CN103073555B - 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 - Google Patents

一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103073555B
CN103073555B CN201310046958.XA CN201310046958A CN103073555B CN 103073555 B CN103073555 B CN 103073555B CN 201310046958 A CN201310046958 A CN 201310046958A CN 103073555 B CN103073555 B CN 103073555B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
reaction
oxo
phenoxy group
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310046958.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103073555A (zh
Inventor
张茂
王革
陈蔚江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WUHAN XIANLU MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
WUHAN XIANLU MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WUHAN XIANLU MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical WUHAN XIANLU MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201310046958.XA priority Critical patent/CN103073555B/zh
Publication of CN103073555A publication Critical patent/CN103073555A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103073555B publication Critical patent/CN103073555B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及有机化合物的合成技术领域，具体公开了一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法。该方法以对乙基苯酚、2-氯烟酸等为原料，经Williamson、环合等反应，制备得到7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶。本发明合成路线短，原料简单易得，且反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率高，质量稳定，适合大批量生产。

Description

一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法。
背景技术
(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸是welfide公司(原吉福制药株式会社，现三菱制药)开发的非甾消炎镇痛药物。千寿制药株式会社将其开发为滴眼剂，1988年在日本上市。具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。其作用比阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬强，作用机制为抑制前列腺素合成酶，从而阻断炎症介质的作用而发挥作用。结构如下:
有文献报道(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸可能因氧化脱羧而产生降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶，其过程及结构如下所示:
7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并呲喃[2，3-b]呲啶
但是文献中并没有提到该杂质具体的合成方法或研究内容。经检索，对该杂质的研究报道较少。仅有文献Synthesisof3-substituted-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridinederi-vatives.ByIshiguro,Toshihiroetal.Heterocycles,16(5),733-40;1981.报道过该化合物可以由以下路线合成:
该路线由2-氨基-6-乙基-4-氧代色满-3-甲醛、1,1,3,3-四甲氧基丙烷经环合得到7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶，但是，该反应的收率仅为3%；所用原料2-氨基-6-乙基-4-氧代色满-3-甲醛无市场供应，合成过程繁琐且不易获得。
我们对该杂质的合成提供了一种较好的方法，该杂质的合成可为研究用于(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的定性及定量分析，从而可以提高(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的质量，减少用药风险，为人民群众安全用药提供重要的指导。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种简单的(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法。发明构思如下：
式(I)式(III)式(IV)
以对乙基苯酚、2-氯烟酸等为原料，经Williamson、环合等反应，制备得到(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶(即式(Ⅳ)化合物)。
具体的，本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法，步骤如下：
（1）2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备
对乙基苯酚和2-氯烟酸在碱性条件下回流反应1h，蒸除溶剂后升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体2-(4-乙基苯氧基)烟酸；
所述碱来自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾。
所述原料2-氯烟酸、对乙基苯酚、碱三者的摩尔比为2-氯烟酸:对乙基苯酚:碱=1:3.0～4.0:1.5～2.5，优选1:3.5:2.0。
（2）7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备
在干燥的反应容器中，加入多聚磷酸和步骤（1）制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸，加热至100～120℃反应20-40min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入烧杯中，加入水，搅拌均匀后用质量分数为5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体，即为7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶；
所述原料2-(4-乙基苯氧基)烟酸和多聚磷酸的质量比为2-(4-乙基苯氧基)烟酸：多聚磷酸=1:5～20，优选1:10。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于:
本发明路线短，原料对乙基苯酚、2-氯烟酸等市场上已有大量供应，简单易得。且反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率较高，质量稳定，适合大批量生产。
附图说明
图1为实施例1步骤1得到的2-(4-乙基苯氧基)烟酸的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1所制得产品7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明方法做进一步详细描述。
应该理解，本领域技术人员基于此部分公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1
1.2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中，加入无水甲醇30mL和甲醇钠6.1g，室温搅拌下加入对乙基苯酚24g，加毕继续搅拌5min，再向其中加入2-氯烟酸8.8g，回流反应1h；蒸除甲醇，升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸（37wt%，以下实施例同）调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得白色固体8.2g，收率60%。1H-NMR(d-DMSO,400MHz)δ(ppm):1.19(m,3H);2.1(m,2H);6.99(d,2H,J=8.4Hz);7.21(m,3H);8.24(m,2H);13.21(s,1H)。
2.7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备
在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入5g步骤1制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸与50g多聚磷酸，加热至100～110℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入70g碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入250mL烧杯中，加入30mL水，搅拌均匀后用质量分数5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体3.7g，收率80%，经HPLC测定其纯度为98.8%，产物mp:96℃～97℃,1H-NMR(d-DMSO,400MHz)δ(ppm):1.25(m,3H,J=7.6Hz);2.80(m,2H,J=7.6Hz);7.63(dd,1H,J=4.6,7.6Hz);7.69(d,1H,J=8.6Hz);7.81(d,1H,J=8.6Hz);8.00(s,1H);8.66(m,1H,J=7.6Hz);8.84(m,1H)。
实施例2
1.2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入甲醇30mL和氢氧化钠4.5g，室温搅拌下加入对乙基苯酚24g，加毕继续搅拌5min，再向其中加入2-氯烟酸8.8g，回流反应1h；蒸除甲醇，升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得白色固体7.1g，收率52%，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。
2.7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备
在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入5g步骤1制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸与50g多聚磷酸，加热至110～120℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入70g碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入250mL烧杯中，加入30mL水，搅拌均匀后用质量分数5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体3.8g，收率82%，经HPLC测定其纯度为98.9%，产物mp:96℃～97℃，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。
实施例3
1.2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备
在干燥的1L圆底烧瓶中，加入无水甲醇300mL和甲醇钠60g，室温搅拌下加入对乙基苯酚240g，加毕继续搅拌5min，再向其中加入2-氯烟酸90g，回流反应1h，蒸除甲醇，升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入600mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得白色固体87g，收率64%，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。
2.7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备
在干燥的3L圆底烧瓶中，加入50g步骤1制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸与500g多聚磷酸，加热至100～110℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入700g碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入3L烧杯中，加入300mL水，搅拌均匀后用质量分数5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体40g，收率86%，经HPLC测定其纯度为98.7%，产物mp：96℃～97℃，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。

Claims (1)

1.一种7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法，步骤如下：
（1）2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备
对乙基苯酚和2-氯烟酸在碱性条件下回流反应1h，蒸除溶剂后升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体2-(4-乙基苯氧基)烟酸；
（2）7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备
在干燥的反应容器中，加入多聚磷酸和步骤（1）制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸，加热至100～110℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85~95℃后倒入碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入烧杯中，加入水，搅拌均匀后用质量分数为5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体，即为7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶；
所述步骤（1）中碱性条件采用的碱为甲醇钠；
所述步骤（1）中原料2-氯烟酸、对乙基苯酚、碱三者的摩尔比为2-氯烟酸:对乙基苯酚:碱=1:3.0~4.0:1.5～2.5；
所述步骤（2）中原料2-(4-乙基苯氧基)烟酸和多聚磷酸的质量比为2-(4-乙基苯氧基)烟酸：多聚磷酸=1:10。
CN201310046958.XA 2013-02-06 2013-02-06 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 Active CN103073555B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310046958.XA CN103073555B (zh) 2013-02-06 2013-02-06 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310046958.XA CN103073555B (zh) 2013-02-06 2013-02-06 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103073555A CN103073555A (zh) 2013-05-01
CN103073555B true CN103073555B (zh) 2016-01-06

Family

ID=48150274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310046958.XA Active CN103073555B (zh) 2013-02-06 2013-02-06 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103073555B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115521250A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物、其制备方法及用途
CN115521321A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 包含普拉洛芬和杂质的组合物、以及一种质控方法
WO2022267945A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29 沈阳兴齐眼药股份有限公司 制备普拉洛芬的方法、包含普拉洛芬和杂质的组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931199A (en) * 1973-03-19 1976-01-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyrano and benzothiopyrano [2,3-6] pyridines
US3931205A (en) * 1972-07-21 1976-01-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Substituted alkanoic acids and derivatives
CN101161653A (zh) * 2006-10-13 2008-04-16 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的普拉洛芬重要中间体的制备方法
CN101709052A (zh) * 2009-11-24 2010-05-19 南京第一农药集团有限公司 2-(3-三氟甲基苯氧基)烟酸的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5123519B2 (zh) * 1974-04-02 1976-07-17

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931205A (en) * 1972-07-21 1976-01-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Substituted alkanoic acids and derivatives
US3931199A (en) * 1973-03-19 1976-01-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyrano and benzothiopyrano [2,3-6] pyridines
CN101161653A (zh) * 2006-10-13 2008-04-16 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的普拉洛芬重要中间体的制备方法
CN101709052A (zh) * 2009-11-24 2010-05-19 南京第一农药集团有限公司 2-(3-三氟甲基苯氧基)烟酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
普拉洛芬的合成研究改进;金荣庆，等;《精细化工中间体》;20090630;第39卷(第3期);第37-42页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103073555A (zh) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412670B (zh) 洛索洛芬钠的合成方法
CN105111205B (zh) 一种帕博西尼的制备方法
CN103073555B (zh) 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法
CN101234963A (zh) Dl-萘普生的工业化合成工艺
CN105237503B (zh) 一种制备黄芩素的方法
CN101735190B (zh) 一种制备黄芩素的方法
CN103613498B (zh) 环丙贝特的合成方法
CN102050705B (zh) 一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇的方法
CN101812049A (zh) 一种扎托布洛芬的新的制备方法
CN104788333A (zh) 2-取代-9,10-蒽醌类化合物、制备方法及其用途
CN103880766B (zh) 一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑制备方法
CN103664537B (zh) 一种白藜芦醇的制备方法
CN105218445A (zh) 一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法
CN103450130A (zh) 一种二苯乙烯类化合物及其制备方法
CN105439824A (zh) 白皮杉醇的合成方法
CN103772189B (zh) 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法
CN104909994A (zh) 环丙贝特中间体的合成方法及中间体
CN103102306A (zh) 一种塞来昔布的制备方法
CN102372687A (zh) 一种螺螨酯的生产方法
CN111138349A (zh) 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法
CN105085264A (zh) 丹参素酯衍生物的不对称合成方法
CN104031071A (zh) 一种氯诺昔康及中间体的制备方法
CN103073556B (zh) 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法
CN101538217B (zh) 2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的合成新方法及其中间体
CN105085267A (zh) 丹酚酸a的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant