CN113956160A - 一种氟比洛芬杂质f的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟比洛芬杂质F的制备方法，包括以3‑氟‑4‑溴苄溴为原料，碱性条件下与丙二酸二乙酯缩合，然后水解脱羧得到3‑氟‑4‑溴苯丙酸，再在碱性条件下与苯硼酸进行Suzuki偶联反应，即生成氟比洛芬新杂质F，经重结晶纯化得到高纯度的杂质F。本发明的制备方法操作简便，避免了传统重氮化偶联方法使用致癌化合物苯造成安全性和环境污染问题，同时反应时间短，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质Ｆ可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高氟比洛芬的质量标准，为氟比洛芬的安全用药提供重要指导意义。

Description

一种氟比洛芬杂质F的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术及药物分析领域，更具体的说涉及一种氟比洛芬新杂质及其制备方法，以及该杂质3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸作为氟比洛芬质量控制标准品的用途。
背景技术
氟比洛芬（flurbiprofen）化学名为（±）-2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。分子式为C15H13FO2。氟比洛芬(CAS ：5104-49-4 ，flurbiprofen) 分子式如下：
Figure 191815DEST_PATH_IMAGE001
（I）
氟比洛芬是英国布兹公司开发的一种含氟的非甾体抗炎药。该药于1976在英国上市，能抑制前列腺素合成环氧合酶而引起止痛、抗炎及解热作用。氟比洛芬酯由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发，1992年在日本上市，2004年在中国上市。根据氟比洛芬的手性结构进行分离和研究又开发出了药物艾司氟比洛芬，即(S)-氟比洛芬，他们均以氟比洛芬为原料进行的进一步开发。
目前，国内外上市的氟比洛芬相关制剂有凝胶贴膏、贴剂、片剂及注射液等剂型，临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。也可用于软组织病（如扭伤及劳损）、轻中度疼痛（如痛经和手术后疼痛、牙痛等）以及各种癌症疼痛的对症治疗，展现出广阔的市场前景。
氟比洛芬本身即是药物，也是一些前药和改进的基础，具有很重要的作用，为了保证氟比洛芬及相关改进药物的用药安全和质量，需要对其相关杂质进行严谨审慎的研究，将杂质控制在安全合理的限度范围。
现有商业化生产氟比洛芬的方法，主流工艺路线为：
1）工艺路线1
Figure 905693DEST_PATH_IMAGE002
2）工艺路线2
Figure 826375DEST_PATH_IMAGE003
针对主流生产工艺杂质控制，仅有欧洲药典标准收录的氟比洛芬相关杂质，主要有：杂质A（式A），杂质B（式B），杂质C（式C），杂质D（式D）和杂质E（式E），以及氟比洛芬合成工艺中间体等相关杂质。
Figure 752743DEST_PATH_IMAGE004
主流生产工艺后两步均采用4-溴-2-氟联苯经格氏反应与2-溴丙酸钠偶联继而生成氟比洛芬，在工艺研究中，发现2-溴丙酸钠会含有少量3-溴丙酸钠，3-溴丙酸钠其会参与后续反应，生成一种新杂质F（式F），进而引入氟比洛芬中，影响产品质量。新杂质F（式F），化学名称为3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸，该杂质公开文献鲜有报道，同时现有技术亦未见有该杂质（式F）制备方法的相关报道。
Figure 222907DEST_PATH_IMAGE005
F
因此，其对于氟比洛芬杂质的相关研究意义重大，可以用于氟比洛芬生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高氟比洛芬的质量标准，为氟比洛芬的安全用药提供重要指导意义。
发明内容
本发明的目的是，针对氟比洛芬中发现的新杂质F，填补氟比洛芬杂质F合成方面的空白，提供一种制备氟比洛芬新杂质F的方法。氟比洛芬新杂质F在合成上具有很高的技术难度，常规格氏路线仅能检测到痕量质谱信号的杂质F，无法拿到该杂质，通过我们实验与探索，采用3-氟-4-溴苄溴为起始物料，碱性条件下与丙二酸二乙酯缩合，再在酸性条件下水解脱羧得到3-氟-4-溴苯丙酸，在钯催化剂条件下与苯硼酸进行Suzuki偶联反应生成杂质F，再经重结晶纯化，得到高纯度的氟比洛芬杂质F，合成路线如下：
Figure 576528DEST_PATH_IMAGE006
本发明的技术方案是：一种氟比洛芬杂质F（即3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸）的制备方法，其特征是，以3-氟-4-溴苄溴为原料，碱性条件下与丙二酸二乙酯缩合，然后水解脱羧得到3-氟-4-溴苯丙酸，再在碱性条件下与苯硼酸进行Suzuki偶联反应，即生成氟比洛芬新杂质F，经重结晶纯化得到高纯度的杂质F。
该方法包括如下步骤：
（1）2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（化合物3）制备：将丙二酸二乙酯（化合物2）加入有机溶剂中，搅拌下加入无机碱，搅拌均匀，缓慢滴加3-氟-4-溴苄溴（化合物1）溶液，加毕后升温回流至反应8-12h，TLC监测反应进程，50-60℃减压浓缩，即得2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯，即化合物3；
（2）3-氟-4-溴苯丙酸（化合物4）制备：在2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯加入无机质子酸，水，搅拌下加热回流反应2-4 h水解脱羧，TLC监测反应进程，50-60℃减压浓缩，水打浆，过滤漂洗，滤饼40-50℃减压干燥得到3-氟-4-溴苯丙酸，即化合物4；
（3）3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）制备：3-氟-4-溴苯丙酸（化合物4）与苯硼酸（化合物5）加入水体系溶剂中，在碱性条件下，钯催化剂，搅拌加热升温回流反应8-10h，TLC监测反应进程，然后加入2N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，有机相50-60℃减压浓缩，残余物中加入石油醚，搅拌打浆1-2h，过滤，滤饼40-50℃减压干燥，即得3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）粗品；
（4）3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）粗品重结晶：将3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）粗品加入良溶剂甲醇或乙醇或异丙醇中20-30℃搅拌溶解，然后缓慢滴加不良溶剂，然后降温至0-10℃，搅拌析晶1-2h，过滤，滤饼40-50℃减压干燥，得到高纯度的白色结晶性粉末，即氟比洛芬杂质F，所述良溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述不良溶剂选自石油醚、异丙醚或正己烷。
进一步地，步骤（1）中有机溶剂，选自甲苯，二甲苯，三甲苯，氯苯和二氯甲苯中的一种或几种，优选甲苯。步骤（1）中无机碱，选自钠，钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯中的一种或几种，优选甲醇钠。
进一步地，步骤（2）中无机质子酸，选自盐酸，硫酸，磷酸和氢溴酸中的一种或几种，优选盐酸。
进一步地，步骤（3）中水体系溶剂为含水的溶剂，可以式单一的水溶剂，也可以水与有机溶剂的混合溶剂，例如水溶剂、醇－水溶剂、四氢呋喃－水溶剂、二氧六环－水溶剂，其中所述的醇可以式甲醇、乙醇或者丙醇／异丙醇，优选四氢呋喃－水溶剂。
进一步地，步骤（3）中碱为无机碱，选自氢氧化锂，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种，优选碳酸钾。
进一步地，步骤（3）中钯催化剂，选自Pd/C，Pd(PPh3)4，PdCl2(dppf)，PdCl2(dtbpf), PdCl2(Amphos)2, Pd (Pt-Bu3)2中的一种或几种，优选Pd/C。
进一步地，步骤（3）中3-氟-4-溴苯丙酸与苯硼酸摩尔比为1.0:1.0-1.5，作为优选地，3-氟-4-溴苯丙酸与苯硼酸摩尔比1.0: 1.1。
进一步地，步骤（3）中3-氟-4-溴苯丙酸与钯催化剂摩尔比为1.0:0.01-0.1，作为优选地，3-氟-4-溴苯丙酸与钯催化剂摩尔比1.0: 0.05。
更进一步地，步骤（4）中，其中，良溶剂与杂质F的体积质量比为1-3，作为优选地，良溶剂为乙醇，良溶剂与杂质F的体积质量比为2。
更进一步地，步骤（4）中，良溶剂与不良溶剂体积比为1:3，优选为1:2（v/v）；作为优选地，不良溶剂为石油醚。
更进一步地，步骤（4）中重结晶析晶温度为0-10℃，作为优选地，析晶温度为0-5℃。
本发明公开了氟比洛芬的一种新杂质F，即3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸的制备方法，现有文献中未见有关报道。本发明以3-氟-4-溴苄溴为原料，先与丙二酸二乙酯缩合，然后水解脱羧得到3-氟-4-溴苯丙酸，再与苯硼酸进行Suzuki偶联反应，最后重结晶纯化得到高纯度的杂质F（式F）。
本发明的有益效果是：
1.本发明的制备方法操作简便，反应时间短，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产；
2.使用苯硼酸Suzuki偶联，避免了传统重氮化偶联方法使用致癌化合物苯造成安全性和环境污染问题；
3.商业化生产的氟比洛芬均未对杂质F进行研究与控制，合成的杂质F纯度高，HPLC纯度达99%以上，可以用于杂质的定性及定量分析，从而提高了氟比洛芬的用药安全性。
附图说明
图1是纯化后氟比洛芬杂质F的HPLC谱图；
图2是纯化后氟比洛芬杂质F的高分辨MS谱图；
图3是纯化后氟比洛芬杂质F的核磁氢谱H-NMR图。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员给予此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明发明的目的，而不应理解为对本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
实施例1
（1）2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（化合物3）制备
向四口玻璃反应瓶中，加入甲苯（108ml，4v）和丙二酸二乙酯（24.0g，0.15mol），搅拌下分三次加入甲醇钠（8.1g，0.15mol），略有升温，然后搅拌0.5h使反应液均匀，缓慢滴加3-氟-4-溴苄溴（26.8g，0.1mol）甲苯（54ml，2v）溶液，加毕后，开始加热升温至110-115℃回流，反应8-10h，TLC监测反应完毕，降温至室温，将反应液转入旋蒸瓶中，50-60℃减压浓缩至无液体滴下，即得2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（化合物3）46.8g，不经分离纯化，收率按100%计直接用于下一步；
（2）3-氟-4-溴苯丙酸（化合物4）制备
向四口玻璃反应瓶中，加入水（215ml）和2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（46.8g，0.1mol步骤一理论量），室温搅拌下，加入浓盐酸（50ml），加毕，搅拌下开始加热至95-100℃，回流反应2-3h，TLC监测反应完毕，降温至室温，将反应液转入旋蒸瓶中，50-60℃减压浓缩至无液体流出，然后加入纯化水（100ml），搅拌打浆0.5-1h，过滤，纯化水漂洗，滤饼40-50℃减压干燥，得到类白色固体3-氟-4-溴苯丙酸（化合物4）18.8g，化合物3和化合物4两步收率76.1%；
（3）3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品（杂质F）制备
向四口玻璃反应瓶中，加入四氢呋喃-水（95ml，9v:1v），搅拌下加入3-氟-4-溴苯丙酸（18.8g，0.076mol）与苯硼酸（10.2g，0.084mol），碳酸钾（15.8g，0.11mol），钯催化剂Pd(PPh3)4（4.39g，0.0038mol），搅拌加热升温至65-70℃，回流反应8-10h，TLC监测反应完毕，降温至室温，然后加入2N稀盐酸（100ml）淬灭反应，反应液用乙酸乙酯（100mL x3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤除去无水硫酸钠，有机相转入旋蒸瓶中，50-60℃减压浓缩至无液体流出，向浓缩残余物中加入石油醚（100ml），室温搅拌打浆1-2 h，过滤，滤饼40-50℃减压干燥，即得3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品（杂质F）类白色粗品15.2g，收率82.1%；
实施例２
（1）2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（化合物3）制备
向四口玻璃反应瓶中，加入二甲苯（108ml，4v）和丙二酸二乙酯（24.0g，0.15mol），搅拌下分三次加入乙醇钠（10.2g，0.15mol），略有升温，然后搅拌0.5h使反应液均匀，缓慢滴加3-氟-4-溴苄溴（26.8g，0.1mol）二甲苯（54ml，2v）溶液，加毕后，开始加热升温至140-145℃回流，反应10-12h，TLC监测反应完毕，降温至室温，将反应液转入旋蒸瓶中，70-80℃减压浓缩至无液体滴下，即得2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（化合物3）44.5g，不经分离纯化，收率按100%计直接用于下一步；
（2）3-氟-4-溴苯丙酸（化合物4）制备
向四口玻璃反应瓶中，加入水（215ml）和2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯（44.5g，0.1mol步骤一理论量），室温搅拌下，加入氢溴酸（38ml），加毕，搅拌下开始加热至95-100℃，回流反应3-4h，TLC监测反应完毕，降温至室温，将反应液转入旋蒸瓶中，50-60℃减压浓缩至无液体流出，然后加入纯化水（100ml），搅拌打浆0.5-1h，过滤，纯化水漂洗，滤饼40-50℃减压干燥，得到类白色固体3-氟-4-溴苯丙酸（化合物4）19.6g，化合物3和化合物4两步收率79.3%；
（3）3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品（杂质F）制备
向四口玻璃反应瓶中，加入甲醇-水（95ml，9v:1v），搅拌下加入3-氟-4-溴苯丙酸（18.8g，0.076mol）与苯硼酸（13.9g，0.114mol），碳酸铯（37.1g，0.114mol），钯催化剂Pd/C（4.04g，含钯0.404g，0.0038mol），搅拌加热升温至65-70℃，回流反应8-10h，TLC监测反应完毕，降温至室温，然后加入2N稀盐酸（100ml）淬灭反应，反应液用乙酸乙酯（100mL x3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠（50g）干燥有机相，过滤除去无水硫酸钠，有机相转入旋蒸瓶中，50-60℃减压浓缩至无液体流出，向浓缩残余物中加入石油醚（100ml），室温搅拌打浆1-2 h，过滤，滤饼40-50℃减压干燥，即得3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品（杂质F）类白色粗品16.0g，收率86.4%；
实施例3
3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）粗品的精制
向四口玻璃反应瓶中，加入3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）粗品（16.0g），然后加入甲醇（32ml，2v），搅拌下加热至50-60℃使溶解，保温条件下缓慢滴加异丙醚（96ml，6v），逐渐有固体析出，搅拌下降温至0-10℃，保温析晶1-2h，过滤，少量异丙醚漂洗，滤饼40-50℃减压干燥至恒重，得3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸精品12.4g，HPLC纯度99.014%，收率77.5%。
实施例4
3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）的精制
向四口玻璃反应瓶中，加入3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸（杂质F）粗品（15.2g），然后加入乙醇（30.5ml，2v），搅拌下加热至50-60℃使溶解，保温条件下缓慢滴加石油醚（61ml，4v），逐渐有固体析出，搅拌下降温至0-5℃，保温析晶1-2h，过滤，少量石油醚漂洗，滤饼40-50℃减压干燥至恒重，得3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸精品12.2g，HPLC纯度99.480%（HPLC谱图见图1），收率80.3%。
杂质F的谱图数据：
1，质谱数据MS（ESI-Neg）： [M-H]-=243.0820，与样品分子量244.27相符；（MS谱图见图2）
2，核磁氢谱数据1H-NMR（氘代氯仿，布鲁克400MHz）：δ ppm 2.708-2.747（t，-CH2-COOH，2H，J=7.6Hz）；2.976-3.014（t，Ph-CH2-，2H，J=7.6Hz）；6.971-7.252（m，F-C-CH-CH(含氟苯环)，3H）；7.341-7.539（m，-CH-CH（苯环），5H）；9.701（s，-COOH（羧基），1H）（H-NMR图见图3）。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬杂质F的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯制备：将丙二酸二乙酯加入有机溶剂中，搅拌下加入无机碱，搅拌均匀，缓慢滴加3-氟-4-溴苄溴溶液，加毕后升温回流至反应8-12h，TLC监测反应进程，50-60℃减压浓缩，即得2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯，即化合物3；
（2）3-氟-4-溴苯丙酸制备：在2-（4-溴-3-氟苄基）丙二酸二乙酯加入无机质子酸，水，搅拌下加热回流反应2-4 h水解脱羧，TLC监测反应进程，50-60℃减压浓缩，水打浆，过滤漂洗，滤饼40-50℃减压干燥得到3-氟-4-溴苯丙酸，即化合物4；
（3）3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸制备：3-氟-4-溴苯丙酸与苯硼酸加入水体系溶剂中，在碱性条件下，钯催化剂，搅拌加热升温回流反应8-10h，TLC监测反应进程，然后加入2N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，有机相50-60℃减压浓缩，残余物中加入石油醚，搅拌打浆1-2 h，过滤，滤饼40-50℃减压干燥，即得3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品；
（4）3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品重结晶：将3-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸粗品加入良溶剂中20-30℃搅拌溶解，然后缓慢滴加不良溶剂，然后降温至0-10℃，搅拌析晶1-2h，过滤，滤饼40-50℃减压干燥，得到高纯度的白色结晶性粉末，即氟比洛芬新杂质F，所述良溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述不良溶剂选自石油醚、异丙醚或正己烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中有机溶剂，选自甲苯，二甲苯，三甲苯，氯苯和二氯甲苯中的一种或几种；步骤（1）中无机碱，选自钠，钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中有机溶剂，选自甲苯；步骤（1）中无机碱，选自甲醇钠。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中无机质子酸，选自盐酸，硫酸，磷酸和氢溴酸中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中无机质子酸，选自盐酸。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，水体系溶剂为单一的水溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂；碱为无机碱；钯催化剂选自Pd/C、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、PdCl2(dtbpf)、 PdCl2(Amphos)2、 Pd (Pt-Bu3)2中的一种或几种；3-氟-4-溴苯丙酸与苯硼酸摩尔比为1.0:1.0-1.5；3-氟-4-溴苯丙酸与钯催化剂摩尔比为1.0:0.01-0.1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述水与有机溶剂的混合溶剂选自醇－水溶剂、四氢呋喃－水溶剂、二氧六环－水溶剂，其中所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；碱选自氢氧化锂，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述水与有机溶剂的混合溶剂选自四氢呋喃－水溶剂；碱选自碳酸钾；3-氟-4-溴苯丙酸与苯硼酸摩尔比1.0: 1.1；3-氟-4-溴苯丙酸与钯催化剂摩尔比1.0: 0.05。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，良溶剂与杂质F的体积质量比为1-3；良溶剂与不良溶剂体积比为1:3，重结晶析晶温度为0-10℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，良溶剂为乙醇，不良溶剂为石油醚，良溶剂与杂质F的体积质量比为2；良溶剂与不良溶剂体积比为1:2，重结晶析晶温度为0-5℃。
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