CN1681776A

CN1681776A - 氨基醇衍生物及其加成盐以及免疫抑制剂

Info

Publication number: CN1681776A
Application number: CNA038224666A
Authority: CN
Inventors: 河野靖志; 田中清照; 栗山和彦
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2005-10-12
Anticipated expiration: 2023-09-16
Also published as: EP1548003A1; KR101003877B1; US7763752B2; BR0314455A; JP4571497B2; AU2003264430B2; KR20050057376A; CN1312125C; MXPA05003080A; US20060135622A1; EP2617711A1; JPWO2004026817A1; US20090156653A1; CA2498944A1; US7482491B2; WO2004026817A1; AU2003264430A1; EP1548003A4; CA2498944C

Abstract

通式(1)表示的氨基醇衍生物(具体例：(±)－2－氨基－5－[4－(3－苯甲氧基苯硫基)－2－氯苯基]－2－甲基戊烷－1－醇)是具有优良的免疫抑制作用，而且副作用少的氨基醇衍生物。

Description

氨基醇衍生物及其加成盐以及免疫抑制剂

技术领域

本发明涉及作为免疫抑制剂有用的氨基醇衍生物及其加成盐以及其水合物。

背景技术

(专利文献1)WO9408943号说明书

(专利文献2)特开平9-2579602号公报

(专利文献3)WO0206268号说明书

(专利文献4)特开平2002-53575号公报

(专利文献5)特开平2002-167382号公报

免疫抑制剂作为风湿性关节炎、肾炎、变形性膝关节炎、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病和炎症性肠疾病等慢性炎症性疾病、哮喘、皮炎等变应性疾病的治疗药在多方面得到利用。特别是随着医疗技术的进步，近年来开始大量实施组织或脏器等的移植手术，在医疗现场能否很好地控制移植后的排斥反应决定着移植的成败，免疫抑制剂在这一领域也发挥着非常重要的作用。

在脏器移植时，一直使用硫唑嘌呤和霉酚酸mofetil代表的代谢拮抗剂、环孢菌素A和藤霉素代表的神经贮钙蛋白抑制剂、氢化泼尼松代表的皮质类固醇。但是，这些药物的效果并不充分，而且为了避免肾障碍等严重的副作用，有的必须监测药物的血药浓度，在其效果和副作用方面，未必令人满意。

而且，为了减轻免疫抑制剂的副作用，得到充分的免疫抑制作用，使用作用机理不同的多种药物的多种药物联用疗法较为一般，因而希望开发具有与上述免疫抑制剂不同的作用机理的新型药物。

本发明人为了解决这一课题，着眼于2-氨基-1-乙醇衍生物，进行了新型免疫抑制剂的探索。

作为免疫抑制剂，(专利文献1)、(专利文献2)公开了2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，但并不知道本发明的特征，即具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的2-氨基-1-乙醇衍生物显示优良的免疫抑制效果。另外，在(专利文献3)、(专利文献4)、(专利文献5)中，作为免疫抑制剂公开了氨基醇衍生物，但是与本申请化合物的结构不同。

发明内容

本发明所要解决的课题在于提供具有优良的免疫抑制作用，而且副作用少的氨基醇衍生物。

本发明人对作用机理与代谢拮抗剂和神经贮钙蛋白抑制剂不同的免疫抑制剂进行了悉心研究，结果发现与迄今为止已知的免疫抑制剂结构不同的新型的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基醇衍生物，特别是一个芳基的对位具有含氨基醇基的碳链，另一个芳基的间位具有取代基的化合物具有强效的免疫抑制作用，从而完成了本发明。

即，本发明是一种以氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物中至少一种以上作为有效成分的免疫抑制剂，其特征在于，该氨基醇衍生物用通式(1)表示。

[式中，R₁表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可以具有取代基的苯氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基、碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，R₂表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、芳烷氧基，R₃表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、苯甲氧基、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷硫基，R₄表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基、碳原子数1～5的低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R₅表示氢原子、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级烯基、碳原子数2～4的低级炔基，R₆、R₇相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基，X表示O、S、SO、SO₂，n表示1～4的整数]

发明的最佳实施方式

更详细地说，本发明涉及一种免疫抑制剂，以特征在于用通式(1a)表示的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐，以及特征在于用通式(1b)表示的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐及其水合物中至少一种以上作为有效成分。

[式中，Y表示O或S，R₂、R₃、R₅和n与上述定义相同]

本发明的上述通式(1)、通式(1a)和通式(1b)是新型化合物。

本发明的通式(1)表示的化合物的药理学允许的盐，可以例举盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐等酸加成盐。

另外，在本发明的通式(1)中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，“碳原子数1～4的低级烷基”、“碳原子数1～4的低级烷氧基”、“碳原子数1～4的低级烷硫基”、“碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基”、“碳原子数1～4的低级烷基磺酰基”等的“低级烷基”，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等直链或支链的碳原子数1～4的烃。“可以具有取代基的苯氧基”、“可以具有取代基的芳烷基”、“可以具有取代基的苯甲酰基”、“可以具有取代基的苯甲基”，可以例举在苯环上的任意位置具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基的基团。“芳烷基”、“芳烷氧基”的“芳烷基”，可以例举苯甲基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基。另外，“碳原子数1～5的低级脂肪族酰基”，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等直链或支链的碳原子数1～5的低级脂肪族酰基。“碳原子数2～4的低级烯基”，可以例举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-丁烯基等具有不饱和双键的碳原子数2～4的烃。“碳原子数2～4的低级炔基”，可以例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等具有不饱和三键的碳原子数2～4的烃。

根据本发明，上述通式(1)表示的化合物中，R₄、R₆、R₇为氢原子的化合物，即通式(1c)表示的化合物，例如可以按照以下所示的路径制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、X和n与上述相同]

合成路径1

在合成路径1中，通式(3)表示的化合物可以通过使通式(2)表示的化合物与通式(7)表示的化合物在碱存在下作用进行制备(步骤A)。

[式中，R₈表示碳原子数1～4的低级烷基，R₁、R₂、R₃、R₅、X和n与上述相同]

[式中，A表示氯原子、溴原子、碘原子、氟原子，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

[式中，R₅和R₈与上述相同]

反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、醇化钠、醇化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

在合成路径1中，通式(4)表示的化合物可以通过将上述通式(3)表示的化合物水解进行制备(步骤B)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₈、X和n与上述相同]

反应可以在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMF、DMSO等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下进行。另外，优选使氢氧化钾在乙醇溶剂中在50℃下作用的方法。

在合成路径1中，通式(5)表示的化合物可以通过使上述通式(4)表示的化合物进行Curtius重排制备(步骤C)。

[式中，R₉表示碳原子数1～4的低级烷基，R₁、R₂、R₃、R₅、R₈、X和n与上述相同]

反应可以采用将羧基转变成氨基甲酸酯的一般方法，例如使用氯碳酸乙酯和NaN₃的方法，优选将二苯基磷酸叠氮化物(DPPA)在三乙胺等碱的存在下，在苯或甲苯溶剂中加热搅拌后，加入甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等低级醇，继续加热搅拌，或者可以仅使用低级醇作为反应溶剂，在加热搅拌下，优选加热回流下进行。

在合成路径1中，通式(6)表示的化合物可以通过将上述通式(5)表示的化合物还原进行制备(步骤D)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₉、X和n与上述相同]

反应可以使用硼烷(BH₃)或9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)等烷基硼烷衍生物、氢化二异丁基铝((iBu)₂AlH)、硼氢化钠(NaBH₄)、氢化铝锂(LiAlH₄)等金属氢络合物，优选使用硼氢化锂(LiBH₄)，使用THF、1，4-二氧六环或乙醇、甲醇等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下，优选常温下进行。

在合成路径1中，上述通式(1c)表示的化合物可以通过将上述通式(6)表示的化合物酸分解或水解进行制备(步骤E)。

反应可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。或者可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

在合成路径1中，通式(6’)表示的化合物可以通过将上述通式(3)表示的化合物还原进行制备(步骤D’)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₈、X和n与上述相同]

反应可以使用BH₃或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)₂AlH、NaBH₄、LiBH₄、LiAlH₄等金属氢络合物，优选使用三丁氧基氢化铝锂(LiAl(t-BuO)₃)，使用1，4-二氧六环或乙醇、甲醇，优选THF作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下，优选常温下进行。

在合成路径1中，通式(4’)表示的化合物可以通过用甲氧基甲基(MOM)保护上述通式(6’)表示的化合物的羟基后，将酯水解进行制备(步骤B’)。

[式中，MOM表示甲氧基甲基，R₁、R₂、R₃、R₅、X和n与上述相同]

反应可以使用三乙胺、吡啶，优选二异丙基乙胺作为碱，使用THF、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈作为有机溶剂，在0℃～室温下使之与氯化甲氧基甲基或溴化甲氧基甲基反应，引入MOM基后，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMF、DMSO等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下进行。

在合成路径1中，通式(5’)表示的化合物也可以通过使上述通式(4’)表示的化合物进行Curtius重排制备(步骤C’)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₉、MOM、X和n与上述相同]

上述通式(1c)表示的化合物可以通过将上述通式(5’)表示的化合物酸分解或水解进行制备(步骤E’)。

反应可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。或者可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下将氨基甲酸酯基脱保护后，通过上述酸分解除去MOM基。

通式(1)表示的化合物中，R₄为氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基，R₅、R₆和R₇为氢原子的化合物，即通式(1d)表示的化合物，也可以按照以下所示的路径制备。

[式中，R₁₀表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、苯基以及可以具有取代基的苯甲基，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

合成路径2

在合成路径2中，通式(8)表示的化合物可以通过使上述通式(2)表示的化合物与通式(10)表示的化合物在碱存在下作用进行制备(步骤F)。

[式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R₁、R₂、R₃、R₈、R₁₀、X和n与上述相同]

[式中，R₈、R₁₀和Boc与上述相同]

反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、醇化钠、醇化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

在合成路径2中，通式(9)表示的化合物可以通过将上述通式(8)表示的化合物还原进行制备(步骤G)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₁₀、X、Boc和n与上述相同]

反应可以使用BH₃或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)₂AlH、NaBH₄、LiAlH₄等金属氢络合物，优选使用LiBH₄，使用THF、1，4-二氧六环或乙醇、甲醇等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下，优选常温下进行。

在合成路径2中，上述通式(1d)表示的化合物可以通过将上述通式(9)表示的化合物酸分解进行制备(步骤H)。

反应可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。

通式(1)表示的化合物中，R₄为碳原子数1～5的低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R₅、R₆和R₇为氢原子的化合物，即通式(1e)表示的化合物，可以按照以下所示的合成路径3制备。

[式中，R₁₁表示碳原子数1～5的低级脂肪族酰基和可以具有取代基的苯甲酰基，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

合成路径3

在合成路径3中，通式(11)表示的化合物可以通过使上述通式(2)表示的化合物与通式(12)表示的化合物在碱的存在下作用进行制备(步骤I)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₈、R₁₁、X和n与上述相同]

[式中，R₈和R₁₁与上述相同]

在合成路径3中，上述通式(1e)表示的化合物可以通过将上述通式(11)表示的化合物还原进行制备(步骤J)。

通式(1)表示的化合物中，R₄为氢原子、碳原子数1～5的低级脂肪族酰基或者可以具有取代基的苯甲酰基，R₅为碳原子数1～4的低级烷氧基甲基，R₆为氢原子的化合物，即通式(1f)表示的化合物，可以通过使上述合成路径2和合成路径3得到的二醇化合物，即通式(9c)表示的化合物，与通式(13)表示的化合物反应后，根据需要进行酸分解来制备。

[式中，R₁₂表示氢原子、碳原子数1～5的低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R₁、R₂、R₃、R₇、R₈、X和n与上述相同]

[式中，R₁₃表示碳原子数1～5的低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基、Boc基，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

R₈-A(13)

[式中，R₈和A与上述相同]

反应可以在三乙胺、吡啶等碱的存在下，使用二氯甲烷、THF、1，4-二氧六环等作为反应溶剂，在0℃～常温下进行。优选在氧化银的存在下，在乙腈中，在常温下反应的方法。另外，通式(9c)的R₁₃为Boc基时的酸分解反应可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。

通式(1)表示的化合物中，R₅为碳原子数1～4的低级烷氧基甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基，R₄、R₆、R₇为氢原子的化合物，即通式(1g)表示的化合物，可以按照以下所示的合成路径制备。

[式中，Y表示氧原子或硫原子，R₁、R₂、R₃、R₈、X和n与上述相同]

合成路径4

在上述合成路径4中，通式(14)表示的化合物可以由上述通式(9a)的化合物中R₁₀为氢原子的化合物，即通式(9a’)表示的化合物制备(步骤K)。

[式中，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

[式中，R₁、R₂、R₃、Boc、X和n与上述相同]

反应可以在氢化钠、氢化钾、醇化钠、醇化钾等无机碱的存在下，使用THF、1，4-二氧六环、DMF、苯、甲苯作为反应溶剂，在0℃～加热回流下，优选常温下进行。另外，也可以在吡啶溶剂中，与对甲苯磺酰氯在加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

在合成路径4中，通式(15)表示的化合物可以通过将上述通式(14)表示的化合物的羟基转变成卤素原子进行制备(步骤L)。

[式中，R₁、R₂、R₃、A、X和n与上述相同]

反应可以在三苯基膦、咪唑的存在下，使用二氯甲烷、THF、1，4-二氧六环作为反应溶剂，在0℃～常温下使四氯化碳、四溴化碳或碘等反应进行制备。另外，也可以使用二氯甲烷、氯仿、苯等溶剂，在吡啶、三乙胺等有机碱存在下，使之与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在0℃～80℃下，优选常温下反应，合成相应的磺酸酯后，使用THF、乙腈，优选丙酮，作为反应溶剂，在常温下至加热回流下使溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾或氟化钾、氟化钠作用进行制备。

在合成路径4中，通式(16)表示的化合物可以通过使上述通式(15)表示的化合物与通式(18)表示的化合物反应进行制备(步骤M)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₈、X、Y和n与上述相同]

R₈-YH (18)

[式中，R₈和Y与上述相同]

反应可以在三乙胺、吡啶等有机碱，或者氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、丁醇钾等无机碱的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMF，优选THF作为反应溶剂，在0℃～常温下进行。

在反应路径4中，通式(17)表示的化合物可以通过将上述通式(16)表示的化合物Boc化后，使噁唑烷酮环开环进行制备(步骤N)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₈、X、Y、n和Boc与上述相同]

反应可以使用THF、1，4-二氧六环，优选乙腈作为反应溶剂，在通常的Boc化条件下进行，优选在二甲氨基吡啶的存在下，使Boc₂O在常温下～80℃下作用，制备Boc化衍生物后，在碳酸铯的存在下，以甲醇作为溶剂，在常温下使噁唑烷酮环开环。

在合成路径4中，上述通式(1g)表示的化合物可以通过将上述通式(17)表示的化合物进行酸分解来制备(步骤O)。

通式(1)表示的化合物中R₄为苯基，R₆为氢原子的化合物，即通式(1h)表示的化合物可以通过使通式(1i)表示的化合物与苯基铋试剂反应进行制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₇、X和n与上述相同]

反应优选在醋酸铜的存在下，使用二氯甲烷作为反应溶剂，根据情况加入分子筛，使Ph₃Bi(OAc)₂在常温下反应。

通式(1)表示的化合物中，R₄为氢原子、碳原子数1～5的低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R₅为碳原子数2～4的低级烯基，R₆、R₇为氢原子的化合物，即通式(1j)表示的化合物，可以通过将上述通式(9c)表示的化合物的一个羟基保护后，将剩余的羟基氧化成醛，接着通过Wittig反应构建烯基后，根据需要脱保护进行制备。

[式中，Q表示碳原子数2～4的低级烯基，R₁、R₂、R₃、R₁₂、X和n与上述相同]

反应可以首先用一般的羟基保护基，即乙酰基、苯甲酰基等酰基型保护基，或叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基型保护基，或者甲氧基甲基、苯甲基等烷基型保护基，将一个羟基保护后，使用氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓等氧化铬-吡啶络合物，或氧化铬、碳酸银、二氧化锰等金属氧化剂，或草酰氯、三氟醋酸酐、醋酸酐、DCC、三氧化硫-吡啶络合物等各种DMSO活化剂，进行DMSO氧化，得到醛后，进行Wittig反应。Wittig反应可以使具有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等低级烷基的锍盐在氢化钠、氢化钾、丁醇钠、丁醇钾、二异丙基氨基化锂等碱的存在下，使用THF、乙醚、DMSO、1，4-二氧六环等作为反应溶剂，在-78℃～常温下进行。另外，继续进行的羟基的脱保护反应，在酰基型羟基保护体的场合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂等碱的存在下，在反应温度0℃～常温下进行。另外，甲硅烷基型羟基保护体的场合，可以使用THF、DMF、1，4-二氧六环等作为溶剂，使氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵在0℃～常温下作用而进行。苯甲基的场合，可以通过常规的催化还原进行脱保护，另外，甲氧基甲基的场合，可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，进行脱保护。而且，通式(9c)的R₁₃为Boc基的场合，可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，进行酸分解反应，除去Boc基。

通式(1)表示的化合物中R₄为氢原子、碳原子数1～5的低级脂肪族酰基或者可以具有取代基的苯甲酰基，R₆为碳原子数1～4的低级烷基，R₇为氢原子的化合物，即通式(1k)表示的化合物，可以通过将通式(1l)表示的化合物氧化成醛，与有机金属试剂反应后，根据需要脱保护进行制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₈、R₁₂、X和n与上述相同]

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₁₃、X和n与上述相同]

氧化反应可以采用一般采用的将醇氧化成醛的方法，例如使用氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓等氧化铬-吡啶络合物，或氧化铬、碳酸银、二氧化锰等金属氧化剂，或草酰氯、三氟醋酸酐、醋酸酐、DCC三氧化锍-吡啶络合物等各种DMSO活化剂进行的DMSO氧化，得到的醛化合物可以用甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等低级烷基锂或低级烷基Grignard试剂，使用THF、乙醚、1，4-二氧六环等作为反应溶剂，在0℃～常温下进行。而且，R₁₃为Boc基时的脱保护反应，可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。另外，在R₁₃为低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基时，有必要脱保护的场合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

而且，通式(1k)表示的化合物可以按照以下的合成路径制备。

合成路径5

在合成路径5中，通式(19)表示的化合物可以通过将上述通式(11)表示的化合物氧化进行制备(步骤P)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₁₃、X和n与上述相同]

反应可以使用高锰酸钾、四乙酸铅、四氧化钌，优选氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓等氧化铬-吡啶络合物或氧化铬作为氧化剂，反应溶剂使用丙酮、DMF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸等，在0℃～常温下进行。

在合成路径5中，通式(20)表示的化合物可以通过使上述通式(19)表示的化合物与N，O-二甲基羟胺缩合进行制备(步骤Q)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₁₃、X和n与上述相同]

反应可以通过通常用于肽键形成反应的混和酸酐法或活性酯法进行制备，优选使用缩合剂的方法。反应可以在三乙胺、吡啶等有机碱的存在下，在二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPC)、DPPA、二乙基磺酰基氰化物(DEPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)等缩合剂的存在下，根据情况加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，使用THF、DMSO、DMF、二氯甲烷等作为反应溶剂，在反应温度0℃～室温下进行。

在合成路径5中，通式(21)表示的化合物可以通过使上述通式(20)表示的化合物与通式(22)表示的化合物反应进行制备(步骤R)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₈、R₁₃、X和n与上述相同]

R₈-M (22)

[式中，M表示Li、MgCl、MgBr、MgI，R₈与上述相同]

反应可以使用乙醚、1，4-二氧六环、THF等有机溶剂，在-78℃～常温下进行。

在合成路径5中，通式(1k)表示的化合物可以通过将上述通式(21)表示的化合物还原后，根据需要脱保护进行制备。

反应可以使用BH₃或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)₂AlH、NaBH₄、LiAlH₄等金属氢络合物，优选使用LiBH₄，使用THF、1，4-二氧六环或乙醇、甲醇等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下，优选常温下进行。另外，R₁₃为Boc基时的脱保护反应，可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。而且，在R₁₃为低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基时，有必要脱保护的场合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

通式(1)表示的化合物中R₄为碳原子数1～5的低级酰基、可以具有取代基的苯甲酰基的化合物，即通式(1m)表示的化合物，可以通过使通式(1n)表示的化合物与通式(23)表示的化合物缩合进行制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₁₁、X和n与上述相同]

[式中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、X和n与上述相同]

[式中，R₁₄表示碳原子数1～4的低级烷基或可以具有取代基的苯基，Z表示卤素原子或羟基]

反应在通式(23)的Z为羟基的场合，可以通过通常用于肽键形成反应的混和酸酐法或活性酯法进行制备，优选使用缩合剂的方法。反应可以在三乙胺、吡啶等有机碱的存在下，在DCC、DIPC、DPPA、DEPC、WSC等缩合剂的存在下，根据情况加入DMAP作为催化剂，使用THF、DMSO、DMF、二氯甲烷等作为反应溶剂，在反应温度0℃～室温下进行。

另外，通式(23)的Z为卤素原子的场合，可以在三乙胺、吡啶等有机碱的存在下，使用THF、二氯甲烷、1，4-二氧六环等作为溶剂，在0℃～室温下进行。

通式(1)中R₄为碳原子数1～4的低级烷基、可以具有取代基的苯甲基的化合物，即通式(1o)表示的化合物可以通过将上述通式(1m)表示的化合物还原进行制备。

[式中，R₁₅表示碳原子数1～4的低级烷基、未取代或具有取代基的苯甲基，R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、X和n与上述相同]

反应可以使用BH₃或NaBH₄、LiBH₄等金属氢络合物，优选使用LiAlH₄，使用THF或1，4-二氧六环等作为反应溶剂，在0℃～加热回流下进行。

通式(1)表示的化合物中R₅为羟乙基，R₄、R₆和R₇为氢原子的化合物，即通式(1p)表示的化合物可以按照以下的合成路径制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

合成路径6

在合成路径6中，通式(24)表示的化合物可以通过使甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯对上述通式(14)表示的化合物作用进行制备(步骤T)。

[式中，R₁₆表示甲磺酰基、对甲苯磺酰基，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

反应可以在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱的存在下，无溶剂，或使用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF等作为有机溶剂，在0℃～常温下进行。

在合成路径6中，通式(25)表示的化合物可以通过使氰化钠或氰化钾对上述通式(15)或上述通式(24)表示的化合物作用进行制备(步骤U)。

[式中，R₁、R₂、R₃、X和n与上述相同]

反应可以使用1，4-二氧六环、DMSO、DMF作为溶剂，根据情况加入水，在常温～80℃下进行。

在合成路径6中，通式(26)表示的化合物可以通过将上述通式(25)表示的化合物水解，Boc化后还原，或者与步骤N同样Boc化后，使噁唑烷酮环开环，然后还原进行制备(步骤V)。

[式中，R₁、R₂、R₃、Boc、X和n与上述相同]

反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。然后，可以使Boc₂O在常温下作用，进行常规的Boc化反应后，使用BH₃或NaBH₄、LiBH₄等金属氢络合物，优选使用LiAlH₄，使用THF或1，4-二氧六环等作为反应溶剂，在0℃～加热回流下进行。或者，可以使用THF、1，4-二氧六环，优选乙腈作为反应溶剂，优选在二甲氨基吡啶的存在下，使Boc₂O在常温下～80℃下作用，制备Boc化衍生物后，在碳酸铯的存在下，以甲醇作为溶剂，在常温下使噁唑烷酮环开环，然后，使用BH₃或NaBH₄、LiBH₄等金属氢络合物，优选使用LiAlH₄，使用THF或1，4-二氧六环等作为反应溶剂，在0℃～加热回流下进行。

在合成路径6中，通式(1p)表示的化合物可以通过将上述通式(26)表示的化合物酸分解进行制备(步骤W)。

通式(1)表示的化合物中R₅为羟丙基，R₄为氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基，R₆和R₇为氢原子的化合物，即通式(1q)表示的化合物，可以按照下述合成路径制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₁₀、X和n与上述相同]

合成路径7

在合成路径7中，通式(27)表示的化合物可以通过使甲氧基甲基氯或者叔丁基二甲基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯、三异丙基甲硅烷基氯对上述通式(9a)表示的化合物作用进行制备(步骤a)。

[式中，R₁₇表示甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，R₁、R₂、R₃、R₁₀、Boc、X和n与上述相同]

反应可以在三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下，使用乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿等作为有机溶剂，在0℃～常温下进行。

在合成路径7中，通式(28)表示的化合物可以通过将上述通式(27)表示的化合物氧化进行制备(步骤b)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₁₀、R₁₇、Boc、X和n与上述相同]

反应可以使用氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓等氧化铬-吡啶络合物，或氧化铬、碳酸银、二氧化锰等金属氧化剂，或草酰氯、三氟醋酸酐、醋酸酐、DCC、三氧化硫-吡啶络合物等各种DMSO活化剂，进行DMSO氧化来进行。

在合成路径7中，通式(29)表示的化合物可以通过使上述通式(28)表示的化合物与通式(31)表示的化合物在碱的存在下作用进行制备(步骤c)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₈、R₁₀、R₁₇、Boc、X和n与上述相同]

[式中，R₈与上述相同]

反应可以使用THF、DMSO、1，4-二氧六环等作为有机溶剂，使通式(31)表示的化合物与氢化钠、氢化钾、丁醇钠、丁醇钾等碱在0℃～常温下作用后，使通式(29)表示的化合物反应。

在合成路径7中，通式(30)表示的化合物可以通过将上述通式(29)表示的化合物还原进行制备(步骤d)。

[式中，R₁、R₂、R₃、R₁₀、R₁₇、Boc、X和n与上述相同]

反应可以首先在催化还原催化剂，即钯碳、铂碳、氧化铂、铑碳、钌碳等的存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶剂中，在常压～加压的氢压下，在常温～100℃下进行，将双键还原后，使用BH₃或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)₂AlH、NaBH₄、LiBH₄、LiAlH₄等金属氢络合物，使用1，4-二氧六环或乙醇、甲醇，优选THF作为反应溶剂，进行酯部分的还原。

在合成路径7中，通式(1q)表示的化合物可以通过将上述通式(30)表示的化合物酸分解进行制备(步骤e)。

反应在R₁₇为甲硅烷基保护基的场合，可以在THF溶剂中，使氟化四丁基铵或氟化钾在0℃～常温下作用后，使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。甲氧基甲基保护基的场合，可以直接进行酸分解。

通式(1)表示的化合物中，R₅为一卤代甲基，R₄、R₆、R₇为氢原子的化合物，即通式(1r)表示的化合物，可以按照下述合成路径制备。

[式中，R₁、R₂、R₃、A、X和n与上述相同]

合成路径8

在合成路径8中，通式(32)表示的化合物可以通过将上述通式(15)表示的化合物Boc化后，使噁唑烷酮环开环进行制备(步骤f)。

[式中，R₁、R₂、R₃、A、Boc、X和n与上述相同]

在合成路径8中，通式(1r)表示的化合物可以通过将上述通式(32)表示的化合物酸分解(步骤h)，或者将通式(15)表示的化合物水解进行制备(步骤g)。

反应在通式(32)的场合，可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。另外，通式(15)的场合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。

另外，各通式中的X为SO、SO₂的化合物也可以通过将相应的X为S的化合物氧化进行制备。

反应可以使用1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂，使用高锰酸钾或间氯过苯甲酸、过氧化氢水作为氧化剂，在0℃～加热回流下，优选常温下进行。

<参考例1>

2-氯-4-[(3-三氟甲基)苯硫基]苯甲醛

在2-氯-4-氟苯甲醛(1.15g)、3-(三氟甲基)硫代苯酚(1.33g)的DMF(20mL)溶液中，加入碳酸钾(2.76g)，在120℃下加热搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到淡黄色油状的目的物(1.96g)。

<参考例2～32>

以下，使用各种硫代苯酚和苯酚，按照与上述同样的方法，合成表1所示的化合物。

表1

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	2345678910111213141516	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-Cl1-MeO1-H1-H1-CF₃	HHHOMeHHCF₃HHHHHHHH	ClHHHOMeOCH₂PhHCF₃HClHClClCF₃H	OOOOOOOOOOOOOOO	171819202122232425262728293031	Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeOMeSClCF₃MeO	1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-Cl1-CF₃1-H	HHHHHHHHHHHHHHH	HCF₃ClClClHBrSMeMeEtHHHClCl	OOOOOOOOOOOOSSS

<参考例32>

2’-氯-4’-[(3-三氟甲基)苯硫基]肉桂酸乙酯

在氩气气流下，在0℃下向二乙基膦酰乙酸乙酯(1.35mL)的THF(30mL)溶液中加入60％氢化钠(272mg)，搅拌30分钟后，滴加参考例1的化合物(1.96g)的THF(15mL)溶液。在相同温度下搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(1.72g)。

<参考例33～62>

使用参考例2～31的化合物，按照与上述相同的方法，合成表2所示的化合物。

表2

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	333435363738394041424344454647	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-Cl1-MeO1-H1-H1-CF₃	HHHOMeHHCF₃HHHHHHHH	ClHHHOMeOCH₂PhHCF₃HClHClClCF₃H	OOOOOOOOOOOOOOO	484950515253545556575859606162	Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeOMeSClCF₃MeO	1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-Cl1-CF₃1-H	HHHHHHHHHHHHHHH	HCF₃ClClClHBrSMeMeEtHHHClCl	OOOOOOOOOOOOSSS

<参考例63>

4’-(3-乙基苯氧基)肉桂酸甲酯

在3-乙基苯酚(1.13g)、4’-氟肉桂酸甲酯(834mg)的DMF(50mL)溶液中，加入碳酸钾(1.92g)，在140℃下加热搅拌8小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制残渣。得到黄色油状的目的物(540mg)。

<参考例64>

2’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氢肉桂酸乙酯

将参考例32的化合物(1.72g)溶解于乙醇(70mL)，在0℃下搅拌的条件下，加入氯化铋(703mg)。少量多次地加入硼氢化钠(673mg)后，在相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入冰水，硅藻土过滤除去析出的不溶的无机残渣，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的目的物(1.50g)(方法A)。

<参考例65>

4’-(3-乙基苯氧基)二氢肉桂酸甲酯

将参考例63的化合物(540mg)溶解于乙醇(20mL)中，加入10％-Pd/C(80.0mg)，在氢气流下，在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩，得到无色油状的目的物(方法B)。

<参考例66>

2’-苯甲氧基-4’-[(3-三氟甲基)苯氧基]二氢肉桂酸乙酯

将参考例38的化合物(2.29g)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，加入5％-Pd/C-乙二胺络合物(230mg)，在氢气流下，在室温下搅拌3.5小时。过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的目的物(2.30g)(方法C)。

<参考例67>

4’-[(3-甲硫基)苯氧基]二氢肉桂酸甲酯

在氩气气流下，将参考例59的化合物(4.07g)溶解于甲醇(50mL)中，在10℃下搅拌的条件下，加入镁(1.00g)。在相同温度下搅拌3小时后，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的目的物(3.70g)(方法D)。

<参考例68～95>

使用参考例33～37、39～58、60～62的化合物，按照与上述相同的方法，合成表3所示的化合物。

表3

参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法	参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法
参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法	参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法	6869707172737475767778798081	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-Cl1-MeO1-H1-H1-CF₃	HHHOMeHCF₃HHHHHHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃H	OOOOOOOOOOOOOO	ABBBBBBBBABABB	8283848586878889909192939495	Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeOClCF₃MeO	1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-CF₃1-H	HHHHHHHHHHHHHH	HCF₃ClClClHBrSMeMeEtHHClCl	OOOOOOOOOOOSSS	BBACAAAAAAADAA

<参考例96>

4’-[3-苯甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]二氢肉桂酸苯甲酯

将参考例92的化合物(840mg)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在0℃搅拌的条件下，滴加1mol/L-三溴化硼-二氯甲烷溶液(3.42mL)，然后在室温下搅拌过夜。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色粉末状的4’-(3-三氟甲基-5-羟基苯氧基)二氢肉桂酸(750mg)。将得到的粉末溶解于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(1.04g)、苯甲基溴(0.602mL)，在室温下搅拌8小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无色硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到褐色油状的目的物。

<参考例97>

4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯二氢肉桂酸苯甲酯

使用参考例95的化合物，与上述参考例96同样进行，得到黄色油状的目的物。

<参考例98>

4’-[3-苯甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-2’-氯二氢肉桂酸乙酯

按照与上述参考例96的场合同样的操作，由参考例78的化合物得到2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羟基苯氧基)二氢肉桂酸后，将该肉桂酸(1.47g)溶解于乙醇(10mL)中，在0℃搅拌的条件下，滴加亚硫酰氯(3mL)。在相同温度下搅拌2小时后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1后6∶1)精制残渣后，得到无色油状的2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羟基苯氧基)二氢肉桂酸乙酯(1.38g)。使用碳酸钾、苯甲基溴，与上述参考例96的场合同样，将得到的酯苯甲基醚化，得到无色油状的目的物。

<参考例99>

4’-[(3-苯甲氧基)苯硫基]-2’-氯二氢肉桂醇

将参考例97的化合物(7.40g)溶解于THF(100mL)中，在0℃搅拌的条件下，加入氢化铝锂(500mg)。10分钟后，加入20％oNaOH水溶液，硅藻土过滤除去析出的不溶的无机残渣，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的目的物(6.37g)。

<参考例100～130>

使用参考例68～77、79～91、93～94、96、98的化合物，采用与上述参考例99同样的方法，合成表4所示的化合物。

表4

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	100101102103104105106107108109110111112113114115	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃CF₃	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-ClPhCH₂O1-H1-H1-CF₃1-H1-H	HHHOMeHCF₃HHHHHHHHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃HPhCH₂OCl	OOOOOOOOOOOOOOOS	116117118119120121122123124125126127128129130	Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClCF₃EtMeS	1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-CF₃1-H1-H	HHHHHHHHHHHHHHH	HCF₃ClClClHBrSMeMeEtHHClHH	OOOOOOOOOOOSSOO

<参考例131>

4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯-二氢肉桂基碘

将参考例99的化合物(1.38g)溶解于THF(20mL)中，在0℃搅拌的条件下，加入咪唑(545mg)、三苯基膦(2.10g)、碘(2.00g)。在相同温度下搅拌2小时，在室温下搅拌1.5小时后，追加咪唑(160mg)、三苯基膦(600mg)、碘(500mg)。直接搅拌过夜后，在反应液中加入水，然后加入硫代硫酸钠，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(1.55g)。

<参考例132～162>

使用参考例100～130的化合物，按照与上述参考例131同样的方法，合成表5所示的化合物。

表5

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	132133134135136137138139140141142143144145146147	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃CF₃	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-ClPhCH₂O1-H1-H1-CF₃1-H1-H	HHHOMeHCF₃HHHHHHHHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃HPhCH₂OCl	OOOOOOOOOOOOOOOS	148149150151152153154155156157158159160161162	Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClCF₃EtMeS	1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-CF₃1-H1-H	HHHHHHHHHHHHHHH	HCF₃ClClClHBrSMeMeEtHHClHH	OOOOOOOOOOOSSOO

<参考例163>

4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲基溴

使用3，5-二氯苯酚和4-氟苯甲醛，使之与参考例1同样进行反应，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛后，用硼氢化钠代替氢化铝锂，使之与参考例99同样进行反应，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醇。在得到的醇(2.03g)、四溴化碳(2.75g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在0℃搅拌的条件下，加入三苯基膦(2.17g)。在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(3.12g)。

<参考例164>

4’-苯甲氧基-二氢肉桂基碘

使用4’-苯甲氧基二氢肉桂醇，使之与参考例131同样进行反应，得到黄色粉末状的目的物。

<参考例165>

1-碘丙基-4-[(3-甲亚磺酰基)苯氧基]苯

将参考例162的化合物(1.80g)溶解于二氯甲烷(30mL)中，在0℃搅拌的条件下，少量多次地加入间氯过苯甲酸(770mg)。在相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌24小时后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1后1∶2)精制残渣。得到黄色油状的目的物(1.29g)。

<参考例166>

4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘

<参考例166-1>

2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯甲基氰化物

与参考例99同样对参考例31的化合物进行处理，得到醇化合物后，将醇(5.64g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，滴加三溴化磷(2.25mL)。在室温下搅拌1小时后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，按水、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状物。将得到的油状物、氰化钾(1.56g)的DMSO(25mL)、水(10mL)溶液在90℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到淡黄色油状的目的氰基化合物(3.81g)。

<参考例166-2>

2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯基乙酸乙酯

将上述氰基化合物(3.81g)、氢氧化钾(3.68g)的乙醇(80mL)、水(10mL)溶液加热回流6小时。冷却后，过滤除去不溶物，用稀盐酸中和滤液。用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇(50mL)、亚硫酰氯(2mL)，在室温下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到无色油状的乙酯化合物(3.89g)。

<参考例166-3>

4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘

使上述乙酯与参考例98同样进行反应，得到4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯后，与参考例99同样进行还原，得到醇化合物。接着，与参考例131同样进行反应，得到无色油状的目的物。

<参考例167>

1-(3-苯甲氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯

<参考例167-1>

4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯乙醛

对参考例166-3得到的4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯进行碱水解后，使之与N，O-二甲基羟胺缩合，得到酰胺化合物，然后与参考例99同样进行还原，得到黄色油状的目的物醛化合物。

<参考例167-2>

4-[(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁酸乙酯

使上述167-1的化合物与参考例32同样进行反应后，与参考例64同样将不饱和键还原，得到目的物丁酸乙酯衍生物。

<参考例167-3>

1-(3-苯甲氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯

使上述参考例167-2的化合物与参考例99同样进行反应，得到醇化合物后，与参考例131同样进行反应，得到无色油状的目的物。

<实施例1>

2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)]苯基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

在氩气流下，向2-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯(1.3mL)的THF(35mL)、DMF(4mL)溶液中，在常温下加入叔丁醇钠(490mg)。在80℃下搅拌20分钟后，恢复至常温，滴加参考例147(1.55g)的化合物的THF(5mL)溶液。然后，加热回流5小时，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(1.87g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.22-1.36(6H，m)，1.42(9H，s)，1.45-1.53(2H，m)，2.37(2H，br)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，4.23(4H，m)，5.94(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.36-7.56(5H，m)。

<实施例2～36>

使用参考例131～146、148～161、163、165、166～167的化合物，按照与上述实施例1同样的方法，合成表6所示的化合物。

表6

实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	23456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClCF₃EtSOMeClCF₃PhCH₂O	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-ClPhCH₂O1-H1-H1-CF₃-Ph(CH₂)₂-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-CF₃1-H1-H1-Cl1-H1-H	HHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃HHCF₃ClClClHBrSMeMeEtClClClHHClHHHPhCH₂OCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSOSSOOOOO	33333333333333333333333323433333133	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物黄色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物淡黄色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物	7464100100100100924789949183909795100981009295100-1007210010010099826610010056100100

“-”与下一步骤合并示于表7中

<实施例37>

5-[(4-苯甲氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

使用参考例164的化合物，使之与实施例1同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.22(6H，t，J＝7.1Hz)，1.42(9H，s)，1.44-1.47(2H，m)，2.31(2H，br s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11-4.27(4H，m)，5.03(2H，s)，5.92(1H，br s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.43(5H，m)。

<实施例38>

2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

使上述实施例37的化合物与参考例65同样进行催化还原，将得到的苯酚化合物(1.27g)与3，5-二氯苯基硼酸(1.18g)溶解于二氯甲烷(30mL)，在搅拌条件下，加入乙酸铜(676mg)、三乙胺(0.86mL)。16小时后，再过8小时后追加同量的乙酸铜，搅拌40小时后，过滤除去不溶物，将滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制残渣，得到淡蓝色油状的目的物(333mg)。

<实施例39>

2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊烷-1-醇

将实施例1的化合物(1.87g)溶解于THF(30mL)中，在0℃搅拌的条件下，加入硼氢化锂(675mg)。接着加入乙醇(5mL)，在缓慢升温至常温的同时搅拌过夜后，在反应液中加入冰水，减压蒸馏除去有机溶剂。在残渣中加入10％枸橼酸水溶液，达到pH3后，用乙酸乙酯萃取。按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(0.27g)。

FABMS：490([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.63-1.73(4H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.57(1H，br)，3.68-3.70(2H，m)，4.61(1H，br s)，7.20-7.22(2H，m)，7.39-7.55(5H，m)。

<实施例40～74>

使用实施例2～36、38的化合物，按照与上述实施例39同样的方法，合成表7所示的化合物。

表7

实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClCF₃EtSOMeClCF₃ClPhCH₂O	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-ClPhCH₂O1-H1-H1-CF₃1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-CF₃1-H1-H1-Cl1-H1-Cl1-H	HHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃HHCF₃ClClClHBrSMeMeEtClClClHHClHHHPhCH₂OHCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSOSSOOOOOO	333333333333333333333333234333331333	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物黄色油状物无色油状物无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物淡黄色油状无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物	12151751716221419291215181611131071711111011811261510311313272451319

<实施例76>

2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊烷-1-醇盐酸盐

在实施例39的化合物(0.27g)的甲醇(5mL)溶液中，加入3mol/L-含盐酸乙酸乙酯(5mL)，在冰冷条件下搅拌。直接升温至常温，放置过夜后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色粉末状的目的物(0.22g)。

FABMS：390([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.52-1.61(4H，br s)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.09(1H，br)，3.38-3.43(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，5.28(1H，t，J＝4.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9Hz，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝7.3Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56-7.63(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(3H，br)。

熔点 166-168℃

<实施例77～111>

使用表7的化合物，按照与上述实施例36同样的方法，合成表8所示的化合物。

表8

实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	FABMS[M+H]⁺	融点(℃)
实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	FABMS[M+H]⁺	融点(℃)	7778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClCF₃EtSOMeClCF₃Cl	1-Cl1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-CF₃2-ClPhCH₂O1-H1-H1-CF₃1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-Ph(CH₂)₂1-iPr1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-H1-CF₃1-H1-CF₃1-H1-H1-Cl1-H1-Cl	HHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃HHCF₃ClClClHBrSMeMeEtClClClHHClHHHPhCH₂OH	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSOSSOOOOO	33333333333333333333333323433333133	无色粉末无色粉末无色粉末无色无定形无色油状物无色粉末无色无定形无色粉末无色粉末淡黄色无定形无色无定形淡黄色无定形无色无定形无色无定形无色油状物无色油状物黄色油状无色无定形褐色无定形无色无定形无色无定形黄色油状黄色无定形黄色无定形无色无定形无色粉末无色无定形无色无定形无色粉末无色粉末无色粉末无色粉末无色粉末无色油状物无色粉末	87981001008891958868879287919498100958289100929689649310093937192911009610092	374328340370370408408408442374480410444444480548514406398378458424392406414428442446322458300334312446340	154-156133-137143-145128-130122-125126-128145-147122-124134-137117-118110-112157-160138-140

<实施例112>

5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基戊烷-1-醇

将2-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(720mg)溶解于乙腈(20mL)中，加入Ag₂O(1.85g)、MeI(3mL)，在常温下搅拌7天。硅藻土过滤后，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制。分别由前洗脱级分得到无色油状的二甲基醚化合物(实施例112，360mg)，由后洗脱级分得到无色油状的一甲基醚化合物(实施例113，310mg)。

FABMS：556([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.48-1.81(4H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36(3H，s)，3.57(1H，d，8.8Hz)，3.65(2H，d，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，5.10(1H，br s)，6.59-6.62(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.33-7.42(5H，m)。

<实施例113>

2-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇二甲基醚

参照实施例112。无色油状物。

FABMS：570([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.42(9H，s)，1.48-1.61(3H，m)，1.84(1H，br)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(6H，s)，3.46(2H，d，J＝8.8Hz)，3.50(2H，d，J＝8.8Hz)，4.82(1H，br s)，5.03(2H，s)，6.59-6.63(2H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.1 5(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.32-7.42(5H，m)。

<实施例114>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊烷-1-醇

使用2-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇，与实施例112同样进行反应，分别得到无色油状的目的物(实施例114和实施例115)。

FABMS：484([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.42(9H，s)，1.48-1.83(4H，m)，2.57-2.65(2H，m)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.58(1H，d，8.8Hz)，3.62(2H，br s)，5.07(1H，br s)，6.94(2H，d，J＝6.4Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)。

<实施例115>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇二甲基醚

参照实施例114。无色油状物。

FABMS：498([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.42(9H，s)，1.48-1.66(3H，m)，1.81-1.85(1H，m)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(6H，s)，3.46(2H，d，J＝8.8Hz)，3.49(2H，d，8.8Hz)，4.83(1H，br s)，6.93(2H，dd，J＝6.4Hz，2.0Hz)，7.12-7.22(4H，m)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)。

<实施例116～119>

使用2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇以及2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇，按照与实施例112同样的方法，合成表9所示的化合物。

表9

实施例	R	n	性状	FABMS[M+H]⁺
实施例	R	n	性状	FABMS[M+H]⁺	116117118119	HMeHMe	2233	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物	558572572586

<实施例120>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-羟甲基-2-噁唑烷酮

将2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(3.30g)溶解于THF(80mL)中，在0℃下加入60％氢化钠(600mg)，然后在常温下搅拌24小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1后仅为乙酸乙酯)精制，得到淡黄色油状的目的物(2.37g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.63-1.72(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.51(1H，d，J＝11.2Hz)，3.58(1H，d，J＝11.2Hz)，4.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.24(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，s)，5.28(1H，br s)，6.87-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.52(7H，m)。

<实施例121>

4-[4-(3-(苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-碘甲基-2-噁唑烷酮

在实施例120的化合物(2.37g)的吡啶(30mL)溶液中，加入对甲苯磺酰氯(1.33g)，在常温下搅拌24小时，再在60℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、稀盐酸、水、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的磺酸酯化合物(2.14g)。将该磺酸酯(2.14g)溶解于丙酮(20mL)，加入碘化钠(2.55g)，加热回流10小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(1.47g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.59-1.65(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.31(2H，s)，4.19(1H，d，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝9.3Hz)，5.02(2H，s)，5.13(1H，br s)，6.88(1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz)，7.22-7.41(7H，m)。

<实施例122>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮

将实施例121的化合物(1.47g)溶解于THF(30mL)中，加入NaSMe(210mg)，在常温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到无色油状的目的物(1.27g)。

FABMS：514([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.62-1.77(4H，m)，2.17(3H，s)，2.68(1H，d，J＝13.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(1H，d，J＝13.2Hz)，4.15(1H，d，J＝9.0Hz)，4.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.03(2H，s)，5.22(1H，br s)，6.87-6.90(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.22-7.41(7H，m)。

<实施例123>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基甲基戊烷-1-醇

将上述实施例122的化合物(1.27g)溶解于乙腈(20mL)中，加入Boc₂O(1.09g)、二甲氨基吡啶(100mg)，在常温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去反应液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到无色油状的N-Boc-噁唑烷酮化合物(1.48g)。将该化合物溶解于甲醇(20mL)中，加入碳酸铯(410mg)，在常温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯中，用稀盐酸、水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色油状的目的物(1.28g)。

FABMS：588([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.51-1.66(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.15(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(1H，d，J＝13.4Hz)，2.90(1H，d，J＝13.4Hz)，3.69-3.70(2H，m)，4.02(1H，br)，4.99(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.41(7H，m)。

<实施例124>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-氟甲基-2-噁唑烷酮

在实施例120的化合物(600mg)的乙腈(10mL)溶液中，在冰冷条件下加入三乙胺(0.52mL)和甲磺酰氯(0.19mL)，搅拌10分钟。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分液，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，用真空泵干燥，得到黄色油状的4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲磺酰氧基甲基-2-噁唑烷酮。将得到的甲磺酰基化合物溶解于THF(6mL)后，加入1mol/L氟化四丁基铵的THF溶液(6.20mL)，加热回流1小时。使反应液恢复到常温后，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色无定形的目的物(300mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.67-1.70(4H，m)，2.75(2H，t，J＝7.03)，4.12(1H，d，J＝9.2Hz)，4.19(1H，d，J＝9.2Hz)，4.26(1H，s)，4.38(1H，s)，5.02(2H，s)，5.13(1H，br)，6.88-6.90(1H，m)，6.91-6.97(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.32-7.39(6H，m).

<实施例125>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-氟甲基戊烷-1-醇

使用实施例124的化合物，与实施例123同样进行反应，得到无色油状的目的物。

¹NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.64-1.77(4H，m)，1.47(9H，s)，2.71(2H，t，J＝7.34)，3.68-3.76(3H，m)，4.43(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝20.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝20.2Hz)，4.81(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.94(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例126>

N-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊酸乙酯

在2-苯基氨基丙二酸二乙酯(510mg)的THF(10mL)溶液中，加入Boc₂O(480mg)，在常温下搅拌1天。在该反应液中加入NaOtBu(190mg)、参考例134的化合物(810mg)的THF(2mL)溶液，加热回流8小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(420mg)。

FABMS：558([M+H]⁺)

<实施例127>

2-苯基氨基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊烷-1-醇

使用上述实施例126的化合物，与实施例39同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：415([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.56-1.78(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz)，3.51-3.56(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，6.66(2H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，t，J＝7.8Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11-7.21(6H，m)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)。

<实施例128>

5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-苯基氨基戊烷-1-醇

<实施例128-1>

2-氨基-1-苯甲酰氧基-5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊烷

将实施例75的化合物(500mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(0.2mL)、苯甲酰氯(0.12mL)，在常温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、饱和食盐水的顺序洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂后，将残渣溶解于甲醇(20mL)，加入3mol/L含盐酸乙酸乙酯(10mL)，在常温下搅拌1小时。浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥，得到无色油状的目的物(670mg)。

<实施例128-2>

1-苯甲酰氧基-5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-苯基氨基戊烷

将上述实施例128-1的化合物(670mg)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入Ph₃Bi(OAc)₂(558mg)、乙酸铜(10mg)，在常温下搅拌1天后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到无色油状的目的物(560mg)。FABMS：592([M+H]⁺)

<实施例128-3>

5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-苯基氨基戊烷-1-醇

将上述实施例128-2的化合物(560mg)溶解于乙醇(10mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，在常温下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(290mg)。

FABMS：488([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.57-1.73(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53-3.56(2H，m)，3.74-3.79(1H，m)，5.02(2H，s)，6.57-6.75(6H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30-7.42(5H，m)。

<实施例129>

5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊酸甲酯

将5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇(实施例75的化合物，4.20g)溶解于DMF(50mL)中，加入重铬酸吡啶鎓(9.26g)，在常温下搅拌17小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，将残渣溶解于DMF(50mL)，加入碳酸钾(2.00g)、碘代甲烷(2mL)，在常温下搅拌过夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物甲酯化合物(2.67g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.65-1.88(4H，m)，2.69-2.71(2H，m)，3.74(3H，s)，4.34(1H，br)，5.00(1H，br)，5.03(2H，s)，6.60(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.2Hz，0.7Hz)，6.63(1H，t，J＝2.4Hz)，6.75(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，0.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.43(5H，m)。

<实施例130>

6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-酮

<实施例130-1>

N-甲氧基-N-甲基-5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊酰胺

将实施例129的化合物(2.67g)溶解于乙醇(100mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，在常温下搅拌1小时。加入盐酸，调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到无色油状的羧酸化合物(2.60g)。将得到的羧酸(2.40g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入MeONHMe.HCl(780mg)、三乙胺(1.1mL)、WSC(1.53g)，在常温下搅拌8小时。加入水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物酰胺(1.12g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.52-1.78(4H，m)，2.67-2.77(2H，m)，3.20(3H，s)，3.76(3H，s)，4.73(1H，br)，5.03(2H，s)，5.17(1H，br)，6.59(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.28-7.52(5H，m)。

<实施例130-2>

将上述实施例130-1的化合物(570mg)溶解于THF(15mL)中，在0℃下加入3mol/L-MeMgBr的THF溶液(2mL)，搅拌3小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取，然后按水、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(200mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 1.44(9H，s)，1.53-1.70(3H，m)，1.93(1H，br)，2.19(3H，s)，2.67-2.75(2H，m)，4.35(1H，br)，5.03(2H，s)，5.19(1H，d，J＝7.0Hz)，6.59(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，0.7Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.75(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，0.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.43(5H，m)。

<实施例131>

6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-醇

在实施例130的化合物(390mg)的THF(15mL)、乙醇(3mL)溶液中加入LiBH₄(50mg)，在常温下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，按水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(320mg)。

FABMS：526([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.13(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44(9H，s)，1.64-1.72(4H，m)，2.64-2.76(2H，m)，3.67(1H，br)，3.86(1H，br)，4.55(1H，d，J＝8.3Hz)，5.03(2H，s)，5.19(1H，d，J＝7.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，6.62(1H，t，J＝2.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.42(5H，m)。

<实施例132>

3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]己烷-2-醇盐酸盐

使实施例131的化合物与实施例76同样进行反应，得到褐色无定形的目的物。

FABMS：426([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.03-1.06(3H，m)，1.65-1.71(4H，m)，2.67(2H，br)，3.03(1H，br)，3.84-3.87(1H，m)，5.08(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.66(1H，t，J＝2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14-7.43(7H，m)，7.82(3H，br)。

<实施例133>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊醛

在-78℃下向二氯甲烷(20mL)的草酰氯(1.0mL)溶液中，加入DMSO(1.7mL)的二氯甲烷(10mL)混液后，滴加实施例65的化合物(5.59g)的二氯甲烷(20mL)溶液。15分钟后，加入三乙胺(7.2mL)。搅拌2小时达到常温，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到淡黄色油状的目的物(4.75g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.60-1.74(3H，m)，1.96(1H，br)，2.72-2.77(2H，m)，4.28(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(6H，m)，9.58(1H，s)。

<实施例134>

6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-醇

使用上述实施例133的化合物，与实施例131同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：542([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.1 2(1H，d，J＝6.1Hz)，1.19(2H，d，J＝6.1Hz)，1.44(9H，s)，1.64-1.70(4H，m)，2.68-2.75(2H，m)，3.49-3.85(2H，m)，4.54-4.62(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.88(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.14-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.40(6H，m)。

<实施例135>

3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]己烷-2-醇盐酸盐

使用上述实施例134的化合物，与实施例76同样进行反应，得到淡褐色油状的目的物。

FABMS：442([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.03(1H，d，J＝6.1Hz)，1.10(2H，d，J＝6.1Hz)，1.52-1.65(4H，m)，2.68(2H，br s)，2.86-3.02(1H，m)，3.65-3.84(1H，m)，5.08(2H，s)，5.26-5.36(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.29-7.41(8H，m)，7.78-7.82(3H，br)。

<实施例136～145>

使用实施例112～119、123、125的化合物，与实施例76同样进行反应，合成表10所示的化合物。

表10

实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	FABMS[M+H]⁺
实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	FABMS[M+H]⁺	136137138139140141142143144145	PhCH₂OPhCH₂OCF₃CF₃PhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂O	ClClHHClClClClClCl	HMeHMeHHMeHMeH	OMeOMeOMeOMeSMeOMeOMeOMeOMeCH₂F	OOOOSSSSSS	3333322333	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色无定形无色无定形无色无定形无色无定形无色无定形无色无定形	100100929810010092879097	456470384398488458472472486460

<实施例146>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-氰基甲基-2-噁唑烷酮

在冰冷条件下，向实施例120的化合物(610mg)的乙腈(8mL)溶液中加入三乙胺(0.35mL)和甲磺酰氯(0.13mL)，搅拌15分钟。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯和饱和食盐水分液，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，用真空泵干燥，得到黄色油状的邻甲磺酰基化合物。将得到的甲磺酰基化合物溶解于DMF(2.5mL)后，加入氰化钾(246mg)，在70℃下搅拌2小时。将反应液恢复到常温后，用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色无定形的目的物(574mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.63-1.72(2H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.67(2H，s)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，4.21(2H，s)，5.03(2H，s)，5.33(1H，br)，6.89-6.91(1H，m)，6.95-6.97(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.27-7.42(6H，m).

<实施例147>

3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基己酸盐酸盐

在上述实施例146的化合物(196mg)中加入3mol/L-氢氧化钠水溶液(5mL)和乙醇(0.5mL)，加热回流8小时。在冰浴中冷却反应液的同时进行搅拌，用4mol/L-盐酸调节至pH2～1后，用乙酸乙酯和水进行分液。用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，用真空泵干燥，得到淡白色固体状的目的物(201mg)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.58-1.71(4H，m)，2.55(2H，s)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.46(1H，d，J＝11.0Hz)，3.52(1H，d，J＝11.0Hz)，5.10(2H s)，5.50(1H，br)，6.90-6.91(1H，m)，6.96-7.02(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.30-7.42(8H，m)，7.86(3H，br).

<实施例148>

3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基己醇盐酸盐

在上述实施例147的化合物(569mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三乙胺(303μL)，搅拌5分钟后，在冰浴中，加入Boc₂O(358mg)，搅拌1小时。用4N-盐酸调节至pH2～1后，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行分液，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，用真空泵干燥，得到黄色油状物质。将该物质溶解于DMF(8mL)中，加入碳酸钾(451mg)和碘代甲烷(135mL)，在常温下搅拌2小时。同样用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣。将得到的油状物质在冰浴中溶解于THF(10mL)，向其中加入四氢硼酸锂(40.4mg)和乙醇(1.5mL)，在冰浴中搅拌10分钟，然后在常温下搅拌1小时。向反应液中加入水后，用4N-盐酸调节至pH2～1，用乙酸乙酯和水进行分液。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣。在得到的油状物质中加入盐酸甲醇(4mL)，放置过夜，使之达到常温，蒸馏除去溶剂，得到无色无定形的目的物(70.0mg)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.60(4H，m)，1.68(2H，t，J＝6.7Hz)，2.67(2H，m)，3.41-3.43(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.7Hz)，5.10(2H s)，5.40-5.42(1H，br)，6.89-6.91(1H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.30-7.43(8H，m)，7.66(3H，br).

HRMS：472.1709(-0.5mmu).

<实施例149>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基戊醛

将2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(19.3g)溶解于DMF(200mL)中，加入三乙胺(12.5mL)、t-BuMe₂SiCl(5.12g)，在常温下搅拌8小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，按水、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得到无色油状的一甲硅烷基化合物(18.0g)。使得到的一甲硅烷基化合物与实施例133同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，1.42(9H，s)，1.55-1.60(2H，m)，1.72-1.78(1H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.85(1H，d，J＝9.8Hz)，4.02(1H，d，J＝9.8Hz)，5.02(2H，s)，5.31(1H，br s)，6.86-6.89(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m)，9.38(1H，s)。

FABMS：670([M+H]⁺)

<实施例150>

7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-叔丁氧基羰基氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基庚酸乙酯

在冰浴中，向二乙基膦酰乙酸乙酯(246μL)的THF(8mL)溶液中，加入氢化钠(60％)(50.0mg)，搅拌约15分钟，在得到的反应液中，加入上述实施例149的化合物(690mg)的THF(7mL)溶液，搅拌20分钟。使用乙酸乙酯和饱和食盐水将反应液分液，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到无色油状的不饱和酯(733mg)。将得到的化合物溶解于乙酸乙酯(8mL)，加入10％钯碳(440mg)，在氢气环境下搅拌4天。硅藻土过滤钯碳，浓缩滤液，干燥，得到无色油状的目的物(700mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.3(6H，s)，0.87(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(9H，s)，1.40-1.58(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.29(2H，t，J＝8.0Hz)，2.67(2H，t，J＝7.3Hz)，3.55(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.51(1H，br)，5.02(2H，s)，6.85-6.88(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例151>

4-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-羟甲基庚醇盐酸盐

在冰浴中，向上述实施例150的化合物(690mg)的THF(40mL)溶液中加入四氢硼酸锂(90.2mg)和乙醇(5mL)，在冰浴中搅拌1小时后，升温至常温，放置过夜。第二天再2次加入四氢硼酸锂(90.2mg)，搅拌4小时后，在反应液中加入水，过滤除去析出的晶体，用乙酸乙酯和水对滤液进行分液。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到无色油状的二醇化合物(552mg)。在冰浴中，将得到的二醇溶解于THF(9mL)中，加入氟化四丁基铵(1mol/L-THF sol.)(945μL)，搅拌30分钟后，放置过夜。浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制残渣，得到无色油状物质。在该油状物质中加入盐酸甲醇(10mL)，放置过夜，蒸馏除去溶剂，用真空泵干燥，得到无色固体的目的物(363mg)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.62-1.82(8H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61-3.67(4H，m)，4.05(1H，br)，5.00(2H，s)，5.30(1H，br)，6.84-6.87(1H，m)，6.87-6.94(2H，m)，7.10-7.23(3H，m)，7.28-7.39(6H，m)，7.98(3H，br).

HRMS：486.1887(+1.7mmu).

<实施例152>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸乙酯

将氢化钠(242mg)溶解于DMF(5mL)，加入甲基丙二酸二乙酯(0.956mL)，搅拌30分钟。向其中加入参考例131的化合物(2.50g)的DMF(5mL)溶液，搅拌1小时。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(2.74g)。

MS(EI)：540([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，s)，1.52-1.60(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例153>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸乙酯

使用乙基丙二酸二乙酯，与实施例152同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：554([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.53(2H，m)，1.89-1.97(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例154>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸乙酯

使用参考例166的化合物，与实施例152同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(EI)：526([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，2.10-2.14(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.96(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.41(6H，m)。

<实施例155>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸乙酯

使用参考例166的化合物，与实施例153同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：540([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(6H，t，J＝7.3Hz)，1.93(2H，q，J＝7.3Hz)，1.98-2.02(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，4.13(4H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.01(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.0Hz，1.9Hz)，7.30-7.41(8H，m)。

<实施例156>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸

将实施例152的化合物(2.74g)溶解于乙醇(10mL)中，加入氢氧化钾(330mg)，在50℃下搅拌过夜。用水稀释反应液，加入2mol/L盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(2.38g)。

MS(EI)：512([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，s)，1.53-1.62(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例156>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸

使用实施例153的化合物，与上述实施例156同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：526([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.59(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，4.23-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例158>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸

使用实施例154的化合物，与实施例156同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(EI)：499([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(3H，s)，2.11-2.19(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例159>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸

使用实施例155的化合物，与实施例156同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.94-1.99(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，4.20-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.40(6H，m)。

<实施例160～162>

使用丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二乙酯、烯丙基丙二酸二甲酯，与实施例152同样进行反应后，与实施例156同样进行水解，合成表11所示的化合物。

表11

实施例	R	性状	MS(EI)M⁺
实施例	R	性状	MS(EI)M⁺	160161162	PrBu-CH₂CH＝CH	黄色油状物黄色油状物黄色油状物	540554-

<实施例163>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯

将实施例156的化合物(2.38g)溶解于苯(20mL)中，加入三乙胺(0.711mL)和DPPA(1.10mL)，在室温下搅拌10分钟后使之回流，搅拌1小时30分钟。用30分钟向其中加入甲醇(3.76mL)，搅拌过夜。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(2.04g)。

MS(EI)：541([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.40(1H，m)，1.54(3H，s)，1.56-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.28(1H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.63(3H，s)，4.15-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.61(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例164>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊酸乙酯

使用实施例157的化合物，与实施例163同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：555([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.74(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.32(1H，m)，1.57-1.58(1H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.63(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.78(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例165>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸乙酯

使用实施例158的化合物，使用叔丁醇代替甲醇，与实施例163同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(FAB+)：569([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.58(3H，s)，2.10(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.41(1H，br)，2.53(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.67(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3)，5.02(2H，s)，5.46(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例166>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁酸乙酯

使用实施例159的化合物，与实施例163同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(EI)：541([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.77(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.36-2.49(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.66(3H，s)，4.11-4.27(2H，m)，5.02(2H，s)，5.87(1H，br)，6.86-6.93(3H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例167～169>

使用表11的化合物，与实施例163同样进行反应，合成表12所示的化合物。

表12

实施例	R	R¹	性状	MS(EI)M⁺
实施例	R	R¹	性状	MS(EI)M⁺	167168169	PrBu-CH₂CH＝CH	EtEtMe	无色油状物无色油状物黄色油状物	569-554^*

_*FABMS

<实施例169>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇

使用实施例163的化合物，与实施例39同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：499([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(3H，s)，1.57-1.84(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59-3.69(3H，m)，3.63(3H，s)，4.71(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m)。

<实施例170和171>

(+)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇和(-)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇

用高效液相色谱法(Chiralcel OD，己烷∶异丙醇＝70∶30，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对上述实施例169的化合物进行光学拆分。

由前洗脱部分得到[α]^24.0 _D+15°(C＝1.0，氯仿)的化合物，由后洗脱部分得到[α]^24.7 _D-12°(C＝1.0，氯仿)的化合物。

<实施例172>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊烷-1-醇

使用实施例164的化合物，与实施例39同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(EI)：513([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(3H，s)，3.65-3.70(3H，m)，4.63(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例173和174>

(+)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊烷-1-醇和(-)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊烷-1-醇

用高效液相色谱法(Chiralcel OD，己烷∶异丙醇＝60∶40，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对实施例172的化合物进行光学拆分。

由前洗脱部分得到[α]^25.6 _D+14°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物，由后洗脱部分得到[α]^25.7 _D-15°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物。

<实施例175>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁烷-1-醇

使用实施例165的化合物，与实施例39同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：527([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.82(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.06(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.65-2.80(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.68(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m)。

<实施例176和177>

(+)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁烷-1-醇和(-)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁烷-1-醇

用高效液相色谱法(Chiralpak AD，己烷∶乙醇＝85∶15，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对实施例175的化合物进行光学拆分。

由前洗脱部分得到[α]^25.3 _D+4.6°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物，由后洗脱部分得到[α]^25.6 _D-2.2°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物。

<实施例178>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁烷-1-醇

使用实施例166的化合物，与实施例39同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：499([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，q，J＝7.3Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，3.65(3H，s)，3.77(3H，m)，4.77(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.16(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.41(6H，m)。

<实施例179和180>

(+)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁烷-1-醇和(-)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁烷-1-醇

在与实施例173和174类似的分离条件下，对实施例178的化合物进行光学拆分。

由前洗脱部分得到[α]^25.6 _D+11.1°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物，由后洗脱部分得到[α]^26.1 _D-9.67°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物。

<实施例181～183>

使用表12的化合物，与实施例39同样进行反应，合成表13所示的化合物。

表13

实施例	R	性状	FABMS[M+H]⁺
实施例	R	性状	FABMS[M+H]⁺	181182183	PrBu-CH₂CH＝CH	无色油状物无色油状物无色油状物	528-526

<实施例184>

(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

将实施例169的化合物(527mg)溶解于5mol/L氢氧化钾水溶液(2mL)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(3mL)的混和溶剂中，使之回流，搅拌4天。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(氨基化硅胶，乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)精制残渣，得到浅黄色油状的目的物(311mg)。

MS(FAB+)：442([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.04(3H，s)，1.37-1.67(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，q，J＝9.2Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例185>

(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

使用实施例170的化合物，与上述实施例184同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

元素分析值(％)：C₂₅H₂₈ClNO₂S·1/3H₂O

C H N

计算值： 67.00 6.45 3.13

实测值： 67.03 6.51 3.20

[α]^25.2 _D+2.0°(C＝1.0，氯仿)

<实施例186>

(-)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇

使用实施例171的化合物，与实施例184同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

元素分析值(％)：C₂₅H₂₈ClNO₂S·1/4H₂O

C H N

计算值： 67.23 6.44 3.14

实测值： 67.19 6.44 3.15

[α]^25.5 _D-2.6°(C＝1.0，氯仿)

<实施例187>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-乙基戊烷-1-醇

使用实施例157的化合物，用叔丁醇代替甲醇，与实施例163同样进行反应后，与实施例39同样进行还原，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：555([M]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.55-1.72(6H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.64-3.66(2H，m)，4.49(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.82-6.95(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m)。

<实施例188>

(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇盐酸盐

使用实施例187的化合物，与实施例76同样进行反应，得到淡黄色无定形的目的物。

MS(HR-FAB+)：456.1789

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.75(6H，m)，2.69(2H，m)，3.66(2H，m)，4.21(1H，br s)，5.00(2H，s)，6.84-6.94(3H，m)，7.12-7.23(3H，m)，7.29-7.39(6H，m)。

<实施例189>

(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇

使用实施例173的化合物，与实施例184同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(HR-FAB+)：456.1753

元素分析值(％)：C₂₆H₃₀ClNO₂S·2/5H₂O

C H N

计算值： 67.39 6.71 3.03

实测值： 67.35 6.74 2.89

[α]^25.2 _D+1.4°(C＝1.0，氯仿)

<实施例190>

(-)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇

使用实施例174的化合物，与实施例184同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(HR-FAB+)：456.1773

元素分析值(％)：C₂₆H₃₀ClNO₂S·2/5H₂O

C H N

计算值： 67.39 6.71 3.03

实测值： 67.25 6.62 2.94

[α]^25.5 _D-2.0°(C＝1.0，氯仿)

<实施例191>

(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐

使用实施例175的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

MS(FAB+)：428([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.22(3H，s)，1.72-1.76(2H，m)，2.70(2H，t，J＝8.5Hz)，3.39-3.43(1H，m)，3.47-3.50(1H，m)，5.10(2H，s)，5.54(1H，m)，6.90-7.02(3H，m)，7.24-7.42(9H，m)，7.77(3H，br)。

熔点 150-153℃(iPr₂O)

<实施例192>

(+)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐

使用实施例176的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

MS(FAB+)：428([M+H]⁺)

[α]^24.9 _D+3.8°(C＝1.0，甲醇)

熔点 157-159℃(iPr₂O)

<实施例193>

(-)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐

使用实施例177的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

MS(FAB+)：428([M+H]⁺)

[α]^24.5 _D-4.3°(C＝1.0，甲醇)

熔点 155-158℃(iPr₂O)

<实施例194>

(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇

使用实施例178的化合物，与实施例184同样进行反应，得到淡黄色油状的目的物。

MS(FAB+)：442([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.71(4H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.40(2H，s)，5.02(2H，s)，6.86-6.93(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例195>

(+)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇

使用实施例180的化合物，与实施例184同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(FAB+)：442([M+H]⁺)

[α]^28.5 _D+2.7°(C＝1.0，氯仿)

<实施例196>

(-)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇

使用实施例179的化合物，与实施例184同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(FAB+)：442([M+H]⁺)

[α]^28.5 _D-3.3°(C＝1.0，氯仿)

<实施例197～199>

使表13所示的化合物与实施例184同样进行反应，合成表14所示的化合物。

表14

实施例	R	性状	FABMS[M+H]⁺
实施例	R	性状	FABMS[M+H]⁺	197198199	PrBu-CH₂CH＝CH	无色油状物无色油状物无色油状物	470484468

<实施例200>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-(4-氯苯甲酰基)氨基丁醇

在常温下，将实施例101的化合物(900mg)、对氯苯甲酸(470mg)、WSC(575mg)、三乙胺(0.84mL)的二氯甲烷(30mL)溶液搅拌8小时。加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水的顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(800mg)。

FABMS：552([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.88-2.00(2H，m)，2.37(1H，br)，2.76-2.88(2H，m)，3.73-3.84(2H，m)，4.20-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.39(6H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)。

<实施例201>

2-乙酰氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁烷-1-醇

在实施例101的化合物(5.55g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，在冰冷条件下，加入三乙胺(6.86ml)和乙酰氯(3.50ml)，搅拌4小时。在反应液中加入水后，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制残渣，得到无色粉末状的N，O-二乙酰基化合物(4.21g)。在该化合物(620mg)的乙醇(2.00mL)溶液中，加入5N氢氧化钾水溶液(0.25ml)，在常温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到无色粉末状的目的物(552mg)。

FABMS：456([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.72-1.89(2H，m)，2.02(3H，s)，2.69-2.83(2H，m)，3.63(1H，dd，J＝11.0Hz，5.0Hz)，3.71(1H，dd，J＝11.0Hz，3.0Hz)，3.98-4.01(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，5.02(2H，s)，5.70(1H，d，J＝7.9)，6.87-6.95(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.31-7.41(6H，m)。

熔点 78-81℃(EtOH)

<实施例202>

4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基氨基丁烷-1-醇

在上述实施例201得到的N，O-二乙酰基化合物(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在冰冷条件下，加入氢化铝锂(191mg)，搅拌2小时。在反应液中滴加1mol/L氢氧化钾水溶液，再加入水稀释，进行硅藻土过滤，浓缩溶剂。用硅胶柱色谱法(氨基化硅胶，乙酸乙酯)精制残渣，得到无色油状的目的物(210mg)。

FABMS：442([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.10(3H，t，J＝7.3)，1.63-1.80(2H，m)，1.82(1H，br)，2.58-2.75(5H，m)，3.36(1H，dd，J＝10.5Hz，6.4Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.5Hz，4.0Hz)，5.01(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.40(6H，m)。

<实施例203>

5-[4-(3-苯甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇

在实施例102的化合物(1.20g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷条件下，加入间氯过苯甲酸(588mg)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制残渣，得到无色无定形的实施例203(1.04g)和无色无定形的实施例204(180mg)。

FABMS：544([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.54-1.69(5H，m)，2.7 2-2.78(2H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.67(2H，d，J＝8.5Hz)，4.63(1H，br)，5.10(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.31-7.42(7H，m)，7.60(1H，d，J＝1.2Hz)。

<实施例204>

5-[4-(3-苯甲氧基苯基磺酰基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇

参照实施例203。无色无定形。

FABMS：560([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.54-1.70(5H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.53-3.57(1H，m)，3.67(2H，d，J＝8.5Hz)，4.62(1H，br)，5.10(1H，s)，7.15-7.18(1H，m)，7.32-7.44(7H，m)，7.52(2H，m，J＝6.6Hz，1.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8Hz)，7.87(1H，d，J＝1.9Hz)。

<实施例205>

2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯基亚磺酰基)-2-氯苯基]戊烷-1-醇盐酸盐

使用实施例203的化合物，与实施例76同样进行反应，得到黄色粉末状的目的物。

FABMS：454([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.51-1.58(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06(1H，br)，3.38-3.44(1H，m)，3.53-3.58(1H，m)，5.15(2H，s)，5.26(1H，t，J＝4.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.30-7.51(9H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(3H，br)。

熔点 114-116℃(CH₂Cl₂-iPr₂O)

<实施例206>

2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯基磺酰基)-2-氯苯基]戊烷-1-醇盐酸盐

使用实施例204的化合物，与实施例76同样进行反应，得到淡黄色粉末状的目的物。

FABMS：460([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.51-1.63(4H，m)，2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(1H，br)，3.40-3.43(1H，m)，3.56-3.58(1H，m)，5.21(2H，s)，5.27(1H，t，J＝4.9Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.46(2H，d，J＝6.7Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.80(3H，br)，7.88(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8Hz)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz)。

熔点 154-156℃(CH₂Cl₂-iPr₂O)

<实施例207和208>

(+)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇和(-)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇

将实施例197的化合物溶解于乙腈后，加入Boc₂O，在常温下反应后，蒸馏除去溶剂，然后用高效液相色谱法(Chiralpak OD-H，己烷∶乙醇＝97∶3，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对残渣进行光学拆分。

由前洗脱部分得到[α]^25.1 _D-10.2°(C＝1.08，氯仿)的无色油状物，由后洗脱部分得到[α]^22.9 _D+9.48°(C＝1.16，氯仿)的无色油状物。

FABMS：570([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.76(8H，m)，1.42(9H，s)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.66(2H，m)，4.51(1H，br)，5.02(2H，8)，6.86-6.95(3H，m)，7.14-7.15(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33-7.41(6H，m)。

<实施例209>

(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基戊烷-1-醇

使用上述实施例208的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：470([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02-1.24(2H，m)，1.16-1.24(2H，m)，1.40-1.54(4H，m)，2.66(2H，br s)，3.37-3.38(2H，m)，5.08(2H，s)，5.41-5.43(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31-7.41(8H，m)，7.69-7.83(3H，br)。

熔点 55-57℃.

[α]^23.4 _D+3.9°(C＝0.98，MeOH)

<实施例210～211>

使用丙炔基丙二酸二甲酯、异丁基丙二酸二乙酯，与实施例152同样进行反应，合成表15所示的化合物。

表15

实施例	R	R¹	性状	MS(EI)M⁺
实施例	R	R¹	性状	MS(EI)M⁺	210211	-CH₂CCHi-Bu	MeEt	无色油状物无色油状物	536583^*

_*FABMS[M+H]⁺

<实施例212>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基-2-丙炔基戊酸甲酯

将实施例210的化合物(1.64g)溶解于THF(40mL)中，在冰冷条件下，加入LiAl(OtBu)3H(3.88g)，搅拌。然后缓慢升温至常温，搅拌2天。再次用冰冷却，加入稀盐酸后，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(1.12g)。

FABMS：508([M+H]⁺)

<实施例213>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-异丁基-2-羟甲基戊酸乙酯

使用实施例211的化合物，与上述实施例212同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：540[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.77(7H，m)，2.16(1H，t，J＝6.7Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.60(1H，dd，J＝11.6Hz，6.7Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.6Hz，6.7Hz)，4.11-4.17(2H，m)，5.02(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例214>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基甲基氧甲基-2-丙炔基戊酸甲酯

将实施例212的化合物(1.12g)溶解于乙腈(30mL)中，在冰冷搅拌的条件下，加入二异丙基胺(0.58mL)、MOMCl(0.25mL)。搅拌过夜，加入水后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(1.12g)。

MS(EI)：552[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45-1.50(1H，m)，1.59-1.73(3H，m)，1.94(1H，t，J＝2.4Hz)，2.56-2.73(4H，m)，3.33(3H，s)，3.57-3.74(5H，m)，4.59(2H，s)，5.02(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.39(6H，m)。

<实施例215>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-异丁基-2-甲氧基甲基氧甲基戊酸乙酯

使用实施例213的化合物，与上述实施例214同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：584[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.76(7H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.32(3H，s)，3.57(1H，d，J＝9.8Hz)，3.65(1H，d，J＝9.8Hz)，4.08-4.14(2H，m)，4.57(2H，s)，5.02(2H，s)，6.85-6.95(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.41(6H，m)。

<实施例216>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基甲基氧甲基-2-丙炔基戊酸

在MeOH∶THF＝1∶1(12mL)溶液中加入10％-氢氧化钠水溶液(4mL)，加热回流实施例214的化合物(1.12g)。20小时后，用水稀释，用稀盐酸调节至酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，得到黄色油状的目的物(1.09g)。

MS(EI)：538[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.53-1.77(4H，m)，1.96(1H，t，J＝2.4Hz)，2.59(1H，dd，J＝17.1Hz，2.4Hz)，2.68-2.73(3H，m)，3.33(3H，s)，3.69(1H，d，J＝9.8Hz)，3.73(1H，d，J＝9.8Hz)，4.60(2H，s)，5.01(2H，s)，6.85-6.93(3H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例217>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-异丁基-2-甲氧基甲基氧甲基戊酸

使用实施例215的化合物，与上述实施例216同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

FABMS：556([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，1.47-1.84(7H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31(3H，s)，3.56(1H，d，J＝9.2Hz)，3.65(1H，d，J＝9.2Hz)，4.58(2H，s)，5.01(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例218>

7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基甲基氧甲基-1-庚炔

使用实施例216的化合物，与实施例163同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：568([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.57-1.66(4H，m)，1.85-1.93(1H，m)，1.99(1H，t，J＝2.4Hz)，2.00-2.05(1H，m)，2.64-2.75(4H，m)，3.35(3H，s)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.8Hz)，3.71(1H，d，J＝9.8Hz)，4.61(2H，s)，4.92(1H，s)，5.01(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例219>

7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基甲基氧甲基-2-甲基庚烷

使用实施例217的化合物，与实施例163同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：585[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.58-1.82(7H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(3H，s)，3.56(3H，s)，3.78(1H，d，J＝11.0Hz)，3.87(1H，d，J＝11.0Hz)，4.59(2H，s)，4.70(1H，s)，5.02(2H，s)，6.82-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.32-7.39(6H，m)。

<实施例220>

4-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基甲基氧甲基-1-庚炔

使用实施例218的化合物，与实施例184同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：509[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.51(2H，br)，1.56-1.68(4H，m)，2.01(1H，t，J＝2.4Hz)，2.32(1H，dd，J＝16.5Hz，2.4Hz)，2.38(1H，dd，J＝16.5Hz，2.4Hz)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35(3H，s)，3.37(1H，d，J＝9.2Hz)，3.43(1H，d，J＝9.2Hz)，4.62(2H，s)，5.02(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.15(2H，s)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m)。

<实施例221>

4-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基甲基氧甲基-2-甲基庚烷

使用实施例219的化合物，与实施例184同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：527[M]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.32(4H，m)，1.48-1.62(4H，m)，1.68-1.75(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(1H，d，J＝9.2Hz)，3.32(1H，d，J＝9.2Hz)，3.35(3H，s)，4.61(2H，s)，5.01(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(6H，m)。

<实施例222>

2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙炔基戊烷-1-醇盐酸盐

使用实施例220的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色无定形的目的物。

FABMS：466([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.65(4H，br s)，2.67(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(1H，s)，3.46(2H，br)，5.10(2H，s)，5.56(1H，br)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.30-7.40(8H，m)，7.88(3H，br)。

<实施例223>

2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-异丁基戊烷-1-醇盐酸盐

使用实施例221的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：484([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.84(3H，d，J＝6.7Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07-1.18(2H，m)，1.29-1.33(2H，m)，1.48-1.55(2H，m)，1.62-1.68(1H，m)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07(1H，d，J＝9.8Hz)，3.11(1H，d，J＝9.8Hz)，4.44(1H，br)，5.09(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.8Hz)，7.29-7.42(8H，m)。

<实施例224>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧甲基戊烷-1-醇

将2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(5.00g)溶解于MeCN(100mL)中，在冰冷条件下，加入二异丙基乙胺(2.03mL)、MOMCl(0.88mL)，搅拌16小时达到常温。加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色油状的目的物(2.36g)。

FABMS：602([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，1.81-1.86(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.63-3.72(3H，m)，3.99(1H，br)，4.60(2H，s)，5.02(2H，s)，5.07(1H，br)，6.87(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.43(6H，m)。

<实施例225>

5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧甲基戊醛

使用上述实施例224的化合物，与实施例133同样进行氧化，得到无色油状的目的物。

FABMS：600([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.54-1.60(2H，m)，1.77-1.84(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(3H，s)，3.78(1H，d，J＝9.8Hz)，3.98(1H，d，J＝9.8Hz)，4.57(2H，s)，5.02(2H，s)，5.39(1H，br)，6.86-6.95(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.21-7.39(7H，m)，9.40(1H，s)。

<实施例226>

7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基甲基氧甲基-3-庚烯

将EtPh₃PI(906mg)溶解于THF(20mL)，在氩气环境下，冷却至-78℃，加入LDA(2.20mL)，搅拌10分钟。一旦在0℃下搅拌5分钟后，再次冷却至-78℃，滴加上述实施例225的化合物(1.00g)的THF(10mL)溶液。在-78℃下搅拌1小时，在常温下搅拌1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(172mg)。

FABMS：612([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，1.60-1.66(2H，m)，1.74(3H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，1.89-1.93(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.0Hz)，3.34(3H，s)，3.64(1H，d，J＝9.2Hz)，3.71(1H，d，J＝9.2Hz)，4.60(2H，s)，4.83(1H，br)，5.02(2H，s)，5.30(1H，br d，J＝12.2Hz)，5.54-5.57(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m)。

<实施例227>

3-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-羟甲基-3-庚烯盐酸盐

使用上述实施例226的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：468([M+H]⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.61-1.75(4H，m)，1.77(3H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，2.70(2H，t，J＝8.0Hz)，3.37(1H，d，J＝10.4Hz)，3.45(1H，d，J＝10.4Hz)，5.01(2H，s)，5.19(1H，dd，J＝12.2Hz，1.8Hz)，5.55(1H，dq，J＝12.2Hz，7.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.8Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m)。

<实验例>被测化合物对于小鼠宿主对移植片排斥反应的抑制作用

参考“Transplantation，第55卷，第3号，第578-591页，1993年”记载的方法进行。由BALB/c系雄性小鼠7～12周龄(日本CLEA，日本CHARLES RIVER或日本SLC)采集脾脏。脾脏取出到RPMI-1640培养基(SIGMA、GIBCO或岩城硝子)中，用2片载玻片磨碎，使之通过细胞过滤器(70微米，Falcon)，制成脾细胞浮游液。将该脾细胞浮游液离心，除去上清液后，加入氯化铵-tris等渗缓冲液，使红细胞溶血。用RPMI-1640培养基离心洗涤3次后，浮游于RPMI-1640培养基中。向其中加入丝裂霉素C(协和发酵)，使最终浓度达到25μg/mL，在37℃、5％CO₂下培养30分钟。用RPMI-1640培养基离心洗涤3次后，浮游在RPMI-1640培养基中，达到2.5×10⁸个/mL，以其作为刺激细胞浮游液。使用27G针和微量调节注射器(Hamilton)，将刺激细胞浮游液20μL(5×10⁶个/只)注射于C3H/HeN系雄性小鼠6～12周龄(日本CLEA，日本CHARLES RIVER或日本SLC)的右后肢脚掌部皮下。正常对照组仅注射RPMI-1640培养基。4天后，摘出右膝下淋巴节，使用Mettler AT201型电子天平(METTLER TOLEDO)，测定重量。被测化合物从刺激细胞注射日开始至3天后，1日1次，共计4次，连日腹腔内给药。对照组给予与被测化合物的配制中使用的溶剂相同组成的溶剂。结果如表16所示。

表16

实施例编号	给药量(mg/kg)	抑制率(％)	实施例编号	给药量(mg/kg)	抑制率(％)
实施例编号	给药量(mg/kg)	抑制率(％)	实施例编号	给药量(mg/kg)	抑制率(％)	8496101102127131135136137138139140143145148	10100.31100.3133101030.30.30.3	797344465757697470665560606471	151184185188189191192194196197199209222223227	0.030.10.10.10.030.10.10.10.030.030.30.030.30.30.3	654588787141867063547171577058

如上所示，通式(1)表示的本发明化合物在动物实验模型中确认了其有效性。

工业实用性

如上所述，本发明发现新型的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基醇衍生物，特别是一个芳基的对位具有含氨基醇基的碳链，另一个芳基的间位具有取代基的化合物具有强效的免疫抑制作用。这种具有免疫抑制作用的化合物作为脏器移植和骨髓移植中的排斥反应的预防或治疗药、自身免疫疾病的预防或治疗药、风湿性关节炎的预防或治疗药、牛皮癣或特应性皮炎的预防或治疗药以及支气管哮喘或花粉症的预防或治疗药有用。

Claims

1、一种氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，该氨基醇衍生物用通式(1)表示。

2、如权利要求1所述的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)表示的化合物是通式(1a)表示的化合物。

[式中，Y表示O或S，R₂、R₃、R₅和n与上述定义相同]

3、如权利要求2所述的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述R₃为氯原于。

4、如权利要求2所述的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述R₃为三氟甲基。

5、如权利要求1所述的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)表示的化合物是通式(1b)表示的化合物。

[式中，Y表示O或S，R₂、R₃、R₅和n与上述定义相同]

6、如权利要求5所述的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述R₃为氯原子。

7、如权利要求5所述的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述R₃为三氟甲基。

8、如权利要求1所述的氨基醇衍生物及药理学允许的盐以及其水合物，上述通式(1)表示的化合物是：

1)(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇、

2)(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇、

3)(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇、

4)(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇、

5)(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇、

6)(+)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇、

7)(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇、

8)(-)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇、或

9)3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]己烷-2-醇。

9、一种免疫抑制剂，以氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物中至少一种以上作为有效成分，其特征在于，该氨基醇衍生物用通式(1)表示。

10、如权利要求9所述的免疫抑制剂，其特征在于，以通式(1a)表示的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物中至少一种以上作为有效成分。

[式中，Y表示O或S，R₂、R₃、R₅和n与上述定义相同]

11、如权利要求9所述的免疫抑制剂，其特征在于，以通式(1b)表示的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物中至少一种以上作为有效成分。

[式中，Y表示O或S，R₂、R₃、R₅和n与上述定义相同]

12、如权利要求9至11中任意1项所述的免疫抑制剂，其特征在于，上述免疫抑制剂是自身免疫疾病的预防或治疗药。

13、如权利要求9至11中任意1项所述的免疫抑制剂，其特征在于，上述免疫抑制剂是风湿性关节炎的预防或治疗药。

14、如权利要求9至11中任意1项所述的免疫抑制剂，其特征在于，上述免疫抑制剂是牛皮癣或特应性皮炎的预防或治疗药。

15、如权利要求9至11中任意1项所述的免疫抑制剂，其特征在于，上述免疫抑制剂是支气管哮喘或花粉症的预防或治疗药。

16、如权利要求9至11中任意1项所述的免疫抑制剂，其特征在于，上述免疫抑制剂是脏器移植和骨髓移植中的排斥反应的预防或治疗药。