MX2008003170A

MX2008003170A - Tratamiento de enfermedades autoinmunes.

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Publication number: MX2008003170A
Application number: MX2008003170A
Authority: MX
Inventors: Sven Weiler; Rainer Albert; Nigel Graham Cooke; Barbara Nuesslein-Hildesheim
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2008-03-18
Also published as: SI1926483T1; KR20080046231A; ZA200801694B; JP2009507810A; AU2010224355B2; EP1926483A2; MA29787B1; TWI376223B; AU2006289100B2; KR101476591B1; US20080200438A1; PL1926483T3; NZ588372A; NO20081727L; CA2820510A1; CA2620554A1; JP2013010802A; JP2015025002A; JP6077265B2; BRPI0615906A2

Abstract

En la presente se proporcionan metodos para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis multiple, neuritis periferica, neuritis optica, esclerosis lateral amiotrofica, y uveitis, utilizando derivados de amino-alcohol especificos.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINM UN ES Campo de la Invención En general, la presente invención se refiere a aminoalcoholes y derivados de los mismos y, en forma más específica, a su uso para tratar enfermedades autoinmunes particulares, tales como la esclerosis múltiple, la neuritis periférica, la neuritis óptica, la esclerosis lateral amiotrófica y la uveítis. Antecedentes de la Invención La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (CNS) cuya causa patofisiológica es desconocida. Las manifestaciones clínicas se asocian con la infiltración del sistema nervioso central por parte de células inmuno-competentes. Las poblaciones de células T específicas dirigidas hacia los neuroantígenos, tales como la proteína básica de mielina, se pueden demostrar en la periferia. Esto sugiere la participación de la respuesta autoinmune en el desarrollo de la enfermedad . A pesar de que no existe un tratamiento específico para este trastorno autoinmune mediado por las células T, los pacientes reciben terapia inmunosupresora, la que incluye azatioprina y corticosteroides, con el fin de limitar la magnitud del proceso inflamatorio. No obstante, la terapia inmunosupresora de la esclerosis múltiple sólo es efectiva en forma parcial y, en la mayoría de los casos, sólo logra retardar el avance de la enfermedad a pesar del tratamiento anti-inflamatorio e inmunosupresor.

Conforme a lo anterior, existe la necesidad de contar con otros elementos terapéuticos que sean efectivos en el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades relacionadas, incluidas aquéllas que involucran daños mediados por las células T al tejido nervioso central o periférico, tales como la neuritis periférica, la neuritis óptica y la esclerosis lateral amiotrófica. En la actualidad, se ha descubierto que el aminoalcohol, tales como los divulgados más adelante, tiene un efecto benéfico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple, la neuritis periférica, la neuritis óptica, la esclerosis lateral amíotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) o la uveítís. Los aminoalcoholes que se pueden utilizar de acuerdo con la invención son los compuestos de la Fórmula I en donde X es O, S, SO o SO2; Ri es halógeno, trihalometilo, OH, alquilo C-.7, alcoxi C1. , trifluorometoxi, fenoxí, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftil-metoxi, fenoximetilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, tioalquilo d.4, alquilsulfinilo d. , alquilsulfonilo C1 4, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo d.4 o fenil-alcoxi C?. , en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo C?- o alcoxi d.4; R2 es H, halógeno, trihalometilo, alcoxi d. , alquilo d.7, fenetilo o benciloxi ; R3 es H , halógeno, CF3, OH , alquilo C?.7, alcoxi C?. , benciloxi, fenilo o alcoxi d.4-metilo; R4 y R5 son , cada uno en forma independiente, H o un residuo de la Fórmula (a) en donde R8 y Rg son , cada uno en forma independiente, H o alquilo d. opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un compuesto de la Fórmula I I en donde Ría es halógeno, trihalometilo, alquilo d. , alcoxi d.4, tioalquilo d.4, alquilo C?.4-sulifinilo, alquilo C1.4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4 l alcoxi C?. , aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo C?.4, alcoxi C?.4, tioalq uilo C?.4 o benciloxi; R4a es H , alquilo d.4, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo d-5 alifático inferior; R5a es H , monohalometilo, alquilo d.4, alcoxi C?.4 -metilo, alquilo d-4-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2.4; R6a es H o alquilo C?.4; R7a es H , alquilo d. o un residuo de la Fórmula (a) de acuerdo con la definición anterior, Xa es O, S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Con respecto a los compuestos de las Fórmulas (I) y (I I) , el término "halógeno" comprende flúor, cloro, bromo y yodo. El término "grupo trihalometilo" comprende trifluorometilo y triclorometilo.

"Alquilo d.7" comprende alquilo de cadena recta o ramificada , por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, f-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. La frase "grupo fenoxi sustituido o no sustituido" comprende aquéllos que tienen , en cualquier posición de su anillo de benceno, un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometilo, alquilo d .4 o alcoxi C1 4- El término "grupo aralq uilo" como en "grupo aralquilo" o "grupo aralquiloxi" comprende bencilo, difenilmetilo, fenetilo y fenilpropilo. Cualquier fracción de alquilo q ue esté presente en "alcoxi d_4", "tioalquilo C?.4", "alquilo d.4-sulfinilo" o "alquilo C?. -sulfonilo" comprende alquilo d. de cadena recta o ramificada , por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. La frase "grupo aralquilo sustituido o no sustituido" comprende aquéllos que tienen , en cualquier posición de su anillo de benceno, un átomo de halógeno , tal como flúor, cloro , bromo y yodo, trifluorometilo , alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o bien , alcoxi inferior con 1 a 4 átom os de carbono . Los com puestos preferidos de la Fórm ula I son los com puestos de la Fórm ula la en donde R2, R3, R , Rs y n están de acuerdo con la definición anterior; y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?.7, alcoxi d.4 o trifluorometilo. Asimismo, los compuestos preferidos de la Fórmula (la) son aquéllos en donde R3 es cloro, por ejemplo, 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]etil-propano-1 ,3-diol y su correspondiente derivado de fosfato, mono-2-amino-2-[4-(3-bencilox¡-tiofenil)-2-clorofenil]etil-propil]-éster de ácido fosfórico. El mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]etil-propil]-éster de ácido fosfórico se puede preparar en forma enantioméricamente pura utilizando los procedimientos descritos en WO 2005/021 503. Los compuestos preferidos de la Fórmula I I son los compuestos de la Fórmula (l ia) en donde Y es O o S; y R2a, R33, Rsa, R7a y na están de acuerdo con la definición anterior.

Los compuestos preferidos de la Fórmula (l ia) son aquéllos en donde R3 es cloro, por ejemplo, 2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-metil-butan-1 -ol; el correspondiente mono-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-metilbutil]-éster de ácido fosfórico; 2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tíofenil)-2-clorofenil]-2-etil-butan-1 -ol; y el correspondiente mono-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-etilbutil]-éster de ácido fosfórico. Los compuestos de las Fórmulas I y I I son conocidos y se divulgan, por ejemplo, en WO 03/029205, WO 03/029184 y WO 04/026817, respectivamente, en donde los derivados fosforilados se divulgan, por ejemplo, en WO 04/074297, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad al presente documento a modo de referencia. Los compuestos de las Fórmulas I y I I se pueden preparar siguiendo las instrucciones divulgadas en las referencias citadas anteriormente. Los derivados fosforilados de los compuestos de la Fórmula (I), por ejemplo, mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]etil-propil]-éster de ácido fosfórico, se pueden preparar utilizando los procedimientos para sintetizar los compuestos fosforilados descritos, por ejemplo, en WO 2005/021503 (remítase, por ejemplo, a las páginas 11 y 12). Los compuestos ópticamente activos de la Fórmula estructural (I) y los derivados fosforilados de los mismos, en particular, de la Fórmula (la), se pueden preparar en alta pureza utilizando el procedimiento descrito, por ejemplo, en Hinterding y colaboradores, Synthesis, Vol. 11, pp. 1667-1670 (2003). A modo de ejemplo, un compuesto ópticamente activo de la Fórmula estructural (la), el mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxitiofenil)-2-clorofenil]etil-propil]-éster de ácido fosfórico, se puede preparar tal como lo describe el esquema siguiente utilizando los procedimientos de Hinterding y colaboradores (2003) supra. a) 1 equivalente del compuesto 1 y 1,2 equivalentes de anhídrido de Boc en dioxano/acetonitrilo o DMF/agua (según la solubilidad) + 1,2 equivalentes de NaOH 1 M en agua (RT, durante toda la noche). b) 1 equivalente de la etapa a), 1,5 equivalentes de cloruro de 2-nitro-benzoílo y 1,6 equivalentes de piridina en CH2CI2 (RT, durante toda la noche). c) 1 equivalente de la etapa b), 3 equivalentes de acetona-dimetil-acetal y 0,1 equivalentes de p-TsOH»H2O en tolueno (95°C, 3 horas). d) 1 equivalente de la etapa c) y 0,075 equivalentes de K2CO3 (polvo) en McOH/THF (1/1) (RT, 4 horas). e) 1 equivalente de la etapa a), 6 equivalentes de tetrazol (recristalizado a partir de tolueno o 0,45 M en CH3CN) y 2 equivalentes de diterbutil-dietil-fosforamidita en THF seco (RT, 3 horas). f) 5 equivalentes de H2O2 (30%) directamente en la mezcla de reacción de la etapa e) (0°C, 1 hora).

Aislamiento: la mezcla de reacción se apaga con tiosulfato de sodio (saturado en agua) y se extrae con acetato de etilo (3 veces).

Mono-{(S)-2-amino-4-[4-(3- Mono-{(R)-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-fenilsulfanil)-2-cloro- benciloxi-fenil-sulfanil)-2-cloro-fenil]-2-hidroximetil-butil}-éster fenil]-2-hidroximetil-butil}-éster de de ácido fosfórico ácido fosfórico Los compuestos de las Fórmulas I I y l ia, por ejemplo, 2-amino- 4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-metilbutan-1 -ol y 2-amíno-4-[4-(3-benciloxi-tíofenil)-2-clorofenil]-2-etilbutan-1 -ol se pueden preparar de acuerdo con la descripción entregada , por ejem plo , en E P 1 548 003 A 1 . La preparación de dichos com puestos de las Fórm ulas I I y l ia en alta pu reza óptica se puede realizar sig uiendo los procedim ientos descritos, por ejem plo, en H interding y colaboradores (2003), supra; y Hinterding y colaboradores, Tetra Lett, Vol . 43, No. 45, pp. 8095-8097 (2002). Los derivados de fosfato ópticamente activos de los compuestos de las Fórmulas estructurales I I y l ia, por ejemplo, mono-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-metilbutil]-éster de ácido fosfórico y mono-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-etilbutil]-éster de ácido fosfórico se pueden preparar en alta pureza de acuerdo con la descripción divulgada en Hinterding y colaboradores (2003), supra. Los compuestos de las Fórmulas I y I I pueden existir en forma libre o de sal o bien, como un hidrato. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I y I I incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como, clorhidrato y bromhidrato, las sales con ácidos orgánicos, tales como las sales de acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, metansulfonato. Cuando los compuestos de las Fórmulas I y I I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, es preciso entender que dichos compuestos incluyen a los diversos isómeros ópticos, al igual que a racematos, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención , se estipula lo siguiente: 1 .1 Un método para tratar una enfermedad autoinmune elegida del grupo que consiste en neuritis periférica, neuritis óptica, esclerosis lateral amiotrófica y uveítis en una persona que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 1.2 Un método para tratar la esclerosis múltiple en una persona que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 y Rs son, cada uno, H o un compuesto de la Fórmula II, en donde R7a es H o alquilo C?.4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1.3 Un método para aliviar o retrasar el avance de los síntomas de enfermedades desmielinizantes, por ejemplo, la esclerosis múltiple o el síndrome de Guillain-Barré, en una persona que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, en donde R y R5 son, cada uno, H o un compuesto de la Fórmula II, en donde R7a es H o alquilo C?.4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1.4 Un método para disminuir la velocidad del avance de la discapacidad física o para reducir la tasa de recaídas clínicas en una persona con esclerosis múltiple establecida, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 y R son, cada uno, H o un compuesto de la Fórmula II, en donde R7a es H o alquilo C?. , o una sal farmacéuticamente aceptable de los m ismos . 1 .5 U n método para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el avance de la desm ielinización del sistema nervioso central en una persona con esclerosis m últiple establecida o sospechada , en donde el método com prende adm inistrar a la persona una cantidad efectiva de un com puesto de la Fórm ula I , en donde R y R5 son , cada uno, H o un compuesto de la Fórmula I I , en donde R7a es H o alquilo d-4. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 .6 Un método para prevenir o retardar un segundo evento desmielinizante, por ejemplo, un segundo ataque de esclerosis múltiple, en una persona que lo necesite, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I , en donde R4 y R5 son , cada uno, H o u n compuesto de la Fórmula I I , en donde R7a es H o alquilo d.4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 .7 Un método para tratar la neuritis óptica en una persona que lo necesite, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I , en donde R y R5 son , cada uno, H o un compuesto de la Fórmula I I , en donde R a es H o alquilo d.4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La neuritis óptica puede ser un primer síntoma asociado con un riesgo elevado de esclerosis múltiple cl ínicamente definitiva. 2.1 Un compuesto de la Fórmula I o I I o una sal farmacéuticam ente aceptable de éste , para ser utilizado en un método conforme al punto 1 .1 anterior. 2.2 U n com puesto de la Fórm ula I , en donde R4 y R5 son , cada uno, H o un compuesto de la Fórmula I I , en donde R7a es H o alquilo d. , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para ser usado en cualquiera de los métodos conformes a los puntos 1 .2 a 1 .7 anteriores. 3.1 Una composición farmacéutica para ser usada en un método conforme a 1 .1 anterior, que comprende un compuesto de la Fórmula I o I I o una sal farmacéuticamente aceptable de del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. 3.2 Una composición farmacéutica para ser usada en cualquiera de los métodos conformes a los puntos 1 .2 a 1 .7 anteriores, que comprende un compuesto de la Fórmula I , en donde R4 y R5 son , cada uno, H o un compuesto de la Fórmula I I , en donde R7a es H o alquilo C . , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos. 4.1 El uso de un compuesto de la Fórmula I o I I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la preparación de un medicamento para ser usado en un método conforme al punto 1 .1 anterior. 4.2 El uso de un compuesto de la Fórmula I , en donde R4 y R5 son, cada uno, H o un compuesto de la Fórmula I I , en donde R7a es H o alqu ilo d-4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para ser usado en cualquiera de los métodos conformes a los puntos 1 .2 a 1 .7 anteriores. El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o I I que, al ser administrada al paciente, es efectiva para tratar una enfermedad autoinmune, tal como la esclerosis múltiple, la neuritis periférica, la neu ritis óptica, la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) y la uveítis. Con respecto al tratamiento de una enfermedad autoinmune, incluye una reducción de los síntomas de la enfermedad y cualquier otro indicador conocido en la técnica que demuestre el tratamiento de la enfermedad autoinmune. La utilidad de los compuestos de las Fórmulas I y I I en el tratamiento de las enfermedades, trastornos o condiciones especificadas anteriormente, se puede demostrar en métodos de prueba con animales, al igual que en pruebas clínicas, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos más adelante. El modelo animal más utilizado para la esclerosis múltiple es la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , basada en las características histopatológicas y clínicas compartidas con las enfermedades humanas. Métodos Modelos animales: El modelo monofásico de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) aguda y la forma de recaída crónica se consideran modelos anim ales instructivos para la esclerosis m últiple. La EAE se puede inducir en animales susceptibles con una sola inyección de tejido de C N S (sistema nervioso central) o M BP (proteína básica de m ielina) em ulsionada en adyuvante de Freund com pleto en la base de la cola. Aparece una enfermedad pa ral ítica monofásica ag uda en razas de ratas susceptibles, por ejem plo, la rata Lewis , Wistar, entre los días 8 y 1 1 posteriores a la sensibilización . Las ratas sintomáticas se recuperan dentro de los sigu ientes 7 d ías, pero en otras especies, por lo com ún , el ataque es letal. En los modelos de enfermedades recurrentes crónicas, las ratas experimentan de una a tres reca ídas luego del ataque agudo de la enfermedad . En general , estas recaídas varían entre m uy suaves a severas y se observan entre los días 20 y 1 00 después del ataque agudo. 1 . Modelo de EAE aguda Las ratas Lewis hembras son inmunizadas mediante inyección intracutánea en las patas traseras con 0.1 mL de una mezcla de médula espinal de conejillo de I ndias y adyuvante completo de Freund [Difco H37 RA] (3.5 g de médula espinal de conejillo de I ndias + 3.5 mL de NaCI al 0.9% + 105 mg de M . tuberculosis [Dífco H37 RA] + 7 mL de CFA (Difco H37 RA). Se utilizan de cinco a diez ratas por grupo y los síntomas somáticos se evalúan todos los d ías en una escala de 0 a 3. Se registra el número de animales enfermos, al igual que la fecha y hora de la aparición de la enfermedad . Los compuestos de prueba, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, por ejemplo [Compuesto A: 2-amino-2-[4-(3-bencíloxi-tiofeníl)-2-clorofenil]etil-propan-1 ,3-diol; Compuesto B: (R)-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-clorofenil]-2-metil-butan-1-ol; y Compuesto C: (R)-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tíofenil)-2-clorofenil]-2-etilbutan-1-ol) se administran en forma diaria entre los días 0 y 13 mediante alimentación forzada. La importancia estadística entre los grupos tratados y no tratados se analiza cada día con la ayuda dei análisis de variación ANOVA seguido de las comparaciones múltiples de Dunn. Por lo común, en ausencia del tratamiento con el fármaco, los síntomas de la enfermedad (parálisis de la cola y de ambas patas traseras) se desarrollan entre los días 8 y 11.

Niveles clínicos: 1 = pérdida de tonicidad de la cola 2 = debilidad de una o ambas patas traseras, o ataxia leve 3 = ataxia severa o parálisis acompañada de incontinencia urinaria Tal como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los Compuestos A, B y C conducen a la prevención de los síntomas de la enfermedad cuando se administran en dosis que fluctúan entre 0.1 y 10 mg/kg/día en este modelo.

Tabla 1 Número de Animales con Dosis EAE/total Primeros Compuesto mg/kg Puntaje medio síntomas vía oral Día 12 en el Día 14 el d ía Control Control 5/5 gravedad = 2.8 9 Compuesto 0.1 0/5 3/4 9 A 0.3 0/5 1 /5 14 0/5 0/5 > 14 Control 5/5 gravedad = 3 1 0 Compuesto 0/5 0/5 > 14 B Compuesto 0/5 0/5 > 14 C Gravedad = niveles clínicos 0 a 3 Tal como lo indica la Figura 1 , el Compuesto A evita los síntomas de la enfermedad cuando se administra en forma oral en dosis que fluctúan entre 0.1 y 1 0 mg/kg/día en este modelo. La Figura 1 muestra el efecto de respuesta a la dosis del Compuesto A en la prevención de los síntomas de la enfermedad en el modelo de EAE aguda . 2. Modelo de EAE de Recaída Crónica Se induce la EAE de recaída crónica inyectando una emulsión de médula espinal de conejillo de I ndias en adyuvante de Freund completo en las patas traseras de las ratas Lewis. Se utilizan de seis a diez ratas por grupo y los síntomas somáticos se evalúan todos los d ías en una escala de 0 a 3. Se registra el número de animales enfermos, al igual que la fecha y hora de aparición de la enfermedad . El tratamiento con el compuesto de prueba, por ejemplo, u n compuesto de la Fórmula I o I I , por ejemplo, el Compuesto A definido anteriormente, se inicia el día 16 (después del primer ataque de la enfermedad) y continúa hasta el día 31 . La importancia estad ística entre los grupos tratados y no tratados se analiza cada día con la ayuda del análisis de variación ANOVA seguido de las comparaciones múltiples de Dunn . En ausencia de tratamiento con el fármaco, del 80 al 1 00% de las ratas sensibilizadas presenta reca ídas clínicas durante los primeros 40 días posteriores a la inmunización . Niveles clínicos: 1 = pérdida de tonicidad en la cola 2 = debilidad de una o ambas patas traseras o ataxia leve 3 = ataxia grave o parálisis acompañada de incontinencia urinaria. Tal como se observa en la Figura 2, el Compuesto A evita las recaídas clínicas cuando se administra vía oral en dosis de 0.3 mg/kg/día en el modelo de EAE de recaída crónica. La Figura 2 ilustra el efecto del Compuesto A en ia prevención de los síntomas de la enfermedad en el modelo de EAE de recaída crón ica . Se prevé que se puedan observar resultados sim ila res a los obtenidos con el Com puesto A en los Com puestos B y C . 3. Modelo de EAE Crónica La inducción de EAE en la rata DA se lleva a cabo según lo descrito por Lorentzen y colaboradores, 1995, J . Neuroimmunol. ; 63(2) : 1 93-205 y Adelmann y colaboradores, 1 995, J . Neuroimmu nol. ; 63( 1 ) : 1 7-27. En pocas palabras, las ratas son inmunizadas con una mezcla de homogeneizado de cerebro de rata DA y médula espinal de rata DA y bovina suplementada con 0.02 µg/ml de proteína MOG de rata recombinante purificada. La mezcla se homogeneiza, después de lo cual se mezcla a 1 : 1 con adyuvante de Freund completo que contiene 4 mg/ml de M. tuberculosis H37RA(CFA) . Luego, la mezcla resultante se homogeneiza utilizando un homogeneizador Polytron PT3100 (Kinematica, Lucerna, Suiza). Posteriormente, a las ratas se les aplica una sola inyección subcutánea en la raíz dorsal de la cola de 200 µl de antígeno/C FA. Se evalúa la enfermedad crónica resultante utilizando la escala numérica de parálisis progresiva: 0, sin parálisis; 1 , pérdida de tonicidad de la cola; 2 , debilitamiento o ataxia de las extremidades traseras; 3, parálisis de las extremidades traseras con o sin incontinencia urinaria; 4, parálisis de las extremidades traseras y delanteras; 5, animal moribundo o muerto. Se evalúan los puntajes clínicos en forma diaria, mientras que el peso corporal se determina cada tercer d ía. En el punto máximo de la enfermedad clínica, antes del tratamiento, se vuelven a organizar los grupos de animales, de manera tal que los puntajes de las enfermedades clínicas sean comparables. El tratamiento de los animales comienza en el punto máximo de la enfermedad clínica, el día 12, y prosigue en forma diaria hasta el día 33 posterior a la inmunización (total 22 días). El compuesto de prueba o el vehículo (para los grupos de control) se administra por vía oral todos los días. En este ensayo, el Compuesto A administrado por vía oral en dosis de 0.3; 0.1 ó 0.03 mg/kg/día inhibe de manera efectiva la EAE crónica. El análisis estadístico demuestra una reducción considerable de las enfermedades clínicas con cada dosis del Compuesto A en comparación con el grupo del vehículo. Ensavo Clínico Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, los estudios de etiqueta abierta, de escalación de dosis, aleatorios y doble-ciegos en pacientes con las enfermedades desmielinizantes mencionadas anteriormente, la esclerosis múltiple, la neuritis periférica, la neuritis óptica, la esclerosis lateral amiotrófica y la uveítis. Los efectos benéficos en estas enfermedades autoínmunes se pueden determinar en forma directa a través de los resultados de estos estudios que son conocidos como tales por los expertos en la técnica. Dichos estudios también pueden ser útiles para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los compuestos de la Fórmula I o II como ingrediente activo y una combinación de dichos compuestos con una segunda sustancia de fármaco.

A modo de ejem plo, 50 pacientes con esclerosis m últiple recurrente-rem itente reciben el com puesto de prueba , por ejem plo, u n com puesto de la Fórm ula I o I I , de preferencia , un com puesto de la Fórm ula I , en donde cada R y R5 son, cada uno, H o un compuesto de la Fórmula I I , en donde R7a es H o alquilo d.4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a una dosificación diaria de 0.5 a 50 mg vía oral. El estado clínico general del paciente se investiga en forma semanal por medio de exámenes físicos y de laboratorio. El estado de las enfermedades y los cambios en el avance de las enfermedades se evalúan una vez cada 2 meses por medio de exámenes radiológicos (M RI) y exámenes físicos. En un principio, los pacientes reciben tratamiento durante 2 a 6 meses. De ahí en adelante, permanecen en tratamiento mientras que su enfermedad no avance y el fármaco sea tolerado en forma satisfactoria. Principales variables para la evaluación : Seguridad (eventos adversos), bioquímica y hematolog ía de suero estándar, imágenes de resonancia magnética (MRI). En vez de los pacientes con esclerosis múltiple de recaída-remitida, los pacientes que tienen un primer evento neurológíco bien definido aislado que coincide con la desmielinización y, por ejemplo, que involucran el nervio óptico (neuritis óptica unilateral), médula espinal (por ejemplo, mielitis transversal incompleta) o tallo cerebral o cerebelo (síndrome del tallo cerebral o cerebelar) confirmado en un examen oftalmológico o neurológico, puedan experimentar un tratam iento cl ínico con un com puesto de la fórm ula I o I I , de preferencia, un com puesto de la fórm ula I donde tanto R como R5 es H o un compuesto de la fórmula I I , donde R7a es H o alquilo C1.4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las dosis diarias requeridas para practicar el método de la presente invención variarán según, por ejemplo, el compuesto usado, el huésped , el modo de administración y la gravedad de la condición que será tratada. Un margen de dosis diario preferido es de alrededor de 0.1 a 100 mg como dosis simple o en dosis divididas. Las dosis diarias apropiadas para los pacientes corresponden al orden de desde, por ejemplo, 0.1 a 50 mg vía oral. El compuesto se puede administrar a través de una vía convencional, en particular, en forma enteral , por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones bebestibles, en forma nasal , pulmonar (mediante inhalación) o parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden desde alrededor de 0.1 a 30 mg, en general, de 0.25 a 30 mg de ingrediente activo, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta 5 mg , junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. Los compuestos de la fórmula I o I I se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular, en forma enteral , por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Los derivados de fosfato de los compuestos de la fórmula I o II se administran, de preferencia, en forma parenteral. Las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos en la forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable en relación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden ser fabricados de un modo convencional, mezclándolos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I o II pueden ser administrados en la forma libre o la forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indicó anteriormente. Estas sales se pueden preparar de manera convencional y exhibir el mismo orden de actividad que los compuestos libres. Los compuestos de la fórmula I o II se pueden administrar como el ingrediente activo único o en conjunto con, por ejemplo, como adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de los trastornos autoinmunes mencionados anteriormente. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar en combinación con interferones, por ejemplo, interferones a, interferones ß o interferones ? pegilados o no pegilados, por ejemplo, administrados por vías subcutáneas, intramusculares u orales; un ligando peptídico alterado, tal como Glatiramer, por ejemplo, en la forma de acetato; anticuerpos monoclonales para varios marcadores de superficies de células T, por ejem plo, natalizum ab (ANTEG RE N®) o alemtuzumab; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281 , ASM981 , etc. ; un esteroide, por ejemplo, metilprednisolona , prednisona o dexametasona; un corticosteroide; ciclofosfamida; azatioprína; metotrexato; mitoxantrona; leflunomida ; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetíl; 1 5-desoxiespergualina o un homólogo o análogo inmunosupresor, o derivado de los mismos; los anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC , CD2 , CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58 , CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de éste, por ejemplo, al menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de éste unido a una secuencia proteica no CTLA4, por ejemplo, CTLA41 g , por ejemplo, designado como ATCC 68629, o un mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1 , antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; inhibidores de catepsina S; inhibidores de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina , CCI779 o ABT578; inhibidores de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A, FK 506 o ISA Tx247.

Cuando los compuestos de la fórmula I o lll son administrados en conjunto con otra terapia ¡nmunosupresora/inmunomoduladora o anti-inflamatoria, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador o anti-inflamatorio conjuntamente administrado por supuesto variará dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la condición que se vaya a tratar y así, sucesivamente.

De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto, la invención proporciona: 5. Un método según lo definido anteriormente, que comprende la administración conjunta de, por ejemplo, en forma concomitante o en secuencia, una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I donde cada R y R5 es H o un compuesto de la fórmula II donde R7a es H o alquilo d.4, y al menos, una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, como se indicó anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente, que es un compuesto de la fórmula I o li o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I donde cada R4 y R5 es H o un compuesto de la fórmula II donde R7a es H o alquilo C?. , en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, como se indicó precedentemente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "administración conjunta" o "administración combinada" u otros similares, en conformidad con lo utilizado en el presente documento, tienen como finalidad abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados para un solo paciente, y su propósito es incluir regímenes de tratamiento donde los agentes no sean necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", en conformidad a lo utilizado en este documento, significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo y que incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la invención y una segunda sustancia de fármaco, son ambos administrados a un paciente simultáneamente en la forma de una entidad o dosis simple. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la invención y una segunda sustancia de fármaco, son ambas administradas a un paciente como entidades separadas, ya sea en forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites específicos de tiempo, donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Por otro lado, esto último se aplica además a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.

Claims

REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de la fórmula I en donde X es O, S , SO o SO2; R-i es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo d.7, alcoxi C?. , trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , C H2-CH2-OH , tioalquilo C-|. , alquilo d.4-sulfinilo, alquilo d.4-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo d. o fenil-alcoxi d. , en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo d. o alcoxi C1.4; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi d_4, alquilo d_ 7, fenetilo o benciloxi; R3 es H , halógeno, C F3, OH , alquilo C,.;, alcoxi d_4, benciloxi , fenilo o alcoxi d.4-metilo; en donde R4 y R5 son , cada uno en forma independiente, H o un residuo de la Fórmula (a) II OR9 (a) en donde R8 y Rg son, cada uno en forma independiente , es H o alquilo d.4 opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la Fórmula I I en donde R1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo d. , alcoxi d. , tioalq uilo d-4, alquilo C1.4-sulifinilo, alquilo C1. -sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4, alcoxi d. 4, aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo C1.4, alcoxi d.4, tioalquilo d.4 o benciloxi; R4a es H , alquilo d.4, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo d.5 alifático inferior; R5a es H , monohalometilo, alquilo d. l alcoxi d_4-metilo, alquilo C?.4-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2.4; R6a es H o alquilo d_ ; R7a es H , alquilo C1.4 o un residuo de la Fórmula (a) de acuerdo con la definición anterior, Xa es O , S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica, esclerosis lateral amiotrófica o uveítis. 2. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde X es O , S , SO o SO2; R T es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo C?.7, alcoxi d_ , trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxí, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-CH2-O H , tioalquilo d .4, alqu ilo d.4-sulfinilo, alquilo d.4-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo C1.4 o fenil-alcoxi C1.4, en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo d.4 o alcoxi d_ ; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi C1.4, alquilo C1. 7, fenetilo o benciloxi; R3 es H , halógeno, CF3, OH , alquilo d.7, alcoxi C?-4, benciloxi, fenilo o alcoxi d. -metilo; R y R5 son , cada uno en forma independiente H ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un com puesto de la fórm ula I I en donde R-ia es halógeno, trihalometilo, alquilo d. , alcoxi C?.4, tioalq uilo d.4, alquilo d-4-sulifinilo, alquilo d.4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4, alcoxi d. 4, aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo d. l alcoxí C1.4, tioalquilo d-4 o benciloxi; R4a es H , alquilo C1 . fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo d.5 alifático inferior; R5a es H , monohalometilo, alquilo C1.4, alcoxi C-,. -metilo, alquilo d-4-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2.4; R6a es H o alquilo C1.4; R a es H o alquilo d-4, Xa es O, S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la esclerosis múltiple. El uso de un compuesto de la fórmula en donde X es O, S, SO o SO2; R-i es halógeno, trihalometílo, OH, alquilo C?.7, alcoxi C1.4, trifluorometoxi, fenoxí, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, tioalquilo d.4, alquilo d^-sulfinilo, alquilo C?. -sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo d. o fenil-alcoxi C?_ , en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo d. o alcoxi d. ; R2 es H, halógeno, trihalometilo, alcoxi d. , alquilo CL 7, fenetilo o benciloxí; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo d.7) alcoxi C?. , benciloxi, fenilo o alcoxi d.4-metilo; R4 y Rs son, cada uno en forma independiente, H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula II en donde R 1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo C?. , alcoxi d.4 l tioalquilo d.4, alquilo C1_4-sulifinilo, alquilo C?_4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4, alcoxi d. , aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo d_4, alcoxi C?. , tioalquilo C?.4 o benciloxi; R a es H , alquilo d.4, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo d.5 alifático inferior; R5a es H , monohalometilo, alquilo d.4, alcoxí C1.4-metilo, alquilo d.4-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2. ; R6a es H o alquilo d.4; R7a es H o alquilo d_ , Xa es O, S , SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aliviar o retardar el avance de los síntomas de u na enfermedad de desmielinización . 4. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde X es O , S , SO o SO2; Ri es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo d-7, alcoxi d.4, trifluorometoxi , fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-CH2-OH , tioalq uilo d.4, alquilo d.4-sulfinilo, alquilo d_ -sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo d. o fenil-alcoxi C?.4, en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo d. o alcoxi d_4; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi d.4, alquilo C L 7, fenetílo o benciloxi ; R3 es H , halógeno, CF3, OH , alquilo C1.7, alcoxi C-,. , benciloxi, fenilo o alcoxi C?.4-metilo; R4 y R5 son , cada uno en forma independiente, H ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula I I en donde R1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo C?_4, alcoxi 0,-4, tioalquilo d-4, alquilo Ct-4-sulifinilo, alquilo C ?. -sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4, alcoxi C,. 4, aralquilo o aralq uiioxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo d. , alcoxi 0,-4, tioalquilo d.4 o benciloxi; R a es H , alquilo C?. , fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo C1.5 alifático inferior; R5a es H , monohalometilo, alquilo C?. , alcoxi d.4-metilo, alquilo C?. -tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2. ; R6a es H o alquilo d. ; R a es H o alquilo C?. ; Xa es O, S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para retardar el avance de la discapacidad física o reducir el índice de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida. 5. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde X es O, S, SO o SO2; RT es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo d.7, alcoxi d.4 l trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi , cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetílo, CH2-OH , CH2-CH2-O H , tioalq uilo C 1 . alquilo C?_4-sulfinilo, alquilo C?. -sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, feníl-alquilo d. o fenil-alcoxi C1.4, en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo C1.4 o alcoxi d.4; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi d.4, alquilo d. 7, fenetílo o benciloxi; R3 es H, halógeno, CF3, OH , alquilo d.7 l alcoxi d.4, benciloxi, fenilo o alcoxi d.4-metilo; R4 y R5 son , cada uno en forma independiente, H ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula I I en donde R1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo d-4. alcoxi d.4, tioalquilo d.4, alquilo C?. -sulifinilo, alquilo d.4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alq uilo d_ , alcoxi d_ 4, aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo C-,.4, alcoxi d.4, tioalquilo C1.4 o benciloxi; R a es H , alquilo d.4, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido , o acilo d-5 alifático inferior; R5a es H , monohalometilo, alquilo d.4, alcoxi d.4-metilo, alquilo C-?. -tiometilo, hid roxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2.4; R6a es H o alquilo C?_ ; R7a es H o alquilo d. p Xa es O, S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el avance de desmielinización del sistema nervioso central en un Individuo con esclerosis múltiple sospechada o establecida . 6. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde X es O, S, SO o SO2; Ri es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo d.7, alcoxi d. , trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-CH2-OH , tioalquilo d_4, alquilo C .4-sulfinilo, alquilo d„ -sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo d. o fenil-alcoxi C?. , en donde cada g rupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo d.4 o alcoxi d_4; R2 es H, halógeno, trihalometilo, alcoxi d. , alquilo C,. 7, fenetilo o benciloxi; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo C-.7, alcoxi d. ) benciloxi, fenilo o alcoxi d_4-metilo; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula II en donde R1a es halógeno, trihalometilo, alquilo d.4, alcoxi C1. , tioalquilo d_4, alquilo C?.4-sulifinilo, alquilo C?. -sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H, halógeno, trihalometilo, alquilo C?.4, alcoxi Ci. , aralquilo o aralquiloxi; R3a es H, halógeno, CF3, alquilo d. , alcoxi C1.4, tioalquilo C?.4 o benciloxi; R a es H, alquilo C?.4l fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo C-,.5 alifático inferior; R5a es H, monohalometilo, alquilo d. , alcoxi C1.4-metílo, alquilo d.4-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralq uilo , alquenilo o alq uinilo C2. ; R6a es H o alquilo d.4; R a es H o alquilo C1.4; Xa es O, S , SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir o retardar un segundo evento de desmielinización . 7. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde X es O, S , SO o SO2; R1 es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo C?.7, alcoxi d.4, trifluorometoxi, fenoxi , ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-C H2-OH , tioalquilo d. , alquilo d.4-sulfinilo, alquilo C?_4-sulfon¡lo, tíobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo C1.4 o fenil-alcoxi d. , en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo d.4 o alcoxi d.4; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi d.4, alquilo C,. 7, fenetilo o benciloxi; R3 es H , halógeno, CF3, OH , alquilo C?.7, alcoxi C1.4, benciloxi, fenilo o alcoxi C ?.4-metilo; R y R5, son cada uno en forma independiente, H ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula I I en donde R1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo C1.4, alcoxi C?.4, tioalquilo d-4, alquilo C-?- -sulif¡nilo, alquilo C1.4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4, alcoxí d. 4, aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo d.4, alcoxi C1.4, tioalquilo d. o benciloxi; R a es H , alquilo Ci.4, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo d.5 alifático inferior; Rsa es H , monohalometilo, alquilo C1.4, alcoxi d. -metilo, alquilo C?.4-tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2.4; R6a es H o alquilo C?. ; R7a es H o alquilo C-?.4; Xa es O, S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones de la 2 a la 6. 8. Una composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, la cual comprende un compuesto de la fórmula I en donde X es O, S, SO o SO2; R-i es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo d.7, alcoxi d.4, trifluorometoxi , fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftílmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-CH2-OH , tioalquilo d.4, alquilo d. -sulfinilo, alquilo d.4-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo C?. o fenil-alcoxi C?. , en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alq uilo d. o alcoxi C?.4; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi d.4, alquilo d. 7, fenetilo o benciloxi; R3 es H , halógeno, CF3, OH , alquilo d.7, alcoxi C?. , benciloxi , fenilo o alcoxi C?. -metilo; R4 y R5 son, cada uno en forma independiente, H ; o u na sal fa rmacéuticamente aceptable del m ismo, o un com puesto de la fórm ula I I en donde R1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo C1.4, alcoxi C1.4, tioalq uilo C1.4, alquilo C-?.4-sulifinilo, alquilo C?.4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d-4, alcoxi C,. 4, aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo C,^, alcoxi d. , tioalquilo C,.4 o benciloxi; R4a es H , alquilo C .4, fenilo, bencilo o benzoílo opcíonalmente sustituido, o acilo d.5 alifático inferior; R5a es H, monohalometilo, alquilo d_4, alcoxi C!^-metilo, alquilo d. -tiometilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2.4; R6a es H o alquilo d.4; R7a es H o alquilo C?_ ; Xa es O , S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. 9. El uso de un compuesto de la fórmula I o II según se define en la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica, esclerosis lateral amiotrófica o uveítis. 10. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la neuritis periférica, neuritis óptica, esclerosis lateral amiotrófíca o uveítis, la cual comprende un compuesto de la fórmula I o II conforme se define en la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. 11. Un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada a partir del grupo que consiste en neuritis periférica, neuritis óptica, esclerosis lateral amiotrófica y uveítis, en un individuo que requiera dicho tratamiento, cuyo método comprende la administración a dicho individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o II según se define en la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un método para tratar cualquier enfermedad, trastorno o condición de acuerdo con lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, el cual comprende la administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde X es O, S, SO o SO2; R-i es halógeno, trihalometilo, OH , alquilo d.7, alcoxi d.4, trifluorometoxí, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi , cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH , CH2-CH2-OH , tioalquilo C?.4, alquilo C1 4-sulfinilo, alquilo d. -sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo d. o fenil-alcoxi d.4, en donde cada grupo fenilo de éstos está opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo 0,-4 o alcoxi d.4; R2 es H , halógeno, trihalometilo, alcoxi d. , alquilo d. 7, fenetilo o benciloxi; R3 es H , halógeno, CF3, OH , alquilo C1.7, alcoxi C1.4, benciloxi , fenilo o alcoxi d.4-met¡lo; R4 y R5 son , cada uno en forma independiente, H ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de la fórmula I I en donde R1 a es halógeno, trihalometilo, alquilo d. , alcoxi C1.4, tioalquilo d. , alquilo- d.4 sulífinilo, alquilo d.4-sulfonilo, aralquilo, fenoxi o aralquiloxi opcionalmente sustituido; R2a es H , halógeno, trihalometilo, alquilo d.4 ) alcoxi C L , aralquilo o aralquiloxi; R3a es H , halógeno, CF3, alquilo C 4 , alcoxi d. , tioalquilo d. o benciloxi; R a es H , alquilo d.4, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo C LS alifático inferior; Rsa es H , monohalometilo, alquilo d.4, alcoxi d.4-metilo, alquilo CL4-tiometilo, hidroxietilo, hídroxipropilo, fenilo, aralquilo, alquenilo o alquinilo C2. ; R6a es H o alquilo C L4 ; R7a es H o alquilo d.4, Xa es O , S, SO o SO2; y na es un entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 3. Un método de acuerdo con la Reivindicación 1 1 ó 1 2, el cual comprende la administración conjunta al individuo, en forma concomitante o en secuencia, de al menos un segundo fármaco. 14. Una combinación para usar de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 6, la cual comprende a) un compuesto de la fórmula I o I I , conforme se define en la Reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) al menos un segundo fármaco.