CN101538217B - 2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的合成新方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成莫沙必利重要中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法，其方法是用对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物，经过乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到产物。该方法原料价格便宜、易得，合成步骤短、反应条件温和、易于控制，操作简单、污染较小、总收率高、成本低、产品质量好且稳定，易于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明提供了一种合成枸橼酸莫沙必利的重要中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法，属于医药合成领域。
背景技术
枸橼酸莫沙必利为选择性的5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利与大脑突触膜上的多巴胺D2、5-HT1、5-HT2受体无亲和力，因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系的副作用，具有受体选择性强、药动学性好、选择性作用消化道、剂量小等优点。由于其临床疗效好，副作用低在国内外得到了广泛的应用。
现有的枸橼酸莫沙必利合成工艺存在较多的不足，主要表现在中间体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸(结构如式(I)所示，以下简称“式(I)化合物”)的制备成本较高，占整个枸橼酸莫沙必利原料成本的比例较大。文献J.Med.Chem.，1991，34(2)，616-624中描述其制备方法是以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经碘乙烷乙基化、氯代丁二酰亚胺氯代和酯水解，酰胺键碱水解共四步反应得到产物。此方法起始原料价格贵、不易得，乙基化试剂碘乙烷价格昂贵，成本高。CN1226295C公开其制备方法是以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、溴乙烷乙基化、氯代丁二酰亚胺氯代和碱水解六步反应得到产物。此方法反应步骤长，总收率低，污染较大，能耗高，成本高。
经过研究，发明人发明了一种制备式(I)化合物的新的合成方法。该方法以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为原料，经乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到产物。该方法原料价格便宜、易得，合成步骤短、反应条件温和、易于控制，操作简单、污染较小、总收率高、成本低、产品质量好且稳定，易于大规模工业化生产。
发明内容
为解决现有技术制备式(I)化合物原料成本高、制备步骤长、污染高、能耗大的问题，本发明提供了一种式(I)化合物的新制备方法及其两种新的中间体。
作为本发明的技术方案，本发明一方面提供了式(I)化合物的制备方法。它采用对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为起始原料，经过乙酰化、双乙基化、氯代、水解四步得到产物。本发明的合成路线为：
作为本发明的技术方案，本发明另一方面提供了制备式(I)化合物的两种新的中间体。
其中式(II)化合物为2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯，其结构式为：
式(III)化合物为2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯，其结构式为：
作为本发明的式(I)化合物的制备方法，使用的起始原料为对氨基水杨酸钠或其水合物、对氨基水杨酸钾以及对氨基水杨酸。
所述的乙酰化反应以乙酸酐为酰化剂，在溶剂中进行反应，选用的溶剂是水、乙酸乙酯、乙醇或丙酮，反应温度为室温至回流，反应时间为2-4小时。其中优选水作为溶剂，反应温度为50℃，反应时间为2小时，反应完后用酸调节pH值至酸性，过滤，洗涤，干燥得到对乙酰胺基水杨酸。
所述的双乙基化反应以溴乙烷或者硫酸二乙酯为乙基化试剂，选用的溶剂是DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、二甲基亚砜或乙腈等极性非质子性溶剂，反应温度为80-120℃，反应时间为5-10小时。其中优选溴乙烷为乙基化试剂，DMF为溶剂，以碳酸钾为碱于100℃反应8小时，反应完后加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯。
所述的氯代反应以NCS(N-氯代丁二酰亚胺)为氯代试剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，碳酸钾为碱于60-80℃反应1-4小时，反应完后加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯。
所述的水解反应采用氢氧化钠水溶液回流水解，反应完后用酸调节pH值至酸性，过滤，水洗，干燥得到2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸。
作为本发明的式(I)化合物的制备方法，具体步骤为：
步骤一，以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为起始原料，以水为溶剂，乙酸酐为酰化剂进行乙酰化反应；
步骤二，以溴乙烷或者硫酸二乙酯为乙基化试剂进行双乙基化反应；
步骤三，以氯代丁二酰亚胺为氯代反应试剂进行氯代反应；
步骤四，以氢氧化钠水溶液回流进行水解反应，得到式(I)化合物。
本发明的有益效果表现在：
(1)本发明的制备过程总收率高，可以达到71.7％，而根据中国专利CN1226295C提供的方法制备式(I)化合物其收率只能达到55％。与CN1226295C描述的制备方法相比较，缩短了反应步骤，有效的提高了2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的总收率，降低了成本，减少了污染，并且操作简单，降低了能源消耗，是一条很有工业应用价值的合成路线。
(2)与文献J.Med.Chem.，1991，34(2)，616-624描述的制备方法相比较，本发明原料便宜、易得，采用的乙基化试剂价格便宜，大大降低了产物的成本。
具体实施方式
实施例1
步骤一对乙酰胺基水杨酸的制备：对氨基水杨酸钠(52.54g，0.3mol)、水(260mL)和乙酸酐(30.6g，0.3mol)加入反应瓶，搅拌加热，50℃反应2小时，反应完后调pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸(47.73g，81.5％)。mp 232℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.07(s，3H)，7.02(dd，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝4.8Hz，1H)，10.20(s，1H)，11.35(br，1H)，13.67(br，1H).
步骤二 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸(46.84g，0.24mol)、DMF(500mL)、碳酸钾(66.34g，0.48mol)和溴乙烷(65.38g，0.6mol)投入反应瓶，搅拌加热，100℃反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(56.87g，94.3％)。mp 141℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J1＝7.2，J2＝7.2Hz，3H)，1.43(t，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz，3H)，2.19(s，3H，CH3)，4.07(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，2H)，4.30(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.53(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.58(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.77(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，1H).HR-MS(ESI+)：C13H17NO4(M+Na+)，274.1050，calcl274.1052.
步骤三 2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备：2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(55.28g，0.22mol)、DMF(280ml)、NCS(29.38g，0.22mol)投入反应瓶，搅拌加热，70℃反应1小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(60.66g，96.5％)。mp 115℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(t，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，3H)，1.45(t，J1＝6.8Hz，J2＝6.8Hz，3H)，2.27(s，3H)，4.12(dd，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz，2H)，4.31(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，2H)，7.74(m，1H)，7.86(s，1H)，8.28(s，1H).HR-MS(ESI+)：C13H16ClNO4(M+Na+)，308.660，calcl 308.674.
步骤四 2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备：2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(60.00g，0.21mol)、氢氧化钠(67.2g，1.68mol)溶液、乙醇(300mL)投入反应瓶，加热升温回流反应6-8小时，冷却，调节pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(43.78g，96.7％)。mp 160。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53(t，J1＝6.8Hz，J2＝7.2Hz，3H)，4.21(dd，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz，2H)，4.63(br，2H)，6.32(s，1H)，8.07(s，1H)，10.61(br，1H).
实施例2
对乙酰胺基水杨酸的制备：对氨基水杨酸(4.60g，0.03mol)、水(46mL)和乙酸酐(3.07g，0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，60℃反应4小时，冷却，过滤，水洗，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸(4.70g，80.2％)。
实施例3
对乙酰胺基水杨酸的制备：对氨基水杨酸钾(5.74g，0.03mol)、水(29mL)和乙酸酐(3.07g，0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，50℃反应2小时，冷却，调pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸(4.76g，81.3％)。
实施例4
对乙酰胺基水杨酸钠的制备：对氨基水杨酸钠(5.25g，0.03mol)、无水乙醇(53mL)和乙酸酐(3.07g，0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，回流反应3小时，反应完后，过滤，洗涤，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸钠(5.03g，77.3％)。
实施例5
对乙酰胺基水杨酸钾的制备：对氨基水杨酸钾(5.74g，0.03mol).、无水乙醇(57mL)和乙酸酐(3.07g，0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，50℃反应4小时，反应完后，过滤，洗涤，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸钾(5.29g，75.6％)。
实施例6
对乙酰胺基水杨酸钠的制备：对氨基水杨酸钠(5.25g，0.03mol)、乙酸乙酯(26mL)和乙酸酐(3.07g，0.03mol)加入反应瓶，搅拌加热，回流反应4小时，反应完后，过滤，洗涤，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸钠(5.12g，78.6％)。
实施例7
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸钠(5.00g，0.023mol)、DMF(25mL)、碳酸钾(6.36g，0.046mol)和硫酸二乙酯(8.94g，0.058mol)投入反应瓶，搅拌加热，120℃反应10小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(4.78g，82.6％)。
实施例8
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸钠(5.00g，0.023mol)、DMF(25mL)、碳酸钾(6.36g，0.046mol)和溴乙烷(6.32g，0.058mol)投入反应瓶，搅拌加热，100℃反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(5.43g，93.9％)。
实施例9
2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸钾(5.00g，0.021mol)、DMF (25mL)、碳酸钾(5.80g，0.042mol)和溴乙烷(5.72g，0.053mol)投入反应瓶，搅拌加热，100℃反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(5.08g，94.4％)。
实施例10
2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸(4.49g，0.023mol)、DMF(25mL)、碳酸钾(6.36g，0.046mol)和硫酸二乙酯(8.94g，0.058mol)投入反应瓶，搅拌加热，120℃反应10小时，反应完后冷却，加入NCS(3.07g，0.023mol)，搅拌加热，70℃反应2小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(4.70g，71.5％)。
实施例11
2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸(4.68g，0.024mol)、DMF(50mL)、碳酸钾(6.63g，0.048mol)和溴乙烷(6.54g，0.06mol)投入反应瓶，搅拌加热，100℃反应8小时，反应完后冷却，加入NCS(3.20g，0.024mol)，搅拌加热，70℃反应2小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(5.31g，77.5％)。
Claims (1)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤一，对乙酰胺基水杨酸的制备：对氨基水杨酸钠(0.3mol)、水(260mL)和乙酸酐(0.3mol)加入反应瓶，搅拌加热，50℃反应2小时，反应完后调pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体对乙酰胺基水杨酸(47.73g)；
步骤二，2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯的制备：对乙酰胺基水杨酸(0.24mol)、DMF(500mL)、碳酸钾(0.48mol)和澳乙烷(0.6mol)投入反应瓶，搅拌加热，100℃反应8小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(56.87g)，即式(III)化合物
步骤三，2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备：2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸乙酯(0.22mol)、DMF(280ml)、NCS(0.22mol)投入反应瓶，搅拌加热，70℃反应1小时，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(60.66g)，即式(II)化合物
步骤四，2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备：2-乙氧基-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸乙酯(0.21mol)、氢氧化钠(1.68mol)溶液、乙醇(300mL)投入反应瓶，加热升温回流反应6-8小时，冷却，调节pH至酸性，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(43.78g)，即式(I)化合物
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