RU2493840C2 - Лечение аутоиммунных заболеваний - Google Patents
Лечение аутоиммунных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493840C2 RU2493840C2 RU2011111117/15A RU2011111117A RU2493840C2 RU 2493840 C2 RU2493840 C2 RU 2493840C2 RU 2011111117/15 A RU2011111117/15 A RU 2011111117/15A RU 2011111117 A RU2011111117 A RU 2011111117A RU 2493840 C2 RU2493840 C2 RU 2493840C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- treatment
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 22
- 238000011161 development Methods 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 8
- 201000011101 acute retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 208000022670 retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- RMIKUOHVGYDMNH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-ethylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(N)(CO)CC)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RMIKUOHVGYDMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APNSMSZFHDYDHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-methylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(N)(CO)C)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 APNSMSZFHDYDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMIKUOHVGYDMNH-RUZDIDTESA-N (2r)-2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-ethylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](N)(CO)CC)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RMIKUOHVGYDMNH-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- APNSMSZFHDYDHX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-methylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC[C@@](N)(CO)C)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 APNSMSZFHDYDHX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 *C(CO)(CO)N Chemical compound *C(CO)(CO)N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHKHLYABSAFDW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(CC(O)CCO)N)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 XXHKHLYABSAFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PIZJEYZBSPTVGW-UHFFFAOYSA-N Cc(c(Cl)c1)ccc1Sc1cc(OCc2ccccc2)ccc1 Chemical compound Cc(c(Cl)c1)ccc1Sc1cc(OCc2ccccc2)ccc1 PIZJEYZBSPTVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 229910019065 NaOH 1 M Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000010070 molecular adhesion Effects 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно неврологии, и может быть использована для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), синдрома Гийена-Барре и увеита. Для этого применяют, в качестве единственного активного ингредиента, соединение, относящееся к аминоспиртам или его фосфатному производному. Также предложен способ лечения аутоиммунных заболеваний. Группа изобретений обеспечивает лечение указанных заболеваний, за счет влияния на Т-клетки. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится в основном к аминоспиртам и их производным, и, более подробно, к лечению определенных аутоиммунных заболеваний, например, таких как рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, синдром Гийена-Барре и увеит.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Рассеянный склероз является хроническим воспалительным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) неустановленной патофизиологической природы. Клинические проявления данного заболевания связаны с инфильтрацией центральной нервной системы иммунно-компетентными клетками. Популяции специфических T-клеток, направленных против нейроантигенов, таких как основной миелиновый белок, можно выявить на периферии, что предполагает участие аутоиммунной ответной реакции в развитии заболевания. Поскольку в настоящее время не разработаны специальные методы лечения такого аутоиммунного нарушения, опосредованного T-клетками, то с целью ограничения развития воспалительного процесса пациенты проходят курс лечения иммунодепрессантами, включающими азатиоприн и кортикостероиды. Однако лечение рассеянного склероза иммуннодепрессантами является лишь частично эффективным, и в большинстве случаев приводит только к замедлению развития заболевания, несмотря на лечение противовоспалительными агентами и иммуннодепрессантами.
Соответственно, существует необходимость в разработке других лекарственных средств, которые являются эффективными для лечения рассеянного склероза и других связанных с ним заболеваний, включающих заболевания, связанные с опосредованными T-клетками повреждениями центральной или периферической нервной ткани, такие как периферический неврит, ретробульбарный неврит и боковой амиотрофический склероз.
Установлено, что аминоспирты, такие как описанные в данном контексте, оказывают благоприятный эффект при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, периферический неврит, ретробульбарный неврит, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига) и увеит.
Аминоспиртами по настоящему изобретению являются соединения формулы I
где X означает O, S, SO или SO2,
R1 означает галоген, тригалогенметил, OH, C1-C7алкил, C1-C4алкокси, трифторметокси, фенокси, циклогексилметокси, пиридилметокси, циннамилокси, нафтилметокси, феноксиметил, СН2-OH, CH2-CH2-OH, C1-C4алкилтио, C1-C4алкилсульфинил, C1-C4алкилсульфонил, бензилтио, ацетил, нитро или циано, или фенил, фенил(C1-C4)алкил или фенил(C1-C4)алкокси, при этом каждая из фенильных групп необязательно замещена группами галоген, CF3, C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R2 означает H, галоген, тригалогенметил, C1-C4алкокси, C1-C7алкил, фенетил или бензилокси,
R3 означает H галоген, CF3, OH, C1-C7алкил, C1-C4алкокси, бензилокси, фенил или C1-C4алкоксиметил,
каждый R4 и R5 независимо означает H или остаток формулы (a)
где каждый из R8 и R9 независимо означают H или C1-C4алкил, необязательно замещенный атомом галогена, и
n равно целому числу от 1 до 4,
или их фармацевтически приемлемые соли,
или соединения формулы II
где
R1a означает галоген, тригалогенметил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкилтио, C1-C4алкилсульфинил, C1-алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси,
R2a означает H, галоген, тригалогенметил, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, аралкил или аралкилокси,
R3a означает H, галоген, CF3, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, C1-C4алкилтио или бензилокси,
R4a означает H, C1-C4алкил, фенил, необязательно замещенные бензил или бензоил, или (низш.) алифатический C1-C5ацил,
R5a означает H, моногалогенметил, C1-C4алкил, C1-C4алкоксиметил, C1-C4алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, C2-C4алкенил или -алкинил,
R6a означает H или C1-C4алкил,
R7a означает H, C1-C4алкил или остаток формулы (a), как описано выше,
Xa означает O, S, SO или SO2, и
na равно целому числу от 1 до 4,
или их фармацевтически приемлемые соли.
В соединениях формул (I) и (II) термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Термин «тригалогенметил» означает трифторметил и трихлорметил. Термин «C1-C7алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил или гептил. Термин «замещенный или незамещенный фенокси» означает феноксигруппу, замещенную в любом положении бензольного кольца атомом галогена, таким как фтор, хлор, бром и иод, группами трифторметил, C1-C4алкил или C1-C4алкокси. Термин «аралкил» или «аралкилокси» означает бензил, дифенилметил, фенетил или фенилпропил. Любой алкильный остаток в составе групп «C1-C4алкокси», «C1-C4алкилтио», «C1-C4алкилсульфинил» или «C1-C4 C1-C4алкилсльфонил» означает прямой или разветвленный C1-C4алкил, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Термин «замещенный или незамещенный аралкил» означает аралкильную группу, замещенную в любом положении бензольного кольца атомом галогена, таким как фтор, хлор, бром или иод, группами трифторметил, (низш.) алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или (низш.) алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы Ia
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых R3 означает хлор, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол и его соответствующие фосфаты, моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропил]овый эфир фосфорной кислоты. Моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропил]овый эфир фосфорной кислоты получают в энантиомерно чистом виде по методикам, описанным в заявке WO 2005/021503.
Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения формулы (IIa)
где
Y означает O или S, а
значения R2a, R3a, R5a, R7a и na определены выше.
Предпочтительными соединениями формулы (IIa) являются соединения, в которых R3 означает хлор, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол, соответствующий моно-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутил]овый эфир фосфорной кислоты, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол и соответствующий моно-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутил]овый эфир фосфорной кислоты.
Соединения формул I и II описаны, например, в заявках WO 03/029205, WO 03/029184 и WO 04/026817, соответственно, фосфорилированные производные описаны, например, в заявке WO 04/074297, содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылок. Соединения формул I и II получают по методикам, как описано в приведенных выше документах.
Фосфорилированные производные соединений формулы (I), например, моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропил]овый эфир фосфорной кислоты получают с использованием методов синтеза фосфорилированных соединений, как описано, например, в заявке WO 2005/021503 (см., например, стр.11 и 12). Оптически активные соединения формулы (I) и их фосфорилированные производные, прежде всего, соединения формулы (Ia) получают с высокой степенью чистоты по методике, как описано, например, в статье Hinterding и др., Synthesis, т.11, сс.1667-1670 (2003). Например, оптически активное соединение формулы (Ia), моно-2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилпропил]овый эфир фосфорной кислоты, получают, как показано на схеме, приведенной ниже, с использованием методик, описанных в статье Hinterding и др. (2003), как указано выше.
а) 1 экв. соединения 1 и 1,2 экв. Boc-ангидрида в диоксане/ацетонитриле или ДМФА/вода (в зависимости от растворимости)+1,2 экв. NaOH 1 М в воде (КТ, в течение ночи).
б) 1 экв. соединения, полученного на стадии а), 1,5 экв. 2-нитробензоилхлорида и 1,6 экв. пиридина в CH2Cl2 (КТ, в течение ночи).
в) 1 экв. соединения, полученного на стадии б), 3 экв. ацетондиметилацетата и 0,1 экв. р-TsOH·H2O в толуоле (95°C, 3 ч).
г) 1 экв. соединения, полученного на стадии в), и 0,075 экв. K2CO3 (порошок) в MeOH/ТГФ (1:1) (КТ, 4 ч).
д) 1 экв. соединения, полученного на стадии а), 6 экв. тетразола (перекристаллизованного из толуола или 0,45 М в CH2CN) и 2 экв. ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидита в сухом ТГФ (КТ, 3 ч).
е) 5 экв. H2O2 (30%) добавляли непосредственно в реакционную смесь, полученную на стадии д) (0°C, 1 ч).
Выделение: реакцию останавливают добавлением тиосульфата натрия (насыщенного водного раствора) и экстрагируют этилацетатом (3 раза).
Соединения формул II и IIa, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол и 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол получают, например, как описано в EP 1548003 A1. Получение соединений формул II и IIa с высокой степенью оптической чистоты осуществляют по методикам, описанным, например, в статье Hinterding и др. (2003), указано выше, и Hinterding и др., Tetra Lett, т.43, №.45, сс.8095-8097 (2002). Оптически активные фосфатные производные соединений формул II и IIa, например, моно-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутил]овый эфир фосфорной кислоты и моно-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутил]овый эфир фосфорной кислоты высокой степени чистоты получают, как описано в статье Hinterding и др. (2003), указано выше.
Соединения формул I и II существуют в свободной форме или в форме соли или в форме гидрата. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I и II включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и гидробромид, соли органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, цитрат, тартрат и метансульфонат.
Если соединения формул I и II содержат один или более асимметрических центров в молекуле, то такие соединения могут существовать в форме различных оптических изомеров, а также рацематов, диастереомеров и их смесей.
В настоящем изобретении предлагаются следующие объекты:
1.1 Способ лечения аутоиммунного заболевания, которое выбирают из группы, включающей периферический неврит, ретробульбарный неврит, боковой амиотрофический склероз и увеит, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I или II или их фармацевтически приемлемой соли.
1.2 Способ лечения рассеянного склероза у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
1.3 Способ снижения тяжести или замедления развития симптомов демиелинизирующего заболевания, например, рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
1.4 Способ замедления развития физической недееспособности или снижения частоты клинических рецидивов у субъекта, страдающего от развитого рассеянного склероза, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
1.5 Способ замедления развития повреждений мозга или развития демиелинизации центральной нервной системы у субъекта, у которого предполагается или установлен рассеянный склероз, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
1.6 Способ профилактики или замедления развития вторичного демиелинизирующего явления, например, второго приступа рассеянного склероза, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
1.7 Способ лечения ретробульбарного неврита у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении субъекту эффективного количества соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
Ретробульбарный неврит является первым симптомом, связанным с высоким риском развития клинически установленного рассеянного склероза.
2.1 Соединение формулы I или II или их фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения согласно способу по п.1.1, как описано выше.
2.2 Соединение формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединение формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения согласно способу по п.1.2-1.7, как описано выше.
3.1 Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно способу по п.1.1, как описано выше, включающая соединение формулы I или II или их фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
3.2 Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно способу по п.1.2-1.7, как описано выше, включающая соединение формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединение формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, их фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
4.1 Применение соединения формулы I или II или их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для применения согласно способу по п.1.1, как описано выше.
4.2 Применение соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для применения согласно способу по п.1.2-1.7, как описано выше.
Термин «эффективное количество» означает количество соединения формулы I или II, при введении которого пациенту наблюдается эффективное лечение аутоиммунного заболевания, такого как рассеянный склероз, периферический неврит, ретробульбарный неврит, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига) и увеит. Эффективность лечения аутоиммунного заболевания означает ослабление симптомов заболевания и любые другие показатели, известные в данной области техники и характеризующие ход лечения аутоиммунного заболевания.
Применимость соединений формул I и II для лечения заболеваний, нарушений или состояний, таких как описано в данном контексте, можно продемонстрировать на примере способов лечения животных, а также при клинических испытаниях, например, с использованием способов, описанных в данном контексте. Наиболее широко используемой моделью рассеянного склероза у животных является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ), т.к. его гистопаталогические и клинические характеристики аналогичны характеристикам заболевания человека.
Способы
Модели животных
Монофазная модель (ЕАЕ) и хроническая рецидивирующая форма являются информативными моделями рассеянного склероза у животных. ЕАЕ индуцируют у чувствительных животных однократной инъекцией в основание хвоста ткани ЦНС или МВР, эмульгированных в полном адъюванте Фрейнда. Острое монофазное паралитическое заболевание развивается у чувствительных видов крыс, например, у крыс Льюис, Вистар, приблизительно через 8-11 дней после сенсибилизации. Симптоматические крысы выздоравливают в течение следующих 7 дней, но для других видов приступ обычно вызывает летальный исход. В модели хронического рецидивирующего заболевания у крыс наблюдается от 1 до 3 рецидивов с последующим острым присупом заболевания. Такие рецидивы обычно характеризуются степенью тяжести от слабой до тяжелой и наблюдаются с интервалом от 20 до 100 сут после острого приступа.
1. Модель острого ЕАЕ
Самок крыс Льюис иммунизировали внутрикожной инъекцией в задние лапы 0,1 мл смеси спинного мозга морской свинки и полного адъюванта Фрейнда (продукт Difco Н37 RA; 3,5 г спинного мозга морской свинки +3,5 мл 0,9% NaCl +105 мг M.tuberculosis (продукт Difco Н37 RA) +7 мл CFA (продукт Difco Н37 RA). Каждая группа включала от 5 до 10 крыс, у которых регистрировали соматические симптомы по бальной шкале от 0 до 3 ежедневно. Регистрировали число заболевших животных и время начала развития заболевания. Исследуемые соединения, например, соединения формул I или II, например, соединение A: 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол, соединение B: (R)-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол и соединение C: (R)-2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол) вводили ежедневно в течение интервала от 0 до 13 дней через желудочный зонд. Статистическую достоверность различий между параметрами полученных леченых и контрольных животных анализировали методом дисперсионного анализа Anova с последующим сравнительным анализом множества параметров методом Данна. Без лечения лекарственным средством симптомы заболевания (паралич хвоста и обоих задних конечностей) обычно развивались в течение от 8 до 11 сут.
Шкала клинических симптомов:
1 означает потерю тонуса хвоста
2 означает слабость одной или обеих задних конечностей или атаксию в легкой степени
3 означает тяжелую атаксию или паралич, сопровождающиеся недержанием мочи
Было установлено (табл.1 ниже), что соединения A, B и C приводят к предотвращению развития симптомов заболевания при введении в дозах от 0,1 до 10 мг/кг/сут у животных с данной моделью заболевания.
| Табл. 1 | |||||
| Соединение | Доза мг/кг перорально | Число животных ЕАЕ/Общее число животных | Первые симптомы в день | ||
| День 12 | Средняя оценка контроля | День 14 | |||
| Контроль | - | 5/5 | тяжесть = 2,8 | 9 | |
| Соединение A | 0,1 | 0/5 | 3/4 | 9 | |
| 0,3 | 0/5 | 1/5 | 14 | ||
| 1 | 0/5 | 0/5 | >14 | ||
| Контроль | - | 5/5 | тяжесть = 3 | 10 | |
| Соединение B | 1 | 0/5 | 0/5 | >14 | |
| Соединение C | 1 | 0/5 | 0/5 | >14 | |
Тяжесть клинических симптомов оценивали по трехбалльной шкале от 0 до 3.
Как показано на фиг.1 ниже, соединение A приводит к предотвращению развития симптомов заболевания при введении пероральным способом в дозах от 0,1 до 10 мг/кг/сут у животных с данной моделью.
На фиг.1 показано влияние соединения A на предотвращение развития симптомов у животных с моделью острого ЕАЕ.
2. Модель хронического рецидивирующего ЕАЕ
Хронический рецидивирующий ЕАЕ у крыс Льюис инициировали инъекцией эмульсии спинного мозга морской свинки в полном адъюванте Фрейнда в задние лапы. Каждая группа включала от 6 до 10 крыс и соматические симптомы регистрировали по шкале от 0 до 3 баллов ежедневно. Регистрировали число заболевших животных и время начала развития заболевания. Лечение исследуемым соединением, например, соединением формулы I или II, например, соединением A, как описано выше, начинали в день 16 (после первого приступа заболевания) продолжали до дня 31. Статистическую достоверность различий между параметрами полученных леченых и контрольных животных анализировали методом дисперсионного анализа Anova с последующим сравнительным анализом множества параметров методом Данна. Без лечения лекарственным средством у 80-100% сенсибилизированных крыс наблюдали клинические рецидивы в течение первых 40 дней после иммунизации. Шкала клинических симптомов:
1 означает потерю тонуса хвоста
2 означает слабость одной или обеих задних конечностей или атаксию в легкой степени
3 означает тяжелую атаксию или паралич, сопровождающиеся недержанием мочи
Как показано на фиг.2, соединение А предотвращает клинические рецидивы при введении пероральным способом в дозе 0,3 мкг/сут у животных с моделью хронического рецидивирующего ЕАЕ. На фиг.2 показано действие соединения A на предотвращение симптомов заболевания у животных с моделью хронического рецидивирующего ЕАЕ.
Как ожидалось, для соединений B и C наблюдались аналогичные результаты, полученные для соединения A.
3. Модель хронического ЕАЕ
Развитие ЕАЕ у крыс DA индуцировали, как описано в статьях Lorentzen и др, J. Neuroimmunol., т.63, №2, сс.193-205 (1995) и Adelmann и др, J. Neuroimmunol., т.63, №1, сс.17-27 (1995). Крыс иммунизировали смесью гомогенизированного мозга крыс DA и спинного мозга крыс DA и крупного рогатого скота, содержащего 0,02 мкг/мл очищенного рекомбинантного белка MOG крысы. Смесь гомогенизовали и затем смешивали в соотношении 1:1 с адъювантом Фрейнда, содержащим 4 мг/мл M.tuberculosis H37RA(CFA). Полученную смесь гомогенизовали с использованием гомогенизатора Polytron РТ3100 (фирмы Kinematica, Люцерн, Швейцария). Затем крысам вводили 200 мкл смеси антиген/CFA инъекцией подкожным способом в спинную часть хвоста. Развившееся хроническое заболевание оценивали по бальной шкале степеней прогрессирующего паралича: 0, отсутствие паралича; 1, потеря тонуса хвоста; 2, слабость или атаксия задних конечностей; 3, паралич задних конечностей, несопровождающийся или сопровождающийся недержанием мочи; 4, паралич задних и передних конечностей; 5, агония или летальный исход. Клинические симптомы оценивали ежедневно, а массу тела - через день. В момент максимального развития заболевания перед курсом лечения животных перераспределяли по группам таким образом, чтобы в каждую из них были включены животные с симптомами сопоставимой степени. Лечение животных начинали в день максимального развития заболевания в день 12 и продолжали ежедневно до дня 33 после иммунизации (всего 22 сут). Исследуемое соединение или носитель (для контрольной группы) вводили пероральным способом ежедневно.
В данном анализе при введении соединения A пероральным способом в дозе 0,3, 0,1 или 0,03 мг/кг/сут наблюдалось эффективное замедление развития хронического ЕАЕ. Статистический анализ свидетельствует о значительном ослаблении заболевания при введении каждой дозы соединения А по сравнению с контрольной группой.
Клинические испытания
Пригодными клиническими испытаниями являются, например, испытания с открытой этикеткой, с увеличением дозы, двойным слепым методом с рандомизацией пациентов, страдающих от указанных выше демиелинизирующих заболеваний, рассеянного склероза, периферического неврита, ретробульбарного неврита, бокового амиотрофического склероза и увеита. Положительное действие на симптомы таких заболеваний определяют непосредственно по результатам таких испытаний, известных специалистам в данной области техники. Такие испытания также являются пригодными для сравнения действия монотерапии с использованием соединений формулы I или II в качестве активного ингредиента с действием лечения комбинацией таких соединений со вторым лекарственным соединением.
Например, 50 пациентов, страдающих ремиссионно-рецидивирующим рассеянным склерозом, проходили курс лечения исследумым соединением, например, соединением формулы I или II, предпочтительно соединением формулы I, где каждый R4 иd R5 означает H, или соединением формулы II, где R7a означает H или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемыми солями, в суточной дозе от 0,5 до 50 мг пероральным способом. Основное клиническое состояние пациента обследовали еженедельно по физическим параметрам и результатам лабораторных анализов. Состояние заболевания и изменения в развитии заболевания оценивали каждые 2 месяца магнитной резонансной томографией (МРТ) и по физическим параметрам. Изначально пациенты проходили курс лечения в течение от 2 до 6 месяцев. Затем им продолжали вводить лекарственное средство до тех пор, пока не прекращалось прогрессирование заболевания и лекарственное средство переносилось удовлетворительно.
Основные параметры для оценки: безопасность (побочные отрицательные действия), стандартный биохимический и гематологический анализ крови, магнитно-резонансная томография (МРТ).
Кроме пациентов, страдающих ремессионно-рецидивирующим рассеянным склерозом, проводили испытания с участием пациентов с первичным четко установленным неврологическим явлением, связанным с демиелинизацией и, например, включающим зрительный нерв (односторонний ретробульбарный неврит), спинной мозг (например, неполный поперечный миелит) или мозговой ствол или мозжечок (синдром поражения мозгового ствола или мозжечковый синдром), которые подтверждены при офтальмологическом или неврологическом обследовании. Для испытаний использовали соединение формулы I или II, предпочтительно соединение формулы I, где каждый R4 и R5 означает H, или соединение формулы II, где R7a означает H или C1-C4алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.
Суточные дозы, требуемые при применении способа по настоящему изобретению на практике, зависят, например, от используемого соединения, организма пациента, способа введения и степени тяжести заболевания, подлежащего лечению. Предпочтительная величина суточной дозы составляет приблизительно от 0,1 до 100 мг в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Пригодные суточные дозы для пациентов при введении пероральным способом составляют, например, от 0,1 до 50 мг. Соединение вводят любым стандартным способом, прежде всего, энтеральным способом, например, пероральным способом, например, в форме таблеток, капсул, питьевых растворов, введением в нос, в легкие (ингаляции) или парентеральным способом, например, в форме растворов или суспензий для инъекций. Пригодная лекарственная форма для введения пероральным способом включает приблизительно от 0,1 до 30 мг, прежде всего от 0,25 до 30 мг активного ингредиента, например, приблизительно от 0,1 до 5 мг, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых разбавитилей или носителей.
Соединения формулы I или II вводят любым стандартным способом, прежде всего, энтеральным способом, например, пероральным способом, например, в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или введением в нос или в форме суппозиториев. Фосфатные производные соединений формулы I или II предпочтительно вводят парентеральным способом. Фармацевтические композиции, включающие такие соединения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем получают стандартными способами при смешивании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Соединения формулы I или II вводят в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, как описано выше. Такие соли получают стандартными способами и они характеризуются уровнем активности, сопоставимым с уровнем активности соединений в свободной форме.
Соединения формулы I или II вводят в форме отдельного активного ингредиента или в комбинации, например, с адъювантом, другими лекарственными средствами, например, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами, или другими противовоспалительными агентами, предназначенными для лечения указанных выше аутоиммунных заболеваний. Например, соединения используют в комбинации с интерферонами, например, пэгилированными или непэгилированными α-интерферонами, β-интерферонами или γ-интерферонами, например, при введении подкожным, внутримышечным или пероральным способом; модифицированным пептидным лигандом, таким как продукт Glatiramer, например, в форме ацетата; моноклональными антителами против различных поверхностных маркеров T-клеток, например, натализумаб (продукт ANTEGREN®) или алемтузумаб; аскомицином с иммунодепрессантными свойствами, например, продуктами ABT-281, ASM981 и т.п., стероидом, например, метилпреднизолоном, преднизоном или дексаметазоном, кортикостероидом, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, митоксантроном, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолятом мофетила, 15-дезоксипергуалином или иммунодепрессантным гомологом, аналогом или их производным, иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами против рецепторов лейкоцитов, например, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 или их лигандов, другими соединениями с иммуномодулирующими свойствами, например, рекомбинатной связывающей молекулой, содержащей фрагмент внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по крайней мере внеклеточный фрагмент CTLA4 или его мутант, присоединенный к белковой последовательности, не включающий CTLA4, например, CTLA41g, например, АТСС 68629, или их мутант, например, LEA29Y, ингибиторами молекулярной адгезии, например, антагонистами LFA-1, ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или VLA-4, ингибиторами катепсина S, ингибиторами mTOR, например, рапамицином, 40-(9-(2-гидроксиэтил)рапамицином, продуктами CCI779 или АВТ578; ингибиторами кальциневрина, например, циклоспорином A, продуктами FK 506 или ISA Т×247.
При введении соединений формулы I или II в комбинации с другими иммунодепрессантами/иммуномодуляторами или противоспалительными средствами дозы вводимых в комбинации иммунодепрессанотов, иммуномодуляторов или противоспалительных соединений зависят от типа совместно вводимого соединения, например, дозы изменяются в зависимости от введенного стероида или ингибитора кальциневрина, от типа лекарственного средства, от состояния, предназначенного для лечения и т.п.
Соответственно, в еще одном варианте настоящего изобретения предлагается:
5. Способ, указанный выше, который заключается в совместном введении, например, одновременном или последовательном, терапевтически эффективного нетоксичного количества соединения формулы I или II или их фармацевтически приемлемой соли, например, соединения формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединения формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, и по крайней мере одного второго лекарственного средства, например, как описано выше.
6. Фармацевтическая комбинация, например, набор, включающий а) первый агент, которым является соединение формулы I или II или их фармацевтически приемлемая соль, например, соединение формулы I, где каждый R4 и R5 означает водород, или соединение формулы II, где R7a означает водород, или C1-C4алкил, свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) и по крайней мере одно второе лекарственное средство, например, как описано выше. Набор может содержать инструкцию по его введению.
Термин «совместное введение» или «введение в комбинации», использованный в данном контексте, означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, а также включает курсы лечения, при которых агенты вводят не обязательно одинаковым способом или в одно и то же время.
Термин «фармацевтическая комбинация», использованный в данном контексте, означает продукт, полученный при смешивании более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное вещество, вводят пациенту одновременно в форме единой лекарственной формы или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное вещество, вводят пациенту в виде отдельных лекарственных форм одновременно или последовательно без ограничения по времени, при этом введение указанным способом обеспечивает терапевтически эффективные уровни обоих соединений в организме пациента. Последнее также относится к комбинированной терапии, например, при введении 3 или более активных ингредиентов.
Claims (9)
1. Применение, в качестве единственного активного ингредиента, соединения формулы Ia
или его фосфатного производного формулы
или
или его фармацевтически приемлемой соли
для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), синдрома Гийена-Барре и увеита.
или его фосфатного производного формулы
или
или его фармацевтически приемлемой соли
для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), синдрома Гийена-Барре и увеита.
2. Применение по п.1, в котором указанное соединение представлено соединением формулы Ia
или его фармацевтически приемлемой солью.
или его фармацевтически приемлемой солью.
3. Применение по п.1, в котором указанное лечение направлено на увеит.
4. Применение по п.1, в котором указанное лечение направлено на боковой амиотрофический склероз.
5. Применение по п.1, в котором указанное лечение направлено на синдром Гийена-Барре.
6. Способ лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из бокового амиотрофического склероза, синдрома Гийена-Барре и увеита, который заключается во введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении, в качестве единственного активного ингредиента, эффективного количества соединения формулы Iа
или его фосфатного производного формулы
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
или его фосфатного производного формулы
или
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п.6, в котором указанное лечение направлено на увеит.
8. Способ по п.6, в котором указанное лечение направлено на боковой амиотрофический склероз.
9. Способ по п.6, в котором указанное лечение направлено на синдром Гийена-Барре.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71599005P | 2005-09-09 | 2005-09-09 | |
| US60/715,990 | 2005-09-09 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008113187/15A Division RU2424795C2 (ru) | 2005-09-09 | 2006-09-07 | Лечение аутоиммунных заболеваний |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011111117A RU2011111117A (ru) | 2012-09-27 |
| RU2493840C2 true RU2493840C2 (ru) | 2013-09-27 |
Family
ID=37056992
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008113187/15A RU2424795C2 (ru) | 2005-09-09 | 2006-09-07 | Лечение аутоиммунных заболеваний |
| RU2011111117/15A RU2493840C2 (ru) | 2005-09-09 | 2006-09-07 | Лечение аутоиммунных заболеваний |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008113187/15A RU2424795C2 (ru) | 2005-09-09 | 2006-09-07 | Лечение аутоиммунных заболеваний |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080200438A1 (ru) |
| EP (2) | EP1926483B1 (ru) |
| JP (4) | JP5244598B2 (ru) |
| KR (3) | KR101476591B1 (ru) |
| CN (1) | CN101257899B (ru) |
| AT (1) | ATE489948T1 (ru) |
| AU (2) | AU2006289100B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0615906A2 (ru) |
| CA (2) | CA2620554C (ru) |
| CY (1) | CY1111285T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006018629D1 (ru) |
| DK (2) | DK2295049T3 (ru) |
| ES (2) | ES2529724T3 (ru) |
| HK (1) | HK1149906A1 (ru) |
| IL (2) | IL189665A (ru) |
| JO (1) | JO2655B1 (ru) |
| MA (1) | MA29787B1 (ru) |
| MX (1) | MX2008003170A (ru) |
| NO (1) | NO20081727L (ru) |
| NZ (2) | NZ588372A (ru) |
| PL (2) | PL2295049T3 (ru) |
| PT (2) | PT2295049E (ru) |
| RU (2) | RU2424795C2 (ru) |
| SG (1) | SG165364A1 (ru) |
| SI (2) | SI1926483T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN08103A1 (ru) |
| TW (2) | TWI372620B (ru) |
| WO (1) | WO2007028821A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200801694B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1772145T3 (pl) * | 2004-07-16 | 2011-08-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Sposób skutecznego stosowania leku i sposób dotyczący zapobiegania efektom ubocznym |
| KR101181090B1 (ko) | 2004-10-12 | 2012-09-07 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 2-아미노-2-［2-［4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐］에틸］-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그 제조 중간체 |
| PT1932522E (pt) * | 2005-10-07 | 2012-06-26 | Kyorin Seiyaku Kk | Agente terapêutico para doenças do fígado contendo, como princípio activo, um derivado de 2- amino-1,3-propanodiol |
| TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
| NZ574011A (en) * | 2006-08-08 | 2011-10-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient |
| MY146775A (en) * | 2006-08-08 | 2012-09-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient |
| JP5198293B2 (ja) * | 2007-02-13 | 2013-05-15 | 杏林製薬株式会社 | アミノアルコール誘導体を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤 |
| TW200946105A (en) | 2008-02-07 | 2009-11-16 | Kyorin Seiyaku Kk | Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient |
| RU2505288C2 (ru) * | 2008-05-20 | 2014-01-27 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. | Средства поддержания индуцированной ремиссии |
| JP5731384B2 (ja) * | 2008-08-18 | 2015-06-10 | ノバルティス アーゲー | 脱髄性末梢ニューロパシーの処置のためのアミノアルコール誘導体 |
| CN102917698A (zh) * | 2010-05-06 | 2013-02-06 | 诺瓦提斯公司 | 二芳基硫醚衍生物的给药方案 |
| BR112012028190A2 (pt) * | 2010-05-06 | 2016-08-02 | Novartis Ag | tratamento de doenças autoimunes |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2146678C1 (ru) * | 1994-08-01 | 2000-03-20 | Шеринг Аг | 3-замещенные производные 3н-2,3-бензодиазепина, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| RU2188004C2 (ru) * | 1997-02-27 | 2002-08-27 | Велфайд Корпорейшн | Фармацевтическая композиция |
| WO2004028521A2 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
| EP1431284A1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-06-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| WO2004089341A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141421A (en) * | 1991-12-17 | 1992-08-25 | Carrier Corporation | Nested coupling mechanism for scroll machines |
| JP4152884B2 (ja) * | 2001-09-27 | 2008-09-17 | 杏林製薬株式会社 | ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| CA2498944C (en) * | 2002-09-19 | 2011-05-17 | Yasushi Kohno | Amino alcohol derivatives, salts thereof and immunosuppressive agents |
| KR20050071517A (ko) * | 2002-09-28 | 2005-07-07 | 맥네일-피피씨, 인코포레이티드 | 코어를 2개 갖는 개질된 방출성 투여 제형 |
| KR101005171B1 (ko) * | 2003-02-18 | 2011-01-04 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 ｓ1ｐ 수용체조절제 |
| WO2005014525A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
| WO2005021503A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives |
| PL1772145T3 (pl) * | 2004-07-16 | 2011-08-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Sposób skutecznego stosowania leku i sposób dotyczący zapobiegania efektom ubocznym |
| JP2008521827A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン |
| GB0504544D0 (en) * | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2006
- 2006-09-07 KR KR1020147001496A patent/KR101476591B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-09-07 WO PCT/EP2006/066150 patent/WO2007028821A2/en active Application Filing
- 2006-09-07 JO JO2006298A patent/JO2655B1/en active
- 2006-09-07 ES ES10174280.7T patent/ES2529724T3/es active Active
- 2006-09-07 MX MX2008003170A patent/MX2008003170A/es active IP Right Grant
- 2006-09-07 SI SI200630937T patent/SI1926483T1/sl unknown
- 2006-09-07 SG SG201006580-3A patent/SG165364A1/en unknown
- 2006-09-07 CN CN2006800328984A patent/CN101257899B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-07 ES ES06793341T patent/ES2357426T3/es active Active
- 2006-09-07 BR BRPI0615906-0A patent/BRPI0615906A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-07 PT PT10174280T patent/PT2295049E/pt unknown
- 2006-09-07 CA CA2620554A patent/CA2620554C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-07 RU RU2008113187/15A patent/RU2424795C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-07 AT AT06793341T patent/ATE489948T1/de active
- 2006-09-07 DE DE602006018629T patent/DE602006018629D1/de active Active
- 2006-09-07 NZ NZ588372A patent/NZ588372A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-07 EP EP06793341A patent/EP1926483B1/en active Active
- 2006-09-07 PL PL10174280T patent/PL2295049T3/pl unknown
- 2006-09-07 US US12/065,096 patent/US20080200438A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-07 RU RU2011111117/15A patent/RU2493840C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-07 AU AU2006289100A patent/AU2006289100B2/en not_active Ceased
- 2006-09-07 SI SI200631889T patent/SI2295049T1/sl unknown
- 2006-09-07 DK DK10174280.7T patent/DK2295049T3/en active
- 2006-09-07 EP EP10174280.7A patent/EP2295049B1/en active Active
- 2006-09-07 CA CA2820510A patent/CA2820510A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-07 PT PT06793341T patent/PT1926483E/pt unknown
- 2006-09-07 PL PL06793341T patent/PL1926483T3/pl unknown
- 2006-09-07 DK DK06793341.6T patent/DK1926483T3/da active
- 2006-09-07 KR KR1020147026128A patent/KR20140117704A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-07 JP JP2008529636A patent/JP5244598B2/ja active Active
- 2006-09-07 NZ NZ566137A patent/NZ566137A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-08 TW TW099117063A patent/TWI372620B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-08 TW TW095133326A patent/TWI376223B/zh active
-
2008
- 2008-02-21 IL IL189665A patent/IL189665A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-21 ZA ZA200801694A patent/ZA200801694B/xx unknown
- 2008-03-06 TN TNP2008000103A patent/TNSN08103A1/en unknown
- 2008-03-17 MA MA30758A patent/MA29787B1/fr unknown
- 2008-04-07 NO NO20081727A patent/NO20081727L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-08 KR KR1020087008413A patent/KR101476451B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-21 AU AU2010224355A patent/AU2010224355B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-01 CY CY20111100242T patent/CY1111285T1/el unknown
- 2011-04-27 HK HK11104200A patent/HK1149906A1/xx unknown
-
2012
- 2012-10-17 JP JP2012230044A patent/JP6077265B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-23 IL IL233328A patent/IL233328A0/en unknown
- 2014-09-29 JP JP2014199069A patent/JP2015025002A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-09-30 JP JP2016193400A patent/JP2017019854A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2146678C1 (ru) * | 1994-08-01 | 2000-03-20 | Шеринг Аг | 3-замещенные производные 3н-2,3-бензодиазепина, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| RU2188004C2 (ru) * | 1997-02-27 | 2002-08-27 | Велфайд Корпорейшн | Фармацевтическая композиция |
| EP1431284A1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-06-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| WO2004028521A2 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
| WO2004089341A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHIMIZU HISASHI et al. KRP-203, a novel synthetic immunosuppressant, prolongs graft survival and attenuates chronic rejection in rat skin and heart allografts // Circulation. 2005 Jan 18; 111(2):222-9., abstract. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2493840C2 (ru) | Лечение аутоиммунных заболеваний | |
| CN100479814C (zh) | 促淋巴细胞归巢剂在制备用于治疗移植物功能恢复延迟的药物中的用途 | |
| US20050070565A1 (en) | Chelerythrine, analogs thereof and their use in the treatment of bipolar disorder and other cognitive disorders | |
| JP5731384B2 (ja) | 脱髄性末梢ニューロパシーの処置のためのアミノアルコール誘導体 | |
| AU2011249789B2 (en) | Dosage regimen of diaryl sulfide derivatives | |
| US20160089348A1 (en) | Use of an s1p receptor agonist | |
| KR20050088247A (ko) | 정신분열증 치료제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150908 |