CN101257899A

CN101257899A - 自身免疫疾病的治疗

Info

Publication number: CN101257899A
Application number: CNA2006800328984A
Authority: CN
Inventors: R·阿尔贝特; N·G·库克; B·尼斯莱因-希尔德斯海姆; S·韦勒
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2008-09-03
Anticipated expiration: 2026-09-07
Also published as: KR20140117704A; SI1926483T1; JP2013010802A; JP2009507810A; HK1149906A1; RU2008113187A; RU2493840C2; ATE489948T1; KR20140019033A; CA2620554A1; EP2295049B1; ES2357426T3; CA2820510A1; CY1111285T1; MX2008003170A; CA2620554C; JO2655B1; JP2017019854A; CN101257899B; PL1926483T3

Abstract

本文提供了使用特定氨基醇衍生物治疗各种自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病例如为多发性硬化、周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化和葡萄膜炎。

Description

自身免疫疾病的治疗

技术领域

本发明广泛涉及氨基醇类和其衍生物，更特别涉及它们的治疗特定自身免疫疾病的用途，所述特定自身免疫疾病例如为多发性硬化、周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化和葡萄膜炎。

背景技术

多发性硬化是由未知病理生理原因引起的中枢神经系统(CNS)慢性炎症性疾病。临床表现与中枢神经系统被免疫活性细胞渗透有关。定向于神经抗原(例如髓鞘碱性蛋白)的特异性T细胞群可被证明在外周。这表明疾病的恶化与自身免疫反应有关。尽管对这种T细胞介导的自身免疫疾病没有特效治疗，但是患者接受包括硫唑嘌呤和皮质类固醇的免疫抑制治疗，可降低炎症恶化的程度。尽管如此，多发性硬化的免疫抑制治疗只是部分有效的，并且在大多数情况中，尽管其有抗炎和免疫抑制疗效，但只能延缓疾病的恶化。

因此，可有效治疗多发性硬化和其它相关疾病的其它疗法是为所需的，所述其它相关疾病包括那些由T细胞介导的中枢或外周神经组织损伤有关的疾病，例如周围神经炎、视神经炎和肌萎缩侧索硬化。

现已发现如下文所公开的氨基醇在治疗自身免疫疾病中具有很好的效果，所述自身免疫疾病例如为多发性硬化、周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig氏疾病)或葡萄膜炎。

可根据本发明使用的氨基醇类是式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₁是卤素、三卤甲基、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH₂-OH、CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或者苯基、苯基C_1-4烷基或苯基-C_1-4烷氧基(它们的每个苯基基团任选被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基所取代)；

R₂是H、卤素、三卤甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄氧基；

R₃是H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C_1-4烷氧甲基；

R₄和R₅各自独立地为H或式(a)基团

其中R₈和R₉各自独立地为H或任选被卤素取代C_1-4烷基；且n为1-4的整数，

或者式II化合物或其药学上可接受的盐，

其中

R_1a是卤素、三卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷氧基；

R_2a是H、卤素、三卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；

R_3a是H、卤素、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基或苄氧基；

R_4a是H、C_1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或者低级脂肪族的C_1-5酰基；

R_5a是H、单卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基甲基、C_1-4烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基；

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H、C_1-4烷基或如上所定义的式(a)基团，

X_a是O、S、SO或SO₂，且

n_a是1-4的整数。

对于式(I)和(II)化合物而言，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“三卤甲基基团”包括三氟甲基和三氯甲基。“C_1-7烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。短语“取代或未取代的苯氧基基团”包括那些在它的苯环的任何位置有卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的苯氧基基团。在“芳烷基基团”或“芳烷氧基基团”中的术语“芳烷基基团”包括苄基、二苯甲基、苯乙基和苯丙基。存在于“C_1-4烷氧基”、“C_1-4烷硫基”、“C_1-4烷基亚磺酰基”或“C_1-4烷基磺酰基”中的任何烷基基团包括直链或支链C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。短语“取代或未取代的芳烷基基团”包括那些在它的苯环的任何位置有卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、含有1-4个碳原子的低级烷基或含有1-4个碳原子的低级烷氧基的芳烷基基团。

优选的式I化合物是式Ia化合物

其中

R₂、R₃、R₄、R₅和n如上述所定义；且

R₆是氢、卤素、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基。

更优选的式(Ia)化合物是其中R₃为氯的那些化合物，例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1，3-二醇和它的相应的磷酸酯衍生物，磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯可以通过WO2005/021503中所述的方法以对映体纯制备。

优选的式II化合物是式(IIa)化合物

其中

Y是O或S；且

R_2a、R_3a、R_5a、R_7a和n_a如上述所定义。

优选的式(IIa)化合物是其中R₃为氯的那些化合物，例如2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇；其相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基]酯；2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁-1-醇；和其相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯。

式I和II化合物是已知的，并分别公开在例如WO03/029205、WO03/029184和WO04/026817中，磷酸化的衍生物公开在例如WO04/074297中，将其全部内容在此引入作为参考。式I和II化合物可以用上述引用的参考文献中公开的方法制备。

式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可以采用如在WO2005/021503(见，例如11-12页)中公开的合成磷酸化化合物的方法进行制备。结构式(I)(特别是式(Ia))的光学活性化合物和其磷酸化衍生物，可以用如在Hinterding等人，合成(Synthesis)，第11卷，1667-1670页(2003)中描述的方法以高纯度制备。例如，光学活性的结构式(Ia)化合物，磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可以利用上述的Hinterding等人(2003)的方法如下面流程所示进行制备。

a)1当量化合物1和1.2当量Boc酸酐在二噁烷/乙腈或DMF/水中(根据溶解性)+在水中的1.2当量1M NaOH(RT，过夜)。

b)1当量步骤a)化合物、1.5当量2-硝基苯甲酰氯和1.6当量吡啶在CH₂Cl₂中(RT，过夜)。

c)1当量步骤b)化合物、3当量丙酮缩二甲醇和0.1当量p-TsOH·H₂O在甲苯中(95℃，3小时)。

d)1当量步骤c)化合物和0.075当量K₂CO₃(粉末)在MeOH/THF(1/1)中(RT，4小时)。

e)1当量的步骤d)化合物、6当量的四唑(从甲苯中重结晶的或0.45MCH₃CN溶液中的)和2当量二-叔丁基二乙基亚磷酰胺在干燥的THF中(RT，3小时)。

f)5当量H₂O₂(30％)直接加到步骤e)的反应混合物中(0℃，1小时)。

分离：将反应混合物用硫代硫酸钠(水中饱和的)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×)。

磷酸单-{(S)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫

基)-2-氯苯基]-2-羟基甲基丁基}酯基)-2-氯苯基]-2-羟基甲基丁基}酯

式II和IIa化合物，例如2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇和2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁-1-醇可以根据例如EP1548003A1所述制备。以高光学纯度制备这些式II和IIa化合物，可以用如上述Hinterding等人(2003)；和Hinterding等人，四面体快报(Tetra Lett)，第43卷，第45期，8095-8097页(2002)中描述的方法进行。光学活性的结构式II和IIa化合物的磷酸酯衍生物，例如磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基]酯和磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯，可以如上面Hinterding等人，(2003)中所述以高纯度制备。

式I和II化合物可以以游离形式或盐形式存在，或者以水合物存在。式I和II化合物的药学上可接受的盐的示例包括：与无机酸形成的盐，如盐酸盐和氢溴酸盐；与有机酸形成的盐，如醋酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐。

当式I和II化合物在分子中有一个或多个不对称中心时，应当理解为，这些化合物包括各种光学异构体以及外消旋物、非对映异构体和其混合物。

根据本发明的具体发现，提供了

1.1在需要此类治疗的受试者中治疗自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病选自周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化和葡萄膜炎，该方法包括将有效量的式I或II化合物或者其药学上可接受的盐给药至所述受试者。

1.2在需要此类治疗的受试者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括将有效量的其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐给药至所述受试者。

1.3在需要此类治疗的受试者中缓解和延缓脱髓鞘疾病的症状恶化的方法，所述脱髓鞘疾病例如是多发性硬化或Guillain-Barré综合征，该方法包括将有效量的其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐给药至所述受试者。

1.4在确定患有多发性硬化的受试者中减慢身体残疾(disability)的恶化或降低临床复发的速度的方法，该方法包括将有效量的其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐给药至所述受试者。

1.5在怀疑或确定患有多发性硬化的受试者中降低脑损伤的发展或中枢神经系统脱髓鞘的恶化的方法，该方法包括将有效量的其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐给药至所述受试者。

1.6在需要此治疗的受试者中预防或延缓再次脱髓鞘事件(event)(例如多发性硬化再次发作)的方法，该方法包括将有效量的其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐给药至所述受试者。

1.7在需要此治疗的受试者中治疗视神经炎的方法，该方法包括将有效量的其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐给药至所述受试者。

视神经炎可能是与临床确诊的多发性硬化的高危险性有关的第一症状。

2.1式I或II化合物或者其药学上可接受的盐，其用于根据上述1.1的方法。

2.2其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐，其用于根据上述1.2-1.7中的任一方法。

3.1用于根据上述1.1的方法的药物组合物，该药物组合物包含式I或II化合物或者其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

3.2用于根据上述1.2-1.7中的任一方法的药物组合物，该药物组合物包含其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

4.1式I或II化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于根据上述1.1的方法的药物中的用途。

4.2其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物或者它们的药学上可接受的盐在制备用于根据上述1.2-1.7中的任一方法的药物中的用途。

术语“有效量”指式I或II化合物的量，当给药至患者时，该量可有效地治疗自身免疫疾病，例如多发性硬化、周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig氏疾病)和葡萄膜炎。就治疗自身免疫疾病而言，这包括减少疾病症状和本领域公知的用于表示自身免疫疾病的治疗的指示物。

式I和II化合物在治疗如上文中特别指出的疾病、病症或病况中的用途，可以在动物实验方法以及临床中例如用下文中描述的方法证明。对于多发性硬化而言，最广泛使用的动物模型是实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，它与人类疾病具有相同的组织病理学特征和临床特征。

方法

动物模型：

人们认为急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)单相模型和慢性复发性形式是多发性硬化的指导性动物模型。通过将CNS组织或乳化在完全弗氏佐剂中的MBP单次注射进尾巴根部，可以在易感动物中诱导EAE。在敏化后约8-11天，在易感大鼠品种(例如Lewis、Wistar大鼠)中出现单相急性麻痹性疾病。有症状的大鼠在随后的7天内得到恢复，但是在其它物种中上述攻击通常是致命的。在慢性复发性疾病模型中，大鼠在急性疾病发作后会经历一至三次复发。这些复发通常为极轻度至重度的，并可在急性发作后20-100天内观察到。

1.急性EAE模型

通过在后爪中皮下注射0.1mL豚鼠脊髓和完全弗氏佐剂[Difco H37RA]的混合物(3.5g豚鼠脊髓+3.5mL 0.9％NaCl+105mg结核分枝杆菌(M.tuberculosis)[Difco H37 RA]+7mL CFA(Difco H37 RA))，使雌性Lewis大鼠免疫。每组使用5-10只大鼠，并且每天用0-3的评分等级判断身体症状。记录患病动物的数目以及疾病发作时间。在第0-13天，每天通过管饲口服给予测试化合物，例如式I或II化合物，例如[化合物A：2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-1，3-二醇；化合物B：(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇；和化合物C：(R)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁-1-醇)。每天用ANOVA方差分析接着用Dunn氏多重比较，分析治疗组和非治疗组之间的统计学显著性。在没有药物治疗情况下，疾病的症状(尾巴和两条后腿麻痹)通常在8-11天内恶化。

临床评分：

1＝尾巴失去张力

2＝一条或两条后腿虚弱或轻度共济失调

3＝严重共济失调或伴随尿失禁的麻痹

如下面表1中所示，当在该模型中以0.1-10mg/kg/天的剂量给药时，化合物A、B和C可预防疾病症状。

表1

严重度＝临床评分0-3

如图1所示，当在该模型中以0.1-10mg/kg/天的剂量口服给药时，化合物A预防疾病的症状。

图1显示在急性EAE模型中，化合物A对预防疾病症状的剂量响应作用。

2.慢性-复发性EAE模型

通过在Lewis大鼠的后爪中注射豚鼠脊髓的完全弗氏佐剂乳液，诱导慢性-复发性EAE。每组使用6-10只大鼠，并且每天用0-3的评分等级判断身体症状。记录患病动物的数目以及疾病发作时间。使用测试化合物(例如式I或II化合物，例如上面所述的化合物A)的治疗在第16天(首次疾病发作后)开始，并持续到第31天。每天用ANOVA方差分析接着用Dunn氏多重比较，分析治疗组和非治疗组之间的统计学显著性。在没有药物治疗情况下，80-100％的敏化大鼠在免疫后的首个40天期间出现临床复发。

临床评分：

1＝尾巴失去张力

2＝一条或两条后腿虚弱或轻度共济失调

3＝严重共济失调或伴随尿失禁的麻痹

如图2所示，当在慢性复发性EAE模型中以0.3mg/kg/天的剂量口服给药时，化合物A预防临床复发。图2显示在慢性复发性EAE模型中，化合物A对预防疾病症状的作用。

对于化合物B和C而言，预期将观察到与化合物A获得的相似结果。

3.慢性EAE模型

在DA大鼠中诱导EAE是如Lorentzen等人，1995，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)63(2)：193-205和Adelmann等人，1995，神经免疫学杂63(1)：17-27中所述那样进行的。简而言之，用补加了0.02μg/ml纯化的重组大鼠MOG蛋白的DA大鼠脑以及DA大鼠和牛脊髓的匀浆的混合物，使大鼠免疫。将上述混合物匀浆，然后与含有4mg/ml结核分枝杆菌H37RA(CFA)的完全弗氏佐剂1∶1混合。然后用Polytron PT3100匀浆器(Kinematica，Lucerne，Switzerland)将得到的混合物搅匀。然后在尾巴背根处向大鼠皮下注射200μl抗原/CFA的单次注射液。用进行性麻痹的数值化评分等级评价产生的慢性疾病，所述数值化评分等级为：0，不麻痹；1，尾巴失去张力；2，后肢虚弱或共济失调；3，伴有或不伴有尿失禁的后肢麻痹；4，后肢和前肢麻痹；5，垂死或死亡。每天评估临床得分，且每隔一天测定体重。在临床疾病的高峰期，且在治疗前，将动物组重新安排，以使临床疾病得分是可比较的。在临床疾病的高峰期，第12天开始治疗动物，并且每天持续治疗直到免疫后的第33天(总计22天)。每天口服给予测试化合物或溶媒(对于对照组)。

在该实验中，以0.3、0.1或0.03mg/kg/天的剂量口服给予化合物A可有效抑制慢性EAE。统计学分析表明，与溶媒组相比，每一剂量的化合物A显著减少临床疾病。

临床实验

适当的临床研究例如为在患有上述疾病的患者中的标签公开(open-label)、剂量递增或者随机的、双盲研究，所述疾病为脱髓鞘疾病、多发性硬化、周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化和葡萄膜炎。对这些自免疫疾病的有益作用可以通过这些研究结果直接测定，所述研究结果对本领域技术人而言是公知的。此类研究还可适于比较使用式I或II化合物作为活性成分的单一疗法的效果和使用这些化合物与另一种药物组合治疗的效果。

例如，50名患有复发-缓解型多发性硬化的患者以0.5-50mg日剂量通过口服接受测试化合物，例如式I或II化合物，优选其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物，或者它们的药学上可接受的盐。通过体格检查和实验室检查每周检查患者的一般临床状况。通过放射学检查(MRI)和体格检查每2个月评价疾病状况和疾病恶化中的变化。最初患者接受2-6个月的治疗。此后，只要他们的疾病不恶化，便一直保持治疗，上述药物被令人满意地耐受。

用于评价的主要变量：安全性(副作用)、标准血清生物化学和血液学、磁共振成像(MRI)。

代替患有复发-缓解型多发性硬化的患者，患有首次单独的、定义明确的神经病学事件的患者，可以用例如式I或II化合物，优选其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物，或者它们的药学上可接受的盐进行临床治疗，上述神经病学事件与脱髓鞘相一致并由眼科学检查或神经病学检查确定例如与视神经(单侧视神经炎)、脊髓(例如不完全横贯性脊髓炎)或者脑干或小脑(脑干或小脑综合征)有关。

实施本发明的方法所需的日剂量将根据例如所用的化合物、宿主、给药方式和所治疗的病症的严重程度而变化。优选的日剂量为约0.1-100mg，以单剂量或分剂量给药。对于患者而言，适当的日剂量在例如0.1-50mg口服给药的级别上。所述化合物可以用任何常规途径给药，特别是肠内给药，例如口服，例如以片剂、胶囊、饮用溶液剂形式；经鼻给药；经肺给药(通过吸入)；或胃肠外给药，例如以注射溶液剂或混悬剂形式。对于口服给药而言，适当的单位剂型包含约0.1-30mg、通常0.25-30mg活性成分，例如约0.1-5mg，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

式I或II化合物可以通过任何常规途径给药，特别是肠内给药，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；或胃肠外给药，例如以注射溶液剂或混悬剂形式；局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂形式，或者以鼻用(nasal)形式或栓剂形式。式I或II化合物的磷酸酯衍生物优选胃肠外给药。药物组合物可以用常规方法通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合制备，所述药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐形式的所述化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

式I或II化合物可以以例如上面所述的游离形式或药学上可接受的盐的形式给药。这些盐可以用常规方法制备并具有与游离化合物相同级别的活性。

式I或II化合物可以作为单独活性成分给药或例如作为辅助剂与其它药物一起给药，用于治疗前面所述的自身免疫疾病，所述其它药物例如免疫抑制剂或免疫调节剂或者其它抗炎药。例如，所述化合物可以与下列药物组合使用：干扰素类，例如聚乙二醇修饰的或非聚乙二醇修饰的α-干扰素类、β-干扰素类或γ-干扰素类，例如通过皮下、肌内或口服途径给药；修饰过的多肽配体，例如格拉默(Glatiramer)，例如醋酸盐形式的；各种T细胞表明标记的单克隆抗体，例如那他珠单抗(

)或阿仑珠单抗；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；甾族化合物，例如甲泼尼龙、泼尼松或地塞米松；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；米托蒽醌；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；吗替麦考酚酯；15-脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制性同系物、类似物或衍生物；免疫抑制性单克隆抗体，例如，白细胞受体(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86)或其配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如至少具有部分CTLA4的细胞外区域或其突变体的重组结合分子，例如参与到非CTLA4蛋白质序列的至少CTLA4细胞外的部分或其突变体，例如CTLA41g(例如命名为ATCC68629的)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；组织蛋白酶S抑制剂；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779或ABT578；钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、FK 506或ISA Tx247。

当式I或II化合物与其它免疫抑制/免疫调节治疗或抗炎治疗联合使用时，共同给药的免疫抑制、免疫调节或抗炎化合物的剂量当然将取决于：使用的共药(co-drug)的类型，例如它是甾族化合物还是钙依赖磷酸酶抑制剂；所使用的具体药物；被治疗的病症等。

因此，在另一方面，本发明提供了：

5.如上定义的方法，该方法包括将治疗有效的无毒量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐，例如其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物，和至少另一种例如上面所述的药物共同给药(例如同时或依次)。

6.药物组合产品，例如药盒(kit)，该药盒包含：a)游离形式或药学上可接受盐形式的第一种物质，该物质为式I或II化合物或其药学上可接受的盐，例如其中R₄和R₅均为H的式I化合物或者其中R_7a为H或C_1-4烷基的式II化合物；和b)至少另一种例如上面所述的药物。该药盒包含它的给药说明书。

本文所使用的术语“共同给药”或“组合给药”或类似术语是指包括将选定的治疗药物给药至单个患者，并包括治疗方案，其中药物并非必须通过相同的给药途径或者在同时给药。

本文所用术语“药物组合产品”是指通过混合或组合多种活性成分而得到的产品，且其包含活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分(例如本发明化合物和另一种药物)以单独的实体或剂量同时给药于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(例如本发明化合物和另一种药物)以独立的实体同时、并存地或依次(没有特定的时间限制)给药至患者，其中此类给药向患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒(cocktail)疗法，例如给予3种或更多种活性成分。

Claims

1.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐用于治疗周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化或葡萄膜炎的用途，

式I化合物如下所示：

其中，X是O、S、SO或SO₂；

R₁是卤素、三卤甲基、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH₂-OH、CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或者苯基、苯基C_1-4烷基或苯基C_1-4烷氧基，它们的每个苯基基团任选被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代；

R₃是H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C_1-4烷氧基甲基；

R₄和R₅各自独立地为H或式(a)基团

其中R₈和R₉各自独立地为H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；且

n是1-4的整数；

式II化合物如下所示：

其中

R_4a是H、C_1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基，或者低级脂肪族C_1-5酰基；

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H、C_1-4烷基或如上所定义的式(a)基团，

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

2.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化的用途，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_4a是H、C_1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基，或低级脂肪族C_1-5酰基；

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

3.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐用于缓解或延缓脱髓鞘疾病的症状恶化的用途，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

4.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐用于在确定患有多发性硬化的受试者中减慢身体残疾的恶化或降低临床复发的速度的用途，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

5.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐用于在怀疑或确定患有多发性硬化的受试者中降低脑损伤的发展或中枢神经系统脱髓鞘的恶化的用途，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

6.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐用于预防或延缓再次脱髓鞘事件的用途，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

7.式I或II化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于根据权利要求2-6中任何一项的用途的药物中的用途，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

8.用于根据权利要求2-6中任何一项的用途的药物组合物，该药物组合物包含式I或II化合物或者其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

9.如权利要求1所定义的式I或II化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化或葡萄膜炎的药物中的用途。

10.用于治疗周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化或葡萄膜炎的药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所定义的式I或II化合物或者其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

11.在需要此类治疗的受试者中治疗自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病选自周围神经炎、视神经炎、肌萎缩侧索硬化和葡萄膜炎，该方法包括将有效量的如权利要求1中定义的式I或II化合物或者其药学上可接受的盐给药至所述受试者。

12.治疗如权利要求2-6中任何一项中定义的任何疾病、病症或病况的方法，该方法包括将有效量的式I或II化合物或者其药学上可接受的盐给药至所述受试者，

式I化合物如下所示：

其中X是O、S、SO或SO₂；

R₄和R₅各自独立地为H；

式II化合物如下所示：

其中

R_6a是H或C_1-4烷基；

R_7a是H或C_1-4烷基；

X_a是O、S、SO或SO₂；且

n_a是1-4的整数。

13.根据权利要求11或12的方法，该方法包括将至少另一种药物共同给药，同时或依次，至所述受试者。

14.用于根据权利要求1-6中任何一项的用途的药物组合产品，该药物组合产品包含a)如权利要求1或2中定义的式I或II化合物或者其药学上可接受的盐，和b)至少另一种药物。