KR101476591B1

KR101476591B1 - 자가면역성 질환의 치료

Info

Publication number: KR101476591B1
Application number: KR1020147001496A
Authority: KR
Inventors: 라이너 알베르트; 니겔 그라함 쿠케; 바바라 뉘슬라인-힐데샤임; 스펜 바일러
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2014-12-24
Also published as: TNSN08103A1; ES2529724T3; MX2008003170A; TW201034659A; ES2357426T3; IL189665A0; PT1926483E; ZA200801694B; CA2820510A1; TWI372620B; PL2295049T3; WO2007028821A3; KR20080046231A; HK1149906A1; EP2295049A1; JP6077265B2; CN101257899B; EP1926483A2; KR101476451B1; AU2006289100A1

Abstract

본 발명은 특정한 아미노 알코올 유도체를 이용하여, 다발성 경화증, 말초 신경염, 시신경염, 근위축성 측색 경화증 및 포도막염과 같은 여러 자가면역성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<색인어>
아미노 알코올, 다발성 경화증, 자가면역성 질환

Description

자가면역성 질환의 치료 {TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES}

본 발명은 일반적으로 아미노 알코올 및 그의 유도체, 및 보다 구체적으로, 다발성 경화증, 말초 신경염, 시신경염, 근위축성 측색 경화증 및 포도막염과 같은 특정 자가면역성 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

다발성 경화증은 그 병태생리학적 원인이 알려지지 않은, 중추 신경계 (CNS)의 만성 염증성 질환이다. 임상 증상은 면역 적격 세포에 의한 중추 신경계로의 침투와 관련되어 있다. 수초 기본 단백질(myelin basic protein)과 같은 신경항원에 대한 특정한 T 세포 집단은 말초에서 나타날 수 있다. 이는 상기 질환의 진행에 있어서 자가면역성 반응이 관련됨을 시사한다. 이러한 T 세포 매개 자가면역성 장애에 대한 구체적인 치료법은 없으나, 염증 진행 정도를 제한하기 위해 환자에게 아자티오프린(azathioprine)과 코르티코스테로이드를 비롯한 면역억제요법을 실시한다. 그러나, 다발성 경화증의 면역억제요법은 부분적으로만 효과적이며, 대부분의 경우에, 소염치료와 면역억제치료에도 불구하고 단지 질환 진행의 지연만을 제공한다.

따라서, 다발성 경화증 및 기타 관련 질환, 예컨대 말초 신경염, 시신경염 및 근위축성 측색 경화증과 같이 중추 신경 조직 또는 말초 신경 조직에 대한 T-세포 매개 손상과 관련된 질환을 치료하는데 효과적인 다른 치료 요법이 필요하다.

본 발명에 이르러, 아미노 알코올 (예컨대, 하기 개시된 바와 같음)이 다발성 경화증, 말초 신경염, 시신경염, 근위축성 측색 경화증 (루게릭병(Lou Gehrig's disease)) 또는 포도막염과 같은 자가면역성 질환을 치료하는데 유익한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.

도 1은 급성 EAE 모델에서 질환 증상의 방지에 대한 화합물 A의 투여량 반응 효과를 도시한다.
도 2는 만성 재발성 EAE 모델에서 질환 증상의 방지에 대한 화합물 A의 효과를 도시한다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 아미노 알코올은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

R₁은 할로겐, 트리할로메틸, OH, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄알킬술피닐, C₁ _- ₄알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알콕시 (이들의 각 페닐 기는 할로겐, CF₃, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고;

R₂는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₇알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;

R₃은 H, 할로겐, CF₃, OH, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C₁ _- ₄알콕시메틸이고;

R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H이거나, 하기 화학식 a의 잔기이고;

<화학식 a>

(상기 식에서, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 H이거나, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬임)

n은 1 내지 4의 정수이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R_1a는 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄알킬술피닐, C₁ _- ₄알킬-술포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;

R_2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;

R_3a는 H, 할로겐, CF₃, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오 또는 벤질옥시이고;

R_4a는 H, C₁ _- ₄알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C_1-5아실이고;

R_5a는 H, 모노할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시-메틸, C₁ _- ₄알킬-티오메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 -알키닐이고;

R_6a는 H 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R_7a는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 a의 잔기이고;

X_a는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

n_a는 1 내지 4의 정수이다.

화학식 I 및 II의 화합물과 관련하여, 용어 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 용어 "트리할로메틸 기"에는 트리플루오로메틸과 트리클로로메틸이 포함된다. "C₁ _-7 알킬"에는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이 포함된다. 어구 "치환되거나 치환되지 않은 페녹시 기"에는 그 벤젠 고리의 임의의 위치에서 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 트리플루오로메틸, C₁ _- ₄알킬 또는 C_1-4알콕시를 갖는 것이 포함된다. "아르알킬 기" 또는 "아르알킬옥시 기"에서, 용어 "아르알킬 기"에는 벤질, 디페닐메틸, 페네틸 및 페닐프로필이 포함된다. "C₁ _- ₄알콕시", "C₁ _- ₄알킬티오", "C₁ _- ₄알킬술피닐" 또는 "C₁ _- ₄알킬술포닐"에 존재하는 임의의 알킬 잔기에는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이 포함된다. 어구 "치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기"에는 그 벤젠 고리의 임의의 위치에서 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 트리플루오로메틸, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시를 갖는 것이 포함된다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄, R₅ 및 n은 상기 정의된 바와 같고;

R₆는 수소, 할로겐, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.

화학식 Ia의 보다 바람직한 화합물은 R₃이 염소인 화합물, 예를 들어 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올 및 그의 상응하는 포스페이트 유도체인 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르이다. 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 WO 2005/021503에 기재된 절차에 의해 거울상이성질적으로 순수하게 제조될 수 있다.

화학식 II의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다.

<화학식 IIa>

상기 식에서,

Y는 O 또는 S이고;

R_2a, R_3a, R_5a, R_7a 및 n_a는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IIa의 바람직한 화합물은 R₃이 염소인 화합물, 예를 들어 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올; 상응하는 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸] 에스테르; 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올; 및 상응하는 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부틸] 에스테르이다.

화학식 I 및 II의 화합물은 공지되어 있고, 예를 들어 각각 WO 03/029205, WO 03/029184 및 WO 04/026817에 개시되어 있고, 인산화된 유도체는, 예를 들어 WO 04/074297에 개시되어 있으며, 이들 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다. 화학식 I 및 II의 화합물은 상기 인용된 문헌에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 인산화된 유도체 화합물, 예를 들어 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는, 예를 들어 WO 2005/021503 (예를 들어, 페이지 11 및 12 참조)에 기재된 인산화된 화합물을 합성하는 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의, 특히 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물 및 그의 인산화된 유도체는, 예를 들어 문헌 [Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670 (2003)]에 기재된 절차를 이용하여 고순도로 제조될 수 있다. 예로써, 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물인 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 상기 문헌 [Hinterding et al. (2003)]의 절차를 이용하여, 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

a) 디옥산/아세토니트릴 또는 DMF/물 (용해도에 따라 달라짐) 중의 1 당량의 화합물 1 및 1.2 당량의 Boc-무수물 + 물 중의 1.2 당량의 NaOH 1 M (RT, 밤새).

b) CH₂Cl₂ 중의 1 당량의 단계 a)의 생성물, 1.5 당량의 2-니트로벤조일클로라이드 및 1.6 당량의 피리딘 (RT, 밤새).

c) 톨루엔 중의 1 당량의 단계 b)의 생성물, 3 당량의 아세톤디메틸아세탈 및 0.1 당량의 p-TsOH·H₂O (95℃, 3시간).

d) MeOH/THF (1/1) 중의 1 당량의 단계 c)의 생성물 및 0.075 당량의 K₂CO₃ (분말) (RT, 4시간).

e) 무수 THF 중의 1 당량의 단계 a)의 생성물, 6 당량의 테트라졸 (톨루엔으로부터 재결정화되거나 또는 CH₃CN 중의 0.45 M) 및 2 당량의 디-t-부틸디에틸포스포라미다이트 (RT, 3시간).

f) 5 당량의 H₂O₂ (30％)를 직접 단계 e)의 반응 혼합물에 첨가 (0℃, 1시간).

단리: 반응 혼합물을 티오황산나트륨 (물 중에 포화됨)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x)하였다.

화학식 II 및 화학식 IIa의 화합물, 예를 들어 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올 및 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올은, 예를 들어 EP 1 548 003 A1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 높은 광학적 순도의 화학식 II 및 IIa의 화합물은, 예를 들어 상기 문헌 [Hinterding et al. (2003)] 및 문헌 [Hinterding et al., Tetra Lett, Vol. 43, No. 45, pp. 8095-8097 (2002)]에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II 및 IIa의 화합물의 광학적 활성 포스페이트 유도체, 예를 들어 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸] 에스테르 및 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부틸] 에스테르는 상기 문헌 [Hinterding et al. (2003)]에 기재된 바와 같이 높은 순도로 제조될 수 있다.

화학식 I 및 II의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 또는 수화물로 존재할 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예에는 무기산과의 염 (예컨대, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드), 유기산과의 염 (예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 염)이 있다.

화학식 I 및 II의 화합물이 분자내 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 그러한 화합물에는 여러 광학이성질체 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 포함되는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 구체적인 발견에 따라,

1.1 말초 신경염, 시신경염, 근위축성 측색 경화증 및 포도막염으로 구성된 군에서 선택된 자가면역성 질환의 치료가 필요한 대상체에게, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법

1.2 다발성 경화증의 치료가 필요한 대상체에게, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법

1.3 탈수초성 질환(demyelinating disease) (예를 들어, 다발성 경화증 또는 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome))의 치료가 필요한 대상체에게, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 증상을 경감시키거나 그의 진행을 지연시키기 위한 방법

1.4 다발성 경화증으로 확진된 대상체에게, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신체적 장애의 진행을 지연시키고, 임상 재발률을 감소시키기 위한 방법

1.5 다발성 경화증으로 의심되거나 확진된 대상체에게, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 뇌 병변의 발병 또는 중추 신경계 탈수초의 진행을 감소시키기 위한 방법

1.6 2차 탈수초화, 예를 들어 다발성 경화증의 2차 발병의 치료가 필요한 대상체에게, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 방지하거나 지연시키기 위한 방법

1.7 시신경염의 치료가 필요한 대상체에게, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시신경염의 치료 방법 (시신경염은 임상적으로 확정된 다발성 경화증의 높은 위험성과 관련된 1차 증상일 수 있음)

2.1 상기 1.1에 따른 방법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염

2.2 상기 1.2 내지 1.7에 따른 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.

3.1 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 1.1에 따른 방법에 사용하기 위한 제약 조성물

3.2 R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 상기 1.2 내지 1.7에 따른 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 제약 조성물

4.1 상기 1.1에 따른 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도

4.2 상기 1.2 내지 1.7에 따른 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도

가 제공된다.

용어 "유효량"은, 환자에게 투여했을 때 자가면역성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 말초 신경염, 시신경염, 근위축성 측색 경화증 (루게릭병) 및 포도막염을 치료하기에 효과적인 화학식 I 또는 II의 화합물의 양을 지칭한다. 자가면역성 질환의 치료와 관련하여, 질환의 증상, 및 자가면역성 질환의 치료를 나타내는 당업계에 공지된 임의의 다른 지표를 감소시키는 것이 포함된다.

상기 상술된 바와 같이, 상기 질환, 장애 또는 질병을 치료하는데 있어서 화학식 I 및 II의 화합물의 유용성은, 예를 들어 하기 기재된 방법에 따른 동물 실험 방법 및 임상 실험으로 입증될 수 있다. 인간 질환의 조직병리학적, 임상적 공유 특징에 기초하여, 가장 널리 사용되는 다발성 경화증 동물 모델은 실험용 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 모델이다.

<방법>

동물 모델: 급성 실험용 자가면역성 뇌척수염 (EAE)의 단상(monophasic) 모델 및 만성 재발형이 다발성 경화증에 대한 동물 모델로 유익할 것으로 간주된다. 완전 프로인드 아주반트(complete Freund's adjuvant)에 에멀젼화된 CNS 조직 또는 MBP를 감수성 동물의 꼬리 기부로 단회 주사하여 EAE를 유도할 수 있다. 단상 급성 마비성 질환은 감수성 랫트 계통 (예를 들어, 루이스(Lewis), 위스타(Wistar) 랫트)에서 감작 후 약 8 내지 11일경에 나타난다. 증상이 있는 랫트는 이후 7일 내에 회복되나, 다른 종에서의 발병은 보통 치사적이다. 만성 재발성 질환 모델에서 랫트는 급성 질환 발병 기간 이후에 1 내지 3회의 재발을 겪는다. 보통 이러한 재발은 매우 경증에서부터 증증이며, 급성 발병 기간 후 20일 내지 100일 내에 관찰된다.

1. 급성 EAE 모델

암컷 루이스 랫트의 뒷발에 기니아피그 척수와 완전 프로인드 아주반트 [디프코(Difco) H37 RA] (기니아피그 척수 3.5 g + 0.9％ NaCl 3.5 mL + 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) [디프코 H37 RA] 105 mg + CFA [디프코 H37 RA] 7 mL)의 혼합물 0.1 mL를 진피내 주사하여 면역화시킨다. 군 당 5 내지 10마리의 랫트를 사용하며, 신체 증상을 0 내지 3의 등급으로 매일 판정한다. 병에 걸린 동물의 수와 그 질환의 발병 시간을 기록한다. 시험 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물, 예를 들어 [화합물 A: 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로판-1,3-디올; 화합물 B: (R)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올; 및 화합물 C: (R)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올]을 0일에서 13일까지 경구 위관 영양법으로 매일 투여한다. 처치한 군과 처치하지 않은 군 사이의 통계적 유의성을 ANOVA 분산 분석법에 이어 둔 다중 비교법(Dunn's multiple comparison)을 이용하여 매일 분석한다. 약물 처치를 하지 않은 경우, 질환의 증상 (꼬리와 양 뒷다리의 마비)은 보통 8 내지 11일 내에 발현된다.

임상 등급:

1 = 꼬리 강직성 실조

2 = 한쪽 또는 양쪽 뒷다리의 약화, 또는 경미한 운동실조증

3 = 요실금을 동반하는 중증의 운동실조증 또는 마비

하기 표 1에 나타난 바와 같이, 상기 모델에 화합물 A, B 및 C를 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 투여하는 경우, 질환 증상을 방지한다.

도 1에 도시된 바와 같이, 상기 모델에 화합물 A를 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 경구 투여하는 경우, 질환 증상을 방지한다.

도 1은 급성 EAE 모델에서 질환 증상의 방지에 대한 화합물 A의 투여량 반응 효과를 도시한다.

2. 만성-재발성 EAE 모델

루이스 랫트의 뒷발에 완전 프로인드 아주반트 중의 기나아피그 척수 에멀젼을 주사하여 만성-재발성 EAE를 유도한다. 군 당 6 내지 10 마리의 랫트를 사용하며, 신체 증상을 0 내지 3의 등급으로 매일 판정한다. 병에 걸린 동물의 수와 그 질환의 발병 시간을 기록한다. 16일째 (최초 질환 발병 기간 후)에 시험 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 화합물 A로 처치하기 시작하여, 31일째까지 지속한다. 처치한 군과 처치하지 않은 군 사이의 통계적 유의성을 ANOVA 분산 분석법에 이어 둔 다중 비교법을 이용하여 매일 분석한다. 약물 처치를 하지 않은 경우, 감작된 랫트의 80 내지 100％가 면역화 이후 처음 40일 동안 임상적 재발을 나타낸다.

임상 등급:

1 = 꼬리 강직성 실조

2 = 한쪽 또는 양쪽 뒷다리의 약화, 또는 경미한 운동실조증

3 = 요실금을 동반하는 중증의 운동실조증 또는 마비

도 2에 도시된 바와 같이, 만성 재발성 EAE 모델에 화합물 A를 0.3 mg/kg/일의 투여량으로 투여하는 경우, 임상적 재발을 방지한다. 도 2는 만성 재발성 EAE 모델에서 질환 증상의 방지에 대한 화합물 A의 효과를 도시한다.

화합물 B 및 C에 대해, 화합물 A에서 얻어진 것과 유사한 결과가 관찰될 것으로 기대된다.

3. 만성 EAE 모델

DA 랫트에서 AEA의 유도는 문헌 [Lorentzen et al, 1995, J. Neuroimmunol.; 63(2):193-205] 및 [Adelmann et al, 1995, J. Neuroimmunol.; 63(1):17-27]에 기재된 바와 같이 유도된다. 요컨대, 0.02 μg/ml의 정제된 재조합 랫트 MOG 단백질로 보충한, DA 랫트 뇌의 균질화물과 소 척수의 균질화물의 혼합물로 랫트를 면역화시킨다. 상기 혼합물을 균질화시킨 다음, 4 mg/ml의 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37RA(CFA)를 함유하는 완전 프로인드 아주반트와 1:1 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 폴리트론(Polytron) PT3100 균질화기 (스위스 루체른 소재 키네마티카(Kinematica))를 사용하여 균질화시킨다. 이어서, 랫트의 꼬리 후근에 200 μl의 항원/CFA를 단회 피하주사한다. 생성된 만성 질환을 진행성 마비의 수치 등급으로 평가한다. 0, 마비 없음; 1, 꼬리 강직성 실조; 2, 뒷다리의 약화 또는 운동실조증; 3, 요실금을 동반하거나 동반하지 않는 뒷다리 마비; 4, 뒷다리와 앞다리 마비; 5, 빈사상태 또는 사망. 임상적 스코어는 매일 기준으로 평가하며, 체중은 2일에 한 번 측정한다. 처치 전, 임상 질환이 피크일 때, 임상 질환 스코어가 동등해지도록 동물군을 재배치한다. 동물 처치는 임상 질환이 피크일 때 12일째에 시작하고, 33일째 (면역화-이후)까지 매일 지속한다 (총 22일). 시험 화합물 또는 비히클 (대조군용)을 경구로 매일 투여한다.

상기 분석에서, 화합물 A는 만성 EAE를 억제하는데 효과적인 0.3, 0.1 또는 0.03 mg/kg/d의 투여량으로 경구 투여된다. 통계적 분석 결과, 비히클 군과 비교하여 화합물 A의 각 투여량으로 임상 질환이 유의하게 감소함이 입증되었다.

<임상 시험>

적합한 임상 연구는, 예를 들어 상기 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 말초 신경염, 시신경염, 근위축성 측색 경화증 및 포도막염을 앓는 환자에서의 개방-표지, 투여량-상승 또는 무작위 이중 맹검 연구이다. 상기 자가면역성 질환에 대한 유익한 효과는 당업자에게 그 자체로 공지된 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 측정할 수 있다. 또한, 이러한 연구는 활성 성분으로 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용하는 단일요법의 효과와, 이들 화합물과 제2 약물 물질과의 조합물의 효과를 비교하는데 적합할 수 있다.

예를 들어, 재발-관해성 다발성 경화증을 앓는 환자 50명에게 시험 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물, 바람직하게는 R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 1일 0.5 내지 50 mg의 투여량으로 경구 투여한다. 환자의 일반적인 임상 상태를 신체 검사 및 실험용 검사에 의해 매주 조사한다. 질환 상태와 질환 진행의 변화를 2개월마다 방사선 검사 (MRI) 및 신체 검사에 의해 평가한다. 환자는 처음에 2 내지 6개월 동안 처치를 받는다. 이후, 환자의 질환이 진행되지 않고, 약물이 충분히 내성을 나타내지 않는 한, 처치를 유지한다.

평가를 위한 주요 변수: 안전성 (부작용), 기준 혈청 생화학 및 혈액학, 자기 공명 영상 (MRI).

재발-관해성 다발성 경화증 환자 대신, 탈수초와 일치하고, 예를 들어 안과학적 검사 또는 신경학적 검사에 의해 시신경 (한쪽 시신경염), 척수 (예를 들어, 불완전 횡단척수염) 또는 뇌간 또는 소뇌 (뇌간 증후군 또는 소뇌 증후군)가 관련됨이 확인되며, 처음으로 단리되어 확진된 신경학적 증상이 있는 환자에게, 화학식 I 또는 II의 화합물, 바람직하게는 R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 임상적 처치를 실시할 수 있다.

본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 1일 투여량은, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 1일 투여량으로 약 0.1 내지 100 mg을 단회 투여 또는 분할 투여하는 것이 바람직하다. 환자를 위해 적합한 1일 투여량은, 예를 들어 0.1 내지 50 mg (경구) 정도이다. 상기 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제, 캡슐제, 음용액의 형태로), 비강내로, 폐내로 (흡입에 의함) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 주사 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는, 약 0.1 내지 30 mg, 보통 0.25 내지 30 mg (예를 들어, 약 0.1 내지 5 mg)의 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.

화학식 I 또는 II의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제, 캡슐제의 형태로), 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 주사 현탁액의 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비강내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 포스페이트 유도체는 비경구로 투여되는 것이 바람직하다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

화학식 I 또는 II의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 같은 정도의 활성을 나타낸다.

화학식 I 또는 II의 화합물은 단일 활성 성분으로 투여되거나, 예를 들어 상기 언급된 자가면역성 장애를 치료하기 위한 면역억제제, 면역조절제 또는 기타 소염제와 같은 다른 약물과 함께 (예를 들어, 상기 약물에 대한 아주반트로서) 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 인터페론 (예를 들어, PEG화되거나 PEG화되지 않은 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론; 예컨대 피하, 근육내 또는 경구 경로로 투여됨); 변형된 펩티드 리간드, 예컨대 글라티라머(Glatiramer) (예를 들어, 아세테이트의 형태); 여러 T-세포 표면 마커에 대한 단일 클론 항체, 예를 들어 나탈리주맙(natalizumab) (ANTEGREN(등록상표)) 또는 알렘투주맙(alemtuzumab); 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신 (예를 들어, ABT-281, ASM981 등); 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 또는 덱사메타손); 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 미톡산트론; 레플루노마이드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페노레이트 모페틸; 15-데옥시페르구알린, 또는 그의 면억억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제 단일 클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체 (예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86) 또는 이들의 리간드에 대한 단일 클론 항체; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 한 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 한 부분을 갖는 재조합 결합 분자 [예를 들어, CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 명시됨) 또는 그의 돌연변이체 (예를 들어, LEA29Y)]; 부착 분자 억제제, 예를 들어, LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 ICAM-3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 카텝신 S 억제제; mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779 또는 ABT578); 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 시클로스포린 A, FK 506 또는 ISA Tx247)와 함께 사용될 수 있다.

화학식 I 또는 II의 화합물이 다른 면역억제/면역조절 또는 소염 요법과 조합하여 투여되는 경우, 병용-투여되는 면억억제 화합물, 면역조절 화합물 또는 소염 화합물의 투여량은 병용-약물의 유형 (예를 들어, 스테로이드인지 칼시뉴린 억제제인지에 따라), 사용되는 구체적인 약물, 치료되는 질병 등에 따라 달라질 것이다.

따라서, 보다 추가적인 국면에서, 본 발명은

5. 무독성이며 치료적으로 효과적인 양의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물), 및 1종 이상의 제2 약물 물질 (예를 들어, 상기 나타낸 바와 같음)의 병용 투여 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로)를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법

6. a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, R₄ 및 R₅가 각각 H인 화학식 I의 화합물 또는 R_7a가 H 또는 C₁ _- ₄알킬인 화학식 II의 화합물)인 제1 약제, 및 b) 1종 이상의 제2 약물 물질 (예를 들어, 상기 나타낸 바와 같음)을 포함하는 제약 조합물 (예를 들어, 키트) (키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있음)

을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "병용 투여" 또는 "조합 투여" 등은 환자 1인에 대한 선택된 치료제의 투여가 포함되는 것을 의미하고, 약제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시점에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 2종 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질 둘 모두가 단일체 또는 단일 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질 둘 모두가 분리체로서 환자에게 동시에, 함께, 또는 구체적인 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자 체내에서 치료적으로 효과적인 수준의 2종의 화합물을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염

,
또는 그의 포스페이트 유도체인 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염

또는

을 단일 활성 성분으로 포함하는, 근위축성 측색 경화증 또는 포도막염의 치료를 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물.

또는
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 근위축성 측색 경화증의 치료를 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염의 치료를 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물.
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