BRPI0615906A2 - tratamento de doenças autoimunes - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTO DE DOENçAS AUTOIMUNES A presente invenção refere-se a métodos para tratar várias do- enças autoimunes, tais como esclerose múltipla, neurite periférica, neurite ótica, esclerose lateral amiotrófica, e uveíte utilizando derivados de amino álcool específicos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTOIMUNES".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se de um modo geral a amino álco-ois e derivados dos mesmos, e mais especificamente ao seu uso para tratardoenças autoimunes particulares, tais como esclerose múltipla, neurite peri-férica, neurite ótica, esclerose lateral amiotrófica e uveíte.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica do sistemanervoso central (CNS) com uma causa patofisiológica desconhecida. Asmanifestações clínicas são associadas com a infiltração do sistema nervosocentral por células imunocompetentes. Populações específicas de células Tvoltadas para neuroantígenos, tais como a proteína básica mielina, podemser demonstradas na periferia. Isto sugere o envolvimento de uma respostaautoimune no desenvolvimento da doença. Embora não haja qualquer tra-tamento específico para este distúrbio autoimune mediado por células T, ospacientes recebem terapia imunossupressora que inclui azatioprina e corti-costeróides para limitar a extensão do processo inflamatório. A terapia imu-nossupressora da esclerose múltipla, no entanto, é apenas parcialmenteeficaz, e na maioria dos casos só oferece um retardo na progressão da do-ença apesar do tratamento antiinflamatório e imunossupressor.
Por conseguinte, são necessários outros terápicos que sejameficazes no tratamento da esclerose múltipla e de outras doenças associa-das inclusive aquelas que envolvem danos mediados pelas células T ao te-cido nervoso central ou periférico, tais como neurite periférica, neurite óticae esclerose lateral amiotrófica.
Foi agora descoberto que um amino álcool tal como descrito a-diante tem um efeito benéfico no tratamento de doenças autoimunes taiscomo esclerose múltipla, neurite periférica, neurite ótica, esclerose lateralamiotrófica (doença de Lou Gehrig) ou uveíte.
Amino álcoois que podem ser usados de acordo com a invençãosão compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que X é O, S, SO ou S02;
R1 é halogênio, trihalometila, OH1 Ci.7alquila, C1^alcoxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH1 CH2-CH2-OH1 C1^alquiltio, C1^alqurlsulfinila, Ci-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilCi-4alquila oufenil-Ci.4alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3, C1^alquil ou Ci-4alcóxi;
R2 é H, halogênio, trihalometil, C1^alcoxi, C1^alquil, fenetil oubenzilóxi;
R3 é H, halogênio, CF3, OH, C1-Talquill C1^alcoxi, benzilóxi, fenilou C1^alcoximetila;
cada um de R4 e R5, é independentemente H ou um resíduo defórmula (a)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que cada um de R8 e R9 é, independentemente, H ou C1.4alquil opcionalmente substituído com halogênio; eη é um inteiro de 1 a 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou um composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 3</formula>em que
R1a é halogênio, trihalometila, C1^alquila, C1^alcoxi, C1^alquiltio,C1^alquilsulfinila, C1^alquil-Sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituídos;
R2a é H, halogênio, trihalometila, C1^alquila, C1^alcoxi, aralquilaou aralquilóxi;
R3a é Η, halogênio, CF3, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio oubenzilóxi;
R4a é H, C1-4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituídas, ou C1-5acil alifática inferior;
R5a é H, monohalometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi-metila, C1-4alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;
R6a é H ou C1-4alquila;
R7a é H, C1-4alquila ou um resíduo de fórmula (a) como definidoacima,
Xa é O, S, SO ou SO2; e
na é um inteiro de 1 a 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
No que se refere aos compostos de fórmulas (I) e (II), o termo"halogênio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "grupo trihalometila"abrange trifluormetila e triclorometila. "C1-4 alquila" abrange alquila de cadeiareta ou ramificada, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila ou heptila. A expressão "grupo fenóxi substituído ounão-substituído" abrange aqueles que têm, em qualquer posição de seu anelbenzeno, um átomo de halogênio, tal como flúor, cloro, bromo e iodo, triflu-ormetila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi. O termo "grupo aralquila" como em " gru-po aralquila" ou " grupo aralquilóxi" abrange benzila, difenilmetila, fenetila efenilpropila. Qualquer parte presente em "C1-4alcóxi", "C1-4alquiltio", "C1-4alquilsulfinila" ou "C1-4alquilsulfonila" abrange C1-4alquila de cadeia reta ouramificada, por exemplo metila, etila, propila, isopropila ou butila. A expres-são "grupo aralquila substituída ou não-substituída" abrange aqueles quetêm, em qualquer posição de seu anel benzeno, um átomo de halogênio, talcomo flúor, cloro, bromo e iodo, trifluormetila, alquila inferior tendo 1 - 4 á-tomos de carbono, ou alcóxi inferior tendo 1 - 4 átomos de carbono.
Compostos de fórmula I preferidos são compostos de fórmula Ia<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R2, R3, R4, R5 e η são como definidos acima; eR6 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C1-4alcóxi ou trifluormeti-la.
Outros compostos de fórmula (Ia) preferidos são aqueles emque R3 é cloro, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol e seu derivado fosfato correspondente, mono-2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propil] éster do ácido fosfó-rico. O mono-2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propil] éster doácido fosfórico pode ser preparado enantiomericamente puro pelos proce-dimentos descritos no documento WO 2005/021503.
Compostos de fórmula II preferidos são compostos de fórmula
(IIa)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em queY é O ou S; e
R2a, Rea. Rea, R?a e na são como definidos acima.Compostos de fórmula (IIa) preferidos são aqueles em que R3 épor exemplo, 2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clqrofenil]-2-cloro,por exemplo, 2-amino-4-[4-(3-benziloxinilto)-2-clorofenil]-2metilbutano-1 -ol; o mono-2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutil] éster do ácido fosfórico correspondente; 2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutano-1-ol; e o mono-2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutil] éster do ácido fosfórico correspon-dente.
Os compostos de fórmulas I e Il são conhecidos e estão descri-tos por exemplo nos documentos W003/029205, WO 03/029184 eW004/026817, respectivamente, os derivados fosforilados estando apresen-tados por exemplo no documento W004/074297, cujo conteúdo está aquiincorporado em sua integridade a título de referência. Os compostos de fór-mulas I e Il podem ser preparados da maneira descrita nas referências cita-das acima.
Derivados fosforilados de composto de fórmula (I), por exemplo,mono-2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propil] éster do ácidofosfórico, podem ser preparados utilizando os procedimentos para a síntesede compostos fosforilados descritos, por exemplo, no documento WO2005/021503 (vide, por exemplo, páginas 11 e 12). Compostos oticamenteativos de fórmula estrutural (I) e derivados fosforilados dos mesmos, em par-ticular de fórmula (Ia), podem ser preparados com alta pureza utilizando oprocedimento descrito, por exemplo, em Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11,págs. 1667-1670 (2003). Como exemplo, um composto oticamente ativo defórmula estrutural (Ia), mono-2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propil] éster do ácido fosfórico, pode ser preparado da maneiradescrita no esquema abaixo utilizando os procedimentos de Hinterding et al.(2003) supra.
<formula>formula see original document page 6</formula>
a) 1 equivalente de composto 1 e 1,2 equivalente de Boc-anidrido em dioxano/acetonitrila ou DMF/água (depende da solubilidade) +1,2 equivalente de NaOH 1 M em água (temperatura ambiente, uma noite).
b) 1 equivalente da etapa a), 1,5 equivalente de cloreto de 2-nitrobenzoíla e 1,6 equivalente de piridina em CH2CI2 (temperatura ambien-te, uma noite).
c) 1 equivalente da etapa b), 3 equivalentes de acetonadimetila-cetal e 0,1 equivalente de P-TsOH-H2O em tolueno (95°C, 3 horas).
d) 1 equivalente da etapa c) e 0,075 equivalente de K2CO3 (pó)em MeOH/THF (1/1) (RT, 4 horas).
e) 1 equivalente da etapa a), 6 equivalentes de tetra-zol(recristalizado a partir de tolueno ou 0,45 M em CH3CN) e 2 equivalentesde di-í-butildietilfosforamidito em THF seco (RT, 3 horas).
f) 5 equivalentes de H2O2 (30%) diretamente na mistura reacio-nal da etapa e) (0°C, 1 hora).
Isolamento: a mistura reacional é resfriada bruscamente comtiossulfato de sódio (saturado em água) e extraída com acetato de etila (3 x).
<formula>formula see original document page 7</formula>
Os compostos de fórmulas Il e lia, por exemplo, 2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutano-1 -ol e 2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutano-1-ol podem ser preparados porexemplo da maneira descrita no documento EP 1 548 003 A1. A preparaçãodestes compostos de fórmulas II e IIa com alta pureza ótica pode ser prepa-rada pelos procedimentos descritos, por exemplo, em Hinterding et al.
(2003), supra; e Hinterding et al., Tetra Lett, Vol. 43, N0 45, págs. 8095-8097(2002). Derivados oticamente ativos do tipo fosfato de compostos de fórmu-las estruturais Il e lia, por exemplo, mono-2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutil] éster do ácido fosfórico e mono-2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutil] éster do ácido fosfórico, podem serpreparados com alta pureza da maneira descrita em Hinterding et al. (2003),supra.
Os compostos de fórmulas I e Il podem existir na forma livre ouna forma de sal, ou como um hidrato. Exemplos de sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmulas I e II incluem sais com ácidos inorgâ-nicos, tais como cloridrato e bromidrato, sais com ácidos orgânicos, tais co-mo sais de acetato, trifluoracetato, citrato, tartarato, metanossulfonato.
Quando os compostos de fórmulas I e II têm um ou mais centrosassimétricos na molécula, entende-se que tais compostos abrangem os vá-rios isômeros óticos, assim como racematos, diastereoisômeros e misturasdos mesmos.
De acordo com as descobertas particulares da presente invenção, ela fornece
1.1 um método para tratar uma doença autoimune selecionadado grupo que consiste em neurite periférica, neurite ótica, esclerose lateralamiotrófica e uveíte em um indivíduo com necessidade de tal tratamento,método este que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi-caz de um composto de fórmula I ou II ou de um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
1.2 um método para tratar esclerose múltipla em um indivíduocom necessidade de tal tratamento, método este que compreende adminis-trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I emque cada um de R4 e R5 é H ou de um composto de fórmula Il em que R7a éH ou Ci-4alquila, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
1.3 um método para aliviar ou retardar a progressão dos sinto-mas de uma doença desmielinizante, por exemplo, esclerose múltipla ouSíndrome de Guillain-Barré, em um indivíduo com necessidade de tal trata-mento, método este que compreende administrar ao indivíduo uma quanti-dade eficaz de um composto de fórmula I em que capa um de R4 e R5 é Hou de um composto de fórmula Il onde R7a é H ou Ci-4alquila, ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
1.4 um método para reduzir a progressão de incapacidade físicaou reduzir a taxa de reincidências clínicas em um indivíduo com esclerosemúltipla estabelecida, método este que compreende administrar ao indivíduouma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em que cada um de R4e R5 é H ou de um composto de fórmula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
1.5 um método para reduzir o desenvolvimento de lesões cere-brais ou a progressão de desmielinização do sistema nervoso central em umindivíduo com esclerose múltipla suspeita ou estabelecida, método este quecompreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula I em que cada um de R4 e R5 é H ou de um composto de fór-mula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, ou de um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
1.6 um método para prevenir ou retardar um segundo eventodesmielinizante, por exemplo uma segunda crise de esclerose múltipla, emum indivíduo com necessidade do mesmo, método este que compreende ·administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em que cada um de R4 e R5 é H ou de um composto de fórmula Il em queR7a é H ou Ci.4alquila, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
1.7 um método para tratar neurite ótica em um indivíduo comnecessidade do mesmo, método este que compreende administrar ao indi-víduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em que cada umde R4 e R5 é H ou de um composto de fórmula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Neurite ótica pode ser um primeiro sintoma associado a um altorisco de esclerose múltipla clinicamente definida.
2.1 um composto de fórmula I ou Il ou de um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, para uso em um método de acordo com o item1.1 acima.
2.2 um composto de fórmula I em que cada um de R4 e R5 é Hou de um composto de fórmula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em qualquer um dosmétodos de acordo com os itens 1.2 a 1.7 acima.
3.1 uma composição farmacêutica para uso em um método deacordo com o item 1.1 acima, compreendendo um composto de fórmula I ouII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou maisdiluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
3.2 uma composição farmacêutica para uso em qualquer umdos métodos de acordo com os itens 1.2 a 1.7 acima, compreendendo umcomposto de fórmula I em que cada um de R4 e Rs é H ou um composto defórmula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, junto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceutica-mente aceitáveis.
4.1 Uso de um composto de fórmula I ou Il ou de um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento parauso em um método de acordo com o item 1.1 acima.
4.2 Uso de um composto de fórmula I em que cada um de R4 eR5 é H ou de um composto de fórmula formula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na prepara-ção de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos de acordocom os itens 1.2 a 1.7 acima.
O termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de umcomposto de fórmula I ou Il que, quando administrada ao paciente, é eficazpara tratar uma doença autoimune, tal como esclerose múltipla, neurite peri-férica, neurite ótica, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig) euveíte. Com relação ao tratamento de uma doença autoimune este incluiuma redução dos sintomas da doença, e quaisquer outros indicadores co-nhecidos na técnica que mostram o tratamento da doença autoimune.
A utilidade dos compostos de fórmulas I e Il no tratamento dasdoenças, distúrbios ou condições especificadas acima pode ser demonstra-da em métodos de teste em animais assim como na clínica, por exemplo deacordo com os métodos descritos adiante. O modelb animal mais ampla-mente usado para esclerose múltipla é a encefalomielite autoimune experi-mental (EAE), baseada em aspectos histopatológicos e clínicos comparti-lhados com a doença humana.
MÉTODOS
Modelos animais: o modelo monofásico de encefalomielite au-toimune experimental (EAE) aguda e da forma recidivante crônica são con-siderados modelos animais educativos para esclerose múltipla. A EAE podeser induzida em animais suscetíveis por uma única injeção de tecido doCNS ou MBP emulsificado em adjuvante de Freund completo na base dorabo. Aparece uma doença paralítica aguda monofásica em cepas de ratosuscetíveis, por exemplo, ratos Lewis, Wistar, cerca de 8 - 11 após a sensi-bilização. Os ratos sintomáticos se recuperam nos 7 dias subsequentes,mas em outras espécies a crise geralmente é letal. Nos modelos da doençarecidivante crônica os ratos sofrem de uma a três recidivas após a crise dadoença aguda. Estas recidivas geralmente são de muito brandas a severase são observadas em 20- 100 dias após a crise aguda.
1. MODELO DE EAE AGUDA
Ratas Lewis são imunizadas,por injeção intracutânea nas patastraseiras com 0,1 ml de uma mistura de cordão espinhal de porquinho-da-índia e adjuvante de Freund completo [Difco H37 RA] (3,5 g de cordão espi-nhal de porquinho-da-índia + 3,5 ml de NaCI a 0,9% + 105 mg de M. tuber-culosis [Difco H37 RA] + 7 ml de CFA (Difco H37 RA). São usados cinco -dez ratos por grupo e os sintomas somáticos são avaliados diariamente emuma escala de 0 - 3. O número de animais doentes assim como o tempo deaparecimento da doença são anotados. Compostos de teste, por exemploum fórmula I ou II, por exemplo [Composto A: 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol; Composto B: (R)-2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutano-1-ol; e Composto C: (R)-2-amino-4-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-2-etilbutano-1 -ol) são adminis-trados diariamente dos dias 0-13 dias por gavagem oral. A significânciaestatística entre os grupos tratado e não tratado é analisada diariamenteusando a análise de variância ANOVA seguida de comparações múltiplas deDunn. Na ausência de tratamento com fármaco os sintomas da doença (pa-ralisia do rabo e ambas as pernas traseiras) geralmente desenvolvem em 8 - 11 dias.
GRAUS CLÍNICOS:
1 = perda de tonicidade no rabo
2 = fraqueza em uma ou ambas as pernas traseiras, ou ataxiamoderada
3 = ataxia severa ou paralisia acompanhada de incontinênciaurinária
Como mostrado na Tabela 1 abaixo, os compostos A, B e C le-vam à prevenção dos sintomas da doença quando administrados a dosesentre 0,1 e 10 mg/kg/dia neste modelo.
TABELA 1
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Severidade = graus clínicos 0 - 3
Como mostrado na figura 1, o composto A previne os sintomasda doença quando administrado por via oral a doses entre 0,1 e 10mg/kg/dianeste modelo
A figura 1 mostra o efeito de resposta à dose do composto A naprevenção dos sintomas da doença no modelo de EAE aguda.2. MODELO DE EAE RECIDIVANTE CRÔNICA
A EAE recidivante crônica é induzida por injeção de uma emul-são de cordão espinhal de porquinho-da-índia e adjuvante de Freund com-pleto nas patas traseiras de ratos Lewis. São usados seis a dez ratos porgrupo e os sintomas somáticos são avaliados diariamente em uma escalade 0 - 3. O número de animais doentes assim como o tempo de aparecimen-to da doença são anotados. Tratamento com o composto de teste, por e-xemplo um composto de fórmula I ou II, por exemplo o Composto A definidoacima, é iniciado no dia 16 (depois da primeira crise da doença) e continua-do até o dia 31. A significância estatística entre os grupos tratado e não tra-tado é analisada diariamente usando a análise de variância ANOVA seguidade comparações múltiplas de Dunn. Na ausência de tratamento com fárma-co 80 - 100% dos ratos sensibilizados apresentam recidivas clínicas duranteos 40 primeiros dias subsequentes à imunização.
GRAUS CLÍNICOS:
1 = perda de tonicidade no rabo
2 = fraqueza em uma ou ambas as pernas traseiras, ou ataxiamoderada3 = ataxia severa ou paralisia acompanhada de incontinência
urinária
Como mostrado na figura 2, o Composto A previne recidivas clí-nicas quando administrado por via oral a doses de 0,3mg/kg/dia no modelode EAE recidivante crônica. A figura 2 mostra o efeito do Composto A naprevenção dos sintomas da doença no modelo de EAE recidivante crônica.
Espera-se que resultados similares aos obtidos com o Compos-to A sejam observados para os Compostos B e C.
3. EAE MODELO DE EAE CRÔNICA
A indução de AEA em rato DA é feita da maneira descrita porLorentzen et al., 1995, J. Neuroimmunol.; 63(2):193-205 e Adelmann et al.,1995, J. Neuroimmunol.; 63(1): 17-27. Em resumo, os ratos são imunizadoscom uma mistura de cérebro de rato DA e homogeneizado de cordão espi-nhal de rato DA e cordão espinhal bovino suplementado com 0,02 μg/ml deproteína MOG recombinante purificada de rato. A mistura é homogeneizadae em seguida misturada 1:1 com adjuvante de Freund completo contendo 4mg/ml de M. tuberculosis H37RA(CFA). A mistura resultante é então homo-geneizada usando um homogeneizador Polytron PT3100 (Kinematica, Lu-cerne, Suíça). Os ratos são então injetados por via subcutânea na raiz dor-sal do rabo com uma única injeção de 200 μΙ de antígeno/CFA. A doençacrônica resultante é avaliada usando a escala numérica de paralisia pro-gressiva: O, sem paralisia; 1, perda de tonicidade no rabo; 2, enfraquecimen-to dos membros traseiros ou ataxia; 3, paralisia dos membros traseiros comou sem incontinência urinária; 4, paralisia dos membros traseiros e diantei-ros; 5, moribundo ou morte. Os escores clínicos são avaliados diariamente,ao passo que o peso corporal é determinado em dias alternados. No pico dadoença clínica, antes do tratamento, os grupos de animais são rearranjadosde modo que os escores clínicos da doença sejam comparáveis. O trata-mento dos animais tem início no pico da doença clínica no 12° dia e conti-nua diariamente até o 33° dia após a imunização (total de 22 dias). O com-posto de teste ou veículo (para os grupos de controle) é administrado por viaoral diariamente.Neste ensaio, o Composto A administrado por via oral a umadose de 0,3, 0,1 ou 0,03 mg/kg/d inibe eficazmente a EAE crônica. A análiseestatística demonstra a significativa redução na doença clínica a cada dosede Composto A comparada com aquela do grupo tratado com veículo.
EXPERIÊNCIA CLÍNICA
Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos duplos-cegos com rótulo aberto, de dose progressiva ou randomizada, em pacien-tes com as doenças desmielinizantes acima mencionadas, esclerose múlti-pla, neurite periférica, neurite ótica, esclerose lateral amiotrófica e uveíte. Osefeitos benéficos nestas doenças autoimunes pode ser determinados dire-tamente através dos resultados desses estudos que são conhecidos peloversado na técnica. Tais estudos também podem ser adequados para com-parar os efeitos de uma monoterapia usando compostos de fórmula I ou Ilcomo ingrediente ativo e uma combinação destes compostos com uma se-gunda substância medicamentosa.
Por exemplo, 50 pacientes com esclerose múltipla recidivante-remissiva recebem o composto de teste, por exemplo um composto de fór-mula I ou II, de preferência um composto de fórmula I em que cada um deR4 e R5 é H ou um composto de fórmula Il em que R7a é H ou Ci-4alquila, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma dosagem diária de0,5 a 50 mg p.o. O estado clínico geral do paciente é investigado uma vezpor semana por exame físico e laboratorial. O estado de doença e as altera-ções na progressão da doença são avaliados a cada 2 meses por exameradiológico (MRI) e por exame físico. Inicialmente os pacientes recebem otratamento por 2 a 6 meses. Em seguida, elas ficam em tratamento pelotempo em que a doença não progride e o fármaco é satisfatoriamente tole-rada.
Principais variáveis para avaliação: segurança (eventos adver-sos), bioquímica e hematologia sérica de referência, imagem por ressonân-cia magnética (MRI).
Em vez de pacientes com esclerose múltipla recidivante-remissiva, pacientes com um primeiro evento neurológico bem-definido eisolado consistente com desmielinização e por exemplo envolvendo o nervoótico (neurite ótica unilateral), o cordão espinhal (por exemplo mielite trans-versal incompleta) ou o tronco cerebral ou cerebelo (síndrome do tronco ce-rebral ou cerebelar) confirmados por exame oftalmológico ou neurológicopodem passar por tratamento clínico com um composto de fórmula I ou II,de preferência um composto de fórmula I em que cada um de R4 e R5 é Hou um composto de fórmula II em que R7a é H ou C1-4alquila, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
As dosagens diárias requeridas na prática do método da presen-te invenção vão variar dependendo, por exemplo, do composto usado, dohospedeiro, do modo de administração e da severidade da condição a sertratada. Uma faixa de dosagem diária preferida é de cerca de 0,1 a 100 mgcomo dose única ou em doses fracionadas. As dosagens diárias adequadaspara os pacientes são da ordem de por exemplo 0,1 a 50 mg p.o. O com-posto pode ser administrado por qualquer via convencional, em particularpor via entérica, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de com-primidos, cápsulas, soluções potáveis, por via nasal, por via pulmonar (porinalação) ou parenteral, por exemplo na forma de soluções ou suspensõesinjetáveis. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oralcompreendem cerca de 0,1 a 30 mg, geralmente 0,25 a 30 mg de ingredien-te ativo, por exemplo de cerca de 0,1 - 5 mg, junto com um ou mais diluen-tes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I ou II podem ser administrados porqualquer via convencional, em particular, por via entérica, por exemplo, porvia oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via pa-renteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, porvia tópica, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ouem uma forma nasal ou na forma de supositório. Derivados do tipo fosfatodos compostos de fórmula I ou II são de preferência administrados por viaparenteral. Composições farmacêuticas compreendendo tais compostos naforma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em associa-ção com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitávelpodem ser produzidas de maneira convencional por mistura com um veículoou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I ou Il podem ser administrados naforma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exem-plo, como indicado acima. Tais sais podem ser preparados de maneira con-vencional e apresentam a mesma ordem de atividade que os compostoslivres. !
Os compostos de fórmula I ou Il podem ser administrados comoo único ingrediente ativo ou em conjunto com, por exemplo, como um adju-vante para, outros fármacos, por exemplo, agentes imunossupressores ouimunomoduladores Ou outros agentes antiinflamatórios para o tratamentodos distúrbios autoimunes acima mencionados. Por exemplo, os compostospodem ser usados em combinação com interferons, por exemplo, a-interferons, β-interferons ou γ-interferons peguilados ou não peguilados, porexemplo, administrados pelas vias subcutânea, intramuscular ou oral; umIigante peptídico alterado, tal como Glatiramer, por exemplo, na forma deacetato; anticorpos monoclonais para vários marcadores superficiais de cé-lulas T, por exemplo natalizumab (ANTEGREN®) ou alemtuzumab; uma as-comicina com propriedades imunossupressoras, por exemplo, ABT-281,ASM981, etc.; um esteróide, por exemplo metilprednisolona, prednisona oudexametasona; um corticosteróide; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato;mitoxantrona; lefluriomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mo·fetil; 15-deoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivado imunossu-pressor do mesmo; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exem-plo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo,MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80,CD86 ou seus ligantes; outros compostos imunomoduladores, por exemplo,uma molécula fixadora recombinante tendo pelo menos uma parte do domí-nio extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma, por exemplo, pelomenos uma parte extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma ligado auma seqüência de proteína não-CTLA4, por exemplo, CTLA41y, por exem-plo, designada ATCC 68629, ou um mutante da mesma, por exemplo,LEA29Y; inibidores de moléculas de adesão, por exemplo, antagonistas deLFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antago-nistas de VLA-4; inibidores da catepsina S; inibidores de mTOR, por exem-plo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779 ou ABT578; inibido-res de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A , FK 506 ou ISA Tx247.
Quando os compostos de fórmula I ou III são administrados emconjunto com outra terapia imunossupressora/imunomoduladora ou antiin-flamatória, as dosagens do composto imunossupressor, imunomodulador ouantiinflamatório co-administrado naturalmente vão variar dependendo do tipode co-fármaco empregado, por exemplo, se ela é um esteróide ou um inibi-dor de calcineurina, do fármaco específico empregado, da condição sendotratado e assim por diante.
Por conseguinte, em ainda um outro aspecto, a invenção fornece:
5. um método como definido acima compreendendo a co-administração, por exemplo concomitantemente ou seqüencialmente, deuma quantidade atóxica terapeuticamente eficaz de um composto de fórmu-la I ou II ou de um sal farmaçeuticamente aceitável do mesmo, por exemplode um composto de fórmula I em que cada um de R4 e R5 é H ou de umcomposto de fórmula Il em que R7a é H ou C1-4alquila, e pelo menos umasegunda substância medicamentosa, por exemplo, como indicado acima.
6. uma combinação farmacêutica, por exemplo um kit, com-preendendo a) um primeiro agente que é um composto de fórmula I ou II ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo um compostode fórmula I em que cada um de R4 e R5 é H ou um composto de fórmula IIem que R7a é H ou C1-4alquila, na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável, e b) pelo menos uma segunda substância medica-mentosa, por exemplo, como indicado acima. O kit pode compreender ins-truções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares utilizados neste relatório abrangem a administração dos agentesterapêuticos selecionados a um único paciente, e incluem regimes de trata-mento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pelamesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme aqui usado signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingre-diente ativo e inclui combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. Otermo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo,um composto da invenção e uma segunda substância medicamentosa, sãoambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma úni-ca entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que osingredientes ativos, por exemplo, um composto da invenção e uma segundasubstância medicamentosa, são ambos administrados a um paciente comentidades separadas seja simultaneamente, concorrentemente ou seqüen-cialmente sem limites de tempo específicos, onde tal administração propor-ciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paci-ente. Este último também se aplica à terapia com um coquetel, por exemplo,a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Claims (14)
1. Uso de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 20</formula>em que X é O, S, SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH1 C1-7alquila, C1-4alcoxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH1 CH2-CH2-OH1 C1-4alquiltio, C1-4alquilsulfinilal C1.4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC^alquila oufenila-C^alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substitu-ído com halogênio, CF3, C1-4alquila ou C1-4alcoxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, C1-4alcoxi, Cwalquíla, fenetila oubenzilóxi;R3 é H, halogênio, CF3, OH, C1-7alquila, C1-4alcoxi, benzilóxi, fe-nila ou C1-4alcoximetila;cada um de R4 e R5, é independentemente H ou um resíduo defórmula (a)<formula>formula see original document page 20</formula>em que cada um de R8 e R9 é, independentemente, H ou C1.4alquila opcionalmente substituída com halogênio; eη é um inteiro de 1 a 4;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 20</formula>em queR1a é halogênio, trihalometila, C1-4alquila, C1-4alcoxi, C1-4alquiltio,C1-4alquilsulfinila, C1-4alquil-sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, Ci.4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, Ci.4alquila, fenila, benzila ou bènzoíla opcionalmentesubstituídos, ou C i-5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, Ci-4alquila, Ci.4alcóxi-metila, C1^alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;R6a é H ou C1^alquila;R7a é H, Ci.4alquila ou um resíduo de fórmula (a) como definidoacima,Xa é O, S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,para o tratamento de neurite periférica, neurite ótica, escleroselateral amiotrófica ou uveíte.
2. Uso de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 21</formula> em que X é O, S, SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH, C1-alquila, C1-4alcóxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH, CH2-CH2-OH, Ci-4alquiltio, C1-alquilsulfinila, C1.-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC-alquila oufenil-C1-4alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3, C1^alquila ou C1-alcoxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, C1-alcoxi, C1-alquila, fenetila oubenzilóxi;R3 é H1 halogênio, CF3, OH1 Ci-7alquila, C1-alcoxi, benzilóxi, fe-nila ou C1-4alcoximetila;cada um de R4e R5, é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 22</formula>em queR1a é halogênio, trihalometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio,C1-4alquilsulfinila, C1-4alquil-sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, C1-4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C1-5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi-metila, C1-4alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;R6 a é H ou C1-4alquila;R7 a é H ou C1-4alquila,X a é O, S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,para tratar esclerose múltipla.
3. Uso de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 22</formula>em que X é O, S, SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH, Ci-7alquila, Ci-4alcóxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH, CH2-CH2-OH1 C1-4alquiltio, C1-4alquilsulfinila, C1-4alquilsulfonÍla, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC1-4alquila oufenil-C1-4alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3, C1-4alquila ou C1-4alcóxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, C1-4alcóxi, C1-7alquila, fenetila oubenzilóxi; R3 é H, halogênio, CF3, OH, C1-7alquila, C1-4alcóxi, benzilóxi, fe-nila ou C1-4alcoximetila;cada um de R4 e R5, é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 23</formula>em queR1a é halogênio, trihalometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio,C1-4alquilsulfinila, C1-4alquil-sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, C1-4alquila, C1-4alcoxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, C1-4alquila, C1-4alcoxi, C1-4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, C1-4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituídos, ou C1-5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, C11-4alquila, C1-4alcóxi-metila, C1-4alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;R6a é H ou C1-4alquila;R7a é H ou C1-4alquila,Xa é O, S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para alivi-ar ou retardar a progressão dos sintomas de uma doença desmielinizante.
4. Uso de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 24</formula> em que X é O, S1 SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH, Ci-7alquila, C1^alcoxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH1 CH2-CH2-OH, C1^alquiltiol Ci-4alquilsulfinila, C1.-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC^alquila oufenil-C-Malcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3, C1^alquila ou C1^alcoxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, C1^alcoxi, C1^alquila, fenetila oubenzilóxi;R3 é H, halogênio, CF3, OH, C1-Talquila, C1^alcoxi, benzilóxi, fe-nila ou C1^alcoximetila;cada um de R4e Rs, é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 24</formula> em queR1a é halogênio, trihalometila, C1^alquila, C1^alcoxi, C1^aIquiItio,C1-alquilsulfinila, C1^alquil-Sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila C1^alquila, C1^alcoxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, C1^alquila, C1^alcoxi, C1^alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, C1^alquilal fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C T-sacila alifática inferior;R5a é H1 monohalometila, C1^alquila, Ci.4alcóxi-metila, C1^alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2^alquenila ou -alquinila;R6a é H ou C1^alquila;R7a é H ou C1^alquilalXa é O1 S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,para reduzir a progressão de incapacidade física ou reduzir ataxa de reincidências clínicas em um indivíduo com esclerose múltipla esta-belecida.
5. Uso de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 25</formula> em que X é O, S1 SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH1 C1^alquilal C1^alcoxil trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-Ximetila1 CH2-OH1 CH2-CH2-OH1 C1^alquiltiol C1^alquilsulfinila, C1.-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC1.4alquila oufenil-C^alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-da com halogênio, CF3, C1^alquil ou C1^alcoxi;R2 é H1 halogênio, trihalometila, C1^alcoxil C1-Talquilal fenetila oubenzilóxi;R3 é H1 halogênio, CF3, OH1 C1-Talquilal C1^alcoxil benzilóxi, fe-nila ou C1^alcoximetila;cada um de R4 e Rs, é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula Ilem queRia é halogênio, trihalometila, Ci.4alquila, Ci-4alcóxi, C1^alquiltio,C1-4alquilsulfinila, Ci-4alquil-sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, Ci.4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C i-5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi-metila, C1^alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;R6a é H ou Ci-4alquila;R7a é H ou Ci-4alquila,Xa é O, S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,para reduzir o desenvolvimento de lesões cerebrais ou a pro-gressão de desmielinização do sistema nervoso central em um indivíduocom esclerose múltipla suspeita ou estabelecida.
6. Uso de um composto de fórmula Iem que X é O, S, SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH, C1^alquila, Ci.4alcóxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH, CH2-CH2-OH, C1^alquiltiol C1^alquilsulfinila, C1.-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC^alquila oufenil-C^alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3, C1^alquila ou C1^alcoxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, C1^alcoxi, C1^alquila, fenetila oubenzilóxi;R3 é Η, halogênio, CF3, OH1 Ci.7alquila, Ci-4alcóxi, benzilóxi,fenila ou Ci-4alcoximetila;cada um de R4 e R5, é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 27</formula>em queR1a é halogênio, trihalometila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquiltio,C1-4alquiisulfinila, C1-4alquil-Sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci.4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, Ci-4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C i-5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, C1-4alquila, Ci.4alcóxi-metila, C1-6alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;R6a é H ou C1-4alquila;R7a é H ou C1-4alquila,Xa é O, S1SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,para prevenir ou retardar um segundo efeito desmielinizante.
7. Uso de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 27</formula>em que X é O, S, SO ou SO2lRi é halogênio, trihalometila, OH, Cwalquila1 C1^alcoxil trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH1 CH2-CH2-OH1 C1^alquiltiol Ci.4alquilsulfinila, C1-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilCi-4alquila oufenil-Ci-4alcóxi cada grupo fenila do me,smo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3l C1^alquila ou Ci-4alcóxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, Ci-4alcóxi, C1-Talquilal fenetila oubenzilóxi;R3 é H1 halogênio, CF3l OH1 C1-Talquilal C1^alcoxil benzilóxi,fenila ou C1^alcoximetila;cada um de R4e Rs, é independentemente H;òu de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 28</formula> em queR1a é halogênio, trihalometila, C1^alquila, C1^alcoxi, C1^alquiltio,C1^alquilsulfinila, C1^alquil-Sulfonilal aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, C1^alquilal C1^alcoxil aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, C1^alquilal C1^alcoxil C1^alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, C1^alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C i.5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, C1^alquila, C^alcóxi-metila, C1^alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2.4alquenila ou -alquinila;R6a é H ou C1^alquila;R7a é H ou C1-Ialquila,Xa é O1 S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,na preparação de um medicamento para uso de acordo comqualquer uma das reivindicações 2 a 6.
8. Composição farmacêutica para uso como definido em qual-quer uma das reivindicações 2 a 6, compreendendo um composto de fórmu-la l<formula>formula see original document page 29</formula>em que X é O, S1 SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH1 C1-Talquila, C1^alcoxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH1 CH2-CH2-OH1 C1^alquiltiol C1^alquilsulfinilal C1.4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC^alquila oufenil-Ci-4alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3l C1^alquila ou C1^alcoxi;R2 é H1 halogênio, trihalometila, C1^alcoxil C1-Talquilal fenetila oubenzilóxi;R3 é H, halogênio, CF3, OH, C1-Talquila, C1^alcoxil benzilóxi,fenila ou C1^alcoximetila;cada um de R4e Rs, é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 29</formula>em queR1a é halogênio, trihalometila, C1-4alquila, C1-4alcoxil C1-4alquiltiolC1-4alquilsulfinilal C1-4alquil-Sulfonilal aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, C1^alquila, C1^alcoxil aralquilaou aralquilóxi;R3a é Η, halogênio, CF3, C1^alquila, Ci-4alcóxi, Ci.4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, Ci.4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C i-5acila alifática inferior;R5a é H, monohalometila, C1^alquilal C^alcóxi-metila, C1^alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;R6a é H ou C1^alquila;R7a é H ou C1^alquila,Xa é O, S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,junto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis.
9. Uso de um composto de fórmula I ou Il de acordo com a rei-vindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na pre-paração de um medicamento para uso no tratamento de neurite periférica,neurite ótica, esclerose lateral amiotrófica ou uveíte.
10. Composição farmacêuticá para uso no tratamento de neuriteperiférica, neurite ótica, esclerose lateral amiotrófica ou uveíte, compreen-dendo um composto de fórmula I ou Il como definido na reivindicação 1 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais dilu-entes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
11. Método para tratar uma doença autoimune selecionada dogrupo que consiste em neurite periférica, neurite ótica, esclerose lateral ami-otrófica e uveíte, em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, mé-todo este que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto de fórmula I ou Il como definido na reivindicação 1 ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método para tratar qualquer doença, distúrbio ou condiçãoatravés do uso de um composto com definido em qualquer uma das reivindi-cações 2 a 6, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efi-caz de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 31</formula> em que X é O, S1 SO ou S02;R1 é halogênio, trihalometila, OH1 Ci-7alquila, Ci-4alcóxi, trifluor-metóxi, fenóxi, ciclohexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, feno-ximetila, CH2-OH, CH2-CH2-OH1 Ci.4alquiltio, C^alquilsulfinila, Ci.4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilCi.4aiquila oufenil-Ci-4alcóxi cada grupo fenila do mesmo sendo opcionalmente substituí-do com halogênio, CF3, Ci.4alquila ou Ci-4alcóxi;R2 é H, halogênio, trihalometila, C1^alcoxi, Ci-7alquila, fenetila oubenzilóxi;R3 é H, halogênio, CF3, OH1 Cwalquila, Ci.4alcóxi, benzilóxi,fenila ou Ci-4alcoximetila;cada um de R4e Rs. é independentemente H;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,ou de um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 31</formula> em queRia é halogênio, trihalometila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquiltio,C1-4alquilsulfinila, Ci-4alquil-sulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcio-nalmente substituído;R2a é H, halogênio, trihalometila, Cwalquila, C1^alcoxi, aralquilaou aralquilóxi;R3a é H, halogênio, CF3, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquiltio oubenzilóxi;R4a é H, Ci-4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmentesubstituída, ou C i.5acila alifática inferior;R5a é Η, monohalometila, Ci-4alquila, C^alcóxi-metila, Ci-4alquila-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2^alquenila ou-alquinila;Ffea é H ou Ci-4alquila;R7a é H ou Ci-4alquila,Xa é O1 S, SO ou SO2; ena é um inteiro de 1 a 4;ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 12, compreen-dendo a co-administração ao indivíduo, concomitantemente ou seqüencial-mente, de pelo menos um segundo fármaco.
14. Combinação para uso como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 compreendendo a) um composto de fórmula I ou Il deacordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, e b) pelo menos um segundo fármaco.
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