CN101501049B - 氨基磷酸酯衍生物以及将它们作为有效成分的s1p受体调节剂 - Google Patents
氨基磷酸酯衍生物以及将它们作为有效成分的s1p受体调节剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供具有优异的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节作用的氨基磷酸酯衍生物。通过创制药物的锐意研究，结果发现了具有S1P受体调节作用且安全性高的化合物，其是用下述通式(1)表示的氨基磷酸酯衍生物，具有强的S1P受体调节作用。[化学式1]
Description
技术领域
本发明涉及作为S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受体调节剂有用的且安全性高的氨基磷酸酯衍生物、其盐以及水合物。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)仅仅被认为是鞘氨醇代谢中的中间代谢物，报告了其具有细胞增殖促进作用或细胞运动功能的控制作用，还明确了其是发挥程序性细胞死亡作用、细胞形态调节作用、血管收缩等的多样生理作用新的脂质介质(非专利文献1、非专利文献2)。该脂质兼具有作为细胞内第二信使的作用和细胞间介质的两种作用，特别有关作为细胞间介质作用的研究广泛进行，有如下的报告：通过细胞膜表面上存在的多种G蛋白质共轭型受体(内皮分化基因，EndothelialDifferentiation Gene，EDG)进行信息传递(非专利文献1、非专利文献3)。现在S1P受体已知有Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6以及Edg-8这5种亚型，分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5。
通过针对这些S1P受体的各种研究，有如下的报道：对该受体显示激动剂活性或者拮抗剂活性的、所谓的S1P受体调节剂对多种疾病发挥有效性。例如专利文献1中公开了对Edg-5(S1P2)作用的化合物对动脉硬化症、肾纤维化症、肺纤维化症、肝纤维化症有效。另外，专利文献2中公开了对Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)或Edg-5起作用的化合物作为慢性支气管哮喘、扩散性错构瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促综合征(ARDS)、慢性闭塞性肺疾病(COPD)、间质性肺炎、自发性间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎等呼吸系统疾病的治疗以及予防剂有效。进而专利文献3中公开了具有Edg-1激动剂作用的化合物作为闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎、伯-格病、糖尿病性神经病的末梢动脉疾病、败血症、血管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞症、浮肿性疾病、动脉硬化症、痔核、肛裂、痔瘘等静脉瘤、解离性主动脉瘤、心绞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥疮、灼伤、溃疡性大肠炎、克罗恩病、心移植、肾移植、皮肤移植、肝移植、骨髓移植、骨质疏松、慢性肝炎、肝硬化、慢性肾衰、肾小球灶性硬化的治疗以及予防剂有效。
进而，报告了具有S1P受体激动剂活性的化合物调节白细胞的游走(非专利文献4、非专利文献5)，另外公开了这些非专利文献中介绍的一系列的衍生物除了对各种器官移植、GVHD有效以外，还对类风湿性关节炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化、重症肌无力、I以及II型糖尿病、克罗恩病等自身免疫疾病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性接触皮炎等过敏性疾病、炎症性肠疾病或溃疡性大肠炎等炎症性疾病有效(专利文献4、专利文献5)。另外，还公开了与上述(专利文献4)以及(专利文献5)类似的磷酸衍生物作为S1P受体拮抗药(专利文献6)。最近，作为以S1P1受体为中心的S1P1～S1P5受体调节剂或者作为免疫抑制剂，在专利文献7～62中公开了氨基醇衍生物、磷酸酯衍生物、羧酸衍生物等各种化合物。
进而，由于S1P4受体极大地分布在与白细胞等免疫担当细胞或免疫系统有很大关系的器官中，因此与免疫系统有很深的关系，实际上以SLE、风湿病等自身免疫疾病或哮喘、特应性皮炎等过敏疾病或炎症性疾病治疗药为目的，公开了具有S1P4激动剂活性的化合物(专利文献30、35、46)。
这样，对于可能隐含有多种医学用途的S1P受体激动药，受到很多关注，但是并不是所有的S1P受体激动药对生体提供所需的作用。
例如，临床试验中，显示抑制器官移植排斥反应的有用性的S1P受体激动剂投与后，副作用有徐脉，关于该作用，有报告称可能是起因于针对S1P3受体的激动剂作用(非专利文献6、非专利文献7)。另外，有报告称针对S1P3受体的激动剂抑制心肌的血流(非专利文献8)、引起大脑动脉痉挛(非专利文献9)、肺水肿(非专利文献10)。[专利文献1]WO0198301号小册子[专利文献2]WO03020313号小册子[专利文献3]WO02092068号小册子[专利文献4]WO0218395号小册子[专利文献5]WO02076995号小册子[专利文献6]特开2003-137894号公报[专利文献7]WO03040097号小册子[专利文献8]WO02064616号小册子[专利文献9]WO02062389号小册子[专利文献10]特开2002-316985号公报[专利文献11]特开2003-267936号公报[专利文献12]WO03051876号小册子[专利文献13]WO03061567号小册子[专利文献14]WO03062248号小册子[专利文献15]WO03062252号小册子[专利文献16]WO03073986号小册子[专利文献17]WO03074008号小册子[专利文献18]WO03105771号小册子[专利文献19]WO04010949号小册子[专利文献20]WO04024673号小册子[专利文献21]WO04058149号小册子[专利文献22]WO04071442号小册子[专利文献23]WO04096752号小册子[专利文献24]WO04096757号小册子[专利文献25]WO04103279号小册子[专利文献26]WO04103306号小册子[专利文献27]WO04103309号小册子[专利文献28]WO04110979号小册子[专利文献29]WO04113330号小册子[专利文献30]WO04074297号小册子[专利文献31]WO05014603号小册子[专利文献32]WO05020882号小册子[专利文献33]WO04002531号小册子[专利文献34]WO05032465号小册子[专利文献35]WO05041899号小册子[专利文献36]WO05058848号小册子[专利文献37]WO05070886号小册子[专利文献38]WO05082089号小册子[专利文献39]WO05082841号小册子[专利文献40]WO05021503号小册子[专利文献41]WO05040091号小册子[专利文献42]WO05085179号小册子[专利文献43]WO05118523号小册子[专利文献44]WO05014525号小册子[专利文献45]WO06020951号小册子[专利文献46]WO06001463号小册子[专利文献47]WO03029184号小册子[专利文献48]WO03029205号小册子[专利文献49]WO04026817号小册子[专利文献50]WO04074297号小册子[专利文献51]WO05021503号小册子[专利文献52]特开2004-307439号公报[专利文献53]特开2004-307440号公报[专利文献54]特开2004-307441号公报[专利文献55]特开2004-307442号公报[专利文献56]WO06041015号小册子[专利文献57]特开2004-137208号公报[专利文献58]特开2005-41867号公报[专利文献59]特开2005-47899号公报[专利文献60]WO05040091号小册子[专利文献61]WO05063671号小册子[专利文献62]WO05079788号小册子[非专利文献1]Y.Takuma等，Mol.Cell.Endocrinol.，177，3(2001).[非专利文献2]Y.Igarashi，Ann，N.Y.Acad.Sci.，845，19(1998).[非专利文献3]H.Okazaki等，Biochem.Biophs.Res.Commun.，190，1104(1993).[非专利文献4]S.Mandala等，Science，296，346(2002).[非专利文献5]V.Brinkmann等，J.Biol.Chem.，277，21453(2002).[非专利文献6]M.G.Sanna等，J.Biol.Chem.，279，13839(2004).[非专利文献7]M.Forrest等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，309，758(2004).[非专利文献8]B.Levkau等，Circulation，110，3358(2004).[非专利文献9]S.Salomone等，Eur.J.Pharmacol.469，125(2003).[非专利文献10]Y.Gon等，PNAS 102，9270(2005).
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题在于提供针对S1P3的激动剂作用弱、对S1P1和/或S1P4受体具有优异的激动剂作用的副作用少的氨基磷酸酯衍生物。解决课题的手段
本发明人锐意进行创制对S1P1和/或S1P4受体具有激动剂作用、对S1P3受体的激动剂作用弱、安全性高的化合物的研究，结果发现新型氨基磷酸酯衍生物可以实现上述目的，从而完成了本发明。
即，本发明涉及1)通式(1)表示的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，
[化学式1]
[式中，R1表示氯原子或可以被卤素取代的碳原子数1～3的直链烷基、R2表示氟原子或氯原子、R3表示碳原子数1～3的直链烷基、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3]，
2)1)所述的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)表示的化合物用通式(1a)表示，
[化学式2]
[式中，R3、X以及n与上述定义相同]。
3)1)或2)所述的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)或(1a)中，R3为甲基。
4)1)所述的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，上述通式(1)表示的化合物为：(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯，(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯，(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯，(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯，(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯，(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯，或(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊基膦酸单酯。
5)1)所述的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物，其通过使通式(2)表示的化合物和通式(12)表示的化合物在碱的存在下作用的工序；酸分解、用叔丁氧基保护氮原子后进行还原的工序；使通式(10)表示的化合物反应的工序；以及将通过上述工序得到的产物酸分解或通过卤代硅烷进行处理的工序来制造，
[化学式3]
[式中，R1表示氯原子或可以被卤素取代的碳原子数1～3的直链烷基、R2表示氟原子或氯原子、A表示卤原子、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3]
[化学式4]
[式中，R3表示碳原子数1～3的直链烷基、R4表示碳原子数1～6的烷基]，P(OR6)3(10)[式中，R6表示碳原子数1～6的烷基或苄基]。
6)以1)～5)任意一项所述的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物作为有效成分的S1P受体调节剂。
7)含有以1)～5)任意一项所述的氨基磷酸酯衍生物、药理学上可接受的其盐或其水合物作为有效成分的药物。
发明效果
本发明发现了新型的氨基磷酸酯衍生物具有优异的S1P受体调节作用。这样的具有S1P受体调节作用的化合物作为动脉硬化症、闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎、肾纤维化症、肝纤维化症、慢性支气管哮喘、扩散性错构瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促综合征(ARDS)、慢性闭塞性肺疾病(COPD)、间质性肺炎、自发性间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、伯-格病、糖尿病性神经病的末梢动脉疾病、败血症、血管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞症、浮肿性疾病、静脉瘤、解离性主动脉瘤、心绞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥疮、灼伤、溃疡性大肠炎、克罗恩病等的治疗以及予防药；另外，作为心移植、肾移植、皮肤移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反应的予防或治疗药；类风湿性关节炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性接触皮炎等的予防或治疗药有用。
用于实施发明的最佳方式
本发明中，R1以及R3的碳原子数1～3的直链烷基是指甲基、乙基、或正丙基。
本发明中，R1的“可以被卤素取代的碳原子数1～3的低级烷基”的卤素是指氟原子或氯原子。
从得到安全性高的目的出发，R1优选乙基、丙基或三氟甲基，更优选三氟甲基。另外，R3优选甲基，n优选3。
另外，从得到对S1P1受体的高激动剂作用的目的出发，X优选硫原子，R3的立体构型优选通过后述的合成路径B(使用化合物(12))作为主生成物而制造的立体构型。
本发明中，作为药理学上可接受的盐可以举出钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等碱金属盐。
根据本发明，通式(1)表示的化合物例如可以通过以下所示的路径A制造。
<合成路径A>
[化学式5]
合成路径A中，通式(3)表示的化合物可以在碱存在下使通式(2)表示的化合物和通式(8)表示的化合物作用来制造(工序A-1)。
[化学式6]
[式中，R1、R2、R3、R4、X以及n如上述]
[化学式7]
[式中，R1、R2、A、X以及n如上述]
[化学式8]
[式中，R3以及R4如上述]
反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾等无机碱的存在下，反应温度为0℃～加热回流下、优选80℃～100℃下进行。
合成路径A中，通式(4)表示的化合物可以将通式(3)表示的化合物进行水解而制造(工序A-2)
[化学式9]
[式中，R1、R2、R3、R4、X以及n如上述]。
反应可以在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，作为反应溶剂使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMF、DMSO、THF等，反应温度为0℃～加热回流下进行。特别优选使用氢氧化钾作为碱，在乙醇溶剂中，在50℃下作用。
本发明的化合物优选是旋光性化合物，旋光拆分的时期没有特别制限，该阶段中进行利用使用手性柱的HPLC旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。
合成路径1中，通式(5)表示的化合物通过使通式(4)表示的化合物进行库尔提斯转变而制造(工序A-3)
[化学式10]
[式中，R5表示碳原子数1～6的烷基，R1、R2、R3、R4、X以及n如上述]。
反应可以使用将羧基转变为氨基甲酸酯的通常的方法。例如可以利用包括氯碳酸乙基酯和NaN3、草酰氯和NaN3的组合的方法或仅使用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)进行的方法。优选将二苯基磷酰基叠氮在三乙基胺等有机碱存在下，在苯或甲苯溶剂中加热回流后，加入通式(9)R5OH(9)[式中，R5如上述]表示的醇继续加热搅拌或者蒸馏除去苯或甲苯后，使用通式(9)表示的醇作为反应溶剂在加热回流下反应(工序A-3)。
该阶段中，利用使用手性柱的HPLC进行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。
合成路径A中，通式(6)表示的化合物可以将通式(5)表示的化合物还原而制造(工序A-4)。
[化学式11]
[式中，R1、R2、R3、R5、X以及n如上述]。
反应使用硼烷或9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)这样的烷基硼烷衍生物、二异丁基铝氢化物((iBu)2AlH)、硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化铝锂(LiAlH4)等金属氢络合物，优选使用LiBH4，使用THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等作为反应液溶剂，在0℃～加热回流下、优选在常温下进行。
另外，该阶段中，利用使用手性柱的HPLC进行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。
合成路径A中，通式(7)表示的化合物可以使通式(6)表示的化合物和通式(10)表示的化合物反应而制造(工序A-5)，
[化学式12]
[式中，R6表示碳原子数1～6的烷基或苄基，R1、R2、R3、R5、X以及n如上述]P(OR6)3(10)[式中，R6如上述]。
反应可以在四溴化碳以及吡啶的存在下，无溶剂或者少量使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、醚等作为溶剂，在0℃～常温下进行。
另外，该阶段中，利用使用手性柱的HPLC进行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。
合成路径A中，通式(1)表示的化合物可以将通式(7)表示的化合物利用酸分解或者溴化三甲基甲硅烷、碘化三甲基甲硅烷等卤代硅烷处理而制造(工序A-6)。
酸分解反应时，可以在盐酸、氢溴酸等无机酸中，或者甲醇、乙醇等有机溶剂和无机酸的混合溶液中，在加热回流下进行。另外，优选使用乙腈、二氯甲烷等作为反应溶剂，0℃～常温下使用溴化三甲基甲硅烷、碘化三甲基甲硅烷，或使氯化三甲基甲硅烷烷与溴化钠或碘化钠作用。
合成路径A中，通式(5)表示的化合物之中，R5为叔丁基的化合物，即通式(5a)
[化学式13]
[式中，Boc表示叔丁氧基，R1、R2、R3、R4、X以及n如上述]表示的化合物；合成路径A中，通式(6)表示的化合物之中，R5为叔丁基的化合物，即通式(6a)
[化学式14]
[式中，R1、R2、R3、X、Boc以及n如上述]表示的化合物；以及合成路径A中，通式(7)表示的化合物之中，R5为叔丁基的化合物，即通式(7a)
[化学式15]
[式中，R1、R2、R3、R6、X、Boc以及n如上述]表示的化合物可以通过合成路径B制造。
<合成路径B>
[化学式16]
合成路径B中，通式(11)表示的化合物可以在碱的存在下使通式(2)表示的化合物和通式(12)表示的化合物作用而制造(工序B-1)。
[化学式17]
[式中，R1、R2、R3、R4、X以及n如上述]
[化学式18]
[式中，R3以及R4如上述]。
反应使用1，4-二噁烷、THF、醚等作为反应溶剂，使用正丁基锂、锂二异丙基酰胺等碱，优选使用正丁基锂，在-78℃下处理通式(12)表示的化合物后，使通式(2)表示的化合物在-78℃下作用，慢慢升温至常温的同时进行反应。
合成路径B中，上述通式(5a)表示的化合物可以通过在将通式(11)表示的化合物酸分解后，利用叔丁氧基(Boc基)保护氮原子而制造(工序B-2)。
反应使用溶解了盐酸的甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯，优选使用含有盐酸的1，4-二噁烷在加热回流下反应后，用碱中和，得到氨基酯体后，优选使用乙酸乙酯、THF、DMF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈等作为溶剂，与Boc2O在0℃～常温下作用。
合成路径B中，通式(6a)表示的化合物可以通过将通式(5a)表示的化合物还原而制造(工序B-3)。
反应使用硼烷或9-BBN这样的烷基硼烷衍生物、或(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4等金属氢络合物，优选使用LiBH4，使用THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等作为反应液溶剂，在0℃～加热回流下，优选常温下进行。
合成路径B中，通式(7a)表示的化合物可以通过使通式(6a)表示的化合物与通式(10)表示的化合物反应而制造(工序B-4)。
反应可以在四溴化碳以及吡啶的存在下，无溶剂或者少量使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、醚等作为溶剂，在0℃～常温下进行。
关于通式(2)表示的化合物的合成方法，可以通过WO03029184号、WO03029205号、WO04026817号、WO04074297号、WO050444780号的各小册子中记载的方法制造。
本发明的化合物作为动脉硬化症、闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎、肾纤维化症、肝纤维化症、慢性支气管哮喘、扩散性错构瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促综合征(ARDS)、慢性闭塞性肺疾病(COPD)、间质性肺炎、自发性间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、伯-格病、糖尿病性神经病的末梢动脉疾病、败血症、血管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞症、浮肿性疾病、静脉瘤、解离性主动脉瘤、心绞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥疮、灼伤、溃疡性大肠炎、克罗恩病等的治疗以及予防药；另外，作为心移植、肾移植、皮肤移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反应的予防或治疗药；作为类风湿性关节炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性接触皮炎等的予防或治疗药有用。
上述使用的情况，必要的用量当然根据给药方式、处置的特定的病情和期望的效果而变化。通常，优选每1kg体重为约0.03～2.5mg的一日用量。哺乳类，例如人的指示一日用量为约0.5mg～约100mg的范围，优选以一日4次以下的分次用量或缓释方式投与。对于口服所合适的单位用量形式含有约1～50mg的有效成分。
本发明化合物可以通过任意的惯用路径，特别经肠、例如口服、例如以片剂或胶囊形式，或非口服、例如以可注射的溶液或混悬液形式，局部地、例如以洗液、凝胶，软膏或乳膏形式，或以经鼻或栓剂形式投与。含有本发明化合物的游离形式或可药用的盐形式和至少1种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合可药用载体或稀释剂的惯用方法制造。
本发明与基于其他机理的免疫抑制剂和/或具有抗炎作用的药剂并用可以发挥更高的效果。作为可以并用的物质有同种和异种移植的急性或者慢性排斥、炎症性疾病、自身免疫疾病的治疗或予防中使用的免疫抑制剂、具有免疫调节作用的免疫抑制剂和/或具有抗炎症、抑制恶性细胞增殖的抗炎症剂。具体地有作为神经贮钙蛋白抑制剂的环孢菌素或FK506、作为mTOR抑制剂的雷帕霉素(ラパマイシン)、40-O-(2-羟基甲基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免疫抑制作用的子囊霉素(アスコマイシン)类的ABT281、ASM981以及霉酚酸、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、咪唑立宾、环磷酰胺等。另外，作为叶酸代谢拮抗药的甲氨蝶呤、显示广抗炎作用的肾上腺皮质类甾醇、具有免疫调节作用的醋硫葡金、埃他利特、美沙拉秦或柳氮磺吡啶等或作为抗TNFα抗体的英夫单抗、作为抗IL-6受体抗体的MRA、作为抗整联蛋白抗体(抗インテグリン抗体)的那他珠单抗等。
(实施例)接着通过具体例说明本发明，但是本发明不被这些例子限定。
另外，通式(2)表示的中间体等可以利用WO03029184号、WO03029205号、WO04026817号、WO04074297号、WO050444780号小册子中的化合物。另外，(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪、(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪以及(5S)-2-烯丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢吡嗪根据Ulrich Shollkopf等，Synthesis 969(1981)以及Chunrong Ma等，J.Org.Chem.，66，4525(2001)合成。基于这些参考文献中所述的实验操作，新合成的中间体等在以下作为参考例记载。
<参考例1>O-3-(二氟甲基)苯基二甲基氨基甲硫酸酯
[化学式19]
常温下在3-二氟甲基苯酚(6.44g)的N，N-二甲基甲酰胺(149mL)溶液中加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(9.03g)、二甲基硫代氨基甲酰氯(9.95g)，搅拌4小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(7.04g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.36(3H，s)，3.46(3H，s)，6.66(1H，t，J＝57Hz)，7.19(1H，dt，J＝7.9，1.2Hz)，7.23(1H，br s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(1H，t，J＝7.9Hz).EIMS(+)：231[M]+.
<参考例2>S-3-(二氟甲基)苯基二甲基氨基甲硫酸酯
[化学式20]
将参考例1的化合物(2.34g)的二苯基醚(12g)溶液在250℃下搅拌2.5小时。将反应液恢复至常温，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到作为黄色油状物的目的物(1.92g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.04(3H，s)，3.10(3H，s)，6.65(1H，t，J＝57Hz)，7.48(1H，t，J＝7.9Hz)，7.54(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s).EIMS(+)：231[M]+.<参考例3>2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯甲醚
[化学式21]
氢化铝锂(959mg)的二乙基醚(48mL)溶液中，在冰冷下滴加参考例2的化合物(4.17g)的二乙基醚(12mL)溶液，在冰冷下搅拌20分钟。反应液中加入0.5mol/L盐酸(30mL)，用二乙基醚提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。通过与WO03029184号小册子的参考例1同样的实验操作使得到的残渣和2-氯-4-氟苯甲醚反应，得到作为无色粉末的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.67(1H，t，J＝56Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53-7.64(3H，m)，7.68(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，10.37(1H，s)EIMS(+)：298[M]+.<参考例4>2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯甲醚
[化学式22]
氩气氛下，常温下在4-溴-2-氟苯甲醚(4.06g)的1，4-二噁烷(42mL)溶液中加入乙基二异丙基胺(7.0mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加成物(518mg)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(キサントフオス)(578mg)、3-三氟甲基苯硫酚(3.56g)，加热回流5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(4.08g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.86(1H，dd，J＝10，1.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.76(1H，t，J＝7.9Hz)，7.80(1H，s)，10.26(1H，s)EIMS(+)：300[M]+.
<参考例5>2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯甲醚
[化学式23]
通过与WO03029205号小册子的参考例1同样的实验操作，使3-氯苯硫醇和2-氯-4-氟苯甲醚反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.11(1H，dd，J＝9.2，1.8Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz)，7.36-7.44(3H，m)，7.52(1H，t，J＝1.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，10.37(1H，s)EIMS(+)：282[M]+.
<参考例6>2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯甲醚
[化学式24]
通过与WO03029184号小册子的参考例1同样的实验操作，使间甲酚和2-氯-4-氟苯甲醚反应，得到作为无色粉末的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(3H，s)，6.87-6.96(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，10.36(1H，s).EIMS(+)：246[M]+.
<参考例7>2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯甲醚
[化学式25]
通过与WO03029205号小册子的参考例1同样的实验操作，使3-乙基苯硫醇和2-氯-4-氟苯甲醚反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.680(2H，q，J＝7.3Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.28-7.40(4H，m)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，10.35(1H，s).EIMS(+)：276[M]+.
<参考例8>2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯甲醚
[化学式26]
通过与WO03029184号小册子的参考例1同样的实验操作，使3-丙基苯酚和2-氯-4-氟苯甲醚反应，得到作为淡褐色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62-1.68(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，6.89-6.94(3H，m)，6.96(1H，d，J＝2.1Hz)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，10.36(1H，d，J＝0.6Hz).EIMS(+)：274[M]+.
<参考例9>[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]乙醛
[化学式27]
通过与WO04074297号小册子的参考例326同样的实验操作，使参考例7的化合物反应，得到作为淡黄色油状物的目的物。
<参考例10>3-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙烯酸乙酯
[化学式28]
通过与WO03029205号小册子的参考例10同样的实验操作，使参考例7的化合物反应，得到作为淡黄色油状物的目的物。EIMS(+)：346[M]+.
<参考例11>3-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙烷-1-醇
[化学式29]
通过与WO03029205号小册子的参考例19同样的实验操作，使参考例10的化合物反应，接着通过与WO03029205号小册子的参考例35同样的实验操作进行还原，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz，)：δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.84-1.90(2H，m)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.78-2.82(2H，m)，3.69(2H，t，J＝6.1Hz)，7.10-7.18(4H，m)，7.23-7.29(3H，m).
<参考例12>3-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]丙烷-1-醇
[化学式30]
使参考例8的化合物通过与参考例10、接着是参考例11同样的实验操作，顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz，)：δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(1H，br s)，1.58-1.68(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，3.70(2H，dt，J＝6.1，4.6Hz)，6.80-6.85(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz).EIMS(+)：304[M]+.
<参考例13>3-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙烷-1-醇
[化学式31]
使参考例4的化合物通过与参考例10、接着是参考例11同样的实验操作，顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.88(2H，tt，J＝6.7，6.1Hz)，2.75(2H，t，J＝6.7Hz)，3.69(2H，t，J＝6.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝10，1.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.51(3H，m)，7.55(1H，s).
<参考例14>3-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]丙烷-1-醇
[化学式32]
使参考例5的化合物通过与参考例10、接着是参考例11同样的实验操作，顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.33(1H，br s)，1.83-1.95(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.70(2H，br s)，7.15-7.23(5H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz).
<参考例15>3-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]丙烷-1-醇
[化学式33]
使参考例6的化合物通过与参考例10、接着是参考例11同样的实验操作，顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.31(1H，brs)，1.87-1.90(2H，m)，2.34(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.70(2H，dd，J＝11.6，6.1Hz)，6.79-6.86(3H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz).EIMS(+)：276[M]+.
<参考例16>3-[2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯基]丙烷-1-醇
[化学式34]
使参考例3的化合物通过与参考例10、接着是参考例11同样的实验操作，顺序反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.32(1H，t，J＝4.9Hz)，1.85-1.93(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.70(2H，q，J＝6.7Hz)，6.59(1H，t，J＝56Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.36-7.41(4H，m)，7.45(1H，s).
<参考例17>2-氯-4-(3-乙基苯硫基)-1-(2-碘代乙基)苯
[化学式35]
使参考例9的化合物通过与WO04074297号小册子的参考例327同样的实验操作进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(2H，q，J＝7.3Hz)，3.23-3.28(2H，m)，3.32-3.35(2H，m)，7.09-7.29(7H，m).EIMS(+)：402[M]+.
<参考例18>2-氯-4-(3-乙基苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯
[化学式36]
使参考例11的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.12(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.63(2H，q，J＝7.3Hz)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，7.09-7.19(4H，m)，7.24-7.28(3H，m).EIMS(+)：416[M]+.
<参考例19>2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-丙基苯氧基)苯
[化学式37]
使参考例12的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为淡黄色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.68(2H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，6.80-6.85(3H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz).EIMS(+)：414[M]+.
<参考例20>2-氟-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯
[化学式38]
使参考例13的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.13(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，t，J＝6.7Hz)，7.03(1H，dd，J＝10，1.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39-7.52(3H，m)，7.57(1H，s).EIMS(+)：404[M]+.
<参考例21>2-氯-4-(3-氯苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯
[化学式39]
使参考例14的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.14(2H，tt，J＝7.3，6.7Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，7.16-7.25(5H，m)，7.28(1H，t，J＝1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz).EIMS(+)：422[M]+.
<参考例22>2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-甲基苯氧基)苯
[化学式40]
使参考例15的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为黄色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.13(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.81-6.84(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz).EIMS(+)：386[M]+.
<参考例23>2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯
[化学式41]
使参考例16的化合物通过与WO03029184号小册子的参考例164同样的实验操作，进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.10-2.17(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，6.60(1H，t，J＝56Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，d，J＝1.2Hz)，7.41(3H，d，J＝1.2Hz)，7.47(1H，s).
<实施例1>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式42]
氩气氛下，在-78℃下在(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪(905mg)的THF(16mL)溶液中加入正丁基锂-己烷溶液(1.54mol/L，3.59mL)，在-78℃下搅拌30分钟。接着，加入2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯(2.47g)的THF(4mL)溶液，在-78℃下搅拌30分钟、在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(1.59g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.70(3H，d，J＝6.7Hz)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.50(9H，m)，1.32(3H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.21-2.30(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(1H，d，J＝2.1Hz)，3.97-4.21(4H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，br s)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz).
<实施例2>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式43]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.63(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.29(10H，m)，1.34-1.66(2H，m)，1.79-1.91(1H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.85(1H，br s)，3.99-4.23(4H，m)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.36-7.42(3H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.52(1H，br s).
<实施例3>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]乙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式44]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(2-碘代乙基)-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，1.29(6H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，s)，1.74-1.82(1H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.39-2.56(2H，m)，3.95(1H，d，J＝3.1Hz)，4.02-4.22(4H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.23(1H，br s)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz).EIMS(+)：524[M]+.
<实施例4>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]乙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式45]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(2-碘代乙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，s)，1.68-1.90(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.38-2.57(1H，m)，3.95(1H，d，J＝3.1Hz)，4.02-4.22(4H，m)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.54(1H，brs).
<实施例5>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]乙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式46]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例17的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(3H，s)，1.70-1.79(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.35-2.52(2H，m)，2.61(2H，q，J＝7.3Hz)，3.95(1H，d，J＝3.1Hz)，4.03-4.20(4H，m)，7.04-7.15(4H，m)，7.21-7.26(3H，m).ESIMS(+)：501[M+H]+.
<实施例6>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]丙基-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式47]
使(5S)-3，6-二甲氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪参考例22的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.68(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.33(3H，s)，1.36-1.43(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.24-2.26(1H，m)，2.34(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.9Hz)，3.65(3H，s)，3.66(3H，s)，3.94(1H，d，J＝3.7Hz)，6.79-6.82(3H，m)，6.93(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz).EIMS(+)：456[M]+.
<实施例7>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式48]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例18的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.68(3H，d，J＝6.7Hz)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20-1.26(9H，m)，1.31(3H，s)，1.36-1.43(1H，m)，1.50-1.57(1H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.60-2.65(4H，m)，3.88(1H，d，J＝3.7Hz)，4.00-4.16(4H，m)，7.06-7.16(4H，m)，7.22-7.27(3H，m).ESIMS(+)：515[M+H]+.
<实施例8>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式49]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例21的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.69(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.29(7H，m)，1.31(3H，s)，1.34-1.47(1H，m)，1.50-1.63(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(1H，d，J＝3.1Hz)，3.99-4.23(4H，m)，7.11-7.23(6H，m)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz).ESIMS(+)：521[M+H]+.
<实施例9>(2R，5S)-2-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式50]
使(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例20的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.67(3H，d，J＝6.7Hz)，1.06(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.29(7H，m)，1.33(3H，s)，1.36-1.66(2H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.23-2.33(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(1H，d，J＝3.1Hz)，3.99-4.23(4H，m)，7.02(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.13(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.55(1H，s).
<实施例10>(2S，5S)-2-烯丙基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢吡嗪
[化学式51]
使(5S)-2-烯丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2，5-二氢吡嗪和2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.67(3H，d，J＝6.7Hz)，1.05(3H，d，J＝6.7Hz)，1.23(3H，t，J＝6.4Hz)，1.25(3H，t，J＝6.4Hz)，1.30-1.64(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝12.4，7.3Hz)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.83(1H，d，J＝3.1Hz)，4.03-4.18(4H，m)，4.92-5.04(2H，m)，5.60-5.73(1H，m)，7.13(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38-7.42(2H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.55(1H，br s).
<实施例11>(2R，5S)-2-[2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪
[化学式52]
使5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪和参考例23的化合物与实施例1同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.70(3H，d，J＝6.7Hz)，1.06(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20-1.32(7H，m)，1.33(3H，s)，1.35-1.48(1H，m)，1.58-1.60(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，3.90(1H，d，J＝3.7Hz)，3.99-4.22(4H，m)，6.61(1H，t，J＝56Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(3H，s)，7.46(1H，s).ESIMS(+)：[M+H]+.
<实施例12>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊酸乙基酯
[化学式53]
在实施例1的化合物(1.59g)的1，4-二噁烷(60mL)溶液中加入0.5mol/L盐酸(30mL)，在常温下搅拌1小时后，在常温下放置一晚。浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。抽出液用水以及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩抽出液后，将残渣溶解于乙腈(15mL)，加入二-叔丁氧基二碳酸酯(1.55g)。在常温下搅拌4小时，在常温下放置一晚。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(1.00g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.53(3H，s)，1.45-1.68(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，4.16-4.24(2H，m)，5.33(1H，br s)，6.85(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，br s)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).
<实施例13>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊酸乙基酯
[化学式54]
使实施例9的化合物与实施例12同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.51(3H，s)，1.45-1.68(2H，m)，1.77-1.86(1H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，4.13-4.23(2H，m)，5.29(1H，br s)，7.02(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.13(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.55(1H，s).
<实施例14>(S)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊酸乙基酯
[化学式55]
使实施例10的化合物与实施例12同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29-1.39(1H，m)，1.43(9H，s)，1.60-1.70(1H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.32-2.50(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，2.99-3.10(1H，m)，4.19(2H，q)，5.03(1H，d，J＝3.1Hz)，5.09(1H，s)，5.49(1H，br s)，5.54-5.68(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.54(1H，br s).
<实施例15>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊酸乙基酯
[化学式56]
在实施例14的化合物(400mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入钯-活性碳·乙二胺络合物(100mg)，氢置换下常温下搅拌24小时。将反应液用C盐过滤后，蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(293mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.15-1.77(8H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(1H，d，J＝12Hz)，3.67(1H，d，J＝12Hz)，4.52(1H，br s)，7.19-7.22(2H，m)，7.39(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.54(1H，br s).FABMS(+)：532[M+H]+.
<实施例16>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式57]
在实施例12的化合物(1.00g)的THF(14mL)溶液中，在冰冷下加入硼氢化锂(229mg)，接着滴加乙醇(1.4mL)，在冰冷下搅拌1小时。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(910mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.16(3H，s)，1.43(9H，s)，1.53-1.74(3H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.65(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，br s)，4.58(1H，br s)，6.86(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，brs)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).
<实施例17>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式58]
使实施例2的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.48-1.76(4H，m)，1.81-1.90(1H，m)，2.74(2H，t，J＝6.7Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.65(1H，d，J＝12Hz)，4.56(1H，br s)，4.58(1H，br s)，7.20(2H，d，J＝1.2Hz)，7.37-7.50(4H，m)，7.54(1H，br s).旋光度：[α]D 27+14.31(c 0.63，CHCl3).
<实施例18>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇
[化学式59]
使实施例3的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，s)，1.45(9H，s)，1.80-1.88(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.66-2.80(2H，m)，3.68(1H，d，J＝11.6Hz)，3.73(1H，d，J＝11.6Hz)，4.70(1H，br s)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.03(1H，d，J＝2.5Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).FABMS(+)：474[M+H]+.
<实施例19>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇
[化学式60]
使实施例4的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.79-1.89(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.66-2.83(2H，m)，3.68(1H，d，J＝12Hz)，3.71(1H，d，J＝12Hz)，4.69(1H，br s)，7.20-7.23(2H，m)，7.37-7.42(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.55(1H，br s).
<实施例20>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基丁烷-1-醇
[化学式61]
使实施例5的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，s)，1.44(9H，s)，1.77-1.85(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，2.63-2.78(2H，m)，3.64-3.73(2H，m)，4.08(1H，br)，4.68(1H，br s)，7.10-7.17(4H，m)，7.22-7.28(3H，m).ESIMS(+)：450[M+H]+
<实施例21>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式62]
使实施例6的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(3H，s)，1.43(9H，s)，1.61-1.67(3H，m)，1.83-1.87(1H，m)，2.34(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.62-3.65(2H，m)，4.57(1H，s)，6.81-6.84(3H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(1H，d，J＝3.1Hz)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz).ESIMS(+)：434[M+H]+.
<实施例22>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式63]
使实施例7的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.54-1.70(3H，m)，1.79-1.89(1H，m)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，3.57-3.66(2H，m)，4.05(1H，br)，4.55(1H，br s)，7.10-7.17(4H，m)，7.17-7.28(3H，m).ESIMS(+)：464[M+H]+.
<实施例23>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式64]
使参考例19的化合物和(5S)-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢吡嗪与实施例1同样反应后，得到的化合物与实施例12同样进行反应，制成酯体。将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15(3H，s)，1.24-1.28(2H，m)，1.43(9H，s)，1.60-1.69(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.58-3.67(2H，m)，4.11(1H，br s)，4.58(1H，br s)，6.79-6.85(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝2.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz).
<实施例24>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式65]
使实施例8的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，s)，1.43(9H，s)，1.58-1.74(3H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.64(1H，d，J＝12Hz)，4.08(1H，br s)，4.57(1H，br s)，7.17-7.27(6H，m)，7.37(1H，s).ESIMS(+)：470[M+H]+.
<实施例25>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式66]
使实施例13的化合物与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.55-1.74(3H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.65(2H，t，J＝6.7Hz)，3.58-3.64(2H，m)，4.03(1H，br s)，4.55(1H，br s)，7.04(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.50(3H，m)，7.54(1H，br s).
<实施例26>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊烷-1-醇
[化学式67]
使实施例15的化合物与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.14-1.80(8H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.62(1H，d，J＝12Hz)，3.66(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，br s)，7.16-7.22(2H，m)，7.39(1H，s)，7.40-7.48(3H，m)，7.55(1H，br s).FABMS(+)：532[M+H]+.
<实施例27>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式68]
使实施例11的化合物与实施例12同样进行反应，得到酯后，将该酯与实施例16同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.51-1.73(3H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.57-3.67(2H，m)，4.05(1H，br s)，4.57(1H，br s)，6.60(1H，t，J＝56Hz)，7.19(2H，d，J＝1.2Hz)，7.36(1H，s)，7.39(3H，br s)，7.44(1H，s).ESIMS(+)：537[M+H]+.
<实施例28>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式69]
在实施例16的化合物(456mg)的吡啶(5mL)溶液中，在冰冷下加入四溴化碳(620mg)和亚磷酸三甲基酯(219μL)，在0℃下搅拌1小时。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到作为无色油状物的目的物(533mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，s)，1.42(9H，s)，1.52-1.70(3H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，3.78(6H，d，J＝11Hz)，4.00(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.16(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.52(1H，br s)，6.86(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，br s)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).
<实施例29>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式70]
使实施例17的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，1.53-1.68Hz(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(6H，d，J＝11Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.52(1H，br s)，7.18-7.21(2H，m)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40-7.43(2H，m)，7.467.50(1H，m)，7.54(1H，br s).
<实施例30>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[化学式71]
使实施例18的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.38(3H，s)，1.45(9H，s)，1.77-1.85Hz(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.66-2.79(2H，m)，3.79(6H，d，J＝11Hz)，4.04(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.24(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.64(1H，br s)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，bs s)，7.36-7.38(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz).FABMS(+)：582[M+H]+.
<实施例31>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[化学式72]
使实施例19的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.37(3H，s)，1.45(9H，s)，1.74-1.84(1H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.64-2.81(2H，m)，3.79(6H，d，J＝11.0Hz)，4.03(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.23(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.64(1H，br s)，7.20(2H，d，J＝1.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.2Hz)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，br s).
<实施例32>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[化学式73]
使实施例20的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.73-1.81(1H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.64(2H，q，J＝7.3Hz)，2.65-2.76(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.03(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.22(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.62(1H，br s)，7.09-7.17(4H，m)，7.22-7.27(3H，m).ESIMS(+)：558[M+H]+.
<实施例33>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式74]
使实施例21的化合物与实施例28同样反应，得到作为黄色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，s)，1.42(9H，s)，1.58-1.65(3H，m)，1.89-1.91(1H，m)，2.34(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，t，J＝11.0Hz)，4.00(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.52(1H，brs)，6.79-6.84(3H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz).ESIMS(+)：542[M+H]+.
<实施例34>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式75]
使实施例22的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，s)，1.41(9H，s)，1.53-1.65(3H，m)，1.84-1.93(1H，m)，2.63(2H，q，J＝7.3Hz)，2.66-2.71(2H，m)，3.76(3H，d，J＝11.0Hz)，3.78(3H，d，J＝11.0Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.50(1H，br s)，7.11-7.27(7H，m).ESIMS(+)：572[M+H]+.
<实施例35>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式76]
使实施例23的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，s)，1.42(9H，s)，1.56-1.68(5H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(3H，d，J＝11.0Hz)，3.78(3H，d，J＝11.0Hz)，4.00(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.52(1H，br s)，6.79-6.85(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz).ESIMS(+)：570[M+H]+.
<实施例36>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式77]
使实施例24的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，1.58-1.67Hz(3H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.72(2H，t，J＝6.7Hz)，3.77(6H，d，J＝11Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.15(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.52(1H，br s)，7.15-7.24(5H，m)，7.36(1H，d，J＝1.8Hz).ESIMS(+)578[M+H]+.
<实施例37>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式78]
使实施例25的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，1.53-1.68Hz(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.56(3H，d，J＝11Hz)，3.57(3H，d，J＝11Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.13(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.50(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38-7.51(3H，m)，7.55(1H，br s).ESIMS(+)596[M+H]+.
<实施例38>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基-1-二甲氧基磷酰氧基戊烷
[化学式79]
使实施例26的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.31(3H，m)，1.41(9H，s)，1.48-1.58(4H，m)，1.75-1.88(1H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.76(6H，d，J＝10Hz)，4.07(1H，dd，J＝9.7，4.3Hz)，)，4.14(1H，dd，J＝9.7，4.3Hz)，4.40(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.20(1H，d，J＝1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.41-7.49(3H，m)，7.55(1H，br s).FABMS(+)：640[M+H]+.
<实施例39>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷
[化学式80]
使实施例27的化合物与实施例28同样进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(3H，s)，1.42(9H，s)，1.51-1.67Hz(3H，m)，1.83-1.99(1H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，3.77(6H，d，J＝11Hz)，4.00(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.17(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.54(1H，br s)，6.61(1H，t，J＝56Hz)，7.19(2H，d，J＝1.2Hz)，7.34-7.42(4H，m)，7.45(1H，s).ESIMS(+)：594[M+H]+.
<实施例40>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式81]
在实施例28的化合物(533mg)的乙腈(8mL)溶液中，氩气氛下，在冰冷下滴加碘代三甲基硅烷(478μL)，在冰冷下搅拌30分钟。加入水(100mL)，进而在冰冷下搅拌30分钟后，过滤析出的晶体。将得到的结晶用水、乙酸乙酯充分洗涤干燥后，得到作为白色粉末的目的物(310mg)。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.16(3H，s)，1.51-1.71(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7.9Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，br s)，7.26(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27(1H，br s)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，t，J＝7.9Hz).FABMS(+)：468[M+H]+.元素分析：实测值C 48.28％，H 4.62％，N 2.86％，C19H22ClF3NO5P.1/4H2O，计算值C 48.32％，H 4.80％，N 2.97％.旋光度：[α]D 27+6.62(c 0.55，DMSO-1％TFA).
<实施例41>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式82]
使实施例29的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.15(3H，s)，1.49-1.68(4H，m)，2.67(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60(1H，br s)，7.62(1H，t，J＝7.9Hz).FABMS(+)：484[M+H]+.元素分析：实测值C 46.85％，H 4.35％，N 2.66％，C19H22ClF3NO4PS，计算值C 47.16％，H 4.58％，N 2.89％.旋光度：[α]D 27+7.27(c0.55，DMSO-1％TFA).
<实施例42>(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯
[化学式83]
使实施例30的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.30(3H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.72(2H，t，J＝8.6Hz)，3.88(1H，dd，J＝11.0，5.5Hz)，3.94(1H，dd，J＝11.0Hz，5.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.34(1H，br s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz).FABMS(+)：454[M+H]+.元素分析：实测值C 47.83％，H 4.33％，N 3.02％，C18H20ClF3NO5P.1/2H2O，计算值C 46.72％，H 4.57％，N 3.03％.
<实施例43>(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯
[化学式84]
使实施例31的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.28(3H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.73(2H，t，J＝8.6Hz)，3.87(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.94(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，br s)，7.50-7.58(3H，m).FABMS(+)：470[M+H]+。元素分析：实测值C 45.32％，H 4.09％，N 2.90％，C18H20ClF3NO4PS.1/4H2O，计算值C 45.57％，H 4.36％，N 2.95％.
<实施例44>(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯
[化学式85]
使实施例32的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，s)，1.72-1.85(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67-2.72(2H，m)，3.86(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.93(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，7.17-7.21(3H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz).ESIMS(+)：430[M+H]+.元素分析：实测值C 52.56％，H 5.79％，N 3.21％，C19H25ClNO4PS.1/4H2O，计算值C 52.53％，H 5.79％，N 3.21％.
<实施例45>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式86]
使实施例33的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.17(3H，s)，1.53-1.71(4H，m)，2.28(3H，s)，2.59-2.69(2H，m)，3.78-3.83(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.84(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz).HRESIMS(+)：414.12313(C19H26ClNO5P，计算值414.12371).元素分析：实测值C 54.87％，H 5.89％，N 3.27％，C19H25ClNO5P，计算值C 55.14％，H 6.09％，N 3.38％.旋光度：[α]D 25+7.93(c 1.20，DMSO-1％TFA).
<实施例46>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式87]
使实施例34的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，1.16(3H，s)，1.51-1.69(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.63-2.80(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，7.16-7.33(7H，m).ESIMS(+)：444[M+H]+。元素分析：实测值C 53.87％，H 6.04％，N 3.11％，C20H27ClNO4PS，计算值C 54.11％，H 6.13％，N 3.16％.
<实施例47>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式88]
使实施例35的化合物与实施例40同样反应，得到作为淡黄色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(3H，s)，1.51-1.67(6H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.86(1H，t，J＝1.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33(1H，t，J＝8.6Hz).ESIMS(+)：442[M+H]+.元素分析：实测值C 56.80％，H 6.40％，N 3.04％，C21H29ClNO5P，计算值C 57.08％，H 6.61％，N 3.17％.旋光度：[α]D 25+8.33(c 0.90，DMSO-1％TFA).
<实施例48>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式89]
使实施例36的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.17(3H，s)，1.53-1.71(4H，m)，2.68(2H，t，J＝6.7Hz)，3.78(1H，dd，J＝11，4.9Hz)，3.83(1H，dd，J＝11，4.9Hz)，7.24(1H，dt，J＝7.3，1.8Hz)，7.28-7.40(5H，m)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz).ESIMS(+)：450[M+H]+.元素分析：实测值C 47.64％，H 4.72％，N 3.07％，C18H22Cl2NO4PS，计算值C 48.01％，H 4.92％，N 3.11％.旋光度：[α]D 27+8.12(c 0.55，DMSO-1％TFA).
<实施例49>(R)-2-氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式90]
使实施例37的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.16(3H，s)，1.54-1.66(4H，m)，2.60(2H，br s)，3.77(1H，dd，J＝11，4.9Hz)，3.82(1H，dd，J＝11，4.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.52-7.66(4H，m).ESIMS(+)：468[M+H]+.元素分析：实测值C 48.00％，H 4.59％，N 2.88％，C19H22F4NO4PS.1/2H2O，计算值C 47.90％，H 4.87％，N 2.94％.
<实施例50>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊基膦酸单酯
[化学式91]
使实施例38的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21(2H，q，J＝7.4Hz)，1.42-1.62(6H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.81(2H，d，J＝4.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(1H，d，J＝1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.54-7.66(3H，m).FABMS(+)：512[M+H]+.元素分析：实测值C 47.89％，H 4.94％，N 2.65，C21H26ClF3NO4PS.H2O，计算值C 47.65％，H 5.33％，N 2.65％.
<实施例51>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯
[化学式92]
使实施例39的化合物与实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。1H-NMR(DMSO-d6-dTFA，400MHz)：δ1.16(3H，s)，1.50-1.71(4H，m)，2.62-2.73(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，4.9Hz)，6.98(1H，dd，J＝56，1.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43-7.56(4H，m).ESIMS(+)：466[M+H]+.元素分析：实测值C 48.51％，H 4.79％，N 2.93％，C19H23ClF2NO4PS.1/5H2O，计算值C 48.51％，H 5.02％，N 2.98％.旋光度：[α]D 27+5.32(c0.50，DMSO-1％TFA).
<实施例52>2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-甲基丙二酸二乙基酯
[化学式93]
通过与WO04026817号实施例152同样的操作，使2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯和2-甲基丙二酸二乙基酯进行反应，得到作为无色油状物的目的物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(6H，t，J＝7.4Hz)，1.40(3H，s)，1.51-1.63(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，4.17(4H，q，J＝7.4Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，s).EIMS(+)：502[M]+.
<实施例53>(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸
[化学式94]
在实施例52的化合物(16.8g)的乙醇(167mL)溶液中加入氢氧化钾(2.40g)，在50℃下搅拌24小时。在反应液中加入水，用2mol/L盐酸中和，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(11.2g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47(3H，s)，1.55-1.66(2H，m)，1.87-2.06(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.54(1H，s).ESIMS(+)：475[M+H]+.
<实施例54>(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯
[化学式95]
在实施例53的化合物(15.8g)的苯(166mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮(7.86mL)和三乙基胺(6.01mL)，加热回流1.5小时。将反应液回复至常温，用20分钟滴加醇(20mL)，加热回流30分钟后，进而加入甲醇钠(3.58g)，加热回流1.5小时。反应液中加入饱和氯化铵水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(15.6g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.47(1H，m)，1.52-1.67(1H，m)，1.57(3H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.20-2.37(1H，m)，2.62-2.76(2H，m)，3.64(3H，s)，4.15-4.25(2H，m)，5.62(1H，br s)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40-7.44(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，s).ESIMS(+)：504[M+H]+
<实施例55>(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式96]
在实施例54的化合物(15.6g)的THF(249mL)溶液中，在冰冷下加入硼氢化锂(3.75g)，接着滴加乙醇(16.6mL)，在冰冷下搅拌1小时。反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(12.9g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.18(3H，s)，1.54-1.74(3H，m)，1.78-1.89(1H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，3.63(3H，s)，3.56-3.70(2H，m)，4.23(1H，br s)，7.17-7.22(2H，m)，7.38-7.50(4H，m)，7.54(1H，s).ESIMS(+)：462[M+H]+.
<实施例56>(±)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
[化学式97]
在实施例55的化合物(12.9g)的THF(60mL)和甲醇(120mL)混合溶液中，在冰冷下加入5mol/L氢氧化钾水溶液(60mL)，加热回流86小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩抽出液后，将残渣溶解于1，4-二噁烷(279mL)，加入二-叔丁氧基二碳酸酯(9.13g)。在常温下搅拌2小时，在常温下放置一晚。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水的顺序洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到作为无色油状物的目的物(13.0g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.14(3H，s)，1.42(9H，s)，1.53-1.74(3H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.74(2H，t，J＝7.9Hz)，3.58-3.69(2H，m)，4.05(1H，br s)，4.57(1H，br s)，7.20-7.22(2H，m)，7.38-7.50(4H，m)，7.54(1H，s).ESIMS(+)：504[M+H]+.
<实施例57以及58>(+)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇以及(-)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-1-醇使实施例56的化合物通过高效液相色谱(CHIRALCEL OJ-H，己烷∶异丙醇∶二乙基胺＝98∶2∶0.1(v/v)，测定波长：UV 278nm，流速：1.0mL/min)进行旋光拆分，从前溶出部分得到[α]D 25+15.08(c 0.63，CHCl3)的无色油状物(实施例57)，从后溶出部分得到[α]D 26-13.91(c 0.63，CHCl3)的无色油状物(实施例58)。
<实施例59>(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯实施例57的化合物与实施例16同样反应后，得到的化合物与实施例28同样制成磷酸酯，接着实施例40同样反应，得到作为白色粉末的目的物。FABMS(+)：484[M+H]+.旋光度：[α]D 25+8.86(c1.00，DMSO-1％TFA).接着，对于本发明化合物，通过实验例示出证明有用性的成绩。
<实验例1>被测化合物针对人S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受体表达细胞的细胞内钙动员诱导试验使用通过含有10％的胎牛血清以及400μg/mL的Geneticin的Ham’sF-12培养基继代培养的人S1P受体表达CHO-K1细胞(hS1P1受体表达CHO-K1细胞，hS1P3受体表达CHO-K1细胞以及hS1P4受体表达CHO-K1细胞)。hS1P1以及hS1P3受体表达CHO-K1细胞为7×104个细胞/孔，hS1P4受体表达CHO-K1细胞为×104个细胞/孔，播种在96孔黑色透明底培养板(BD Falcon)上，37℃、5％CO2条件下培养一晚。抽吸除去孔内的培养基，作为Ca2+结合性荧光指示药，添加在CalciumKit-Fluo3试剂(同仁化学研究所)中添加的试剂(载体缓冲液，Loadingbuffer)，37℃、5％CO2条件下培养80分钟。培养后，用PBS洗涤孔，添加在Calcium Kit-Fluo3试剂中添加的试剂(记录缓冲液，Recordingbuffer)，37℃、5％CO2条件下培养20分钟。使用微孔板荧光分光光度计(FLEX Station，モレキユラ一デバイス)，测定激发波长485nm、检测波长525nm处的荧光强度。荧光测定开始18秒后添加用培养基制备的S1P或者被测化合物(最终DMSO浓度为0.1％)，使成为最终浓度的10倍的浓度，每1.5秒连续测定至添加后100秒的荧光强度。由测定数据，算出从最大荧光强度减去最小荧光强度得到的值(荧光增加量)，添加溶剂时的荧光增加量与以10-6M使S1P作用时的荧光增加量之差作为100％，算出被测化合物的荧光增加(揄チ)率(％)。将其作为被测化合物的细胞内钙动员诱导作用，使用PRISM软件(GraphPad)求出EC50值。关于10nmol/L＞EC50值≥1nmol/L记作+，关于1nmol/L＞EC50值记作++，示于表1。
[表1]表1
由以上结果可知，本发明化合物对人S1P3受体的作用弱，对S1P1以及S1P4受体的作用强。产业实用性
本发明发现了新型氨基磷酸酯衍生物和其加成盐具有优异的S1P受体调节作用。这样的具有S1P受体调节作用的化合物作为动脉硬化症、闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎、肾纤维化症、肝纤维化症、慢性支气管哮喘、扩散性错构瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促综合征(ARDS)、慢性闭塞性肺疾病(COPD)、间质性肺炎、自发性间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、伯-格病、糖尿病性神经病的末梢动脉疾病、败血症、血管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞症、浮肿性疾病、静脉瘤、解离性主动脉瘤、心绞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥疮、灼伤、溃疡性大肠炎、克罗恩病等的治疗以及予防药；另外，作为心移植、肾移植、皮肤移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反应的予防或治疗药；作为类风湿性关节炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、桥本病、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性接触皮炎等的予防或治疗药有用。
Claims (7)
1.通式(1a)表示的氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐，
式中，R3表示碳原子数1～3的直链烷基、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3。
2.权利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐，其中，上述通式(1a)中，R3为甲基。
3.权利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐，其中，上述通式(1a)表示的化合物是以下的结构式(1b)、(1c)、(1d)、(1e)或(1f)表示的化合物：
4.氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐，所述氨基磷酸酯衍生物是(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基磷酸单酯、或(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基磷酸单酯。
5.通式(1)表示的氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐的制备方法，
式中，R1表示三氟甲基、R2表示氯原子、R3表示碳原子数1～3的直链烷基、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3；
该方法包括：在碱的存在下使通式(2)表示的化合物和通式(12)表示的化合物作用的工序；酸分解、用叔丁氧基羰基保护氮原子后进行还原的工序；使通式(10)表示的化合物反应的工序；以及，将通过上述工序得到的产物酸分解或利用卤代硅烷进行处理的工序，
式中，R1表示三氟甲基，R2表示氯原子、A表示卤原子、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3，
式中，R3表示碳原子数1～3的直链烷基、R4表示碳原子数1～6的烷基，P(OR6)3(10)
式中，R6表示碳原子数1～6的烷基或苄基。
6.S1P受体调节剂，其以权利要求1～4任意一项所述的氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐作为有效成分。
7.药物，其以权利要求1～4任意一项所述的氨基磷酸酯衍生物或药理学上可接受的其盐作为有效成分。
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| CN102863345A (zh) * | 2011-07-06 | 2013-01-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 |
| WO2015194157A1 (ja) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | 杏林製薬株式会社 | ジフェニルスルフィド誘導体の製造方法及び製造中間体 |
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| EP3939965A1 (en) | 2015-06-22 | 2022-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders |
| CN109314443B (zh) | 2016-06-07 | 2020-08-11 | 特斯拉公司 | 用于加热电池的电马达废热模式 |
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| WO2018151834A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
| US10967702B2 (en) | 2017-09-07 | 2021-04-06 | Tesla, Inc. | Optimal source electric vehicle heat pump with extreme temperature heating capability and efficient thermal preconditioning |
| KR20210074291A (ko) | 2018-09-06 | 2021-06-21 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물 |
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| WO2022099155A1 (en) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| US11932078B2 (en) | 2021-03-31 | 2024-03-19 | Tesla, Inc. | Electric vehicle heat pump using enhanced valve unit |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006041015A1 (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| US20060160771A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-07-20 | Yasushi Kohno | Aminophosphonic acid derivatives, addition salts thereof and sip receptor modulators |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2579602B2 (ja) * | 1992-10-21 | 1997-02-05 | 吉富製薬株式会社 | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物および免疫抑制剤 |
| US5948820A (en) * | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| IL155066A (en) * | 1997-04-04 | 2004-06-20 | Mitsubishi Pharma Corp | History 2 - Amino - 2 - (2 - Ethyl (converted)) Propane - 1, 3 - Diol Efficacy in the preparation of 2 - Aminopropene - 1, 3 - Diol |
| JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
| DE69935718T2 (de) * | 1998-07-02 | 2007-12-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidiabetische medikamente |
| AU767241B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-11-06 | Qiang Xu | Immunosuppressive agents |
| US20020143034A1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists |
| AU2001264313A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Japan Tobacco Inc. | Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs |
| CN1267429C (zh) * | 2000-07-13 | 2006-08-02 | 三共株式会社 | 氨基醇衍生物 |
| JP2002053575A (ja) | 2000-08-09 | 2002-02-19 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコ−ル類 |
| JP2004507552A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 免疫調節剤としてのリン酸誘導体 |
| EP1383778B1 (en) | 2001-01-30 | 2009-10-21 | University Of Virginia Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
| ATE447970T1 (de) * | 2001-02-08 | 2009-11-15 | Ono Pharmaceutical Co | Mittel zur behandlung von harnwegserkrankungen, umfassend mittel zur kontrolle des lpa-rezeptors |
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| ATE314383T1 (de) * | 2001-03-26 | 2006-01-15 | Novartis Pharma Gmbh | 2-amino-propanol derivate |
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| US6960692B2 (en) | 2001-09-27 | 2005-11-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
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| AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
| CA2472715A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
| US20040058894A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-03-25 | Doherty George A. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
| ATE448193T1 (de) | 2002-01-18 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß |
| AU2003217764A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
| EP1482896A4 (en) | 2002-03-01 | 2005-11-23 | Merck & Co Inc | AMINOALKYLPHOSPHONATES AND ASSOCIATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS |
| EP1549640A4 (en) * | 2002-06-17 | 2008-08-06 | Merck & Co Inc | 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS |
| JPWO2004002531A1 (ja) | 2002-06-26 | 2005-10-27 | 小野薬品工業株式会社 | 血管の収縮または拡張による疾患治療剤 |
| EP1546110A4 (en) * | 2002-07-30 | 2008-03-26 | Univ Virginia | ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE |
| JP4166218B2 (ja) | 2002-09-13 | 2008-10-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミノ−プロパノール誘導体 |
| BR0314455A (pt) | 2002-09-19 | 2005-07-26 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivados de aminoálcool, seus sais e agentes imunosupressores |
| KR20050054958A (ko) * | 2002-09-24 | 2005-06-10 | 노파르티스 아게 | 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트수용체 아고니스트 |
| TW200408393A (en) * | 2002-10-03 | 2004-06-01 | Ono Pharmaceutical Co | Antagonist of lysophosphatidine acid receptor |
| JP4140698B2 (ja) | 2002-10-18 | 2008-08-27 | 第一三共株式会社 | リン酸又はホスホン酸誘導体 |
| US7220734B2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-05-22 | Merck & Co., Inc. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as Edg receptor agonists |
| EP1594508B1 (en) | 2003-02-11 | 2012-08-08 | Irm Llc | Novel bicyclic compounds and compositions |
| JP2004307440A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩 |
| JP2004307442A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ヘテロ環誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| JP2004307439A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノジオール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| JP2004307441A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| US7825260B2 (en) * | 2003-04-30 | 2010-11-02 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
| ATE547395T1 (de) | 2003-04-30 | 2012-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Aminopropanol-derivate als modulatoren des sphingosin-1-phosphat-rezeptors |
| EP1625123A4 (en) * | 2003-05-15 | 2007-08-29 | Merck & Co Inc | 3- (2-AMINO-1-AZACYCLYL) -5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE AS S1P RECEPTOR AGONISTS |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| EP1644367B1 (en) | 2003-05-19 | 2015-10-14 | Novartis AG | Immunosuppressant compounds and compositions |
| SI1638551T1 (sl) | 2003-05-19 | 2012-04-30 | Irm Llc | Imunosupresivne spojine in sestavki |
| GB0313612D0 (en) | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005047899A (ja) | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコール化合物 |
| TW200510437A (en) | 2003-08-12 | 2005-03-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Phosphinane compound with immunomodulating activity |
| TW200505416A (en) | 2003-08-12 | 2005-02-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
| CA2535704C (en) * | 2003-08-28 | 2012-12-11 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives |
| CN101407471A (zh) * | 2003-08-29 | 2009-04-15 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
| CA2539438A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck And Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
| GB0324210D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005041899A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
| WO2005044780A1 (ja) | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 |
| AU2004299456B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists |
| TW200526548A (en) | 2003-12-25 | 2005-08-16 | Sankyo Co | Ether derivatives |
| GB0401332D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4740884B2 (ja) * | 2004-02-24 | 2011-08-03 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 免疫抑制性化合物および組成物 |
| JP2005272453A (ja) | 2004-02-24 | 2005-10-06 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコール化合物 |
| TW200538433A (en) | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
| JP2005247691A (ja) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Toa Eiyo Ltd | Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬 |
| GB0405289D0 (en) | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411929D0 (en) * | 2004-05-27 | 2004-06-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8039674B2 (en) * | 2004-06-23 | 2011-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having S1P receptor binding potency and use thereof |
| KR101178318B1 (ko) * | 2004-07-16 | 2012-08-29 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 효과적인 의약의 사용법 및 부작용 발현의 방어에 관한방법 |
| TW200611687A (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
| KR20070058455A (ko) | 2004-08-13 | 2007-06-08 | 프래시스 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 활성을 조절하기위한 방법 및 조성물 |
| EP1806338B1 (en) * | 2004-10-12 | 2016-01-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof. and intermediates the production thereof |
| MX2007006706A (es) | 2004-12-06 | 2007-10-18 | Univ Virginia | Analogos de esfingosina 1-fosfato amida de arilo. |
| TW200702326A (en) | 2005-05-31 | 2007-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use |
| TWI418350B (zh) * | 2005-06-24 | 2013-12-11 | Sankyo Co | 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途 |
| RU2493840C2 (ru) * | 2005-09-09 | 2013-09-27 | Новартис Аг | Лечение аутоиммунных заболеваний |
| AU2006300485B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient and therapeutic method for liver disease |
| CA2626011A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Toa Eiyo Ltd. | S1p3 receptor antagonist |
| TWI389683B (zh) | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
| TW200811083A (en) | 2006-04-28 | 2008-03-01 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminobutanol compounds and their medical use |
| AU2007279311A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Alcon Research, Ltd. | Antagonists of endothelial differentiation gene subfamily 3 (Edg-3, S1P3) receptors for prevention and treatment of ocular disorders |
| US7877152B2 (en) * | 2006-07-31 | 2011-01-25 | JusJas LLC | Bipolar stimulation/recording device with widely spaced electrodes |
-
2007
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060160771A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-07-20 | Yasushi Kohno | Aminophosphonic acid derivatives, addition salts thereof and sip receptor modulators |
| WO2006041015A1 (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
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