CN103073556B - 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化合物的合成技术领域，具体公开了一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成方法。该方法以(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸为原料，以水与氯仿的混合物为溶剂，三乙胺为催化剂，滴入(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的硫酸溶液一步合成得到产物，操作简单，收率高，质量稳定，适合大批量生产。

Description

一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成方法。
背景技术
(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸是welfide公司(原吉福制药株式会社，现三菱制药)开发的非甾消炎镇痛药物。千寿制药株式会社将其开发为滴眼剂，1988年在日本上市。具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。其作用比阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬强，作用机制为抑制前列腺素合成酶，从而阻断炎症介质的作用而发挥作用。结构如下：
有文献报道(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸可能因氧化而产生降解杂质(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸，其过程及结构如下所示：
但是文献中并没有提到该杂质具体的合成方法或研究内容。经检索，目前日本药典对(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的杂质仍未做定性分析的要求，相关的杂质制备工艺报道也较少。该降解杂质活性比原药下降近200倍，因此，对于其降解杂质的研究显得尤为重要，此研究可以用于(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的定性及定量分析，从而可以提高(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的质量，减少用药风险，为人民群众安全用药提供重要的指导。
有专利US3931205、DE2337052报道过该化合物可以由以下路线合成：
该路线由2-[4-(1-羧乙基)苯氧基]烟酸经环合得到(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸，但是，所用原料2-[4-(1-羧乙基)苯氧基]烟酸无市场供应，且合成过程繁琐不易重现。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种简单的(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成方法。
本发明采用如下技术方案制备(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸：
该技术方案包括如下步骤：
将高锰酸钾、三乙胺、水及氯仿加入到反应容器中，然后滴入(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的硫酸溶液，控制在20~30min滴毕，再在15～30℃下继续反应5～10h制得(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸。
所述反应物(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸：高锰酸钾摩尔比=1:1.0～1.1；
以高锰酸钾作氧化剂氧化亚甲基成酮的时候，易将苄基氧化成苯甲酸，反应选择性不高，同时，高锰酸钾在有机溶剂中的溶解性较差，从而导致氧化反应收率较低，所得产品分离提纯困难。本申请的发明人通过研究惊奇地发现，向高锰酸钾酸性介质反应体系中加入催化量的三乙胺可顺利地将(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸选择性氧化为(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸。其中，三乙胺可能与反应体系中的硫酸形成三乙胺硫酸盐,从而起到了季胺盐相转移催化的效果。同时，水的加入可以增加高锰酸钾在反应体系中的溶解度，提高反应的均一性；硫酸亦可将反应物(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸溶解，进而控制反应物的滴加速度，减少副反应的发生。
所述三乙胺的用量为反应溶液总体积的2.5~3.0%，g/mL；
所述水与氯仿的体积比为1:12；
所述高锰酸钾与水的比例为3.2g:5mL；
反应物(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸应该用酸液溶解后滴加，此酸液优选硫酸。反应物(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸与酸液的配比范围应在1:1~1:3(质量体积比g:mL)，优选1g:2mL。硫酸浓度过大将增加其氧化性，最终导致反应副反应增多。经发明人研究其浓度范围应在5mol/L~7mol/L，优选6mol/L。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
本发明方法路线短，原料即为(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸，该原料市场上已有大量供应，简单易得。且反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率高，质量稳定，适合大批量生产。
附图说明
图1为实施例1所得产品的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下述具体实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的保护范围。
实施例1
(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成
在100mL三颈瓶中，加入高锰酸钾3.2g、三乙胺2g，然后在搅拌下加入水5mL、氯仿60mL，然后缓慢滴加5g(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的10mL6mol/L的硫酸溶液，25min滴毕，再于室温下继续搅拌反应5h，反应毕，过滤，滤液减压蒸除氯仿，加入质量分数为8%的氢氧化钠溶液调pH值至10，分液得水层，加活性炭0.05g脱色，过滤，滤液用2mol/L盐酸调pH值为3，有固体析出，抽滤，滤饼用水和1,4-二氧六环的混合溶剂(水与1,4-二氧六环的体积比为10:90)重结晶，得白色固体3.6g，收率80%，经HPLC检测其纯度为98.2%，产物mp:194℃~195℃,1H-NMR(d-DMSO,400MHz)δ(ppm)：1.46(d,3H,J=7.1Hz);3.94(q,1H,J=7.1Hz);7.61(dd,1H,J=4.6,7.6Hz);7.72(d,1H,J=8.6Hz);7.86(d,1H,J=8.6Hz);8.08(d,1H);8.64(d,1H,J=7.6Hz);8.81(d,1H);12.53(s,br,1H)。
实施例2
(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成
在100mL三颈瓶中，加入高锰酸钾3.2g、三乙胺2g，然后在搅拌下加入水5mL、氯仿60mL，然后缓慢滴加5g(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的10mL6mol/L的硫酸溶液，20min滴毕，再于室温下搅拌反应5h，反应毕，过滤，滤液减压蒸除氯仿，加入质量分数为8%的氢氧化钠溶液调pH值至10，分液得水层，加活性炭0.05g脱色，过滤，滤液用2mol/L盐酸调pH值为3，有固体析出，抽滤，滤饼用水和甲醇的混合溶剂(水与甲醇体积比为10:90)重结晶，得白色固体2.8g，收率62%，经HPLC检测其纯度为98.1%，产物mp:194℃~195℃，其结构式经核磁共振氢谱确证。
实施例3
(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成
在100mL三颈瓶中，加入高锰酸钾3.2g、三乙胺2g，然后在搅拌下加入水5mL、氯仿60mL，然后缓慢滴加5g(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的10mL6mol/L的硫酸溶液，30min滴毕，再于室温下搅拌反应5h，反应毕，过滤，滤液减压蒸除氯仿，加入质量分数为8%的氢氧化钠溶液调pH值至10，分液得水层，加活性炭0.05g脱色，过滤，滤液用2mol/L盐酸调pH值为3，有固体析出，抽滤，滤饼用水和乙酸的混合溶剂(水与乙酸体积比为10:90)重结晶，得白色固体3.2g，收率71%，经HPLC检测其纯度为97.9%，产物mp:194℃~195℃，其结构式经核磁共振氢谱确证。
实施例4
(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成
在1L三颈瓶中，加入高锰酸钾32g、三乙胺20g，然后在搅拌下加入水50mL、氯仿600mL，然后缓慢滴加50g(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的100mL6mol/L的硫酸溶液，25min滴毕，再于室温下搅拌反应5h，反应毕，过滤，滤液减压蒸除氯仿，加入质量分数为8%的氢氧化钠溶液调pH值至10，分液得水层，加活性炭0.5g脱色，过滤，滤液用2mol/L盐酸调pH值为3，有固体析出，抽滤，滤饼用水和1,4-二氧六环的混合溶剂(水与1,4-二氧六环体积比为10:90)重结晶，得白色固体38g，收率84%，经HPLC检测其纯度为98.3%，产物mp:194℃~195℃，其结构式经核磁共振氢谱确证。

Claims (1)

1.一种(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的合成方法，其特征在于，步骤如下：
将高锰酸钾、三乙胺、水及氯仿加入到反应容器中，然后滴入(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的硫酸溶液，控制在20～30min滴毕，再在15～30℃下继续反应5～10h制得(RS)-2-(5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸；
所述反应物(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸：高锰酸钾摩尔比＝1:1.0～1.1；
所述三乙胺的用量为反应溶液总体积的2.5～3.0％；
所述水与氯仿的体积比为1:12；
所述高锰酸钾与水的比例为3.2g:5mL；
所述(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的硫酸溶液中(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸与硫酸的比例为1g:2mL；所述硫酸浓度为6mol/L。
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