CN113912487A - 一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2,5‑双卤代苯甲酸的合成方法，涉及二卤代苯甲酸的制备技术领域，是基于现有的2,5‑双卤代苯甲酸的制备方法的溴化选择性不高、产品的纯度不高的问题提出的。包括以下步骤：(1)以邻氨基苯甲酸和乙酸酐为原料出发制备2‑乙酰氨基苯甲酸；(2)2‑乙酰氨基苯甲酸溴化反应制得2‑乙酰氨基苯甲酸；(3)2‑乙酰氨基苯甲酸水解反应制得2‑氨基‑5‑溴苯甲酸；(4)2‑氨基‑5‑溴苯甲酸重氮化制得2,5‑双卤代苯甲酸。本发明以全新物料邻氨基苯甲酸为起始反应物，由于氨基的强定位效应，溴化主要发生在氨基对位，溴化选择性高，且反应条件温和、产品纯度可达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及二卤代苯甲酸的制备技术领域，更具体地说，关于一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法。
背景技术
2,5-双卤代苯甲酸，如5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病药物达格列净、艾格列净以及其它抗病毒药物和肾素抑制剂的重要中间体。目前已报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法原料大体分为以下三类，分别为直接以5-溴-2-氯-三卤代甲苯为原料、以邻氯三氯甲苯为起始原料和以2-氯苯甲酸为起始原料的研究。
第一种，是以5-溴-2-氯-三卤代甲苯为原料出发制备2,5-双卤代苯甲酸。如专利CN200410057247.3公开了一种制备2,5-二卤代苯甲酸的方法，其从5-溴-2-氯三氟甲苯出发，在发烟硫酸中加热水解，再将反应液加入到碎冰中水解析出粗品，粗品经重结晶得到产物。但是该方法原料不易得，限制了其工业化应用。为了解决上述方法原料获得的问题，第二种，有报道从邻氯三氯甲苯出发，制备所需化合物。如专利US20160097744A1、专利CN107162894A均报道了从邻氯三氯甲苯出发，通过不同的溴代方法，得到2-氯-5-溴-三氯甲苯，然后再水解得到5-溴-2-氯苯甲酸。溴化条件选用溴素，或者溴化钠/钾-高碘酸钠/钾组合等溴化方法，面临溴代位置选择性不专一，杂质跟产品属于位置异构体，性质相近，不易分离，影响产品质量。第三种，以2-氯苯甲酸为起始物料，通过溴代得到所要产品。如文献Amalendu B.Gopal Ch.etc.Bromination of halobenzenes and halobenzoicacids.J.Indian Chem.Soc.1980，57(6),640～642。以2-氯苯甲酸为原料，分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代，制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，该合成方法的最终收率极低，仅为40％。专利CN108250060A公开了5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，以2-氯苯甲酸为起始原料，经溴化直接制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，该路线原料易得，工艺过程简单。但是，该方法得到溴代产品杂质难以控制，苯环上其他位置倍取代的同分异构体。公开号为CN107954852A的申请中采用高碘酸钠溶液为溴代试剂完成了该工艺，但采用高碘酸钠提高了生产成本，不宜工业化生产。专利CN104744227A公开了一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其报道了在NBS(N-溴代丁二酰亚胺)/硫酸体系中进行单溴化反应得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法，该方法反应过程简单，原料易得，并提高了2-氯苯甲酸的溴代过程的选择性，但仍然有10％左右的4-溴-2-氯苯甲酸杂质的生成，该杂质与产品极性相近，难以通过常规方式去，影响产品质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于解决现有的2,5-双卤代苯甲酸的制备方法的溴化选择性不高、产品的纯度不高的问题。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)按照质量比为1:1-1:1.2，将邻氨基苯甲酸与乙酸酐混合，加热至80-120℃反应3-6h，经检测反应完全后，自然冷却至25-40℃，然后将反应液倾倒入去离子水中，充分搅拌水解形成悬浊液，经过滤、干燥后得到2-乙酰氨基苯甲酸；
(2)按照质量比为1:6-1:8，将步骤(1)中得到的2-乙酰氨基苯甲酸溶于醋酸中，滴加溴素，维持体系25-40℃，经检测反应完全后，将反应液倾倒入去离子水中，经过滤，水洗，干燥后得到2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸，其中，滴加的溴素质量为2-乙酰氨基苯甲酸质量的1-1.05倍；
(3)按照质量比为1:4-1:6，将步骤(2)中制得的2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸分批加入氢氧化钠水溶液中，加热50-90℃，经检测反应完全后，降温析晶，过滤，水洗后得到2-氨基-5-溴苯甲酸；
(4)按照质量比为1:3-1:5，步骤(3)制得的2-氨基-5-溴苯甲酸溶于盐酸水溶液中，降温至0-5℃，然后加入亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠水溶液质量为2-氨基-5-溴苯甲酸质量的2-2.6倍，维持反应1-2h后，将反应液加入氯化亚铜溶液中，氯化亚铜溶液质量为反应液质量的1.5倍，加毕后升温至15-40℃，经检测反应完全后，用有机溶剂萃取产品，有机相经水洗，干燥后，脱溶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品，经重结晶后得到2,5-双卤代苯甲酸精品。
本发明以全新物料邻氨基苯甲酸为起始反应物，由于氨基的强定位效应，溴化主要发生在氨基对位，溴化选择性高，且反应条件温和、产品纯度可达99％以上。
优选地，所述步骤(1)中去离子水质量为反应液质量的6-10倍。
优选地，所述步骤(1)中干燥的温度为40-65℃。
优选地，所述步骤(2)中去离子水质量为反应液质量的6-8倍。
优选地，述步骤(2)中干燥的温度为40-65℃。
优选地，所述步骤(3)氢氧化钠水溶液的浓度为20％。
优选地，所述步骤(4)中盐酸水溶液的浓度为6M。
优选地，所述步骤(4)中干燥的温度为40-65℃。
优选地，所述步骤(4)中亚硝酸钠水溶液的浓度为25-30％。
优选地，所述步骤(4)中氯化亚铜的浓度为20％。
本发明具有如下的有益效果：
1、本发明以全新物料邻氨基苯甲酸为起始反应物，由于氨基的强定位效应，溴化选择性高，反应条件温和、产品纯度可达99％以上。
2、本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成5-溴-2-氯苯甲酸,具有较高的工业化发展前景。
附图说明
图1为发明实施例1制备的2,5-双卤代苯甲酸的高效液相色谱图；
图2为发明实施例1制备的2,5-双卤代苯甲酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合说明书附图和本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，合成过程见下式：
包括以下步骤：
(1)将60g邻氨基苯甲酸与60g乙酸酐混合，加热至80℃反应4h，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，自然冷却至40℃，然后将反应液倾倒入去离子水中，去离子水质量为反应液质量的6倍，充分搅拌水解形成悬浊液，经过滤、50℃下干燥后得到2-乙酰氨基苯甲酸；
(2)按照质量比为1:6，将步骤(1)中得到的2-乙酰氨基苯甲酸溶于醋酸中，滴加溴素，滴加的溴素质量为2-乙酰氨基苯甲酸质量的1倍，维持体系40℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，将反应液倾倒入去离子水中，去离子水质量为反应液质量的6倍，经过滤、水洗、50℃下干燥后得到2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸；
(3)按照质量比为1:4，将步骤(2)中制得的2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸分批加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，加热至50℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，降温析晶，过滤，水洗后得到2-氨基-5-溴苯甲酸；
(4)按照质量比为1:3，步骤(3)制得的2-氨基-5-溴苯甲酸溶于盐酸水溶液中，降温至5℃，然后加入浓度为25％亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠水溶液质量为2-氨基-5-溴苯甲酸质量的2倍，维持反应1h后，将反应液加入浓度为20％的氯化亚铜溶液中，氯化亚铜溶液质量为反应液质量的1.5倍，加毕后升温至40℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，用有机溶剂萃取产品，有机相经水洗，50℃下干燥后，脱溶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品，经重结晶后得到2,5-双卤代苯甲酸精品。
将本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸精品进行HPLC检测，检测结果发现，检测结果如图1所示，可以发现本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸纯度大于99％。
将本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸进行核磁氢谱检测，检测结果如图2所示。
实施例2
一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将60g邻氨基苯甲酸与66g乙酸酐混合，加热至95℃反应5h，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，自然冷却至40℃，然后将反应液倾倒入去离子水中，去离子水质量为反应液质量的8倍，充分搅拌水解形成悬浊液，经过滤、50℃下干燥后得到2-乙酰氨基苯甲酸；
(2)按照质量比为1:7，将步骤(1)中得到的2-乙酰氨基苯甲酸溶于醋酸中，滴加溴素，滴加的溴素质量为2-乙酰氨基苯甲酸质量的1.05倍，维持体系40℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，将反应液倾倒入去离子水中，去离子水质量为反应液质量的8倍，经过过滤，水洗，50℃下干燥后得到2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸；
(3)按照质量比为1:5，将步骤(2)中制得的2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸分批加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，加热至50℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，降温析晶，过滤，水洗后得到2-氨基-5-溴苯甲酸；
(4)按照质量比为1:4，步骤(3)制得的2-氨基-5-溴苯甲酸溶于盐酸水溶液中，降温至5℃，然后加入浓度为26％亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠水溶液质量为2-氨基-5-溴苯甲酸质量的2倍，维持反应2h后，将反应液加入浓度为20％的氯化亚铜溶液中，氯化亚铜溶液质量为反应液质量的1.5倍，加毕后升温至40℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，用有机溶剂萃取产品，有机相经水洗，50℃下干燥后，脱溶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品，经重结晶后得到2,5-双卤代苯甲酸精品。
将本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸精品进行HPLC检测，检测结果发现，本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸纯度大于99％。
实施例3
一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将60g邻氨基苯甲酸与72g乙酸酐混合，加热至120℃反应6h，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，自然冷却至40℃，然后将反应液倾倒入去离子水中，去离子水质量为反应液质量的10倍，充分搅拌水解形成悬浊液，经过滤、50℃下干燥后得到2-乙酰氨基苯甲酸；
(2)按照质量比为1:8，将步骤(1)中得到的2-乙酰氨基苯甲酸溶于醋酸中，滴加溴素，滴加的溴素质量为2-乙酰氨基苯甲酸质量的1.05倍，维持体系40℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，将反应液倾倒入去离子水中，去离子水质量为反应液质量的8倍，经过过滤，水洗，50℃下干燥后得到2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸；
(3)按照质量比为1:6，将步骤(2)中制得的2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸分批加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，加热至50℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，降温析晶，过滤，水洗后得到2-氨基-5-溴苯甲酸；
(4)按照质量比为1:5，步骤(3)制得的2-氨基-5-溴苯甲酸溶于盐酸水溶液中，降温至5℃，然后加入浓度为28％亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠水溶液质量为2-氨基-5-溴苯甲酸质量的2.6倍，维持反应2h后，将反应液加入浓度为20％的氯化亚铜溶液中，氯化亚铜溶液质量为反应液质量的1.5倍，加毕后升温至40℃，经薄层色谱或者液相检测确认反应完全后，用有机溶剂萃取产品，有机相经水洗，50℃下干燥后，脱溶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品，经重结晶后得到2,5-双卤代苯甲酸精品。
将本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸精品进行HPLC检测，检测结果发现，本实施例制备的2,5-双卤代苯甲酸纯度大于99％。
对比例1
以2-氯苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酸采用溴化钠和溴酸钾氧化溴代，具体操作如下：
将94g的2-氯苯甲酸和1120mL硫酸依次加入反应瓶中，搅拌溶解，加入110gNBS，加热至40-50℃，搅拌，直至反应完全；将反应液滴加入冰水中，搅拌30min，过滤，得白色粗品。
本对比例条件下制备出了5-溴-2-氯苯甲酸，还产生了副产物3-溴-2-氯苯甲酸，粗品经过甲苯溶剂多次重结晶后可以合格，但收率降低，纯度低。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照质量比为1:1-1:1.2，将邻氨基苯甲酸与乙酸酐混合，加热至80-120℃反应3-6h，经检测反应完全后，自然冷却至25-40℃，然后将反应液倾倒入去离子水中，充分搅拌水解形成悬浊液，经过滤、干燥后得到2-乙酰氨基苯甲酸；
(2)按照质量比为1:6-1:8，将步骤(1)中得到的2-乙酰氨基苯甲酸溶于醋酸中，滴加溴素，维持体系25-40℃，经检测反应完全后，将反应液倾倒入去离子水中，经过滤，水洗，干燥后得到2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸，其中，滴加的溴素质量为2-乙酰氨基苯甲酸质量的1-1.05倍；
(3)按照质量比为1:4-1:6，将步骤(2)中制得的2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸分批加入氢氧化钠水溶液中，加热50-90℃，经检测反应完全后，降温析晶，过滤，水洗后得到2-氨基-5-溴苯甲酸；
(4)按照质量比为1:3-1:5，步骤(3)制得的2-氨基-5-溴苯甲酸溶于盐酸水溶液中，降温至0-5℃，然后加入亚硝酸钠水溶液中，亚硝酸钠水溶液质量为2-氨基-5-溴苯甲酸质量的2-2.6倍，维持反应1-2h后，将反应液加入氯化亚铜溶液中，氯化亚铜溶液质量为反应液质量的1.5倍，加毕后升温至15-40℃，经检测反应完全后，用有机溶剂萃取产品，有机相经水洗，干燥后，脱溶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品，经重结晶后得到2,5-双卤代苯甲酸精品。
2.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中去离子水质量为反应液质量的6-10倍。
3.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中干燥的温度为40-65℃。
4.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中去离子水质量为反应液质量的6-8倍。
5.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中干燥的温度为40-65℃。
6.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)氢氧化钠水溶液的浓度为20％。
7.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中盐酸水溶液的浓度为6M。
8.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中干燥的温度为40-65℃。
9.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中亚硝酸钠水溶液的浓度为25-30％。
10.根据权利要求1所述的一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中氯化亚铜的浓度为20％。
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