    na 및 nb가 각각 독립적으로 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    1) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    2) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트;
    3) (S)-3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    4) (R)-3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    5) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    6) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 에탄설포네이트;
    7) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 프로판-1-설포네이트;
    8) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 부탄-1-설포네이트;
    9) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 옥탄-1-설포네이트;
    10) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플로오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 헥사데칸-1-설포네이트;
    11) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 프로판-2-설포네이트;
    12) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-2-설포네이트;
    13) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2-메틸프로판-1-설포네이트;
    14) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 벤젠설포네이트;
    15) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-클로로벤젠설포네이트;
    16) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-메틸벤젠설포네이트;
    17) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-터트-부틸벤젠설포네이트;
    18) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트;
    19) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 4-메톡시벤젠설포네이트;
    20) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 페닐메탄설포네이트;
    21) 3-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 하이드로겐 설페이트;
    22) 3-((2S,4S)-2-카바모일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    23) 3-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    24) (S)-3-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필 메탄설포네이트;
    25) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    26) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    27) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    28) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    29) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 에탄설포네이트;
    30) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 옥탄-1-설포네이트;
    31) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 프로판-2-설포네이트;
    32) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 2-메틸프로판-2-설포네이트;
    33) (R)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트;
    34) (S)-1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    35) (R)-1-((2S,4S)-2-카바모일-4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    36) (S)-1-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    37) (R)-1-((S)-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    38) (S)-1-((S)-3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 메탄설포네이트;
    39) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-에톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트;
    40) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트;
    41) 2-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메틸퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 옥탄-1-설포네이트;
    42) 2-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트; 및
    43) (S)-2-(3-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 메탄설포네이트.
  4. 활성성분으로서 제 1 항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물이 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 항-안드로젠 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 암세포가 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR) 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 것임을 특징으로 하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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