CN103254122A - 一种心血管药物尼伐地平的制备方法 - Google Patents

一种心血管药物尼伐地平的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103254122A
CN103254122A CN2013102434797A CN201310243479A CN103254122A CN 103254122 A CN103254122 A CN 103254122A CN 2013102434797 A CN2013102434797 A CN 2013102434797A CN 201310243479 A CN201310243479 A CN 201310243479A CN 103254122 A CN103254122 A CN 103254122A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
nilvadipine
organic solvent
preparation
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013102434797A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103254122B (zh
Inventor
徐广宇
宋耀平
沈栋国
邓华峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Normal University
Original Assignee
Hunan Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Normal University filed Critical Hunan Normal University
Priority to CN201310243479.7A priority Critical patent/CN103254122B/zh
Publication of CN103254122A publication Critical patent/CN103254122A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103254122B publication Critical patent/CN103254122B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

一种心血管药物尼伐地平的制备方法，包括以下步骤：（1）3-氨基巴豆酸异丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛三组分在无溶剂或者有机溶剂Ⅰ中环合，得到中间体化合物Ⅰ；（2）将化合物Ⅰ溶于有机溶剂Ⅱ中,加入2-6当量的酸，搅拌水解反应1-12h，生成中间体化合物Ⅱ；（3）将中间体化合物Ⅱ与1.1-1.3当量的盐酸羟胺和1.4-1.6当量的碱溶于有机溶剂Ⅲ中，反应2.5-4h，加入水搅拌，过滤，得到中间体化合物Ⅲ；（4）化合物Ⅲ在碱性环境下脱水得到尼伐地平Ⅳ。本发明工艺简单，成本低，能大大提高尼伐地平中间体的纯度，尼伐地平的收率较高，适于大规模工业化生产。

Description

一种心血管药物尼伐地平的制备方法
技术领域
本发明涉及一种心血管药物的制备方法，尤其是涉及一种心血管药物尼伐地平的制备方法。
背景技术
尼伐地平，分子式为C19H19N3O6，化学名称为3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯，即2-cyano-1,4-dihydro-6-methy-4-(3-nitrophenyl)-3,5- pyridinedicarboxylic acid 3-methyl-5-(1-methylethyl) diester，结构式如下： 
尼伐地平是一种新型二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗脑血管疾病，缺血性心脏病和高血压。其与Ca2+通道特异部位的结合力比硝基苯地平强10倍，作用持续时间长2-3倍，血药浓度较为平稳，血管扩张作用选择性强，对心脏作用较小，降血压作用明显，而且还具有抗心绞痛和抗动脉硬化的作用。
1989年尼伐地平首次在日本上市，用于治疗原发性高血压，剂量为每日2次，1次2-4mg，是一种安全高效的高血压治疗药物，其应用前景十分广阔。目前国内外关于尼伐地平合成的报道很少，原研厂家报道尼伐地平的合成路线为（US patent 4284634）：
Figure 2013102434797100002DEST_PATH_IMAGE002
该合成路线先让4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛在哌啶醋酸盐催化下发生Knoevenagel反应，得到2-(3-硝基亚苄基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯，再与3-氨基巴豆酸异丙酯发生Hantzsch反应，得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯，然后在盐酸作用下水解得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯，最后与盐酸羟胺反应后高温脱水得到目标产物尼伐地平。路线中得到的中间体2-(3-硝基亚苄基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯为油状物，往往含有未反应完全的间硝基苯甲醛及其它副产物，不易纯化，而其纯度的高低直接影响后续产品的质量，要想得到高纯度的中间体，只能通过柱层析的方法来进行纯化，不适合工业化生产，若直接投入下一步反应，得到的中间体3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯纯度不高，通过重结晶的方法很难得到纯度较高、形态较好的固体。最后一步，3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯与盐酸羟胺形成的中间体肟在酸性环境下高温脱水，极易形成3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯和3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-羧基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯等酸性副产物，而这些副产物需经过多次重结晶才能从终产品尼伐地平中去除干净，而多次重结晶使得收率下降，生产成本提高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种工艺简单，成本低，收率较高，产品纯度高，适于大规模工业化生产的心血管药物尼伐地平的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 
一种心血管药物尼伐地平的制备方法，其工艺路线如下：
Figure 2013102434797100002DEST_PATH_IMAGE004
具体包括以下步骤：
（1）3-氨基巴豆酸异丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛三组分在无溶剂或者有机溶剂Ⅰ中环合，得到中间体3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯（化合物Ⅰ）；所述间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸异丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.2:1-1.2（优选1:1.1:1.1）；所述间硝基苯甲醛的质量与有机溶剂Ⅰ的体积比为1:5-1:20g/ml（优选1:10 g/ml）；所述4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯按照CN102816110A公开的方法制备；
Figure 739174DEST_PATH_IMAGE005
所述有机溶剂Ⅰ优选甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷，更优选异丙醇；反应温度为0-120℃，优选为室温-溶剂回流温度，反应完成后（TLC监控反应），产物可不经纯化直接投入下一步反应；也可减压抽除溶剂，残余物用异丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重结晶再投入下一步反应； 
所述乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1.5-2.5(优选1:2)；
（2）将步骤（1）所得中间体化合物Ⅰ溶于有机溶剂Ⅱ中,所述化合物Ⅰ的质量与有机溶剂Ⅱ的体积比为1:5-15g/ml（优选1:8g/ml），然后加入2-6当量的酸，搅拌水解反应1-12h（TLC监控反应），生成化合物Ⅱ，反应完毕后，加入水，将化合物Ⅱ沉淀出来，过滤，得到中间体3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯（化合物Ⅱ）；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
所述酸为有机酸（优选甲酸或乙酸）或无机酸（优选盐酸、硫酸或磷酸，更优选盐酸）；所述盐酸的浓度优选1mol/L－12mol/L（更优选6 mol/L）；
所述有机溶剂Ⅱ可为甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，优选丙酮；反应温度为0℃-溶剂回流温度，优选室温；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅱ与1.1-1.3当量（优选1.2当量）的盐酸羟胺和1.4-1.6当量（优选1.5当量）的碱溶于有机溶剂Ⅲ中，反应2.5-4h，加入水搅拌，过滤，得到中间体3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯（化合物Ⅲ）；
Figure DEST_PATH_IMAGE007
所述有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或乙酸，优选乙酸；所述碱可为有机碱（优选三乙胺或吡啶）或者弱无机碱（优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠，更优选醋酸钠）；反应温度为0℃-溶剂回流温度，优选室温；
（4）化合物Ⅲ在碱性环境下脱水得到尼伐地平Ⅳ：将步骤（3）所得化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅳ中，所述化合物Ⅲ的质量与有机溶剂Ⅳ的体积比为1∶5-15g/ml（优选1∶8g/ml），然后加入1.8-2.2当量（优选2当量）的碱和1.8-2.2当量（优选2当量）的醋酸酐，反应时间10-24h，TLC 监控反应，反应完毕后加入水，用有机溶剂Ⅴ萃取，水洗、干燥后减压抽除溶剂，残余物用乙醇或者异丙醇重结晶一次即可得到尼伐地平Ⅳ。
 
Figure DEST_PATH_IMAGE008
所述有机溶剂Ⅳ为乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选二甲亚砜；所述碱为有机碱（优选三乙胺、吡啶）或无机碱（优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或醋酸钠，更优选碳酸钾）；反应温度优选为0℃ -溶剂回流温度，更优选室温；所述有机溶剂Ⅴ为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷，优选乙酸乙酯。
本发明避免了复杂的纯化过程，通过一锅法反应合成得到化合物Ⅰ，工序简化，收率较高，化合物Ⅰ通过异丙醚重结晶即可得到纯度较高的固体，化合物Ⅰ在盐酸水解作用下直接析出黄色粉末状固体，过滤即可得到纯度较高的中间体化合物Ⅱ，肟化后得到的中间体化合物Ⅲ粗品为黄色固体，用乙醇重结晶纯度可以达到99.0%以上，化合物Ⅲ在室温、碱性环境中用醋酸酐脱水反应，即可得到高纯度的目标产物，无酸性杂质的产生，一次重结晶后产品HPLC纯度达到99.8%以上。
本发明工艺简单，成本低，能大大提高尼伐地平中间体的纯度，尼伐地平的收率较高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
参考例
4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备：
将9.6g（0.4mol）含量60wt%的氢化钠、36.0g（0.4mol）碳酸二甲酯、23.6g（0.2mol）丙酮醛缩二甲醇溶于100ml苯中，得到混合溶液，将混合溶液在110℃下回流10h，将反应液在冰浴下冷却，滴加23ml冰乙酸，然后滴加62ml水，搅拌10 min，静置分层，分出有机层，水层用60ml甲苯萃取，合并有机层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，残余物减压精馏，得19.5g 4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯，沸程65-68℃/3mmHg，收率55.3%。
 
实施例1
本实施例包括以下步骤：
（1）3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯(化合物Ⅰ)的制备
将5.01g(33.1mmol)间硝基苯甲醛、5.21g(36.41mmol)3-氨基巴豆酸异丙酯、6.41g(36.41mmol)4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯和55ml异丙醇混合，升温至回流反应10h，旋干溶剂，残余物用异丙醚重结晶，得白色固体10.4g，收率72.3%，m.p.110-112℃；
（2）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅱ)的制备
将7.60g(17.5mmol)化合物Ⅰ溶于84ml丙酮，加入10ml 6mol/L的盐酸，室温搅拌5h，再加入20ml水，搅拌20min，过滤，滤饼用丙酮/水（V/V=1：1）洗涤，真空干燥，得5.88g黄色粉末状固体，收率86.6%，m.p.147.0-148.5℃；
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.111 (d, J = 6.0Hz, 3H, CH3), 1.267 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 2.438 (s, 3H, CH3), 3.783 (s, 3H, OCH3), 4.970-4.978 (m, 1H, CH), 5.222( s, 1H, CH), 6.988 (s, 1H, NH), 7.428 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH),7.616 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.060 (dd, J = 3.0, 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.120 (s, 1H, ArH,), 10.494 (s, 1H, CHO)；
（3）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅲ)的制备
将6.82g(15.0mmol)化合物Ⅱ、1.25 g(18 mmol)盐酸羟胺、1.85 g(22.5mmol)无水醋酸钠和45ml冰醋酸混合，在室温下搅拌3.5 h，加入45ml水，搅拌10min，过滤，粗品用乙醇重结晶，真空干燥得5.10g黄色固体，收率84.3%。m.p.174.8-175.3℃；
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.121 (t, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 1.274 (t, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 2.405 (s, 3H, CH3), 3.711 (s, 3H, OCH3), 4.976 (m, 1H, OCH), 5.163 (s, 1H, CH), 7.050 (s, 1H,CH=N), 7.400 (t, J = 8.0Hz, 1H, ArH), 7.646 (d, J = 7.5Hz, 1H, ArH), 7.976 (s, 1H, NH), 8.031 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.143 (t, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.936 (s, 1H, OH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 19.704, 21.824, 22.128, 40.273, 51.877, 67.607, 102.641, 108.275, 121.737, 123.118, 128.932, 134.423, 137.530, 143.877, 144.843, 148.238, 148.735, 166.423, 166.480
（4）尼伐地平(Ⅳ)的制备
将4.03g(10mmol)化合物Ⅲ溶于30ml二甲基亚砜，加入2.76g(20mmol)碳酸钾和3.06g(30mmol)乙酸酐，在室温下搅拌20 h，加入150ml水，乙酸乙酯萃取（30×3 ml），分液，水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得3.55g黄色固体，粗品用乙醇重结晶得3.16g纯品，收率82.1%，m.p.167.3-167.7℃；
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.81(br, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.12 (t, J =1.2 Hz, 1H).
13C NMR 19.1，21.7，22.0，39.7，52.5，68.1，102.8，113.1，116.1，118.2，122.3，123.1，129.3，134.4，144.8，147.0，148.2，164.2，165.5
HPLC纯度99.85%；
HPLC 条件：
色谱柱：C18柱150*4.6mm，5μm，柱温：25℃，流动相：磷酸盐缓冲液(pH=7.4):甲醇:乙腈=32:27:18，流速:1ml/min，检测波长：240nm。
实施例2
本实施例包括以下步骤：
（1）3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯(化合物Ⅰ)的制备
将10.0 g(66.2mmol)间硝基苯甲醛，10.4g(72.8mmol) 3-氨基巴豆酸异丙酯，12.8g(72.8mmol) 4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯和100ml四氢呋喃混合，升温至回流反应10 h，减压抽除溶剂，得淡黄色油状物15.0g，产物无需纯化直接用于下一步；
（2）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅱ)的制备
将步骤（1）所得15.0g油状化合物溶于120ml丙酮，加入20ml 6mol/L 盐酸，室温搅拌5h，加入40ml水，搅拌20min，过滤，滤饼用丙酮/水（体积比1:1）洗涤，真空干燥，得10.0g黄色粉末状固体，收率41.2%（以间硝基苯甲醛计），m.p.146.0-147.5℃；
（3）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅲ)的制备
将7.76g(20mmol)化合物Ⅱ，1.66g(24mmol)盐酸羟胺，2.46g(30mmol)无水醋酸钠和60ml乙醇混合，在室温下搅拌3.5h，加入30ml水，搅拌10min，过滤，粗品用异丙醇重结晶，得黄色结晶6.0g，收率74.4%，m.p.174.5-175.5℃；
（4）尼伐地平(Ⅳ)的制备
将4.03g(10mmol)化合物Ⅲ溶于50ml乙酸乙酯，再加入3.03g(30mmol)三乙胺，3.06g(30mmol)乙酸酐，在室温下反应2 h，升温至回流，继续反应20h，反应完毕加入150ml水，乙酸乙酯萃取（30×3ml），分液，水洗，无水Na2SO4干燥，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得3.63g固体，粗品用乙醇重结晶得2.68g纯品，收率69.5%，m.p.166.8-167.5℃。
实施例3
本实施例包括以下步骤：
（1）3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯(化合物Ⅰ)的制备
将10.0g(66.2mmol)间硝基苯甲醛，10.4g(72.8mmol) 3-氨基巴豆酸异丙酯，12.8g(72.8mmol) 4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯和100ml甲醇混合，升温至50℃；反应16h，旋干溶剂，得淡黄色油状物，再用异丙醚重结晶得白色固体10.8g，收率37.6%，m.p.110-112℃；
（2）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅱ)的制备
将12.12g(28.0mmol)化合物Ⅰ溶于96ml甲醇，加入16ml 6 mol/L HCl，室温搅拌5h，加入32ml水，搅拌20min，过滤，滤饼用甲醇/水（体积比1:1）洗涤，真空干燥，得8.48g黄色粉末状固体，收率78.0%，m.p. 146.5-147.5℃；
（3）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅲ)的制备
将7.76g(20mmol)化合物Ⅱ，1.66g(24mmol)盐酸羟胺，2.46g(30mmol)无水醋酸钠和60ml甲醇混合，在室温下搅拌3.5h，加入30ml水，搅拌10min，过滤，乙醇重结晶，得4.2g黄色固体，收率52.1%，m.p.174.5-175.5℃；
（4）尼伐地平(Ⅳ)的制备
将4.03g(10mmol)化合物Ⅲ溶于50 ml二甲基亚砜，再加入2.12g(20mmol)碳酸钠和3.06g(30mmol)乙酸酐，在室温下搅拌20h，加入150ml水，乙酸乙酯萃取（30×3ml），分液，水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色固体，乙醇重结晶得2.69g纯品，收率69.8%，m.p. 167-167.7℃。
实施例4
本实施例包括以下步骤：
（1）3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯(化合物Ⅰ)的制备
将10.0g(66.2mmol)间硝基苯甲醛，11.3g(79.2mmol) 3-氨基巴豆酸异丙酯，13.92g(79.2mmol) 4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯和100ml异丙醇混合，升温至回流反应16h，旋干溶剂，得淡黄色油状物，异丙醚重结晶得白色固体21.0g，收率73.0%，m.p.109.5-112℃；
（2）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅱ)的制备
将7.60g(17.5mmol)化合物Ⅰ溶于60ml丙酮，加入10ml 2mol/L盐酸，室温搅拌5h，加入20ml水，搅拌20min，过滤，滤饼用丙酮/水（体积比为1:1）洗涤，真空干燥，得5.63g黄色粉末状固体，收率82.8%，m.p.147-148.5℃；
（3）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅲ)的制备
将3.88g(10mmol)化合物Ⅱ，0.83g(12mmol)盐酸羟胺，1.59g(15mmol)碳酸钠和30ml乙醇混合，在室温下搅拌3.5h，加入30ml水，搅拌10min，过滤，粗品用乙醇重结晶，真空干燥得3.04g，黄色固体，收率75.4%，m.p. 174.8-175.3℃；
（4）尼伐地平(Ⅳ)的制备
将4.03g(10mmol)化合物Ⅲ溶于40ml四氢呋喃，再加入2.76g(20mmol)碳酸钾和3.06g(30mmol)乙酸酐，在室温下搅拌20 h，TLC监控反应至原料消失，加入150 ml水，乙酸乙酯萃取（30×3ml），分液，水洗，干燥，减压浓缩得3.05 g黄色固体，乙醇重结晶得2.55g纯品，收率66.2%，m.p.167.1-167.7℃。
实施例5
本实施例包括以下步骤：
（1）3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯(化合物Ⅰ)的制备
将15.0g(99.3mmol)间硝基苯甲醛，15.6g(0.109mol) 3-氨基巴豆酸异丙酯，19.2g(0.109mol) 4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯混合，升温至50℃反应4h，冷却，得红色油状物，用异丙醚重结晶得化合物Ⅰ15.0g，收率34.8%，m.p.106.1-108.2 ℃；
(2) 3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅱ)的制备
将步骤（1）所得15.0g (34.5mmol)油状化合物Ⅰ溶于120ml丙酮，加入20ml 3mol/L的盐酸，室温搅拌5h，加入40ml水，搅拌20min，过滤，滤饼用丙酮/水（体积比1:1）洗涤，真空干燥，得10.1 g黄色粉末状固体，收率75.4%，m.p.146.1-148.0℃；
（3）3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯(化合物Ⅲ)的制备
将7.76 g(20mmol)化合物Ⅱ，1.66g(24mmol)盐酸羟胺，2.52g(30mmol)碳酸氢钠和60ml乙醇混合，在室温下搅拌3.5h，加入30ml水，搅拌10min，过滤，异丙醇重结晶，得5.80g黄色固体，收率71.9%，m.p. 174.2 -175.5℃；
（4）尼伐地平(Ⅳ)的制备
将4.03g(10mmol)化合物Ⅲ溶于50ml二甲基亚砜，再加入2.76g(20mmol)碳酸钾和2.04g(20mmol)乙酸酐，在室温下搅拌20h，加入150ml水，乙酸乙酯萃取（30×3ml），分液，水洗，干燥，减压浓缩得3.05g黄色固体，乙醇重结晶得2.69g产品尼伐地平，收率69.8%，m.p.167.1-167.7℃。
实施例6
尼伐地平(Ⅳ)的制备：
在室温下将4.03g(10mmol)化合物Ⅲ溶于40ml二甲基亚砜，再加入2.76g(20mmol)碳酸钾和3.06g(30mmol)乙酸酐，升温至50℃搅拌20 h，加入150 ml水，乙酸乙酯萃取（30×3ml），分液，水洗，干燥，减压浓缩得黄色固体。乙醇重结晶得2.62g产品，收率68.0%，m.p.167.1-167.7℃。 

Claims (10)

1. 一种心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤： 
（1）3-氨基巴豆酸异丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛三组分在无溶剂或者有机溶剂Ⅰ中环合，得到化合物Ⅰ3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯；所述间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸异丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.2:1-1.2；所述间硝基苯甲醛的质量与有机溶剂Ⅰ的体积比为1:5-1:20g/ml； 
所述反应温度为0-120℃，反应完成后，产物不经纯化直接投入下一步反应； 
（2）将步骤（1）所得化合物Ⅰ溶于有机溶剂Ⅱ中,所述化合物Ⅰ的质量与有机溶剂Ⅱ的体积比为1:5-15g/ml，然后加入2-6当量的酸，搅拌水解反应1-12h，生成化合物Ⅱ，反应完毕后，加入水，将化合物Ⅱ沉淀出来，过滤，得到化合物Ⅱ3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯；
所述酸为有机酸或无机酸； 
所述有机溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；反应温度为0℃-溶剂回流温度；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅱ与1.1-1.3当量的盐酸羟胺和1.4-1.6当量的碱溶于有机溶剂Ⅲ中，反应2.5-4h，加入水搅拌，过滤，得到化合物Ⅲ3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯；
所述有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或乙酸；所述碱为有机碱或者弱无机碱；反应温度为0℃-溶剂回流温度；
（4）化合物Ⅲ在碱性环境下脱水得到尼伐地平Ⅳ：将步骤（3）所得化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅳ中，所述化合物Ⅲ的质量与有机溶剂Ⅳ的体积比为1∶5-15g/ml，然后加入1.8-2.2当量的碱和1.8-2.2当量的醋酸酐，反应时间10-24h，TLC 监控反应，反应完毕后加入水，用有机溶剂Ⅴ萃取，水洗、干燥后减压抽除溶剂，残余物用乙醇或者异丙醇重结晶，得尼伐地平Ⅳ；
所述有机溶剂Ⅳ为乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为有机碱或无机碱；反应温度为0℃-溶剂回流温度；所述有机溶剂Ⅴ为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸异丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1:1.1，所述间硝基苯甲醛的质量与有机溶剂Ⅰ的体积比为1:10g/ml。
3.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应温度为室温-溶剂回流温度。
5.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应完成后，产物减压抽除溶剂，残余物用异丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重结晶再投入下一步反应。
6.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述化合物Ⅰ的质量与有机溶剂Ⅱ的体积比为1:8g/ml。
7.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机酸为甲酸或乙酸，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；  所述盐酸的浓度为1mol/L－12mol/L；反应温度为室温。
8.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机碱为三乙胺或吡啶，所述弱无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠，所述反应温度为室温。
9.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述化合物Ⅲ的质量与有机溶剂Ⅳ的体积比为1∶8g/ml。
10.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述有机碱为三乙胺或吡啶，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或醋酸钠，所述反应温度为室温。
CN201310243479.7A 2013-06-19 2013-06-19 一种心血管药物尼伐地平的制备方法 Expired - Fee Related CN103254122B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310243479.7A CN103254122B (zh) 2013-06-19 2013-06-19 一种心血管药物尼伐地平的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310243479.7A CN103254122B (zh) 2013-06-19 2013-06-19 一种心血管药物尼伐地平的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103254122A true CN103254122A (zh) 2013-08-21
CN103254122B CN103254122B (zh) 2015-04-22

Family

ID=48958391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310243479.7A Expired - Fee Related CN103254122B (zh) 2013-06-19 2013-06-19 一种心血管药物尼伐地平的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103254122B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461691A (zh) * 2015-12-31 2016-04-06 威海迪素制药有限公司 一种阿折地平的制备方法
CN109251153A (zh) * 2018-09-14 2019-01-22 新昌县泰如科技有限公司 一种肉桂腈的合成方法
CN111320514A (zh) * 2020-04-03 2020-06-23 南京昊绿生物科技有限公司 一种头孢泊肟d3的合成方法
CN115322118A (zh) * 2022-07-29 2022-11-11 重庆华邦制药有限公司 一种盐酸贝尼地平中间体的制备方法
CN115322118B (zh) * 2022-07-29 2024-04-30 重庆华邦制药有限公司 一种盐酸贝尼地平中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
CN86107544A (zh) * 1985-10-22 1987-11-25 里科达蒂化学药物公司 黄酮衍生物的制备方法
CN102816110A (zh) * 2012-07-30 2012-12-12 湖南方盛制药股份有限公司 尼伐地平中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
CN86107544A (zh) * 1985-10-22 1987-11-25 里科达蒂化学药物公司 黄酮衍生物的制备方法
CN102816110A (zh) * 2012-07-30 2012-12-12 湖南方盛制药股份有限公司 尼伐地平中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHINARI SATOH，等: "Studies on Nilvadipine. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1,4-Dihydropyridines Containing Novel Substitutents at the 2-Position", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461691A (zh) * 2015-12-31 2016-04-06 威海迪素制药有限公司 一种阿折地平的制备方法
CN105461691B (zh) * 2015-12-31 2019-01-11 威海迪素制药有限公司 一种阿折地平的制备方法
CN109251153A (zh) * 2018-09-14 2019-01-22 新昌县泰如科技有限公司 一种肉桂腈的合成方法
CN109251153B (zh) * 2018-09-14 2021-06-29 新昌县泰如科技有限公司 一种肉桂腈的合成方法
CN111320514A (zh) * 2020-04-03 2020-06-23 南京昊绿生物科技有限公司 一种头孢泊肟d3的合成方法
CN115322118A (zh) * 2022-07-29 2022-11-11 重庆华邦制药有限公司 一种盐酸贝尼地平中间体的制备方法
CN115322118B (zh) * 2022-07-29 2024-04-30 重庆华邦制药有限公司 一种盐酸贝尼地平中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103254122B (zh) 2015-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN106365986B (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN103254122B (zh) 一种心血管药物尼伐地平的制备方法
CN103739604A (zh) 一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法
CN102249976A (zh) 一种光学纯的(-)-黄皮酰胺类化合物的制备方法
CN102070650B (zh) 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法
CN106674112A (zh) 一种7‑氮杂螺环‑[3,5]‑壬烷‑2‑醇及其盐酸盐化合物的合成方法
CN104177301B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN105859640A (zh) 一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法
CN105732648A (zh) 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法
CN106496099B (zh) 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法
CN109134351B (zh) S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法
CN107759519A (zh) 一种塞来昔布杂质b的制备方法
CN102786489A (zh) 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法
CN103664967B (zh) [2h3]-吗啡的合成方法
CN107200729B (zh) 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法
CN102276547B (zh) 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法
CN102816110A (zh) 尼伐地平中间体的制备方法
CN101723879B (zh) 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN103012141A (zh) （e）-3-羟基-5-（羟基苯乙烯基）-2-氯乙酸苯酯化合物及其制备方法
CN103694282B (zh) 一种合成Tenuifoliside B的方法
CN104356126A (zh) 盐酸阿罗洛尔的制备方法
CN114149360B (zh) 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法
CN102260208A (zh) 4-吡啶丁醇的制备新工艺
CN103073556A (zh) 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150422

Termination date: 20190619