CN106543069A - 6‑甲氧基羰基‑2‑氧代二氢吲哚的制备 - Google Patents

6‑甲氧基羰基‑2‑氧代二氢吲哚的制备 Download PDF

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陈孟南
赵国磊
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种尼达尼布乙磺酸盐中间体6‑甲氧基羰基‑2‑氧代二氢吲哚的制备工艺，该工艺解决了中间体产率较低且成本高的问题，便于大规模生产，同时避开了其他专利的保护。

Description

6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的制备
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种尼达尼布乙磺酸盐中间体6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的制备工艺研究。
背景技术
乙磺酸尼达尼布，也就是二氢吲哚酮衍生物3-Z-1-（4-（N-（（4-甲基-哌嗪-1-基）-N-甲基-氨基）-苯氨基-亚甲基-6甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮乙磺酸盐，以特定盐形式单独或与其他治疗剂组合通过抑制靶细胞增殖来起到治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。
关于尼达尼布乙磺酸盐中间体6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的合成，专利WO01/027081，WO 04/013099，WO 04/017948公开了合成方法： 3-硝基-苯甲酸酯化，随后用氯乙酸甲基酯亲电取代，得到4-甲氧基羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯，最后进行氢化-分子内酰胺化步骤，该方法产率较低且无法大规模生产。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明旨在提供一种新的改良过的路线，适合大规模生产且对环境友好的制备工艺。
为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：以4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯为起始原料，在20摄氏度下与丙二酸二甲酯在1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中反应得到[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯，生成的化合物（2）于乙酸溶液中氢化，经过加热、冷却、分离、干燥过程得到6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚。
化学反应式如下：
本发明中丙二酸二甲酯和4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯的摩尔比为4：1~1：1，优选2:1。丙二酸二甲酯和甲醇钠的摩尔比为2：1~0.5：1，优选1：1。氢化反应所用碳酸盐通常选用K2CO3,Na2CO3,NaHCO3 ; 优选K2CO3，用量为化合物（2）质量的8%~15%，优选10%；乙酸溶液的用量为溶液体积的20%~30%，优选25%；加热溶解，趁热滤出催化剂所用时间1h~3h，优选2h。
本发明解决了其他路线产率较低的问题，同时避开了已授权专利的保护，且该路线具有产率高，成本低等优点，便于大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，但不作为对本发明的限制。
实施例：
在20摄氏度下，将3.3kg丙二酸二甲酯、2.7kg的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯和4.5kg甲醇钠依次加入于17.2kg 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中。在约45摄氏度下搅拌反应1.5h后，冷却至30℃，用25L稀盐酸酸化混合物。保持该温度下，向混合物中加入晶种，接着冷却至0℃，并再搅拌1h。所得的晶体通过离心分离洗涤，在40℃干燥，纯度99.7%，产率86%。
45℃并在40-50psi下，1.3kg [4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯溶于9L乙酸溶液，加入0.13kg10% K2CO3溶液进行氢化。待氢化完成后，将氢化产物加热至115℃，持续反应2h，趁热滤出催化剂，并在约50℃时加入18L水。产物冷却至5℃，离心分离， 50℃下干燥，产率87.2%，纯度99.8%。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.乙磺酸尼达尼布中间体6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的制备工艺，其特征在于：20℃下，丙二酸二甲酯、4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯和甲醇钠依次加入1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，经亲核取代反应、冷却、酸化和离心过程得到[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲酯；[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲酯于乙酸溶液中氢化，氢化产物加热溶解，趁热滤出催化剂，再向体系加水冷却、过滤、干燥得到6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚；化学反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于丙二酸二甲酯和4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯的摩尔比为4：1~1：1。
3.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于丙二酸二甲酯和甲醇钠的摩尔比为2：1~0.5：1。
4.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于碳酸盐通常选用K2CO3，Na2CO3，NaHCO3中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1及4所述制备工艺，其特征在于碳酸盐的用量为化合物（2）质量的8%~15%。
6.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于加热溶解，滤出催化剂所用时间1h~3h。
7.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于乙酸溶液用量为溶液体积20%~30%。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101883755A (zh) * 2007-12-03 2010-11-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二氢吲哚酮衍生物及其制备方法
CN101883756A (zh) * 2007-12-03 2010-11-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备二氢吲哚酮衍生物的方法
CN105837493A (zh) * 2016-04-08 2016-08-10 东南大学 尼达尼布的合成方法及其中间体

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