CN103965085B - 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法，将化合物A溶解在溶剂中，然后加入碱，搅拌，滴加羰基化试剂，滴加完毕后，搅拌，得到化合物B；化合物B溶解在溶剂中，加入还原剂，控制反应液温度在-10~50℃，搅拌，得到化合物C；将化合物C加入到溶剂中，用Ishikawa试剂进行氟化反应，氟化反应结束后得到化合物D，除去溶剂，直接加入到酸中水解得到化合物E；将化合物E、酯和碱溶解在溶剂中，0-50℃下反应2-24小时，得到化合物F；工艺路线具有生产周期短、成本低廉、收率高的特点，操作简便，缩短单元操作的同时也提高产物的收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法，及制备过程中得到的新化合物，属药物合成技术领域。
背景技术
（1R,2S）-2,2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-[4-（甲磺酰基）苯基]乙基]乙酰胺（化合物F）是由美国先灵-保雅(Schering-Plough)公司Nagab-hushan等在20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的取代1,2-氨基醇药物。在家畜家禽疾病防治的效果研究表明，化合物F的药效明显优于氯霉素和甲砜霉素，鉴于化合物F的广泛的应用领域，它的合成工艺研究受到了国内外研究者的广泛关注。
美国Schering-Plough公司首次采用D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯（化合物A1）为原料合成化合物F(J.Org.Chem.1990.55(18).5291-5294)，此方法也是国内外工业化生产化合物F的主要方法，它是通过化合物A先后经过硼氢化钾还原、二氯乙腈环合反应制备噁唑啉、然后再用Ishikawa试剂进行氟化反应、水解反应得到化合物F。但是总体上生产周期长，生产成本高，而且化合物F的收率在60%以下。
此外也国内外各科研小组也报道其他一些合成方法（CN1743308A，）,相比先灵-保雅(Schering-Plough)公司的合成工艺而言，由于合成步骤过长，涉及反应复杂，缺乏一定的经济利用价值；在文献（SYNLETT，2011,19,pp2883–2885）报道了的合成路线不仅反应步骤冗长，而且使用到在工业生产上忌讳的过氧化物，在大生产操作上有较大的安全隐患，并且冗长的反应步骤也导致总收率在40%以下，缺乏实际的应用价值；在文献（中国药物化学杂志，2007，17，3，pp160-162）中报道的合成路线（见下式合成路线）则使用了价格昂贵的苯乙氰，并在环合反应中，异构体I和化合物H具有竞争关系，并且环合所用的甘油在无法回收，提高了废物处理成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代1,2-氨基醇药物（化合物F）的制备方法，该方法生产周期短、成本低廉、收率高。
本发明的另一目的是提供一种化合物B的制备方法。
本发明提供的制备方法的合成路线见下式所示：
在本技术方案中，起始原料A是带各种不同基团的酯类，通过环合把A中的羟基和氨基环合得到中间体B，期间酯类基团的类型不影响羰基化试剂的环合，中间体B在还原剂下，酯类基团被还原成羟甲基，各种官能团的酯类均可得到有效的还原并得到同一个化合物C，化合物C经过氟化水解后得到化合物E，其中氟化试剂为本技术领域熟知的Ishikawa试剂，水解反应在酸性条件进行，化合物E再和二氯乙酸的酯类反应后得到最终产物F。
在本技术方案中，从化合物A到C可以一锅法合成，C到E也可一锅法，操作简便，缩短单元操作的同时也提高产物的收率，适合工业化生产。
化合物B，结构式如下：
其中R为类似甲基、乙基、异丙基的C1～C6的烷烃基团，或者类似乙烯基、丙烯基的C2～C6的烯烃基团，或者类似苯基、苄基的芳烃基团。其中R为乙基时，该化合物是新化合物。
化合物B的制备方法，合成路线如下式所示：
其中R为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团；
将化合物A溶解在溶剂中，加入碱，搅拌，滴加羰基化试剂，滴加完毕后，搅拌30min，得到含化合物B的反应液，反应液减压蒸馏，重结晶，得到化合物B；
其中所述羰基化试剂为固体光气、光气、二光气、碳酸二甲酸、酯碳酸二乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二硫化碳中的一种；所述碱为有机碱或者无机碱；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种。
所述有机碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种。
化合物A、羰基化试剂与碱的摩尔比例为1：（0.35～1）：（1.05～3）。
制备化合物B的过程中，环合反应可以在有机相进行，例如：将化合物A和三乙胺加入到四氢呋喃中，搅拌下滴加固体光气的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续搅拌，得到化合物B；
也可以在两相体系下进行，例如：将化合物A溶解在二氯甲烷中，然后加入碳酸钠的水溶液，搅拌下滴加固体光气的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌，得到化合物B。化合物A、固体光气与碳酸钠的摩尔比例为1：（0.35～1）：（1.05～3）；反应温度控制在-10℃至50℃。
上述制备方法制备得到的(4S,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-2-噁唑烷酮-4-羧酸乙酯，结构式如下式所示：
取代1,2-氨基醇药物（（1R,2S）-2,2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-[4-（甲磺酰基）苯基]乙基]乙酰胺，化合物F）的制备方法，包括如下步骤：
1）将化合物B溶解在溶剂中，控制反应液温度在-10～50℃，加入还原剂，搅拌60min，得到化合物C；所述溶剂为乙醇、甲醇，异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的一种；
2）将化合物C加入到溶剂中，用Ishikawa试剂进行氟化反应，氟化反应结束后得到化合物D，除去溶剂，直接加入到酸中水解得到化合物E；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
3）将化合物E、酯和碱溶解在溶剂中，0-50℃下反应2-24小时，得到化合物F；所述酯为二氯乙酸甲酯或二氯乙酸乙酯，碱为类似三乙胺、二异丙基乙胺的有机碱或类似氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠的无机碱中任意一种，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯中的一种。
步骤1）中的还原反应，还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾或氢化锂铝中的一种，当还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种时，化合物B与还原剂的摩尔比例为1：（1.2～3.0），反应温度不超过40℃。
步骤2）中所述化合物C与Ishikawa试剂的摩尔比例为1:（1-5），优选为1:1.0-3.0；步骤2）中所述氟化反应温度为90～120℃，反应时间为0.5～4小时。
步骤2）中所述酸是浓盐酸、氢溴酸或者硫酸，其中化合物C与酸的摩尔比为1：1.0-20。
步骤3）中化合物E、酯与碱的摩尔比为1:（1.0～3.0）：（1.0～3.0）。
在制备化合物F的过程中，化合物B可以不分离出来，在制备化合物B的步骤中，化合物A和固体光气反应完全后，分离得到化合物B的溶液，然后直接加入硼氢化钠或硼氢化钾或氢化锂铝等还原剂，还原得到化合物C，然后重复上述步骤2）和3），制备得到F。
化合物F的制备方法，包括如下步骤：
1）将化合物A溶解在溶剂中，然后加入碱，搅拌，滴加羰基化试剂，滴加完毕后，搅拌，得到含化合物B的反应液，反应液减压蒸馏，重结晶，得到化合物B；合成路线如下式所示：
其中R为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团；
所述羰基化试剂为固体光气、光气、二光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二硫化碳中的一种；所述碱为有机碱或者无机碱；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种；
2）在步骤1）合成得到的含化合物B的反应液中，或者化合物B溶解在溶剂得到的溶液中，加入还原剂，控制反应液温度在-10～50℃，搅拌，得到化合物C；所述溶剂为乙醇、甲醇，异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的一种；
3）将化合物C加入到溶剂中，用Ishikawa试剂进行氟化反应，氟化反应结束后得到化合物D，除去溶剂，直接加入到酸中水解得到化合物E；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
4）将化合物E、酯和碱溶解在溶剂中，0-50℃下反应2-24小时，得到化合物F；所述酯为二氯乙酸甲酯或二氯乙酸乙酯；碱为有机碱或无机碱中的一种，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯中的一种。
所述有机碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，所述无机碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或者氢氧化钾中的一种。
化合物A、羰基化试剂与碱的摩尔比例为1：（0.35～1）：（1.05～3）。
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种，化合物B与还原剂的摩尔比例为1：（1.2～3.0）。
所述氟化反应温度为90～120℃，反应时间为0.5～4小时；所述化合物C与Ishikawa试剂的摩尔比例为1:（1-5）。
所述酸是浓盐酸、氢溴酸或者硫酸，其中化合物C与酸的摩尔比为1：1.0-20。步骤4）中化合物E、酯与碱的摩尔比为1:（1.0～3.0）：（1.0～3.0）。
有益效果：提供了一种化合物B的制备方法，制备得到的B1为新化合物，白色或类白色固体粉末，能够稳定存在，在合成F的工艺中作为中间体。
以A或者B为原料合成F的工艺路线具有生产周期短、成本低廉、收率高的特点，操作简便，缩短单元操作的同时也提高产物的收率，适合工业化生产。
附图说明
图1化合物B1的H-NMR图谱；
图2化合物C的H-NMR图谱；
图3化合物E的H-NMR图谱；
图4化合物F的H-NMR图谱。
具体实施方式
固体光气、甲基叔丁基醚、Ishikawa试剂均购自于阿拉丁试剂公司。
本发明提供的技术方案是：
化合物A的分子式为：
其中R基团分别为Et(A1)，Me(A2)，-CH2Ph(A3)，-CH2CH=CH2(A4)，
-CH2CH2CH2CH3(A5）；
化合物B的分子式为：
R基团分别为Et(B1),Me(B2)，-CH2Ph(B3)，-CH2CH=CH2(B4)，
-CH2CH2CH2CH3(B5）；
化合物C为(4R,5R)-4-羟基甲基-5-（4-甲砜基苯基）-2-噁唑烷酮，
化合物D为(4R,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-2-噁唑烷酮，
化合物E为(aR)-a-[(1S)-1-氨基-2-氟乙基]-4-(甲砜基)-苯甲醇，
化合物F为（1R,2S）-2,2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-[4-（甲磺酰基）苯基]乙基]乙酰胺；为了便于描述，以下将上述化合物记为A（A1,A2，A3，A4，A5），B（B1，B2，B3，B4，B5），C，D，E，F。
实施例1：B1的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入50g化合物A1（0.17mol，1eq.）、44g三乙胺(0.44mol,2.5eq.)和500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，然后在滴加21g固体光气(0.07mol,0.4eq.)的100mL的四氢呋喃溶液，滴加过程中温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，然后用200mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入200ml甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物B153g（收率：97%）。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.60(s，1H)，8.02(d，2H，J=8Hz),7.67(d,2H,J=8Hz),5.80(d,1H,J=4.4Hz),4.40,(d,1H,J=4.8Hz)，4.23（m,2H），3.24(s,3H),1.26(t,3H)。
实施例2：B2的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入40g化合物A2（0.15mol，1eq.）、44g三乙胺(0.37mol,2.5eq.)和400mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，然后在滴加17.4g固体光气(0.06mol,0.4eq.)的100mL的四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，然后用200mL乙酸乙酯稀释，用50mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入150ml甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物B241g（收率：94%）。
实施例3：B3的制备
准备干燥、洁净的250mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入5g化合物A3（0.014mol，1eq.）、3.62g三乙胺(0.036mol,2.5eq.)和80mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，然后在滴加1.72g固体光气(0.006mol,0.4eq.)的30mL的四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，然后用40mL乙酸乙酯稀释，用10mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入30ml甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物B34.2g（收率：78%）
实施例4：B4的制备
准备干燥、洁净的250mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入4g化合物A4（0.013mol，1eq.）、3.62g三乙胺(0.033mol,2.5eq.)和50mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，然后在滴加1.60g固体光气(0.005mol,0.4eq.)的20mL的四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，然后用40mL乙酸乙酯稀释，用15mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入30ml甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物B43.8g（收率：87%）
实施例5：B5的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入6g化合物A5（0.019mol，1eq.）、5.20g三乙胺(0.051mol,2.7eq.)和50mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，然后在滴加2.20g固体光气(0.007mol,0.39eq.)的20mL的四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，然后用50mL乙酸乙酯稀释，用15mL水洗涤有机相，分离有机相，减压蒸馏除去部分溶剂后，加入30ml甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物B55.8g（收率：89%）
实施例6：由B1制备C
准备干燥，洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，向反应瓶中加入50g化合物B1(0.17mol,1eq.)和300mL甲醇，将反应液温度控制在20℃以下，将8.45g硼氢化钠平分4批加入(0.22mol,1.4eq.)，加完硼氢化钠后继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物C43g（收率：94%）。C的核磁表征数据如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(d，2H，J=8.5Hz)，7.95(brs，1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),5.45,(d,J=3.9Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例7：由B2制备C
准备干燥，洁净500mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，向反应瓶中加入40g化合物B2(0.13mol,1eq.)和200mL甲醇，将反应液温度控制在20℃以下，将7.58g硼氢化钠平分4批加入(0.20mol,1.5eq.)，加完硼氢化钠后继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去大部分甲醇后，加入100ml水，降温至0-5℃后静置2小时，抽滤干燥后得到白色粉末化合物C30.5g（收率：84%）。C的核磁表征数据如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(d，2H，J=8.5Hz)，7.95(brs，1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),5.45,(d,J=3.9Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例8：由B3制备C
准备干燥，洁净100mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，向反应瓶中加入3g化合物B3(0.008mol,1eq.)和50mL甲醇，将反应液温度控制在20℃以下，将0.63g硼氢化钠平分4批加入(0.017mol,2.1eq.)，加完硼氢化钠后继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去大部分甲醇后，加入10ml水，降温至0-5℃后静置2小时，抽滤干燥后得到白色粉末化合物C1.5g（收率：69%）。C的核磁表征数据如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(d，2H，J=8.5Hz)，7.95(brs，1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),5.45,(d,J=3.9Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例9：由B4制备C
准备干燥，洁净100mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，向反应瓶中加入3g化合物B4(0.009mol,1eq.)和60mL甲醇，将反应液温度控制在20℃以下，将0.87g硼氢化钠平分4批加入(0.023mol,2.5eq.)，加完硼氢化钠后继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去大部分甲醇后，加入8ml水，降温至0-5℃后静置2小时，抽滤干燥后得到白色粉末化合物C1.78g（收率：71%）。C的核磁表征数据如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(d，2H，J=8.5Hz)，7.95(brs，1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),5.45,(d,J=3.9Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例10：由B5制备C
准备干燥，洁净100mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，向反应瓶中加入5g化合物B5(0.015mol,1eq.)和60mL甲醇，将反应液温度控制在20℃以下，将1.05g硼氢化钠平分4批加入(0.023mol,1.9eq.)，加完硼氢化钠后继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去大部分甲醇后，加入10ml水，降温至0-5℃后静置2小时，抽滤干燥后得到白色粉末化合物C3.6g（收率：91%）。C的核磁表征数据如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(d，2H，J=8.5Hz)，7.95(brs，1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),5.45,(d,J=3.9Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例11：化合物E的制备
准备干燥，洁净的1000mL高压反应釜，将43g化合物C、1.5当量的Ishikawa试剂和200mL二氯甲烷，将高压反应釜中的物料升温至105-110℃下保温1小时。反应液降至室温，转移至四口烧瓶中蒸馏除去溶剂二氯甲烷，然后加入80g浓盐酸回流1小时，减压蒸馏除去溶剂得到粘稠物，向粘稠物中加入200mL异丙醇重结晶得到白色固体粉末化合物E42g（收率：93%）。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.96(d，2H，J=7.6Hz)，7.68(d，2H，J=7.6Hz)，6.70(s，1H),4.90(d，1H，J=7.2Hz),4.64(q,1H,J=10Hz,48Hz),4.36(m,1H,J=10Hz,48Hz),3.60(q,1H,J=3.6Hz,25Hz),3.38(s,1H),3.23(s,1H)。
实施例12：化合物F的制备
准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，向反应瓶中加入50g化合物E(0.15mol,1eq.)和200mL甲醇，在室温下滴加15.7g三乙胺(0.16mol,1.05eq.)至四口反应瓶中，在室温下继续搅拌30分钟后加入23.3g二氯乙酸甲酯(0.16mol,1.1eq.)，然后反应在室温下搅拌4-12小时，减压蒸馏除去甲醇，向反应液中加入异丙醇水溶液和活性炭，加热回流30分钟后，趁热抽滤，滤液降温至15℃搅拌1小时后抽滤得到化合物F51g（收率：96%），（1HNMR(DMSO-d6)δ:3.15(s,3H,CH3),4.23-4.29(m,1H,NHCH),4.30-4.72(m,2H,FCH2),4.97(d,1H,J=2.8Hz,CH),6.13(d,1H,J=4.4Hz,OH),6.44(s,1H,Cl2CH),7.59(d,2H,J=8Hz,ArH),7.83(d,2H,J=8Hz,ArH),8.59(d,1H,J=8.8Hz,CONH)。
实施例13：由化合物A1合成化合物C的一锅法工艺
准备干燥,洁净的1000mL玻璃四口瓶.配好合适的机械搅拌器,冷凝管和温度计.加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入50g化合物化合物A(0.17mol,1eq.)、44g三乙胺(0.44mol,2.5eq.)和500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，然后在滴加21g固体光气(0.07mol,0.4eq.)的100mL的四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液抽滤除去沉淀物，滤液转移至反应瓶中，并加入200mL甲醇，将反应液温度控制在30℃以下，分批加入9g硼氢化钠，加完硼氢化钠后继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物C44g（收率：92%）。C的核磁表征数据如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.98(d，2H，J=8.5Hz)，7.95(brs，1H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),5.45,(d,J=3.9Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.22(s,3H)。
实施例14：由化合物A1合成化合物B1的两相法工艺
准备干燥,洁净的1000mL玻璃四口瓶.配好合适的机械搅拌器,冷凝管和温度计.加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入50g化合物化合物A（0.17mol，1eq.）、200mL二氯甲烷，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，加入46g碳酸钠（0.44mol,2.5eq.）和200mL水组成的碳酸钠溶液，然后在两相反应液中滴加由21g固体光气(0.07mol,0.4eq.)和100mL二氯甲烷组成的溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液分液得到有机相，有机相减压蒸馏除去溶剂，加入适量甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物B152g（收率：95%）。
实施例15：由化合物A1合成化合物C的两相一锅法工艺
准备干燥,洁净的1000mL玻璃四口瓶.配好合适的机械搅拌器,冷凝管和温度计.加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入50g化合物A1（0.17mol，1eq.）、200mL二氯甲烷，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，加入46g碳酸钠（0.44mol,2.5eq.）和200mL水组成的碳酸钠溶液，然后在两相反应液中滴加由21g固体光气(0.07mol,0.4eq.)和100mL二氯甲烷组成的溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液分液得到有机相，有机相减压蒸馏二氯甲烷，然后加入200mL甲醇混合均匀，降温至15℃，分四次加入硼氢化钠9.2g（0.24mol，1.4eq.）,反应液温度控制在30℃以下,硼氢化钠加料完毕后，继续在室温下搅拌1小时，向反应液中加入50mL水，冷却至5℃，析出白色沉淀，抽滤后得到白色粉末44.5g（收率94%）。
实施例16：由化合物A2合成化合物B2的两相法工艺
准备干燥,洁净的1000mL玻璃四口瓶.配好合适的机械搅拌器,冷凝管和温度计.加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入50g化合物化合物A2（0.18mol，1eq.）、250mL二氯甲烷，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，加入46g碳酸钠（0.43mol,2.22eq.）和200mL水组成的碳酸钠溶液，然后在两相反应液中滴加由20g固体光气(0.07mol,0.37eq.)和100mL二氯甲烷组成的溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液分液得到有机相，有机相减压蒸馏二氯甲烷，然后加入200mL甲醇混合均匀，降温至15℃，平分四次加入硼氢化钠8.9g（0.24mol，1.35eq.）,反应液温度控制在30℃以下,硼氢化钠加料完毕后，继续在室温下搅拌1小时，向反应液中加入50mL水，冷却至5℃，析出白色沉淀，抽滤后得到白色粉末B243g（收率91%）。
实施例17：由化合物A1合成化合物C的两相一锅法工艺
准备干燥,洁净的1000mL玻璃四口瓶.配好合适的机械搅拌器,冷凝管和温度计.加料前注意检查气密性，向反应瓶中加入50g化合物化合物A1（0.17mol，1eq.）、200mL甲苯，开动搅拌，将反应液温度控制在10℃，加入46g碳酸钠（0.44mol,2.5eq.）和200mL水组成的碳酸钠溶液，然后在两相反应液中滴加由21g固体光气(0.07mol,0.4eq.)和100mL甲苯组成的溶液，滴加过程温度控制在25℃以内，滴加完毕后，继续搅拌1小时。反应液分液得到有机相，有机相减压蒸馏二氯甲烷，然后加入200mL甲醇混合均匀，降温至15℃，分四次加入硼氢化钾12.68g（0.24mol，1.35eq.）,反应液温度控制在30℃以下,硼氢化钠加料完毕后，继续在室温下搅拌1小时，向反应液中加入50mL水，冷却至5℃，析出白色沉淀，抽滤后得到白色粉末44.5g（收率94%）。
实施例18：由化合物B1合成化合物C的硼氢化钾还原工艺
准备干燥,洁净的1000mL玻璃四口瓶.配好合适的机械搅拌器,冷凝管和温度计.向反应瓶中加入50g化合物化合物B1(0.17mol,1eq.)和300mL四氢呋喃，将反应液温度控制在30-40℃，分批加入11.62g硼氢化钾(0.22mol,1.35eq.)，加完硼氢化钾后继续在40℃下搅拌5小时，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体粉末化合物C43.2g（收率：94.1%）。
Claims (8)
1.一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将化合物A溶解在溶剂中，然后加入碱，搅拌，滴加羰基化试剂，滴加完毕后，搅拌，得到含化合物B的反应液，反应液减压蒸馏，重结晶，得到化合物B；合成路线如下式所示：
其中R为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团；
所述羰基化试剂为固体光气、光气、二光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二硫化碳中的一种；所述碱为有机碱或者无机碱；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种；
2)在步骤1)合成得到的含化合物B的反应液中，或者化合物B溶解在溶剂得到的溶液中，加入还原剂，控制反应液温度在-10～50℃，搅拌，得到化合物C；所述溶剂为乙醇、甲醇，异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的一种；
3)将化合物C加入到溶剂中，用Ishikawa试剂进行氟化反应，氟化反应结束后得到化合物D，除去溶剂，直接加入到酸中水解得到化合物E；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种；
4)将化合物E、酯和碱溶解在溶剂中，0-50℃下反应2-24小时，得到化合物F；所述酯为二氯乙酸甲酯或二氯乙酸乙酯；碱为有机碱或无机碱中的一种，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯中的一种；
其中
所述化合物C的结构式为
化合物D的结构式为
化合物E的结构式为
化合物F的结构式为
2.根据权利要求1所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述有机碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，所述无机碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述化合物A、羰基化试剂与碱的摩尔比例为1：(0.35～1)：(1.05～3)。
4.根据权利要求1所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种，化合物B与还原剂的摩尔比例为1：(1.2～3.0)。
5.根据权利要求1所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述化合物C与Ishikawa试剂的摩尔比例为1:(1-5)，氟化反应温度为90～120℃，反应时间为0.5～4小时。
6.根据权利要求1所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述酸是浓盐酸、氢溴酸或者硫酸，化合物C与酸的摩尔比为1：1.0-20。
7.根据权利要求1所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法，其特征在于：步骤4)中化合物E、酯与碱的摩尔比为1:(1.0～3.0)：(1.0～3.0)。
8.权利要求1-7中任意一项所述的取代1,2-氨基醇药物的制备方法中步骤1)制备得到的(4S,5R)-5-(4-甲砜基苯基)-2-噁唑烷酮-4-羧酸乙酯，结构式如下式所示：
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