CN105330568A - 一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，属于药物合成领域。该方法以对硝基苯甲醛为起始原料，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺生成对硝基苯腈，然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐。与现有技术相比，本发明的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法具有操作简单、反应易控制、生产成本低等特点，具有很好的推广应用价值。

Description

一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种达比加群酯中间体——对氨基苯甲脒(亚胺基甲酸正己酯)盐酸盐的制备方法。
背景技术
达比加群酯(商品名：泰毕全)是最前沿的新一代口服抗凝药物，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。迄今为止，达比加群酯已在全球81个国家获批，已成为具有最丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物，目前达比加群酯在全球已累积超过一百三十万患者的使用经验，全球销量超过10亿欧元。
对氨基苯甲脒(亚胺基甲酸正己酯)盐酸盐又名达比加群酯中间体4是达比加群酯合成路线中一个重要的中间体，其结构式如下。
在现有的文献中对对氨基苯甲脒(亚胺基甲酸正己酯)盐酸盐报道不多，一般由对氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯反应生成(参见WO2011061080、US20110275824A1、CN201080052215.8)，反应过程如下：
该方法虽然得到了较为广泛的应用，但成本高、所用原料昂贵，且副反应较多，收率低，并不是进行工业化生产最佳选择。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种操作简单、反应易控制的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法。
本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特点是该方法以对硝基苯甲醛为起始原料，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺生成对硝基苯腈，然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐。反应过程如下：
具体来说，上述方法包括以下步骤：
a、以对硝基苯甲醛为起始原料，在有机溶剂中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在催化剂作用下得到对硝基苯腈；
b、对硝基苯腈在催化剂作用下与铵盐反应生成对硝基苯甲脒；
c、有机溶剂中，对硝基苯甲脒在碱作用下，与氯甲酸正己酯反应生成对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯；
d、有机溶剂中，对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在还原剂的作用下得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯；
e、有机溶剂中，对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯与氯化氢反应得到对氨基苯甲脒盐酸盐。
步骤a中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在催化剂作用下反应得到对硝基苯腈，具体方法优选为：
对硝基苯甲醛溶解于有机溶剂中，加入盐酸羟胺，加热反应2-10小时，反应结束，倒入冰水中，抽滤，烘干得到对硝基苯腈，
所述催化剂为三氯化铁，三氯化铝或氯化锌，对硝基苯甲醛、盐酸羟胺和催化剂的摩尔比优选为1：(1-2)：(0.1-1)，最佳摩尔比为1：(1-1.5)：(0.5-1)；
或者：
对硝基苯甲醛溶解于有机溶剂中，加入盐酸羟胺以及催化剂，加热反应2-10小时，反应结束，倒入冰水中，抽滤，烘干得到对硝基苯腈。
上述反应中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在80-120℃下反应均可达到良好的反应效果，但最佳的反应温度为95-105℃。
所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
步骤b优选采用两级反应方法，具体为：
b1)对硝基苯腈与催化剂溶于有机溶剂中，在10-70℃下加热搅拌4-48小时，
所述催化剂为固体甲醇钠，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
最佳反应温度为50～60℃；
b2)加入铵盐，在10-40℃下搅拌4-48小时，抽滤，干燥得到对硝基苯甲脒，最佳反应温度为15～25℃。
所述铵盐优选为氯化铵，硫酸铵，草酸铵或乙酸铵。
步骤c的具体方法优选为：将对硝基苯甲脒溶于有机溶剂，加入15％-30％(质量百分比浓度)的碱水溶液搅拌均匀，低温下滴加氯甲酸正己酯的溶液(对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯的摩尔比为1：(1-2)，优选1：1)，继续搅拌反应0.5-5小时，分液，水层用有机溶剂(二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏得对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯。
对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯优选在-10-4℃下反应；
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
步骤d的具体方法为：
对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在还原剂的作用下，回流反应0.5-1小时，得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯；
或者：
对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在催化剂、还原剂的作用下，反应3-10小时，得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，所述催化剂为表面活性剂TPGS-750-M，催化剂在反应液中的质量百分比浓度为1％-10％。
所述表面活性剂TPGS-750-M(西格玛奥德里奇公司Sigma-Aldrichcat.No.733857)的结构如下：
上述反应完成后，用有机溶剂提取，洗涤，干燥，减压蒸馏得对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯。
进行上述步骤d的反应前，优选将还原剂活化，并在溶剂中分散。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或水中的一种物质或两种以上物质的混合溶液；
所述还原剂优选为还原铁粉或锌粉，还原剂与对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯的摩尔比优选为(2-8)：1，最佳摩尔比为(3-5)：1。
步骤e的具体方法为：将对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯溶于有机溶剂，加入氯化氢，搅拌反应0.1-1小时，抽滤，烘干得对氨基苯甲脒(亚胺基甲酸正己酯)盐酸盐。
所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇或甲醇，优选为丙酮；
所述氯化氢为30％-40％(质量百分比浓度)的浓盐酸或氯化氢气体。
本发明的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果：
(一)本发明以对硝基苯甲醛与盐酸羟胺反应生成对硝基苯腈，然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐。反应操作简单、易控制，因此，工艺可行，利于推广应用；
(二)原料价格低廉，简单易得，易于工业生产。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法作以下详细地说明。
如无特别说明，下述所用各成分的含量为质量百分比含量。
表面活性剂TPGS-750-M，购自西格玛奥德里奇公司Sigma-Aldrichcat.No.733857。
实施例一：
1.1对硝基苯甲醛(15.1克，0.1mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，加入盐酸羟胺(8.4克，0.12mol)100℃反应4小时，反应结束，倒入冰水中，抽滤，水洗，烘干得到对硝基苯腈10.2克，产率69％。
1.2在反应容器中加入100mL无水甲醇、3.78g(0.07mol)固体甲醇钠，搅拌溶解后加入10g(0.068mol)对硝基苯腈，50℃搅拌5小时。再加入5.4克(0.07mol)乙酸铵，45℃搅拌18小时，冷却到室温抽滤，滤饼用甲醇漂洗，真空干燥，得对硝基苯甲脒6.6克，产率60.1％。
1.3在反应容器中加入80mL30％碳酸钾溶液，搅拌降温到0℃，加入15克(0.091mol)对硝基苯甲脒，80mL乙酸乙酯，0℃下滴加15克(0.091mol)氯甲酸正己酯。滴完保温搅拌1.5小时，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸干乙酸乙酯得对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯24.3g，收率96.7％。
1.4在反应瓶中加入100mL乙醇，20mL水，13克活化后锌粉(0.2mol)，滴加20mL对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯(13.9g，0.05mol)乙醇溶液，搅拌回流1小时，抽滤，滤液蒸干，加入100mL乙酸乙酯溶解，然后用EDTA水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得树脂状对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯11.8克，收率85.3％。
1.5将27.7g对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯溶于100ml丙酮中，加入37％的浓盐酸。搅拌十五分钟，抽滤，烘干，得对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐，淡红色固体，27.6克，收率97.3％。
产物的核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,D2O)δ:0.78(3H,t,-CH3),1.21(4H,m,-CH2×2)，1.28(2H,m,-CH2),1.63(2H,m,-CH2),4.23(2H,t,-CH2),6.78(2H,d,Ar-H),7.51(2H,d,Ar-H).
可确定步骤2.5所得淡红色固体为对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐。
实施例二：
2.1对硝基苯甲醛(15.1克，0.1mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺中加入盐酸羟胺(8.4克，0.12mol)，及三氯化铁(9.8克0.06mol)100℃反应3小时，反应结束，倒入冰水中，抽滤，烘干得到对硝基苯腈11.1克，产率75％。
2.2加入80mL无水甲醇，4.4g(0.08mol)固体甲醇钠搅拌溶解后加入12g(0.08mol)对硝基苯腈，30℃搅拌7小时，加入6.3克(0.08mol)氯化铵、5ml(0.08mol)乙酸，60℃搅拌8小时，冷却到室温抽滤，滤饼用甲醇漂洗，真空干燥，得对硝基苯甲脒8.4克，产率63.6％。
2.3加入80mL4M氢氧化钠溶液，搅拌降温到20℃，加入15克(0.091mol)对硝基苯甲脒，20mL丙酮，5-10℃下滴加15克(0.091mol)氯甲酸正己酯。滴完保温搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤.减压蒸馏得对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯24.0g,收率95.4％。
2.4在反应瓶中加入100mL乙醇，20mL水，11.2克活化后铁粉(0.2mol)，滴加20mL对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯(13.9g，0.05mol)乙醇溶液，搅拌回流1小时，抽滤，滤液蒸干，加入100mL乙酸乙酯溶解，然后用EDTA水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得树脂状对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯11.3克，收率81.7％。
2.5将24.7g对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯溶于100ml乙酸乙酯，室温常压下通入氯化氢气体，搅拌十分钟。抽滤，烘干，得对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐，淡红色固体，28.2克，收率99.2％。
产物的核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,D2O)δ:0.78(3H,t,-CH3),1.21(4H,m,-CH2×2)，1.28(2H,m,-CH2),1.63(2H,m,-CH2),4.23(2H,t,-CH2),6.78(2H,d,Ar-H),7.51(2H,d,Ar-H).
可确定步骤2.5所得淡红色固体为对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯盐酸盐。

Claims (10)

1.一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：该方法以对硝基苯甲醛为起始原料，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺生成对硝基苯腈，然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、以对硝基苯甲醛为起始原料，在有机溶剂中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺反应得到对硝基苯腈；
b、对硝基苯腈在催化剂作用下与铵盐反应生成对硝基苯甲脒；
c、有机溶剂中，对硝基苯甲脒在碱作用下，与氯甲酸正己酯反应生成对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯；
d、有机溶剂中，对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在还原剂的作用下得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯；
e、有机溶剂中，对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯与氯化氢反应得到对氨基苯甲脒盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a中对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在催化剂作用下反应得到对硝基苯腈，所述催化剂为三氯化铁，三氯化铝或氯化锌，对硝基苯甲醛、盐酸羟胺和催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(0.1-1)。
4.根据权利要求2或3所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a中对硝基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为80-120℃；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求2所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b中采用两级反应法：
b1)对硝基苯腈与催化剂溶于有机溶剂中，在10-70℃下加热搅拌4-48小时，
所述催化剂为固体甲醇钠，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
b2)加入铵盐，在10-40℃下搅拌4-48小时，得到对硝基苯甲脒。
6.根据权利要求5所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b中所述铵盐为氯化铵，硫酸铵，草酸铵或乙酸铵。
7.根据权利要求2所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤c中对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯在-10-4℃下反应；
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
8.根据权利要求2所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d的具体方法为：
有机溶剂中，对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在还原剂的作用下，回流反应得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯。
9.根据权利要求2所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d的具体方法为：
有机溶剂中，对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在催化剂、还原剂的作用下，反应得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，所述催化剂为表面活性剂TPGS-750-M，催化剂在反应液中的质量浓度为1％-10％。
10.根据权利要求8或9所述的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其特征在于：
步骤d中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或水中的一种物质或两种以上物质的混合溶液；
所述还原剂为还原铁粉或锌粉，还原剂与对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯的摩尔比为(2-8)：1。
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