CN1267429C - 氨基醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有优良免疫抑制活性的下述式(I)化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物；式中R1和R2各自为氢原子、氨基的保护基；R3表示氢原子、羟基的保护基；R4表示低级烷基；n表示1-6的整数；X表示亚乙基；Y表示C1-C10亚烷基、被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的C1-C10亚烷基；R5表示芳基；R6和R7各自为氢原子、选自取代基组a的基团；条件是当R5为氢原子时，Y不表示单键或直链C1-C10亚烷基。

Description

氨基醇衍生物
技术领域
本发明涉及具有优良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物；含所述化合物作为有效成分的药物组合物；所述化合物用于制备药物组合物的应用；或者将药理上有效量的所述化合物给予温血动物的自体免疫疾病等的预防或治疗方法。
本发明还涉及可用作上述氨基醇衍生物等药物的合成中间体的新型旋光性氨基醇化合物，特别是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物。
本发明进一步涉及旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇单酯衍生物的具有优良选择性的新制备方法，所述衍生物是上述旋光性氨基醇化合物的重要合成中间体。
技术背景
在风湿病或其它自体免疫疾病等免疫相关疾病的治疗中，对于由异常免疫反应所引发的炎性反应，一直以来都是使用类固醇等抗炎剂。但这是对症疗法，而非根本性治疗方法。
据报道糖尿病、肾炎的发病也与免疫系统的异常有关[KidneyInternational，51，94(1 997)；Journal of Immunology，157，4691(1996)]，但尚未开发出改善其异常的药物。
开发抑制免疫应答的方法对于防止器官和细胞移植中的免疫排斥、治疗和预防各种自体免疫疾病也是极为重要的。但是，已知环孢素A(CsA)、他克莫司(TRL)等过去已知的免疫抑制剂对肾脏和肝脏具有毒性，为了减轻这些副作用，广泛采用与类固醇类联合使用等治疗，但现状是并未达到无副作用、充分发挥出免疫抑制效果的程度。
从上述背景出发，进行了各种尝试，试图找出毒性低、具有优良免疫抑制作用的化合物。
已知的免疫抑制剂有例如下示化合物。
(1)WO 94/08943(EP627406)
该公报中公开了作为免疫抑制剂的具有下述通式(a)的化合物，
Figure C0181534000111
[上述化合物(a)中，
R为可具有取代基的直链或支链碳链{该链中可具有双键、三键、氧、硫、-N(R6)-(式中R6为氢)、可具有取代基的亚芳基、可具有取代基的亚杂芳基，该链端可具有可具有取代基的芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂芳基。}，R2、R3、R4、R5相同或不同，各为氢、烷基。]。
所述现有技术的上述化合物(a)必须具有的取代基是2个氧甲基(-CH2OR4和-CH2OR5)，本发明化合物所具有的对应基团是-CH2OR3基和低级烷基，这一点与上述化合物(a)不同。
所述公报中没有具体公开与本发明化合物(I)的结构类似的化合物，即使是选择与本发明化合物(I)的结构最近似的化合物，也只公开了下示化合物。
实施例29
Figure C0181534000112
实施例293
Figure C0181534000121
(2)WO 96/06068
该公报中公开了作为免疫抑制剂的具有下述通式(b)的化合物，
Figure C0181534000122
[上述化合物(b)中，
R1、R2和R3为氢原子等，W为氢原子、烷基等，Z为单键或亚烷基，X为氢原子或烷氧基，Y表示氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基等。]。
上述化合物(b)的基本骨架中苯基是必需的，而本发明化合物(I)的对应基团是为杂环的噻吩基，这一点与上述化合物(b)不同。
所述公报中没有具体公开与本发明化合物(I)的结构类似的化合物，即使是选择与本发明化合物(I)的结构最近似的化合物，也只公开了下示化合物。
实施例26
实施例57
实施例87
(3)WO 98/45249
该公报中公开了作为免疫抑制剂的具有下述通式(c)的化合物，
[上述化合物(c)中，
R1、R2、R3、R4相同或不同，各为氢或酰基。]。
上述化合物(c)必须具有的取代基是2个氧甲基(-CH2OR3和-CH2OR4)，本发明化合物所具有的对应基团是-CH2OR3基和低级烷基，这一点与上述化合物(c)不同。另外，上述化合物(c)的基本骨架中-(CH2)2-基和-CO-(CH2)4-基之间的苯基是必需的基团，而本发明化合物(I)所具有的对应基团是为杂环的噻吩基，这一点与上述化合物(c)不同。
上述化合物(c)在链端具有作为-CO-(CH2)4-基的必须取代基的苯基，而本发明化合物(I)可以具有的对应基团是环烷基、杂环基，在这一点上也是不同的。
所述公报中没有具体公开与本发明化合物(I)的结构类似的化合物，即使是选择与本发明化合物(I)的结构最近似的化合物，也只公开了下示化合物。
实施例1
实施例3
Figure C0181534000141
另一方面，旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物(特别是α-取代氨基酸和α-取代氨基醇衍生物)有许多是其本身具有生理活性的物质、天然物质、药物的部分构成成分、合成中间体等重要的化合物。
例如，α-甲基-α-乙烯基氨基酸作为氨基酸脱羧酶的抑制剂，α-乙炔基-α-甲基氨基酸作为谷氨酸脱羧酶的抑制剂都是有用的化合物，另外，作为从具有免疫抑制作用的辛克莱棒束孢(Isalia sinclairii)的代谢产物分离得到的ISP-1(多球壳素)、已知通过T细胞参与调节免疫应答的Conagenin等具有生理活性的天然物质的部分构成成分，旋光性α-取代氨基酸和氨基醇衍生物也是生物化学和有机合成化学上非常引人关注的化合物。
由于这些α-取代氨基酸和氨基醇衍生物具有不对称碳原子，期望有效合成其一种对映体的方法。
旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物的制备方法以及可作为前述旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物等药物的合成中间体的旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物之类的旋光性氨基醇化合物的合成例子非常少，例如已知C.Cativiela等的Tetrahedron：Asymmetry，9，3517(1998)的总论、R.M.William著的“Synthesis of Optically Activeα-氨基acid”(Pergamon Press)中所概括的多种方法，大致可分为两类。
第一类是使用不对称辅助基的非对映选择性烷基化方法，已知具有代表性的方法是Seebach等在Helv.Chim.Acta.，71，224(1988)中报道的方法或者如长尾、佐野等在Tetrahedron Lett.，36，2097(1995)、Tetrahedron Lett.，36，4101(1995)中报道的那样，将手性双内酰胺醚羧酸酯和Mg(II)以及Sn(II)系路易斯酸通过活用的高度非对映选择性醛醇缩合反应合成为α-取代丝氨酸衍生物的方法。
第二类是长尾、玉井等在Chemistry Lett.，239(1989)、ChemistryLett.，2381(1994)中报道的采用α-取代-α-保护氨基丙二酸二酯的对映选择性酶法水解反应的方法，具有代表性的是通过前手性σ对称二酯的对映选择性酶法水解反应合成α-取代丝氨酸衍生物的方法。
属于第一类的制备方法都步骤较多，需要使用化学计量量的不对称源。而第二类方法由于有还原步骤，因而当具有在还原条件下不稳定的取代基时就受到限制。
虽然这类报道的例子很多，但是能够实用的方法却极少。一般而言，将外消旋体光学拆分，得到一种旋光异构体的方法是通常采用的方法，但其存在无法避免总收率降低的问题。
发明的公开
本发明者们对具有免疫抑制作用的衍生物进行了深入研究，结果发现本发明的氨基醇衍生物(I)毒性低，具有优良的免疫抑制作用，可用于全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、皮肤肌炎、硬皮症、Behcet病、Chron病、溃疡性结肠炎、自体免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自体免疫性大疱生成、牛皮癣、脉管炎综合征、Wegener肉芽肿、葡萄膜炎、特发性间质性肺炎、Goodpasture综合征、结节病、变应性肉芽肿性脉管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合征、心肌梗死后综合征、原发性肺动脉高血压、微变化型肾变病、膜性肾病、膜性增生性肾炎、肾小球灶性硬化、新月形成性肾炎、重症肌无力、炎性神经病、特应性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多发性关节炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、肾小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各种器官移植引起的免疫排异反应、接触性皮炎、败血病等自体免疫疾病或其它免疫相关疾病，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供毒性低、具有优良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物。
本发明的其他目的在于提供含有上述氨基醇衍生物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物作为有效成分的药用组合物；所述化合物在制备上述药用组合物中的应用；或者将药理上有效量的所述化合物给予温血动物的自体免疫疾病等上述疾病的预防或治疗方法。
另外，本发明者们为解决在旋光性氨基醇化合物及其中间体的制备方法中所存在的上述问题，进行了深入研究，结果发现与以往的方法相比，可通过简便的方法制备新的旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)，特别是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮衍生物，并且该衍生物可用作旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物等药物的制备中间体。
本发明者们还对上述旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)的选择性制备方法进行了深入研究，结果发现作为其合成中间体，优选旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇单酯衍生物(XLIVa)或(XLIVb)，所述化合物(XLIVa)和(XLIVb)可用2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(XLII)作为原料，在脂酶存在下通过用羧酸乙烯酯衍生物(XLIII)只将一个羟基选择性酰化，容易且简便地以良好收率制备，从而完成了本发明。
即，
(1)本发明的氨基醇衍生物具有下述通式(I)。具有下式(I)的化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物：
Figure C0181534000161
[式中
R1和R2相同或不同，表示氢原子或氨基的保护基；
R3表示氢原子或羟基的保护基；
R4表示低级烷基；
n表示1-6的整数；
X表示亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-的基团(式中D表示羰基、具有式-CH(OH)-的基团、氧原子、硫原子或氮原子)、芳基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基；
Y表示单键、C1-C10亚烷基、被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的C1-C10亚烷基、在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基、或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的、在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基；
R5表示氢原子、环烷基、芳基、杂环基、被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的环烷基、被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的芳基、或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的杂环基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子或选自取代基组a的基团，
条件是当R5为氢原子时，Y不表示单键和直链C1-C10亚烷基]。
<取代基组a>
卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级脂族酰氨基、氰基和硝基，
<取代基组b>
环烷基、芳基、杂环基、被1-3个选自取代基组a的基团取代的环烷基、被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基、以及被1-3个选自取代基组a的基团取代的杂环基。
上述化合物(1)中，优选的化合物可例举如下。
(2)(1)中具有式(Ia)的化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物
(3)(1)中具有式(Ib)的化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物
Figure C0181534000182
(4)(1)-(3)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，各为氢原子、低级烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或者被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳烷基氧基羰基；
(5)(1)-(3)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R1和R2为氢原子；
(6)(1)-(5)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R3为氢原子、低级烷基、低级脂族酰基、芳族酰基或者被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳族酰基；
(7)(1)-(5)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R3为氢原子；
(8)(1)-(7)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R4为C1-C4烷基；
(9)(1)-(7)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R4为C1-C2烷基；
(10)(1)-(7)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R4为甲基；
(11)(1)-(10)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中n为2或3；
(12)(1)-(10)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中n为2；
(13)(1)-(12)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中X为亚乙基、亚乙炔基、芳基或者被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基；
(14)(1)-(12)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中X为亚乙基；
(15)(1)-(12)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中X为亚乙炔基；
(16)(1)-(12)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中X为具有式-D-CH2-的基团；
(17)(1)-(12)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中X为具有式-D-CH2-的基团(式中D表示羰基或具有式-CH(OH)-的基团)；
(18)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为C1-C10亚烷基或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的C1-C10亚烷基；
(19)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为C1-C6亚烷基或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的C1-C6亚烷基；
(20)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基；
(21)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基；
(22)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为亚乙基或1，3-亚丙基；
(23)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基、或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的、在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基；
(24)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基；
(25)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为在碳链中或链端具有氧原子的C1-C10亚烷基；
(26)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为在碳链中或链端具有氧原子的C1-C6亚烷基；
(27)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基团；
(28)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为具有-CH2-O-的基团；
(29)(1)-(17)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中Y为具有-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基团；
(30)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为氢原子；
(31)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为环烷基、杂环基、被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的环烷基或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的杂环基；
(32)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为环烷基或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的环烷基；
(33)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为环烷基；
(34)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为环己基；
(35)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为芳基或者被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的芳基；
(36)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为芳基或者被1-3个取代基取代的芳基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基和低级脂族酰基)；
(37)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为芳基或者被1-3个取代基取代的芳基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和低级脂族酰基)；
(38)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为苯基或者被1-3个取代基取代的苯基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和低级脂族酰基)；
(39)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为苯基或者被1-3个取代基取代的苯基(所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙酰基)；
(40)(1)-(29)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R5为苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙酰基苯基或4-乙酰基苯基；
(41)(1)-(40)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R6和R7相同或不同，各为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基；
(42)(1)-(40)中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R6和R7为氢原子；
(43)(1)中选自下列的任一种化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物：
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-环己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-环己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇和
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇；
(44)(1)中选自下列的任一种化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物：
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基环己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇和
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
上述化合物(I)中，也优选将选自(2)或(3)、(4)或(5)、(6)或(7)、(8)-(10)、(11)或(12)、(13)-(17)、(18)-(29)、(30)-(40)以及(41)或(42)的任一项任意组合而成的化合物。
(45)本发明的旋光性氨基醇化合物具有下述通式(La)或(Lb)。由下式表示的化合物：
或
Figure C0181534000262
[式中
R1和R2相同或不同，表示氢原子或氨基的保护基；
R3a表示氢原子或羟基的保护基；或者
R1为氢原子，并且R2和R3a一起表示式(-(C＝O)-)基团；
R4a表示C1-C20烷基、其中有杂原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族杂环基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有杂原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C20炔基、C2-C20链烯基、其中有杂原子的C3-C20链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C20链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的其中有杂原子的C2-C20烷基或者环烷基；
m表示0-4的整数；
Ar表示芳基、芳族杂环基、被1-5个选自取代基组a的基团取代的芳基、被1-5个选自取代基组a的基团取代的芳族杂环基。条件是当Ar为芳基时，R1不表示氢原子并且R2和/或R3a不表示氢原子。]。
<取代基组a>
卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级脂族酰氨基、氰基和硝基。
上述化合物(La)或(Lb)中，优选的化合物可例举如下。
(46)(45)的化合物，它具有通式(La)；
(47)(45)或(46)的化合物，其中R1为氢原子；
(48)(45)-(47)中任一项的化合物，其中R2和R3a一起为式(-(C＝O)-)基团；
(49)(45)-(47)中任一项的化合物，其中R3a为氢原子；
(50)(45)-(49)中任一项的化合物，其中R4a为C1-C10烷基、其中有杂原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族杂环基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有杂原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C10炔基、C2-C10链烯基、其中有杂原子的C3-C10链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C10链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的其中有杂原子的C2-C10烷基或者C5-C10环烷基；
(51)(45)-(49)中任一项的化合物，其中R4a为C1-C10烷基、其中有杂原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族杂环基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10链烯基或者C5-C10环烷基；
(52)(45)-(49)中任一项的化合物，其中R4a为C1-C10烷基；
(53)(45)-(49)中任一项的化合物，其中R4a为C1-C6烷基；
(54)(45)-(49)中任一项的化合物，其中R4a为甲基或乙基；
(55)(45)-(54)中任一项的化合物，其中Ar为苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或者被1-4个选自上述取代基组a的基团取代的苯基、呋喃基、噻吩基或苯并噻吩基；
(56)(45)-(54)中任一项的化合物，其中Ar为噻吩基或者被1-4个选自上述取代基组a的基团取代的噻吩基；
(57)(45)-(54)中任一项的化合物，其中Ar为苯并噻吩基或者被1-4个选自上述取代基组a的基团取代的苯并噻吩基；
(58)(45)-(57)中任一项的化合物，其中m为0；
(59)(45)-(57)中任一项的化合物，其中取代基组a为卤原子、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级脂族酰基、低级脂族酰氨基、氨基、氰基和硝基。
(60)另外，本发明涉及具有下述通式(XLIVa)或(XLIVb)的化合物的制备方法，即通式(XLIVa)或(XLIVb)所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇单酯衍生物
Figure C0181534000281
或
[式中
R1和R2相同或不同，表示氢原子或氨基的保护基；
R4a表示C1-C20烷基、其中有杂原子的C2-C20烷基、被芳基或芳族杂环基取代的C1-C20烷基、C2-C20炔基、其中有杂原子的C3-C20炔基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C20炔基、C2-C20链烯基、其中有杂原子的C3-C20链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C20链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的其中有杂原子的C2-C20烷基或者环烷基；
R11表示与R4a的定义中相同的基团。]的制备方法，其特征在于：在脂酶存在下，用具有式(XLIII)
R11COOCH＝CH2          (XLIII)
的羧酸乙烯酯衍生物(式中R11表示与前述相同的意义)对通式(XLII)
Figure C0181534000283
[式中R1、R2和R4a表示与前述相同的意义。]
所示2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物的一个羟基进行选择性酰化。
上述中，优选
(61)(60)的制备方法，其中R1和R2之一为氢原子，另一个为氨基的保护基；
(62)(60)或(61)的制备方法，其中R4a为C1-C10烷基、其中有杂原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族杂环基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、其中有杂原子的C3-C10炔基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C10炔基、C2-C10链烯基、其中有杂原子的C3-C10链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的C2-C10链烯基、被芳基或芳族杂环基取代的其中有杂原子的C2-C10烷基或者C5-C10环烷基；
(63)(60)或(61)的制备方法，其中R4a为C1-C10烷基、其中有杂原子的C2-C10烷基、被芳基或芳族杂环基取代的C1-C10烷基、C2-C10炔基、C2-C10链烯基或者C5-C10环烷基；
(64)(60)或(63)的制备方法，其中R11为C1-C20烷基或者被芳基或杂芳基取代的C1-C20烷基。
上式中，X、R5、Ar和取代基组b的定义中，“芳基”、“被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基”、“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的芳基”以及“被1-5个选自取代基组a的基团取代的芳基”中芳基部分的例子有苯基、茚基、萘基之类碳原子数6-10的芳族烃基，优选苯基或萘基，最优选苯基。
上式中，Y的定义中“C1-C10亚烷基”和“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的C1-C10亚烷基”的C1-C10亚烷基部分为亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1-甲基亚乙基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，2-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，4-亚丁基、4-甲基-1，4-亚丁基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、2-甲基-1，5-亚戊基、3-甲基-1，5-亚戊基、4-甲基-1，5-亚戊基、5-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、2，2-二甲基-1，4-亚丁基、3，3-二甲基-1，4-亚丁基、4，4-二甲基-1，4-亚丁基、1，7-亚庚基、1-甲基-1，6-亚己基、2-甲基-1，6-亚己基、5-甲基-1，6-亚己基、3-乙基-1，5-亚戊基、1，8-亚辛基、2-甲基-1，7-亚庚基、5-甲基-1，7-亚庚基、2-乙基-1，6-亚己基、2-乙基-3-甲基-1，5-亚戊基、3-乙基-2-甲基-1，5-亚戊基、1，9-亚壬基、2-甲基-1，8-亚辛基、7-甲基-1，8-亚辛基、4-乙基-1，7-亚庚基、3-乙基-2-甲基-1，6-亚己基、2-乙基-1-甲基-1，6-亚己基、1，10-亚癸基之类碳原子数1-10的直链或支链亚烷基，优选C1-C6亚烷基，更优选C1-C5亚烷基，更加优选亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，最优选亚乙基或1，3-亚丙基。
上式中，Y的定义中“在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基”以及“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的、在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基”的“在碳链中或链端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基”部分是在上述“C1-C10亚烷基”的链端或链中具有氧原子或硫原子的基团，例如具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-O-(CH2)5-、-O-(CH2)6-、-O-(CH2)7-、-O-(CH2)8-、-O-(CH2)9-、-O-(CH2)10-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)4-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)4-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)4-O-CH2-、-(CH2)4-O-(CH2)2、-(CH2)5-O-CH2-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、-(CH2)5-O-、-(CH2)6-O-、-(CH2)7-O-、-(CH2)8-O-、-(CH2)9-O-、-(CH2)10-O-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S-(CH2)4-、-S-(CH2)5-、-S-(CH2)6-、-S-(CH2)7-、-S-(CH2)8-、-S-(CH2)9-、-S-(CH2)10-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)3-、-CH2-S-(CH2)4-、-(CH2)2-S-CH2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)5-、-(CH2)2-S-(CH2)4-、-(CH2)3-S-CH2-、-(CH2)3-S-(CH2)2-、-(CH2)3-S-(CH2)3-、-(CH2)4-S-CH2-、-(CH2)4-S-(CH2)2-、-(CH2)5-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)2-S-、-(CH2)3-S-、-(CH2)4-S-、-(CH2)5-S-、-(CH2)6-S-、-(CH2)7-S-、-(CH2)8-S-、-(CH2)9-S-、-(CH2)10-S-的基团，优选碳链中或链端具有氧原子的C1-C6亚烷基，更优选具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基团，最优选具有-CH2-O-、-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基团。
上式中，R4a、R5、R11和取代基组b的定义中，“环烷基”、“被1-3个选自取代基组a的基团取代的环烷基”以及“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的环烷基”的环烷基部分的例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)、茚满基之类碳原子数3-10的饱和碳环基，也可以与苯环之类的其它环状基稠合。R5和取代基组b的定义中的环烷基优选C5-C6环烷基，最优选环己基；而R4a和R11的定义中的环烷基优选C5-C10环烷基。
上式中，Ar的定义中“芳族杂环基”和“被1-5个选自取代基组a的基团取代的芳族杂环基”表示含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂_基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基之类的芳族杂环基。
另外，上述“芳族杂环基”可以与其它环状基稠合，其例子有苯并噻吩基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、咕吨基、吩噻噁基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、异二氢吲哚基之类的基团。优选这类“芳族杂环基”为呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基，最优选噻吩基或苯并噻吩基。
上式中，R5和取代基组b的定义中，“杂环基”、“被1-3个选自取代基组a的基团取代的杂环基”以及“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的杂环基”的杂环基部分表示含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂环，其例子有上述“芳族杂环基”以及与四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基和吡唑烷基相对应的部分或完全还原型饱和杂环基。所述杂环基优选5-6元芳族杂环基，最优选吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基。
上式中，取代基组a的定义中“卤原子”为氟、氯、溴、碘原子，优选氟原子或氯原子，最优选氟原子。
上式中，R4和取代基组a的定义中“低级烷基”为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基之类碳原子数1-6的直链或支链烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，最优选甲基。
上式中，取代基组a的定义中“卤代低级烷基”表示被卤原子取代的前述“低级烷基”，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基之类卤代C1-C6烷基，优选卤代C1-C4烷基，更优选卤代C1-C2烷基，最优选三氟甲基。
上式中，取代基组a的定义中“低级烷氧基”表示前述“低级烷基”与氧原子结合而形成的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基之类碳原子数1-6的直链或支链烷氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选C1-C2烷氧基，最优选甲氧基。
上式中，取代基组a的定义中“低级烷硫基”表示前述“低级烷基”与硫原子结合而形成的基团，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基之类碳原子数1-6的直链或支链烷硫基，优选C1-C4烷硫基，更优选C1-C2烷硫基，最优选甲硫基。
上式中，取代基组a的定义中“低级烷氧羰基”表示前述“低级烷氧基”与羰基结合而形成的基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基之类碳原子数1-6的直链或支链烷氧羰基，优选C1-C4烷氧羰基，更优选C1-C2烷氧羰基，最优选甲氧基羰基。
上式中，取代基组a的定义中“低级脂族酰基”表示氢原子或者饱和或不饱和链状烃基与羰基结合而形成的基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基之类碳原子数1-7的直链或支链低级脂族酰基，优选C1-C4低级脂族酰基，更优选乙酰基或丙酰基，最优选乙酰基。
上式中，取代基组a的定义中“单低级烷基氨基”表示前述“低级烷基”与1个氨基结合形成的基团，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、异己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基之类单-C1-C6烷基氨基，优选单-C1-C4烷基氨基，更优选单-C1-C2烷基氨基，最优选甲基氨基。
上式中，取代基组a的定义中“二低级烷基氨基”表示2个前述“低级烷基”与氨基结合形成的基团，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基之类二-C1-C6烷基氨基，优选二-C1-C4烷基氨基，更优选二-C1-C2烷基氨基，最优选二甲基氨基。
上式中，取代基组a的定义中“低级脂族酰氨基”表示前述“低级脂族酰基”与氨基结合形成的基团，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基、丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基、丁烯酰氨基之类碳原子数1-7的直链或支链低级脂族酰氨基，优选乙酰氨基或丙酰氨基，最优选乙酰氨基。
上式中，R1和R2的定义中“氨基的保护基”是指有机合成化学领域通常使用的氨基的保护基，包括例如
前述“低级烷基”；
前述“低级脂族酰基”、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、四氟乙酰基之类卤代低级脂族酰基、甲氧基乙酰基之类被低级烷氧基取代的低级脂族酰基等“脂族酰基类”；
苯甲酰基、1-茚满羰基、2-茚满羰基、1-或2-萘甲酰基等芳族酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基、4-甲氧苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-(甲氧羰基)苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基之类被1-3个选自前述取代基组a的基团所取代的芳族酰基等“芳族酰基类”；
前述“低级烷氧羰基”、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之类被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基等“烷氧羰基类”；
乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基之类“链烯氧基羰基类”；
苄氧羰基之类的芳烷基氧基羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基之类被1-3个选自前述取代基组a的基团所取代的芳烷基氧基羰基等“芳烷基氧基羰基类”；
三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基之类三低级烷基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基之类被芳基或芳基和低级烷基所取代的三取代甲硅烷基等“甲硅烷基类”；
苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之类被1-3个芳基取代的低级烷基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、胡椒基之类被1-3个由芳环经低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素或氰基取代而成的芳基所取代的低级烷基等的“芳烷基”；以及
N，N-二甲基氨基亚甲基、亚苄基、4-甲氧基亚苄基、4-硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯基亚甲基、(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基之类“形成席夫碱的被取代的亚甲基”。优选低级烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳烷基氧基羰基。
R3和R3a的定义中“羟基的保护基”表示可通过氢解、水解、电解、光解等化学方法开裂的“反应中的一般保护基”以及“可通过在生物体内水解之类生物学方法开裂的保护基”。
所述“反应中的一般保护基”的例子有：
前述“低级烷基”；
前述“脂族酰基类”；
前述“芳族酰基类”；
四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基之类“四氢吡喃基或四氢噻喃基类”；
四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基之类“四氢呋喃基或四氢噻吩基类”；
前述“甲硅烷基类”；
甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类低级烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基化低级烷氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；
1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基之类低级烷氧基化乙基、2，2，2-三氯乙基之类的卤代乙基等“取代乙基类”；
前述“芳烷基”；
前述“烷氧羰基类”；
前述“链烯氧基羰基类”；
前述“芳烷基氧基羰基”。
另一方面，“可通过在生物体内水解之类生物学方法开裂的保护基”的例子有乙基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基之类酰氧基烷基类；
1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、乙氧羰基氧基甲基、1-(异丙氧羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(环己氧羰基氧基)乙基之类1-(烷氧羰基氧基)烷基类；
2-苯并[c]呋喃酮基；
4-甲基-氧代二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)甲基、4-苯基-氧代二氧杂环戊烯基甲基、氧代二氧杂环戊烯基甲基之类的氧代二氧杂环戊烯基甲基等“羰基氧基烷基类”；
前述“脂族酰基类”；
前述“芳族酰基类”；
“琥珀酸的半酯盐残基”；
“磷酸酯盐残基”；
“氨基酸等的成酯残基”；
氨基甲酰基；
亚苄基之类的亚芳烷基；甲氧基亚乙基、乙氧基亚乙基之类的烷氧基亚乙基；氧代亚甲基；硫代亚甲基之类“2个羟基的保护基”；
以及新戊酰氧基甲氧羰基之类的“羰基氧基烷氧羰基”。是否为这样的衍生物，可以经静脉注射向大鼠或小鼠之类的实验动物给药，之后分析动物的体液，根据能够检测出原来的化合物或其药理上可接受的盐来确定。这样的羟基的保护基优选低级烷基、低级脂族酰基、芳族酰基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳族酰基。
上述中，R5的定义中“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的环烷基”的具体例子有2-氟环丙基、2-氯环丙基、2-或3-氟环戊基、2-或3-氯环戊基、2-、3-或4-氟环己基、2-、3-或4-氯环己基、2-、3-或4-溴环己基、2-、3-或4-碘环己基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、2-或3-甲基环戊基、2-或3-乙基环戊基、2-、3-或4-甲基环己基、2-、3-或4-乙基环己基、2-三氟甲基环丙基、2-或3-三氟甲基环丁基、2-或3-三氟甲基环戊基、2-、3-或4-三氟甲基环己基、2-甲氧基环丙基、2-或3-甲氧基环丁基、2-或3-甲氧基环戊基、2-、3-或4-甲氧基环己基、2-、3-或4-乙氧基环己基、2-、3-或4-丙氧基环己基、2-、3-或4-异丙氧基环己基、2-、3-或4-(1-乙基丙氧基)环己基、2-、3-或4-(2-乙基丙氧基)环己基、2-羧基环丙基、2-或3-羧基环戊基、2-、3-或4-羧基环己基、2-甲氧羰基环丙基、2-或3-甲氧羰基环戊基、2-、3-或4-甲氧羰基环己基、2-羟基环丙基、2-或3-羟基环戊基、2-、3-或4-羟基环己基、2-甲酰基环丙基、2-或3-甲酰基环戊基、2-、3-或4-甲酰基环己基、2-乙酰基环丙基、2-或3-乙酰基环戊基、2-、3-或4-乙酰基环己基、2-氨基环丙基、2-或3-氨基环戊基、2-、3-或4-氨基环己基、2-甲基氨基环丙基、2-或3-甲基氨基环丁基、2-或3-甲基氨基环戊基、2-、3-或4-甲基氨基环己基、2-二甲基氨基环丙基、2-或3-二甲基氨基环丁基、2-或3-二甲基氨基环戊基、2-、3-或4-二甲基氨基环己基、2-氰基环丙基、2-或3-氰基环戊基、2-、3-或4-氰基环己基、2-或3-环己基环戊基、2-、3-或4-环己基环己基、2-苯基环丙基、2-或3-苯基环戊基、2-、3-或4-苯基环己基、3，4-二氟环己基、3，4-二氯环己基、2，3-二甲氧基环己基、3，4-二甲氧基环己基、3，5-二甲氧基环己基、3，4，5-三甲氧基环己基，优选被1-3个取代基取代的环烷基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基和低级脂族酰基)，更优选被1-3个取代基取代的环烷基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和低级脂族酰基)，更加优选被1-3个取代基取代的环己基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和低级脂族酰基)，最优选被1-3个取代基取代的环己基(所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙酰基)。
上述中，R5的定义中“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的芳基”的具体例子有2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2-、3-或4-碘苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、2-、3-或4-丁基苯基、2-、3-或4-戊基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、2-、3-或4-丙氧基苯基、2-、3-或4-异丙氧基苯基、2-、3-或4-丁氧基苯基、2-、3-或4-(1-乙基丙氧基)苯基、2-、3-或4-(2-乙基丙氧基)苯基、2-、3-或4-甲基苯硫基、2-、3-或4-乙基苯硫基、2-、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-甲氧羰基苯基、2-，3-或4-乙氧羰基苯基、2-、3-或4-羟基苯基、2-、3-或4-甲酰基苯基、2-、3-或4-乙酰基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-甲基氨基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-环戊基苯基、2-、3-或4-环己基苯基、2-、3-或4-联苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二溴苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基-2-甲氧基苯基、6-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基、5-氟茚-3-基、5-氟茚-3-基、5-甲基茚-3-基、5-甲氧基茚-3-基、5-氟茚-2-基、5-氯茚-2-基、5-甲基茚-2-基、5-甲氧基茚-2-基、5-羟基茚-3-基、5-硝基茚-3-基、5-环己基茚-3-基、5-苯基茚-3-基、5-苯氧基茚-3-基、5-苄氧基茚-3-基、5-苯基硫茚-3-基、5-羟基茚-2-基、5-硝基茚-2-基、5-环己基茚-2-基、5-苯基茚-2-基、5-氟萘-2-基、5-甲基萘-2-基、5-甲氧基萘-2-基、5-氟萘-1-基、5-甲基萘-1-基、5-甲氧基萘-1-基、5-羟基萘-2-基、5-硝基萘-2-基、5-环己基萘-2-基、5-苯基萘-2-基、5-苯氧基萘-2-基、5-苄氧基萘-2-基、5-苯基硫萘-2-基、5-羟基萘-1-基、5-硝基萘-1-基、5-环己基萘-1-基、5-苯基萘-1-基，优选被1-3个取代基取代的芳基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基和低级脂族酰基)，更优选被1-3个取代基取代的芳基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和低级脂族酰基)，更加优选被1-3个取代基取代的苯基(所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和低级脂族酰基)，还更优选被1-3个取代基取代的苯基(所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙酰基)，最优选3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙酰基苯基或4-乙酰基苯基。
上述中，R5的定义中“被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的杂环基”的具体例子有3-、4-或5-甲基呋喃-2-基、2-、4-或5-甲基呋喃-3-基、3-、4-或5-氟噻吩-2-基、2-、4-或5-氟呋喃-3-基、3-、4-或5-溴噻吩-2-基、2-、4-或5-溴呋喃-3-基、3-、4-或5-甲基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲基噻吩-3-基、3-、4-或5-乙基噻吩-2-基、2-、4-或5-乙基噻吩-3-基、3-、4-或5-甲氧基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲氧基噻吩-3-基、3-或4-甲基噻唑-5-基、3-、4-或5-氟苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-溴苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-甲基苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-甲氧基苯并噻吩-2-基、2-、4-或5-氟苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-溴苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-甲基苯并噻吩-3-基、2-、4-或5-甲氧基苯并噻吩-3-基、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基、3-、4-或5-羟基呋喃-2-基、2-、4-或5-羟基呋喃-3-基、3-、4-或5-羟基噻吩-2-基、3-、4-或5-硝基噻吩-2-基、3-、4-或5-苯基噻吩-2-基、2-、4-或5-羟基噻吩-3-基、2-、4-或5-氰基噻吩-3-基、1-、2-或3-羟基吡啶-4-基、1-、2-或3-氰基吡啶-4-基、1-、2-或3-苯基吡啶-4-基，优选3-、4-或5-氟噻吩-2-基或2-、4-、或5-氟呋喃-3-基。
上述中，R4a和R11的定义中“C1-C20烷基”的例子有前述“低级烷基”、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十一烷基、4，8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、十六烷基、4，8，12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基和3，7，11，15-四甲基十六烷基之类直链或支链的碳原子数1-20的烷基，优选C1-C10烷基，更优选C1-C6烷基，最优选甲基或乙基。
上述中，R4a和R11的定义中“其中有杂原子的C2-C20烷基”表示在前述“C1-C20烷基”中“碳原子数2-20的烷基”中有1或2个相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基团，其例子有甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、乙硫基甲基、1-甲硫基丙基、2-甲硫基丙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、2-甲基-2-甲硫基乙基、1-甲硫基丁基、2-甲硫基丁基、3-甲硫基丁基、2-乙硫基丙基、3-甲基-3-甲硫基丙基、4-甲硫基戊基、3-甲硫基戊基、2-甲硫基戊基、1-甲硫基戊基、3，3-二甲硫基丁基、2，2-二甲硫基丁基、1，1-二甲硫基丁基、1-甲基-2-甲硫基丁基、1，3-二甲硫基丁基、2，3-二甲硫基丁基、2-乙硫基丁基、1-甲硫基己基、2-甲硫基己基、3-甲硫基己基、4-甲硫基己基、5-甲硫基己基、1-丙硫基丁基、4-甲基-4-甲硫基戊基、1-甲硫基庚基、2-甲硫基庚基、3-甲硫基庚基、4-甲硫基庚基、5-甲硫基庚基、6-甲硫基庚基、1-丙硫基戊基、2-乙硫基己基、5-甲基-5-甲硫基己基、3-甲硫基辛基、4-甲硫基辛基、5-甲硫基辛基、6-甲硫基辛基、1-丙硫基己基、2-乙硫基庚基、6-甲基-6-甲硫基庚基、1-甲硫基壬基、3-甲硫基壬基、8-甲硫基壬基、3-乙硫基辛基、3-甲基-7-甲硫基辛基、7，7-二甲硫基辛基、4-甲基-8-甲硫基壬基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三烷基、1-甲硫基十五烷基、14-甲硫基十五烷基、13-甲基-13-甲硫基十四烷基、15-甲硫基十六烷基、1-甲硫基十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六烷基之类其中有1或2个硫原子的碳原子数2-20的烷基；甲基氧基甲基、1-甲基氧基乙基、2-甲基氧基乙基、乙基氧基甲基、1-甲基氧基丙基、2-甲基氧基丙基、3-甲基氧基丙基、2-乙基氧基乙基、2-甲基-2-甲基氧基乙基、1-甲基氧基丁基、2-甲基氧基丁基、3-甲基氧基丁基、2-乙基氧基丙基、3-甲基-3-甲基氧基丙基、4-甲基氧基戊基、3-甲基氧基戊基、2-甲基氧基戊基、1-甲基氧基戊基、3，3-二甲基氧基丁基、2，2-二甲基氧基丁基、1，1-二甲基氧基丁基、1-甲基-2-甲基氧基丁基、1，3-二甲基氧基丁基、2，3-二甲基氧基丁基、2-乙基氧基丁基、1-甲基氧基己基、2-甲基氧基己基、3-甲基氧基己基、4-甲基氧基己基、5-甲基氧基己基、1-丙基氧基丁基、4-甲基-4-甲基氧基戊基、1-甲基氧基庚基、2-甲基氧基庚基、3-甲基氧基庚基、4-甲基氧基庚基、5-甲基氧基庚基、6-甲基氧基庚基、1-丙基氧基戊基、2-乙基氧基己基、5-甲基-5-甲基氧基己基、3-甲基氧基辛基、4-甲基氧基辛基、5-甲基氧基辛基、6-甲基氧基辛基、1-丙基氧基己基、2-乙基氧基庚基、6-甲基-6-甲基氧基庚基、1-甲基氧基壬基、3-甲基氧基壬基、8-甲基氧基壬基、3-乙基氧基辛基、3-甲基-7-甲基氧基辛基、7，7-二甲基氧基辛基、4-甲基-8-甲基氧基壬基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二烷基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三烷基、1-甲基氧基十五烷基、14-甲基氧基十五烷基、13-甲基-13-甲基氧基十四烷基、15-甲基氧基十六烷基、1-甲基氧基十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六烷基之类其中有1或2个氧原子的碳原子数2-20的烷基；N-甲基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、N-乙基氨基甲基、1-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-甲基氨基)丙基、3-(N-甲基氨基)丙基、2-(N-乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、1-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-甲基氨基)丁基、3-(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、4-(N-甲基氨基)戊基、3-(N-甲基氨基)戊基、2-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)戊基、3-(N，N-二甲基氨基)丁基、2-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-(N，N-二甲基氨基)丁基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁基、1，3-二(N-甲基氨基)丁基、2，3-二(N-甲基氨基)丁基、2-(N-乙基氨基)丁基、1-(N-甲基氨基)己基、2-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)己基、4-(N-甲基氨基)己基、5-(N-甲基氨基)己基、1-(N-丙基氨基)丁基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊基、1-(N-甲基氨基)庚基、2-(N-甲基氨基)庚基、3-(N-甲基氨基)庚基、4-(N-甲基氨基)庚基、5-(N-甲基氨基)庚基、6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-丙基氨基)戊基、2-(N-乙基氨基)己基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己基、3-(N-甲基氨基)辛基、4-(N-甲基氨基)辛基、5-(N-甲基氨基)辛基、6-(N-甲基氨基)辛基、1-(N-丙基氨基)己基、2-(N-乙基氨基)庚基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚基、1-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-甲基氨基)壬基、8-(N-甲基氨基)壬基、3-(N-乙基氨基)辛基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛基、7，7-二(N-甲基氨基)辛基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二烷基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三烷基、1-(N-甲基氨基)十五烷基、14-(N-甲基氨基)十五烷基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四烷基、15-(N-甲基氨基)十六烷基、1-(N-甲基氨基)十七烷基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六烷基之类其中有1或2个氮原子的碳原子数2-20的烷基；优选其中有杂原子的C2-C10烷基。
上述中，R4a和R11的定义中“被芳基或芳族杂环基取代的C1-C20烷基”表示前述“C1-C20烷基”被1或3个相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族杂环基”取代的基团。
上述中，R4a和R11的定义中“C2-C20炔基”的例子有乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、庚炔基、1-甲基己炔基、2-甲基己炔基、3-甲基己炔基、4-甲基己炔基、5-甲基己炔基、1-丙基丁炔基、4，4-二甲基戊炔基、辛炔基、1-甲基庚炔基、2-甲基庚炔基、3-甲基庚炔基、4-甲基庚炔基、5-甲基庚炔基、6-甲基庚炔基、1-丙基戊炔基、2-乙基己炔基、5，5-二甲基己炔基、壬炔基、3-甲基辛炔基、4-甲基辛炔基、5-甲基辛炔基、6-甲基辛炔基、1-丙基己炔基、2-乙基庚炔基、6，6-二甲基庚炔基、癸炔基、1-甲基壬炔基、3-甲基壬炔基、8-甲基壬炔基、3-乙基辛炔基、3，7-二甲基辛炔基、7，7-二甲基辛炔基、十一炔基、4，8-二甲基壬炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、3，7，11-三甲基十二炔基、十六炔基、4，8，12-三甲基十三炔基、1-甲基十五炔基、14-甲基十五炔基、13，13-二甲基十四炔基、十七炔基、15-甲基十六炔基、十八炔基、1-甲基十七炔基、十九炔基、二十炔基以及3，7，11，15-四甲基十六炔基之类碳原子数2-20的直链或支链炔基；优选C2-C10炔基。
上述中，R4a和R11的定义中“其中有杂原子的C3-C20炔基”表示前述“C2-C20炔基”中“碳原子数3-20的炔基”中有1或2个相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基团，其例子有1-甲硫基乙炔基、2-甲硫基乙炔基、1-甲硫基丙炔基、2-甲硫基丙炔基、3-甲硫基丙炔基、2-乙硫基乙炔基、2-甲基-2-甲硫基乙炔基、1-甲硫基丁炔基、2-甲硫基丁炔基、3-甲硫基丁炔基、2-乙硫基丙炔基、3-甲基-3-甲硫基丙炔基、4-甲硫基戊炔基、3-甲硫基戊炔基、2-甲硫基戊炔基、1-甲硫基戊炔基、3，3-二甲硫基丁炔基、2，2-二甲硫基丁炔基、1，1-二甲硫基丁炔基、1-甲基-2-甲硫基丁炔基、1，3-二甲硫基丁炔基、2，3-二甲硫基丁炔基、2-乙硫基丁炔基、1-甲硫基己炔基、2-甲硫基己炔基、3-甲硫基己炔基、4-甲硫基己炔基、5-甲硫基己炔基、1-丙硫基丁炔基、4-甲基-4-甲硫基戊炔基、1-甲硫基庚炔基、2-甲硫基庚炔基、3-甲硫基庚炔基、4-甲硫基庚炔基、5-甲硫基庚炔基、6-甲硫基庚炔基、1-丙硫基戊炔基、2-乙硫基己炔基、5-甲基-5-甲硫基己炔基、3-甲硫基辛炔基、4-甲硫基辛炔基、5-甲硫基辛炔基、6-甲硫基辛炔基、1-丙硫基己炔基、2-乙硫基庚炔基、6-甲基-6-甲硫基庚炔基、1-甲硫基壬炔基、3-甲硫基壬炔基、8-甲硫基壬炔基、3-乙硫基辛炔基、3-甲基-7-甲硫基辛炔基、7，7-二甲硫基辛炔基、4-甲基-8-甲硫基壬炔基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二炔基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三炔基、1-甲硫基十五炔基、14-甲硫基十五炔基、13-甲基-13-甲硫基十四炔基、15-甲硫基十六炔基、1-甲硫基十七炔基和3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六炔基之类其中有1或2个硫原子的碳原子数3-20的炔基；1-甲基氧基乙炔基、2-甲基氧基乙炔基、1-甲基氧基丙炔基、2-甲基氧基丙炔基、3-甲基氧基丙炔基、2-乙基氧基乙炔基、2-甲基-2-甲基氧基乙炔基、1-甲基氧基丁炔基、2-甲基氧基丁炔基、3-甲基氧基丁炔基、2-乙基氧基丙炔基、3-甲基-3-甲基氧基丙炔基、4-甲基氧基戊炔基、3-甲基氧基戊炔基、2-甲基氧基戊炔基、1-甲基氧基戊炔基、3，3-二甲基氧基丁炔基、2，2-二甲基氧基丁炔基、1，1-二甲基氧基丁炔基、1-甲基-2-甲基氧基丁炔基、1，3-二甲基氧基丁炔基、2，3-二甲基氧基丁炔基、2-乙基氧基丁炔基、1-甲基氧基己炔基、2-甲基氧基己炔基、3-甲基氧基己炔基、4-甲基氧基己炔基、5-甲基氧基己炔基、1-丙基氧基丁炔基、4-甲基-4-甲基氧基戊炔基、1-甲基氧基庚炔基、2-甲基氧基庚炔基、3-甲基氧基庚炔基、4-甲基氧基庚炔基、5-甲基氧基庚炔基、6-甲基氧基庚炔基、1-丙基氧基戊炔基、2-乙基氧基己炔基、5-甲基-5-甲基氧基己炔基、3-甲基氧基辛炔基、4-甲基氧基辛炔基、5-甲基氧基辛炔基、6-甲基氧基辛炔基、1-丙基氧基己炔基、2-乙基氧基庚炔基、6-甲基-6-甲基氧基庚炔基、1-甲基氧基壬炔基、3-甲基氧基壬炔基、8-甲基氧基壬炔基、3-乙基氧基辛炔基、3-甲基-7-甲基氧基辛炔基、7，7-二甲基氧基辛炔基、4-甲基-8-甲基氧基壬炔基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二炔基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三炔基、1-甲基氧基十五炔基、14-甲基氧基十五炔基、13-甲基-13-甲基氧基十四炔基、15-甲基氧基十六炔基、1-甲基氧基十七炔基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六炔基之类其中有1或2个氧原子的碳原子数3-20的炔基；1-(N-甲基氨基)乙炔基、2-(N-甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)丙炔基、2-(N-甲基氨基)丙炔基、3-(N-甲基氨基)丙炔基、2-(N-乙基氨基)乙炔基、2-(N，N-二甲基氨基)乙炔基、1-(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-甲基氨基)丁炔基、3-(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-乙基氨基)丙炔基、3-(N，N-二甲基氨基)丙炔基、4-(N-甲基氨基)戊炔基、3-(N-甲基氨基)戊炔基、2-(N-甲基氨基)戊炔基、1-(N-甲基氨基)戊炔基、3-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、2-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、1-(N，N-二甲基氨基)丁炔基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁炔基、1，3-二(N-甲基氨基)丁炔基、2，3-二(N-甲基氨基)丁炔基、2-(N-乙基氨基)丁炔基、1-(N-甲基氨基)己炔基、2-(N-甲基氨基)己炔基、3-(N-甲基氨基)己炔基、4-(N-甲基氨基)己炔基、5-(N-甲基氨基)己炔基、1-(N-丙基氨基)丁炔基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊炔基、1-(N-甲基氨基)庚炔基、2-(N-甲基氨基)庚炔基、3-(N-甲基氨基)庚炔基、4-(N-甲基氨基)庚炔基、5-(N-甲基氨基)庚炔基、6-(N-甲基氨基)庚炔基、1-(N-丙基氨基)戊炔基、2-(N-乙基氨基)己炔基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己炔基、3-(N-甲基氨基)辛炔基、4-(N-甲基氨基)辛炔基、5-(N-甲基氨基)辛炔基、6-(N-甲基氨基)辛炔基、1-(N-丙基氨基)己炔基、2-(N-乙基氨基)庚炔基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚炔基、1-(N-甲基氨基)壬炔基、3-(N-甲基氨基)壬炔基、8-(N-甲基氨基)壬炔基、3-(N-乙基氨基)辛炔基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛炔基、7，7-二(N-甲基氨基)辛炔基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬炔基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二炔基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三炔基、1-(N-甲基氨基)十五炔基、14-(N-甲基氨基)十五炔基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四炔基、15-(N-甲基氨基)十六炔基、1-(N-甲基氨基)十七炔基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六炔基之类其中有1或2个氮原子的碳原子数3-20的炔基；优选其中有杂原子的C3-C10炔基。
上述中，R4a和R11的定义中“被芳基或芳族杂环基取代的C2-C20炔基”表示前述“C2-C20炔基”被1或3个相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族杂环基”取代的基团。
上述中，R4a和R11的定义中“C2-C20链烯基”的例子有乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、庚烯基、1-甲基己烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、4-甲基己烯基、5-甲基己烯基、1-丙基丁烯基、4，4-二甲基戊烯基、辛烯基、1-甲基庚烯基、2-甲基庚烯基、3-甲基庚烯基、4-甲基庚烯基、5-甲基庚烯基、6-甲基庚烯基、1-丙基戊烯基、2-乙基己烯基、5，5-二甲基己烯基、壬烯基、3-甲基辛烯基、4-甲基辛烯基、5-甲基辛烯基、6-甲基辛烯基、1-丙基己烯基、2-乙基庚烯基、6，6-二甲基庚烯基、癸烯基、1-甲基壬烯基、3-甲基壬烯基、8-甲基壬烯基、3-乙基辛烯基、3，7-二甲基辛烯基、7，7-二甲基辛烯基、十一碳烯基、4，8-二甲基壬烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、3，7，11-三甲基十二碳烯基、十六碳烯基、4，8，12-三甲基十三碳烯基、1-甲基十五碳烯基、14-甲基十五碳烯基、13，13-二甲基十四碳烯基、十七碳烯基、15-甲基十六碳烯基、十八碳烯基、1-甲基十七碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基以及3，7，11，15-四甲基十六碳烯基之类碳原子数2-20的直链或支链链烯基，优选C2-C10链烯基。
上述中，R4a和R11的定义中“其中有杂原子的C3-C20链烯基”表示前述“C2-C20链烯基”中“碳原子数3-20的链烯基”中有1或2个相同或不同的硫原子、氧原子或氮原子的基团，其例子有1-甲硫基乙烯基、2-甲硫基乙烯基、1-甲硫基丙烯基、2-甲硫基丙烯基、3-甲硫基丙烯基、2-乙硫基乙烯基、2-甲基-2-甲硫基乙烯基、1-甲硫基丁烯基、2-甲硫基丁烯基、3-甲硫基丁烯基、2-乙硫基丙烯基、3-甲基-3-甲硫基丙烯基、4-甲硫基戊烯基、3-甲硫基戊烯基、2-甲硫基戊烯基、1-甲硫基戊烯基、3，3-二甲硫基丁烯基、2，2-二甲硫基丁烯基、1，1-二甲硫基丁烯基、1-甲基-2-甲硫基丁烯基、1，3-二甲硫基丁烯基、2，3-二甲硫基丁烯基、2-乙硫基丁烯基、1-甲硫基己烯基、2-甲硫基己烯基、3-甲硫基己烯基、4-甲硫基己烯基、5-甲硫基己烯基、1-丙硫基丁烯基、4-甲基-4-甲硫基戊烯基、1-甲硫基庚烯基、2-甲硫基庚烯基、3-甲硫基庚烯基、4-甲硫基庚烯基、5-甲硫基庚烯基、6-甲硫基庚烯基、1-丙硫基戊烯基、2-乙硫基己烯基、5-甲基-5-甲硫基己烯基、3-甲硫基辛烯基、4-甲硫基辛烯基、5-甲硫基辛烯基、6-甲硫基辛烯基、1-丙硫基己烯基、2-乙硫基庚烯基、6-甲基-6-甲硫基庚烯基、1-甲硫基壬烯基、3-甲硫基壬烯基、8-甲硫基壬烯基、3-乙硫基辛烯基、3-甲基-7-甲硫基辛烯基、7，7-二甲硫基辛烯基、4-甲基-8-甲硫基壬烯基、3，7-二甲基-11-甲硫基十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲硫基十三碳烯基、1-甲硫基十五碳烯基、14-甲硫基十五碳烯基、13-甲基-13-甲硫基十四碳烯基、15-甲硫基十六碳烯基、1-甲硫基十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-甲硫基十六碳烯基之类其中有1或2个硫原子的碳原子数3-20的链烯基；1-甲基氧基乙烯基、2-甲基氧基乙烯基、1-甲基氧基丙烯基、2-甲基氧基丙烯基、3-甲基氧基丙烯基、2-乙基氧基乙烯基、2-甲基-2-甲基氧基乙烯基、1-甲基氧基丁烯基、2-甲基氧基丁烯基、3-甲基氧基丁烯基、2-乙基氧基丙烯基、3-甲基-3-甲基氧基丙烯基、4-甲基氧基戊烯基、3-甲基氧基戊烯基、2-甲基氧基戊烯基、1-甲基氧基戊烯基、3，3-二甲基氧基丁烯基、2，2-二甲基氧基丁烯基、1，1-二甲基氧基丁烯基、1-甲基-2-甲基氧基丁烯基、1，3-二甲基氧基丁烯基、2，3-二甲基氧基丁烯基、2-乙基氧基丁烯基、1-甲基氧基己烯基、2-甲基氧基己烯基、3-甲基氧基己烯基、4-甲基氧基己烯基、5-甲基氧基己烯基、1-丙基氧基丁烯基、4-甲基-4-甲基氧基戊烯基、1-甲基氧基庚烯基、2-甲基氧基庚烯基、3-甲基氧基庚烯基、4-甲基氧基庚烯基、5-甲基氧基庚烯基、6-甲基氧基庚烯基、1-丙基氧基戊烯基、2-乙基氧基己烯基、5-甲基-5-甲基氧基己烯基、3-甲基氧基辛烯基、4-甲基氧基辛烯基、5-甲基氧基辛烯基、6-甲基氧基辛烯基、1-丙基氧基己烯基、2-乙基氧基庚烯基、6-甲基-6-甲基氧基庚烯基、1-甲基氧基壬烯基、3-甲基氧基壬烯基、8-甲基氧基壬烯基、3-乙基氧基辛烯基、3-甲基-7-甲基氧基辛烯基、7，7-二甲基氧基辛烯基、4-甲基-8-甲基氧基壬烯基、3，7-二甲基-11-甲基氧基十二碳烯基、4，8-二甲基-12-甲基氧基十三碳烯基、1-甲基氧基十五碳烯基、14-甲基氧基十五碳烯基、13-甲基-13-甲基氧基十四碳烯基、15-甲基氧基己烯基、1-甲基氧基十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-甲基氧基十六碳烯基之类其中有1或2个氧原子的碳原子数3-20的链烯基；1-(N-甲基氨基)乙烯基、2-(N-甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)丙烯基、2-(N-甲基氨基)丙烯基、3-(N-甲基氨基)丙烯基、2-(N-乙基氨基)乙烯基、2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基、1-(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-甲基氨基)丁烯基、3-(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-乙基氨基)丙烯基、3-(N，N-二甲基氨基)丙烯基、4-(N-甲基氨基)戊烯基、3-(N-甲基氨基)戊烯基、2-(N-甲基氨基)戊烯基、1-(N-甲基氨基)戊烯基、3-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、2-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、1-(N，N-二甲基氨基)丁烯基、1-甲基-2-(N-甲基氨基)丁烯基、1，3-二(N-甲基氨基)丁烯基、2，3-二(N-甲基氨基)丁烯基、2-(N-乙基氨基)丁烯基、1-(N-甲基氨基)己烯基、2-(N-甲基氨基)己烯基、3-(N-甲基氨基)己烯基、4-(N-甲基氨基)己烯基、5-(N-甲基氨基)己烯基、1-(N-丙基氨基)丁烯基、4-甲基-4-(N-甲基氨基)戊烯基、1-(N-甲基氨基)庚烯基、2-(N-甲基氨基)庚烯基、3-(N-甲基氨基)庚烯基、4-(N-甲基氨基)庚烯基、5-(N-甲基氨基)庚烯基、6-(N-甲基氨基)庚烯基、1-(N-丙基氨基)戊烯基、2-(N-乙基氨基)己烯基、5-甲基-5-(N-甲基氨基)己烯基、3-(N-甲基氨基)辛烯基、4-(N-甲基氨基)辛烯基、5-(N-甲基氨基)辛烯基、6-(N-甲基氨基)辛烯基、1-(N-丙基氨基)己烯基、2-(N-乙基氨基)庚烯基、6-甲基-6-(N-甲基氨基)庚烯基、1-(N-甲基氨基)壬烯基、3-(N-甲基氨基)壬烯基、8-(N-甲基氨基)壬烯基、3-(N-乙基氨基)辛烯基、3-甲基-7-(N-甲基氨基)辛烯基、7，7-二(N-甲基氨基)辛烯基、4-甲基-8-(N-甲基氨基)壬烯基、3，7-二甲基-11-(N-甲基氨基)十二碳烯基、4，8-二甲基-12-(N-甲基氨基)十三碳烯基、1-(N-甲基氨基)十五碳烯基、14-(N-甲基氨基)十五碳烯基、13-甲基-13-(N-甲基氨基)十四碳烯基、15-(N-甲基氨基)十六碳烯基、1-(N-甲基氨基)十七碳烯基以及3，7，11-三甲基-15-(N-甲基氨基)十六碳烯基之类其中有1或2个氮原子的碳原子数3-20的链烯基；优选其中有杂原子的C3-C10链烯基。
上述中，R4a和R11的定义中“被芳基或芳族杂环基取代的C2-C20链烯基”表示前述“C2-C20链烯基”被1或3个相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族杂环基”取代的基团。
上述中，R4a和R11的定义中“被芳基或芳族杂环基取代的其中有杂原子的C2-C20烷基”表示前述“其中有杂原子的C2-C20烷基”被1或3个相同或不同的前述“芳基”或前述“芳族杂环基”取代的基团。
对本发明所用的“脂酶”没有特别限制，最适合的脂酶随原料化合物的种类不同而不同，优选由假单胞菌属(Pseudomonas sp.)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonascepacia)、粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)、黑曲霉(Aspergillusniger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、Candida antarctica、Candidacylindracea、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、皱落假丝酵母(Candidarugosa)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、娄地青霉(Penicilliumroqueforti)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、Rhizopus delemar、爪哇根霉(Rhizopus javanicus)、曼赫根毛霉(Rhizomucor miehei)、雪白根霉(Rhizopus niveus)、Humicola lanuginosa、爪哇毛霉(Mucor javanicus)、米黑毛霉(Mucor miehei)、水生栖热菌(Thermus aquaticus)、黄栖热菌(Thermus flavus)、嗜热栖热菌(Thermus thermophilus)等或者人胰腺、猪(hog)胰腺、猪(porcine)胰腺、小麦胚芽获得的脂酶。不仅可以将酶部分或全部提纯使用，而且能够以固定形态使用。最优选将假单胞菌属固定得到的酶(例如来自假单胞菌属的固定脂酶(TOYOBA公司))。
最优选的本发明所用具有式(XLIII)的羧酸乙烯酯衍生物(R11COOCH＝CH2)随原料化合物的种类不同而不同，通常优选正己酸乙烯酯、正庚酸乙烯酯、正戊酸乙烯酯、乙酸乙烯酯等直链脂族羧酸乙烯酯，最优选正己酸乙烯酯。
“其药理上可接受的盐”表示具有本发明通式(I)的化合物在具有氨基之类碱性基团的情况下通过与酸反应，或者在具有羧基之类酸性基团的情况下通过与碱反应而形成的盐。
基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类氢卤酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类低级链烷磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类芳基磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，马来酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类氨基酸盐。最优选有机酸盐。
另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐，钙盐、镁盐之类的碱土金属盐，铝盐、铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐，叔辛胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐。
本发明的具有通式(I)的化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物放置于大气中或者由于重结晶会吸收水分、带上吸附水，形成水合物，这样的水合物也包含在本发明的盐的范围内。
本发明的具有通式(I)的化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物分子内具有不对称碳原子，因而存在光学异构体。本发明化合物的光学异构体以及光学异构体的混合物都用一个式子即通式(I)表示。因此，本发明包括所有光学异构体以及光学异构体的任意比率的混合物。例如，本发明的具有通式(I)的化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物具有下式：
上式中，-NR1R2基团与不对称碳原子相连，特别优选具有R绝对构型的化合物。
上述“酯”是指本发明化合物(I)所形成的酯，这样的酯的例子有“羟基的酯”和“羧基的酯”，各种酯残基是指“反应中的一般保护基”或“可通过在生物体内水解之类生物学方法开裂的保护基”。
“反应中的一般保护基”是指可通过氢解、水解、电解、光解之类化学方法开裂的保护基。
“羟基的酯”中“反应中的一般保护基”和“可通过在生物体内水解之类生物学方法开裂的保护基”表示与前述“羟基的保护基”相同的意义。
“羧基的酯”中“反应中的一般保护基”优选前述“低级烷基”；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-已烯基、4-己烯基、5-己烯基之类的低级链烯基；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之类的低级炔基；前述“卤代低级烷基”；2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3，4-二羟基丁基、4-羟基丁基之类的羟基“低级烷基”；乙酰基甲基之类的“低级脂族酰基”-“低级烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”。
“可通过在生物体内水解之类生物学方法开裂的保护基”是指通过在人体内水解等生物学方法开裂，生成游离酸或其盐的保护基，是否为这样的衍生物，可以经静脉注射向大鼠或小鼠之类的实验动物给药，之后分析动物的体液，根据能够检测出原来的化合物或其药理上可接受的盐来确定。“羧基的酯”中“可通过在生物体内水解之类生物学方法开裂的保护基”优选甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类的低级烷氧基低级烷基；2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基化低级烷氧基低级烷基；苯氧基甲基之类的“芳基”氧基“低级烷基”；2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基低级烷基等“烷氧基烷基”；甲氧羰基甲基之类的““低级烷氧基”羰基“低级烷基””；氰基甲基、2-氰基乙基之类的“氰基“低级烷基””；甲硫基甲基、乙硫基甲基之类的““低级烷基”硫基甲基”；苯硫基甲基、萘硫基甲基之类的““芳基”硫基甲基”；2-甲磺酰基乙基、2-三氟甲磺酰基乙基之类的“可被卤素取代的“低级烷基”磺酰基“低级烷基””；2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基之类““芳基”磺酰基“低级烷基””；前述“1-(酰氧基)“低级烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低级烷基”；羧甲基之类的“羧烷基”；以及苯基丙氨酸之类的“氨基酸的酰胺形成残基”。
“其它衍生物”是指本发明的具有通式(I)的化合物在具有氨基和/或羧基的情况下所形成的上述“药理上可接受的盐”和上述“其酯”以外的衍生物。这样的衍生物的例子有酰基之类的酰胺衍生物。
本发明的具有通式(I)的化合物的具体例子有下表1和表2所列的化合物，本发明的具有通式(La)和(La-1)的化合物的具体例子有下表3和表4所列的化合物，但本发明并不只限于这些化合物。
表中的缩写如下：
Ac：         乙酰基
Boc：        叔丁氧羰基
Bpyrr：      苯并吡咯基
Bu：         丁基
iBu：        异丁基
Bz：         苄基
Bzt：        苯并噻吩基
Et：         乙基
Fur：        呋喃基
cHx：        环己基
Me：         甲基
Np(1)：      萘-1-基
Np(2)：      萘-2-基
Ph：         苯基
cPn：        环戊基
Pr：         丙基
iPr：        异丙基
Pyr：        吡啶基
TBDMS：      叔丁基二甲基甲硅烷基
The：        噻吩基
[表1]
  化合物   R1   R2   R3   R4   n   -X-Y-R5   R6   R7
  1-11-21-31-41-51-61-71-81-91-101-111-121-131-141-151-161-171-181-19   HHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   1111111111111111112   -(CH2)5-cHx-(CH2)6-cHx-CH＝CH-(CH2)3-cHx-CH＝CH-(CH2)4-cHx-C≡C-(CH2)3-cHx-C≡C-(CH2)4-cHx-CO-(CH2)4-cHx-CO-(CH2)5-cHx-CH(OH)-(CH2)4-cHx-CH(OH)-(CH2)5-cHx-4-(cHx-CH2O)Ph-(4-BzO-Ph)-C≡C-CH2O-cPn-C≡C-(CH2)2O-cPn-C≡C-CH2O-cHx-C≡C-(CH2)2O-cHx-C≡C-CH2O-Ph-C≡C-(CH2)2O-Ph-(CH2)2-cHx   HHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-201-211-221-231-241-251-261-271-281-291-301-311-321-331-341-351-361-371-381-391-401-411-421-431-441-45   HMeCO2MeHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)2-cHx-(CH2)2-cHx-(CH2)2-cHx-(CH2)2-(4-F-cHx)-(CH2)2-(4-Me-cHx)-(CH2)2-(4-Et-cHx)-(CH2)2-(4-CF3-cHx)-(CH2)2-(4-MeO-cHx)-(CH2)2-(4-EtO-cHx)-(CH2)2-(4-MeS-cHx)-(CH2)2-(4-cHx-cHx)-(CH2)2-(4-Ph-cHx)-(CH2)2-Ph-(CH2)2-Ph-(CH2)2-Ph-(CH2)2-Ph-(CH2)2-(4-F-Ph)-(CH2)2-(4-Me-Ph)-(CH2)2-(4-Et-Ph)-(CH2)2-(4-CF3-Ph)-(CH2)2-(4-MeO-Ph)-(CH2)2-(4-EtO-Ph)-(CH2)2-(4-MeS-Ph)-(CH2)2-(4-cHx-Ph)-(CH2)2-(4-Ph-Ph)-(CH2)3-cHx   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-461-471-481-491-501-511-521-531-541-551-561-571-581-591-601-611-621-631-641-651-661-671-681-691-701-71   HMeCO2MeHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)3-cHx-(CH2)3-cHx-(CH2)3-cHx-(CH2)3-(4-F-cHx)-(CH2)3-(4-Me-cHx)-(CH2)3-(4-Et-cHx)-(CH2)3-(4-CF3-cHx)-(CH2)3-(4-MeO-cHx)-(CH2)3-(4-EtO-cHx)-(CH2)3-(4-MeS-cHx)-(CH2)3-(4-cHx-cHx)-(CH2)3-(4-Ph-cHx)-(CH2)3-Ph-(CH2)3-Ph-(CH2)3-Ph-(CH2)3-Ph-(CH2)3-(4-F-Ph)-(CH2)3-(4-Me-Ph)-(CH2)3-(4-Et-Ph)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)-(CH2)3-(4-MeO-Ph)-(CH2)3-(4-EtO-Ph)-(CH2)3-(4-MeS-Ph)-(CH2)3-(4-cHx-Ph)-(CH2)3-(4-Ph-Ph)-(CH2)4-cHx   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-721-731-741-751-761-771-781-791-801-811-821-831-841-851-861-871-881-891-901-911-921-931-941-951-961-97   HMeCO2MeHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)4-cHx-(CH2)4-cHx-(CH2)4-cHx-(CH2)4-(4-F-cHx)-(CH2)4-(4-Me-cHx)-(CH2)4-(4-Et-cHx)-(CH2)4-(4-CF3-cHx)-(CH2)4-(4-MeO-cHx)-(CH2)4-(4-EtO-cHx)-(CH2)4-(4-MeS-cHx)-(CH2)4-(4-cHx-cHx)-(CH2)4-(4-Ph-cHx)-(CH2)4-Ph-(CH2)4-Ph-(CH2)4-Ph-(CH2)4-Ph-(CH2)4-(4-F-Ph)-(CH2)4-(4-Me-Ph)-(CH2)4-(4-Et-Ph)-(CH2)4-(4-CF3-Ph)-(CH2)4-(4-MeO-Ph)-(CH2)4-(4-EtO-Ph)-(CH2)4-(4-MeS-Ph)-(CH2)4-(4-cHx-Ph)-(CH2)4-(4-Ph-Ph)-(CH2)5-cPn   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-981-991-1001-1011-1021-1031-1041-1051-1061-1071-1081-1091-1101-1111-1121-1131-1141-1151-1161-1171-1181-1191-1201-1211-1221-123   HHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHMeHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-cHx-(CH2)5-(3-F-cHx)-(CH2)5-(4-F-cHx)-(CH2)5-(4-Cl-cHx)-(CH2)5-(4-Br-cHx)-(CH2)5-(3-Me-cHx)-(CH2)5-(4-Me-cHx)-(CH2)5-(3-Et-cHx)-(CH2)5-(4-Et-cHx)-(CH2)5-(3-Pr-cHx)-(CH2)5-(4-Pr-cHx)-(CH2)5-(4-iPr-cHx)-(CH2)5-(3-Bu-cHx)-(CH2)5-(4-Bu-cHx)-(CH2)5-(3-CF3-cHx)-(CH2)5-(4-CF3-cHx)-(CH2)5-(3-MeO-cHx)-(CH2)5-(4-MeO-cHx)-(CH2)5-(3-EtO-cHx)   HMeHFHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHMeHFHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-1241-1251-1261-1271-1281-1291-1301-1311-1321-1331-1341-1351-1361-1371-1381-1391-1401-1411-1421-1431-1441-1451-1461-1471-1481-149   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)5-(4-EtO-cHx)-(CH2)5-(3-PrO-cHx)-(CH2)5-(4-PrO-cHx)-(CH2)5-(3-iPrO-cHx)-(CH2)5-(4-iPrO-cHx)-(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-cHx]-(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-cHx]-(CH2)5-(3-iBuO-cHx)-(CH2)5-(4-iBuO-cHx)-(CH2)5-(3-MeS-cHx)-(CH2)5-(4-MeS-cHx)-(CH2)5-(3-EtS-cHx)-(CH2)5-(4-EtS-cHx)-(CH2)5-(3-PrS-cHx)-(CH2)5-(4-PrS-cHx)-(CH2)5-(3-iPrS-cHx)-(CH2)5-(4-iPrS-cHx)-(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-cHx]-(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-cHx]-(CH2)5-(3-iBuS-cHx)-(CH2)5-(4-iBuS-cHx)-(CH2)5-(3-cHx-cHx)-(CH2)5-(4-cHx-cHx)-(CH2)5-(3-Ph-cHx)-(CH2)5-(4-Ph-cHx)-(CH2)5-(2，4-diMe-cHx)   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-1501-1511-1521-1531-1541-1551-1561-1571-1581-1591-1601-1611-1621-1631-1641-1651-1661-1671-1681-1691-1701-1711-1721-1731-1741-175   HHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHMeHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)5-(3，4-diMe-cHx)-(CH2)5-(3，5-diMe-cHx)-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-(3-F-Ph)-(CH2)5-(4-F-Ph)-(CH2)5-(4-Cl-Ph)-(CH2)5-(4-Br-Ph)-(CH2)5-(3-Me-Ph)-(CH2)5-(4-Me-Ph)-(CH2)5-(3-Et-Ph)-(CH2)5-(4-Et-Ph)-(CH2)5-(3-Pr-Ph)-(CH2)5-(4-Pr-Ph)-(CH2)5-(3-iPr-Ph)-(CH2)5-(4-iPr-Ph)-(CH2)5-(3-Bu-Ph)-(CH2)5-(4-Bu-Ph)-(CH2)5-(3-CF3-Ph)-(CH2)5-(4-CF3-Ph)   HHHMeHFHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
1-1761-1771-1781-1791-1801-1811-1821-1831-1841-1851-1861-1871-1881-1891-1901-1911-1921-1931-1941-1951-1961-1971-1981-1991-2001-201 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe 22222222222222222222222222 -(CH2)5-(3-MeO-Ph)-(CH2)5-(4-MeO-Ph)-(CH2)5-(3-EtO-Ph)-(CH2)5-(4-EtO-Ph)-(CH2)5-(3-PrO-Ph)-(CH2)5-(4-PrO-Ph)-(CH2)5-(3-iPrO-Ph)-(CH2)5-(4-iPrO-Ph)-(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-Ph]-(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-Ph]-(CH2)5-(3-iBuO-Ph)-(CH2)5-(4-iBuO-Ph)-(CH2)5-(3-MeS-Ph)-(CH2)5-(4-MeS-Ph)-(CH2)5-(3-EtS-Ph)-(CH2)5-(4-EtS-Ph)-(CH2)6-(3-PrS-Ph)-(CH2)5-(4-PrS-Ph)-(CH2)5-(3-iPrS-Ph)-(CH2)5-(4-iPrS-Ph)-(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-Ph]-(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-Ph]-(CH2)5-(3-iBuS-Ph)-(CH2)5-(4-iBuS-Ph)-(CH2)5-(3-cHx-Ph)-(CH2)5-(4-cHx-Ph) HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-2021-2031-2041-2051-2061-2071-2081-2091-2101-2111-2121-2131-2141-2151-2161-2171-2181-2191-2201-2211-2221-2231-2241-2251-2261-227   HHHHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)5-(3-Ph-Ph)-(CH2)5-(4-Ph-Ph)-(CH2)5-(2，4-diMe-Ph)-(CH2)5-(3，4-diMe-Ph)-(CH2)5-(3，5-diMe-Ph)-(CH2)5-Np(1)-(CH2)5-Np(2)-(CH2)6-cPn-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-(3-F-cHx)-(CH2)6-(4-F-cHx)-(CH2)6-(4-Cl-cHx)-(CH2)6-(4-Br-cHx)-(CH2)6-(3-Me-cHx)-(CH2)6-(4-Me-cHx)-(CH2)5-(3-Et-cHx)-(CH2)6-(4-Et-cHx)-(CH2)6-(3-Pr-cHx)-(CH2)5-(4-Pr-cHx)   HHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHH
  1-2281-2291-2301-2311-2321-2331-2341-2351-2361-2371-2381-2391-2401-2411-2421-2431-2441-2451-2461-2471-2481-2491-2501-2511-2521-253   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)6-(4-iPr-cHx)-(CH2)6-(3-Bu-cHx)-(CH2)6-(4-Bu-cHx)-(CH2)6-(3-CF3-cHx)-(CH2)6-(4-CF3-cHx)-(CH2)6-(3-MeO-cHx)-(CH2)6-(4-MeO-cHx)-(CH2)6-(3-EtO-cHx)-(CH2)6-(4-EtO-cHx)-(CH2)6-(3-PrO-cHx)-(CH2)6-(4-PrO-cHx)-(CH2)6-(3-iPrO-cHx)-(CH2)6-(4-iPrO-cHx)-(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-cHx]-(CH2)6-[4-(2-Et-PrO)-cHx]-(CH2)6-(3-iBuO-cHx)-(CH2)6-(4-iBuO-cHx)-(CH2)6-(3-MeS-cHx)-(CH2)6-(4-MeS-cHx)-(CH2)6-(3-EtS-cHx)-(CH2)6-(4-EtS-cHx)-(CH2)6-(3-PrS-cHx)-(CH2)6-(4-PrS-cHx)-(CH2)6-(3-iPrS-cHx)-(CH2)6-(4-iPrS-cHx)-(CH2)6-[3-(2-Et-PrS)-cHx]   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
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  1-22551-22561-22571-22581-22591-22601-22611-22621-22631-22641-22651-22661-22671-22681-22691-22701-22711-22721-22731-22741-22751-22761-22771-22781-22791-2280   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -C≡C-(CH2)2-(3-Ac-Ph)-C≡C-(CH2)2-(4-Ac-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，4-diF-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，5-diF-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3-Cl-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，4-diCl-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，5-diCl-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，4-diCF3-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，5-diCF3-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，4-diMeO-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，5-diMeO-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3，4，5-triMeO-Ph)-C≡C-(CH2)3-(3-Ac-Ph)-C≡C-(CH2)3-(4-Ac-Ph)-C≡C-CH2-O-(3-F-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，4-diF-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，5-diF-Ph)-C≡C-CH2-O-(3-Cl-Ph)-C≡C-CH2-O-(4-Cl-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，4-diCl-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，5-diCl-Ph)-C≡C-CH2-O-(3-Me-Ph)-C≡C-CH2-O-(2，4-diMe-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，4-diMe-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，5-diMe-Ph)-C≡C-CH2-O-(3-CF3-Ph)   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-22811-22821-22831-22841-22851-22861-22871-22881-22891-22901-22911-22921-22931-22941-22951-22961-22971-22981-22991-23001-23011-23021-23031-23041-23051-2306   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -C≡C-CH2-O-(3，4-diCF3-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，5-diCF3-Ph)-C≡C-CH2-O-(3-MeO-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，4-diMeO-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，5-diMeO-Ph)-C≡C-CH2-O-(3，4，5-triMeO-Ph)-C≡C-CH2-O-(3-Ac-Ph)-C≡C-CH2-O-(4-Ac-Ph)-C≡C-CH2-O-(4-CO2H-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diF-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diF-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3-Cl-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diCl-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diCl-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diCF3-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diCF3-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，4-diMeO-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，5-diMeO-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3，4，5-triMeO-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(3-Ac-Ph)-C≡C-(CH2)2-O-(4-Ac-Ph)-CO-(CH2)3-(3-F-Ph)-CO-(CH2)3-(4-F-Ph)-CO-(CH2)3-(3，4-diF-Ph)-CO-(CH2)3-(3，5-diF-Ph)-CO-(CH2)3-(3-Cl-Ph)   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-23071-23081-23091-231O1-23111-23121-23131-23141-23151-23161-23171-23181-23191-23201-23211-23221-23231-23241-23251-23261-23271-23281-23291-23301-23311-2332   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -CO-(CH2)3-(4-Cl-Ph)-CO-(CH2)3-(3，4-diCl-Ph)-CO-(CH2)3-(3，5-diCl-Ph)-CO-(CH2)3-(3-Me-Ph)-CO-(CH2)3-(4-Me-Ph)-CO-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph)-CO-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph)-CO-(CH2)3-(3-Et-Ph)-CO-(CH2)3-(4-Et-Ph)-CO-(CH2)3-(3-CF3-Ph)-CO-(CH2)3-(4-CF3-Ph)-CO-(CH2)3-(3，4-diCF3-Ph)-CO-(CH2)3-(3，5-diCF3-Ph)-CO-(CH2)3-(3-MeO-Ph)-CO-(Ch2)3-(4-MeO-Ph)-CO-(CH2)3-(3，4-diMeO-Ph)-CO-(CH2)3-(3，5-diMeO-Ph)-CO-(CH2)3-(3，4，5-triMeO-Ph)-CO-(CH2)3-(4-MeS-Ph)-CO-(CH2)3-(3-Ac-Ph)-CO-(CH2)3-(4-Ac-Ph)-CO-(CH2)4-(3-F-Ph)-CO-(CH2)4-(3，4-diF-Ph)-CO-(CH2)4-(3，5-diF-Ph)-CO-(CH2)4-(3-Cl-Ph)-CO-(CH2)4-(4-Cl-Ph)   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-23331-23341-23351-23361-23371-23381-23391-23401-23411-23421-23431-23441-23451-23461-23471-23481-23491-23501-23511-23521-23531-23541-23551-23561-23571-2358   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -CO-(CH2)4-(3，4-diCl-Ph)-CO-(CH2)4-(3，5-diCl-Ph)-CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)-CO-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph)-CO-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph)-CO-(CH2)4-(3-CF3-Ph)-CO-(CH2)4-(3，4-diCF3-Ph)-CO-(CH2)4-(3，5-diCF3-Ph)-CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)-CO-(CH2)4-(3，4-diMeO-Ph)-CO-(CH2)4-(3，5-diMeO-Ph)-CO-(CH2)4-(3，4，5-triMeO-Ph)-CO-(CH2)4-(3-Ac-Ph)-CO-(CH2)4-(4-Ac-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3-F-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-F-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diF-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diF-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3-Cl-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-Cl-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diCl-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diCl-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3-Me-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-Me-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diMe-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diMe-Ph)   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-23591-23601-23611-23621-23631-23641-23651-23661-23671-23681-23691-23701-23711-23721-23731-23741-23751-23761-23771-23781-23791-23801-23811-23821-23831-2384   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -CH(OH)-(CH2)3-(3-Et-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-Et-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3-CF3-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-CF3-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diCF3-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diCF3-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3-MeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-MeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，4-diMeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，5-diMeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3，4，5-triMeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-MeS-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(3-Ac-Ph)-CH(OH)-(CH2)3-(4-Ac-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3-F-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diF-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diF-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3-Cl-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(4-Cl-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diCl-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diCl-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3-Me-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diMe-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diMe-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3-CF3-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diCF3-Ph)   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  1-23851-23861-23871-23881-23891-23901-23911-23921-23931-23941-23951-23961-2397   HHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   2222222222222   -CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diCF3-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3-MeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，4-diMeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，5-diMeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3，4，5-triMeO-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(3-Ac-Ph)-CH(OH)-(CH2)4-(4-Ac-Ph)-O-(CH2)3-cHx-O-(CH2)4-cHx-O-(CH2)5-cHx-O-(CH2)3-Ph-O-(CH2)4-Ph-O-(CH2)5-Ph   HHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHH
。
[表2]
Figure C0181534001481
化合物 R1 R2 R3 R4 n -X-Y-R5 R6 R7
  2-12-22-32-42-5   HHHHH   HHHHH   HHHHH   MeMeMeMeMe   11111   -(CH2)5-cHx-(CH2)6-cHx-C≡C-(CH2)3-cHx-C≡C-(CH2)4-cHx-4-(cHx-CH2O)Ph   HHHHH   HHHHH
  2-62-72-82-92-102-112-122-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-232-242-252-262-272-282-292-302-31   HHHHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   1-(4-BzO-Ph)1-C≡C-(CH2)2O-cHx1-C≡C-(CH2)2O-Ph2-(CH2)3-cHx2-(CH2)3-Ph2-(CH2)4-cHx2-(CH2)4-Ph2-(CH2)5-cPn2-(CH2)5-cHx2-(CH2)5-cHx2-(CH2)5-cHx2-(CH2)5-cHx2-(CH2)5-cHx2-(CH2)5-cHx2-(Ch2)5-cHx2-(CH2)5-cHx2-(CH2)5-(4-F-cHx)2-(CH2)5-(4-Cl-cHx)2-(CH2)5-(4-Br-cHx)2-(CH2)5-(4-Me-cHx)2-(CH2)5-(4-Et-cHx)2-(CH2)5-(4-Pr-cHx)2-(CH2)5-(4-iPr-cHx)2-(CH2)5-(4-CF3-cHx)2-(CH2)5-(4-MeO-cHx)2-(CH2)5-(4-EtO-cHx)   HHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHH
  2-322-332-342-352-362-372-382-392-402-412-422-432-442-452-462-472-482-492-502-512-522-532-542-552-562-57   HHHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)5-(4-PrO-cHx)-(CH2)5-(4-iPrO-cHx)-(CH2)5-(3-MeS-cHx)-(CH2)5-(4-MeS-cHx)-(CH2)5-(2，4-diMe-cHx)-(CH2)5-(3，4-diMe-cHx)-(CH2)5-(3，5-diMe-cHx)-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-Ph-(CH2)5-(4-F-Ph)-(CH2)5-(4-Cl-Ph)-(CH2)5-(4-Br-Ph)-(CH2)5-(4-Me-Ph)-(CH2)5-(4-Et-Ph)-(CH2)5-(4-Pr-Ph)-(CH2)5-(4-iPr-Ph)-(CH2)5-(4-Bu-Ph)-(CH2)5-(4-CF3-Ph)-(CH2)5-(4-MeO-Ph)-(CH2)5-(4-EtO-Ph)   HHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHH
2-582-592-602-612-622-632-642-652-662-672-682-692-702-712-722-732-742-752-762-772-782-792-802-812-822-83 HHHHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe 22222222222222222222222222 -(CH2)5-(4-PrO-Ph)-(CH2)5-(4-iPrO-Ph)-(CH2)5-(3-MeS-Ph)-(CH2)5-(4-MeS-Ph)-(CH2)5-(2，4-diMe-Ph)-(CH2)5-(3，4-diMe-Ph)-(CH2)5-(3，5-diMe-Ph)-(CH2)6-cPn-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-cHx-(CH2)6-(4-F-cHx)-(CH2)6-(4-Cl-cHx)-(CH2)6-(4-Br-cHx)-(CH2)6-(4-Me-cHx)-(CH2)6-(4-Et-cHx)-(CH2)6-(4-Pr-cHx)-(CH2)6-(4-iPr-cHx)-(CH2)6-(4-Bu-cHx)-(CH2)6-(4-CF3-cHx)-(CH2)6-(4-MeO-cHx) HHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHH
  2-842-852-862-872-882-892-902-912-922-932-942-952-962-972-982-992-1002-1012-1022-1032-1042-1052-1062-1072-1082-109   HHHHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHMeHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)6-(4-EtO-cHx)-(CH2)6-(4-PrO-cHx)-(CH2)6-(4-iPrO-cHx)-(CH2)6-(3-MeS-cHx)-(CH2)6-(4-MeS-cHx)-(CH2)6-(2，4-diMe-cHx)-(CH2)8-(3，4-diMe-cHx)-(CH2)6-(3，5-diMe-cHx)-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-Ph-(CH2)6-(4-F-Ph)-(CH2)6-(4-Cl-Ph)-(CH2)6-(4-Br-Ph)-(CH2)6-(4-Me-Ph)-(CH2)6-(4-Et-Ph)-(CH2)6-(4-Pr-Ph)-(CH2)6-(4-iPr-Ph)-(CH2)6-(4-Bu-Ph)-(CH2)6-(4-CF3-Ph)-(CH2)6-(4-MeO-Ph)   HHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHMeHFHHHHHHHHHHHHH
  2-1102-1112-1122-1132-1142-1152-1162-1172-1182-1192-1202-1212-1222-1232-1242-1252-1262-1272-1282-1292-1302-1312-1322-1332-1342-135   HHHHHHHHHHHHHHMeCO2MeHHMeCO2MeHHMeCO2MeHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHMeHHHMeHHHMeHHHMe   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   22222222222222222222222222   -(CH2)6-(4-EtO-Ph)-(CH2)6-(4-PrO-Ph)-(CH2)6-(4-iPrO-Ph)-(CH2)6-(3-MeS-Ph)-(CH2)6-(4-MeS-Ph)-(CH2)6-(2，4-diMe-Ph)-(CH2)6-(3，4-diMe-Ph)-(CH2)6-(3，5-diMe-Ph)-(CH2)7-cHx-(CH2)7-Ph-(CH2)8-cHx-(CH2)8-Ph-CH＝CH-(CH2)3-cHx-CH＝CH-(CH2)3-cHx-CH＝CH-(CH2)3-cHx-CH＝CH-(CH2)3-cHx-CH＝CH-(CH2)3-Ph-CH＝CH-(CH2)3-Ph-CH＝CH-(CH2)3-Ph-CH＝CH-(CH2)3-Ph-CH＝CH-(CH2)4-cHx-CH＝CH-(CH2)4-cHx-CH＝CH-(CH2)4-cHx-CH＝CH-(CH2)4-cHx-CH＝CH-(CH2)4-Ph-CH＝CH-(CH2)4-Ph   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
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  2-3702-3712-3722-3732-3742-3752-3762-3772-3782-3792-3802-3812-3822-3832-3842-3852-3862-3872-3882-3892-3902-3912-3922-3932-3942-395   CO2MeHHMeCO2MeHHHHMeCO2MeHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHMeHHHHHMeHHHHHHHHHHHHHHHHH   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEt   22222222222222222222222222   -CH(OH)-(CH2)5-Ph-4-(cHx-CH2O)Ph-4-(cHx-CH2O)Ph-4-(cHx-CH2O)Ph-4-(cHx-CH2O)Ph-4-[cHx-(CH2)2O]Ph-4-[cHx-(CH2)3O]Ph-(4-BzO-Ph)-(4-BzO-Ph)-(4-BzO-Ph)-(4-BzO-Ph)-(4-BzO-2-F-Ph)-(4-BzO-3-F-Ph)-(4-BzO-2，3-diF-Ph)-(4-BzO-2-Cl-Ph)-(4-BzO-3-Cl-Ph)-(4-BzO-2，3-diCl-Ph)-(4-BzO-2-Me-Ph)-(4-BzO-3-Me-Ph)-(4-BzO-2，3-diMe-Ph)-4-[Ph-(CH2)2O]-Ph-4-[Ph-(CH2)3O]-Ph-(CH2)5-cHx-(CH2)6-cHx-C≡C-(CH2)3-cHx-C≡C-(CH2)4-cHx   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
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。
上表1和2中，
优选的本发明化合物(I)为下述编号的例示化合物：
1-19，1-23～1-32，1-36～1-45，1-49～1-58，1-62～1-71，1-75～1-84，1-88～1-102，1-106～1-156，1-160～1-214，1-218～1-268，1-272～1-322，1-325～1-334，1-338～1-347，1-351～1-360，1-364～1-373，1-377～1-386，1-390～1-404，1-408～1-458，1-462～1-513，1-517～1-526，1-530～1-544，1-548～1-598，1-602～1-657，1-670，1-674～1-683，1-696，1-700～1-717，1-721～1-730，1-734～1-743，1-747～1-756，1-760～1-774，1-778～1-828，1-832～1-886，1-890～1-940，1-944～1-993，1-997～1-1006，1-1010～1-1019，1-1045，1-1049～1-1058，1-1062～1-1076，1-1080～1-1130，1-1134～1-1185，1-1189～1-1198，1-1202～1-1208，1-1212～1-1216，1-1220～1-1270，1-1274～1-1331，1-1335～1-1344，1-1348～1-1357，1-1361～1-1370，1-1374～1-1387，1-1391～1-1400，1-1404～1-1418，1-1422～1-1472，1-1476～1-1527，1-1531～1-1540，1-1544～1-1558，1-1562～1-1612，1-1616～1-1673，1-1677～1-1686，1-1690～1-1699，1-1703～1-1712，1-1716～1-1729，1-1733～1-1744，1-1748～1-1767，1-1772～1-1793，1-1797～1-1818，1-1824～1-1846，1-1850～1-1869，1-1872，1-1876，1-1880，1-1884，1-1888～1-1892，1-1896，1-1900，1-1908～1-1913，1-1917～1-1939，1-1943～1-1966，1-1970～1-1991，1-1995～1-2013，1-2017，1-2021，1-2025，1-2029，1-2033，1-2037～1-2042，1-2045～1-2068，1-2072～1-2089，1-2093，1-2097，1-2101，1-2105，1-2109，1-2113，1-2117，1-2121，1-2125，1-2129，1-2133，1-2135，1-2139～1-2158，1-2161～1-2164，1-2184～1-2346，2-9～2-18，2-22～2-43，2-47～2-70，2-74～2-96，2-100～2-119，2-142，2-146，2-150，2-154，2-158～2-163，2-167～2-183，2-185～2-189，2-193～2-216，2-220～2-241，2-245～2-263，2-267，2-271，2-275，2-279，2-283，2-287～2-292，2-296～2-318，2-322～2-338，2-343，2-347，2-351，2-371，2-375～2-377，2-381～2-407
，
更优选下列编号的化合物：
1-19，1-32，1-36～1-45，1-57，1-62～1-71，1-84，1-88，1-97～1-100，1-152～1-154，1-160～1-214，1-218～1-227，1-264～1-268，1-272～1-322，1-334，1-347，1-360，1-373，1-386，1-390～1-402，1-454～1-458，1-462～1-513，1-526，1-530～1-542，1-594～1-598，1-602～1-653，1-743，1-756，1-760～1-768，1-770～1-774，1-778～1-828，1-832～1-886，1-890～1-940，1-944～1-993，1-1045，1-1058，1-1062～1-1074，1-1126～1-1130，1-1134～1-1185，1-1198，1-1202～1-1208，1-1212，1-1213，1-1214，1-1266～1-1270，1-1274～1-1331，1-1344，1-1348～1-1357，1-1370，1-1374～1-1387，1-1400，1-1404～1-1416，1-1468～1-1472，1-1476～1-1527，1-1540，1-1544～1-1556，1-1608～1-1612，1-1616～1-1666，1-1729，1-1742，1-1744，1-1759～1-1767，1-1789～1-1793，1-1797～1-1818，1-1842～1-1846，1-1900，1-1908～1-1913，1-1935～1-1939，1-1943～1-1966，1-1987～1-1991，1-2013，1-2017，1-2029，1-2033，1-2037～1-2042，1-2064～1-2068，1-2072～1-2089，1-2093，1-2097，1-2101，1-2105，1-2109，1-2129，1-2133，1-2135，1-2184～1-2346，
2-11～2-18，2-39～2-43，2-47～2-70，2-185～2-189，2-193～2-216，2-287～2-292，2-338，2-343，2-347，2-351，
更加优选下列编号的化合物：
1-45，1-71，1-84，1-88，1-97～1-100，1-152～1-154，1-160～1-206，1-209～1-212，1-264～1-266，1-334，1-373，1-386，1-390～1-402，1-454～1-458，1-462～1-485，1-509，1-510，1-513，1-526，1-530～1-542，1-594～1-598，1-602～1-613，1-649，1-650，1-743，1-756，1-760～1-768，1-770～1-772，1-824～1-828，1-832～1-884，1-936，1-1045，1-1058，1-1062～1-1074，1-1126～1-1130，1-1134～1-1145，1-1148～1-1151，1-1162，1-1163，1-1179～1-1182，1-1185，1-1198，1-1202～1-1208，1-1212，1-1213，1-1214，1-1266～1-1270，1-1274～1-1285，1-1288～1-1291，1-1319～1-1322，1-1329～1-1331，1-1344，1-1348～1-1357，1-1370，1-1387，1-1400，1-1404～1-1416，1-1468～1-1472，1-1476～1-1487，1-1490～1-1493，1-1504，1-1505，1-1521～1-1524，1-1527，1-1540，1-1544～1-1556，1-1608～1-1612，1-1616～1-1627，1-1663，1-1664，1-1729，1-1742，1-1744，1-1761～1-1766，1-1789～1-1791，1-1815～1-1818，1-1900，1-1909，1-1962，1-2064～1-2066，1-2089，1-2093，1-2097，1-2105，1-2133，1-2216～1-2288，1-2290～1-2346，
进一步更优选的例示化合物如下：
1-71：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-84：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-98：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-152：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-210：2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-264：2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-373：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-386：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-400：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-454：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-509：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-510：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-513：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-743：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-756：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-770：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-824：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-882：2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-936：2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1045：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1058：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1072：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1126：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1181：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1182：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1185：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1329：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1330：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1331：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1344：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1357：2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1370：2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-苯基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1387：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1400：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1414：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1468：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯氧基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1523：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1524：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯氧基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1527：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1729：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1742：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基乙氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1744：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1761：2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1764：2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1816：2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-环己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1900：2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1909：2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1962：2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2089：2-氨基-2-乙基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2097：2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇和
1-2105：2-氨基-2-乙基-4-[5-(6-环己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇以及
1-463：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-479：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-594：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-760：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-761：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-762：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-763：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-764：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-765：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙氧基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-766：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-832：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-833：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-834：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-836：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-837：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-846：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-三氟甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-847：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-三氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-848：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-849：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-860：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲硫基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-861：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-877：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-878：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1050：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基环己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1062：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1063：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1064：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1065：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1066：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1067：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1068：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1134：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1135：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1136：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1138：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1139：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1148：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1149：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1150：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1151：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1162：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲硫基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1163：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1179：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1180：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1198：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-苯基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1202：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氟苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1203：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1204：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1205：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-三氟甲基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1206：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲氧基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1207：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙氧基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1208：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯基)甲氧基丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1212：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1266：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1274：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氟苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1275：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1276：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1278：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1279：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1288：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1289：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1290：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲氧基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1291：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1319：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1320：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲基苯基)甲氧基丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1348：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1349：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1350：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1351：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-三氟甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1352：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1353：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1354：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲硫基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1476：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氟苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1477：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1478：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氯苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1480：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1481：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1490：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1491：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-三氟甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1492：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲氧基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1493：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1504：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-甲硫基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1505：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲硫基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1521：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1522：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2093：2-氨基-乙基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2101：2-氨基-乙基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2109：2-氨基-乙基-4-[5-(6-苯基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2257：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2258：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2259：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2260：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2261：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氯苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2262：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二(三氟甲基)苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2263：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2264：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2265：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2266：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2267：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-乙酰基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2268：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙酰基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2269：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2270：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4--二氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2271：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二氟苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2272：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2273：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2274：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2275：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2276：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2278：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2279：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2280：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2281：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二(三氟甲基)苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2282：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二(三氟甲基)苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2283：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2284：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2285：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2286：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2287：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2288：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2290：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2291：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2292：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2293：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2294：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二氯苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2295：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二(三氟甲基)苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2296：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2297：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2298：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，5-二甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2299：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2300：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(3-乙酰基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2301：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-乙酰基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2328：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2329：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2330：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2331：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-氯苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2332：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氯苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2333：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二氯苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2334：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二氯苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2335：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2336：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2337：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2338：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-三氟甲基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2339：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二(三氟甲基)苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2340：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2341：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2342：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2343：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，5-二甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2344：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2345：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(3-乙酰基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇和
1-2346：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-乙酰基苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
最优选的化合物如下：
1-71：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-98：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-152：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-400：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-463：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-479：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-594：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-743：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-756：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-770：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-824：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-833：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-849：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1050：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基环己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1063：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1064：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1068：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1072：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1135：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1139：2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1185：2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1266：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1329：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1330：2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1331：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1344：2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1348：2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-1764：2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-1909：2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2097：2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
1-2273：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2276：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2278：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2283：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2284：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2285：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
1-2287：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇以及
1-2288：2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
[表3]
Figure C0181534001821
  化合物  R4a   R1   R2   R3a   Ar   m
3-13-23-33-43-53-63-73-83-93-103-113-123-133-143-15 MeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtMeMeMe HHHHHHHHHHHHHHH BocBzAcBocBocAcBzBocBocAcBocBocAcAcAc TBDMSTBDMSTBDMSHHHHHTBDMSHHHAcAcAc PhPhPh2-Fur2-The2-The2-The6-BztPh2-Fur2-The6-Bzt2-The2-Fur2-Bzt 000000000000000
[表4]
Figure C0181534001831
  化合物   R4a   Ar   m
  4-14-24-34-4   MeMeMeMe   Ph2-Fur3-Fur2-The   0000
  4-54-64-74-84-94-104-114-124-134-144-154-164-174-184-194-204-214-224-234-244-254-264-274-284-294-30   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtPrPrEtEtBuBu   3-The4-Br-2-The4-Br-3-The5-Br-2-The5-Br-3-The4-Cl-2-The4-C1-3-The5-Cl-2-The5-Cl-3-The2-Pyr3-Pyr4-Pyr6-BztNp(1)Np(2)6-BpyrrPh2-Fur2-The6-BztPh2-Fur2-The6-BztPh2-Fur   00000000000000000000000000
  4-314-32   EtEt   2-The6-Bzt   00
上表3和4中，优选3-5、3-6、3-7、3-8、3-11、3-12、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-17、4-23、4-24、4-27、4-28、4-31和4-32的化合物。
最优选的化合物为如下编号的化合物：
4-4：4-甲基-4-[(噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮、
4-5：4-甲基-4-[(噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮、
4-8：4-甲基-4-[(5-溴噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮和
4-9：4-甲基-4-[(5-溴噻吩-3-基)乙基]噁唑烷-酮。
本发明的化合物(I)、(XLIVa)、(XLIVb)、(La)和(Lb)可以按照下述方法制备。
方法A是制备化合物(I)和化合物(Ic)的方法，化合物(Ic)是化合物(I)中R1为氢原子；R2为低级烷氧羰基、芳烷基氧基羰基或被1-3个选自取代基组a的取代基取代的芳烷基氧基羰基的化合物。
方法A
Figure C0181534001861
上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和n表示与上述相同的意义；R8表示甲酰基、羧基或低级烷氧羰基；R9和R9a相同或不同，表示氢原子或低级烷基；R10表示低级烷基、芳烷基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳烷基；R5a、R6a和R7a表示各R5、R6和R7基团中所含的取代基氨基、羟基和/或羧基为可以被保护的氨基、羟基和/或羧基的基团，以及与R5、R6和R7基团定义中的基团相同的基团。
上述R5a、R6a和R7a的定义中“可以被保护的氨基”的“保护基”只要是有机合成化学领域所用的氨基的保护基即可，对其没有特别限制，表示与上述相同的含义，优选低级烷氧羰基，最优选叔丁氧羰基。
上述R5a、R6a和R7a的定义中“可以被保护的羟基”的“保护基”只要是有机合成化学领域所用的羟基的保护基即可，对其没有特别限制，例如表示与前述“羟基的酯中所述反应中的一般保护基”相同的含义，优选低级脂族酰基、芳族酰基、低级烷氧羰基或(低级烷氧基)甲基，更优选低级脂族酰基或(低级烷氧基)甲基，最优选乙酰基或甲氧基甲基。
上述R5a、R6a和R7a的定义中“可以被保护的羧基”的“保护基”只要是有机合成化学领域所用的羧基的保护基即可，对其没有特别限制，例如表示与前述“羧基的酯中所述反应中的一般保护基”相同的含义，优选低级烷基，最优选甲基。
步骤A1是制备具有通式(III)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在或不存在下(优选存在下)，使具有通式(II)的化合物与还原剂反应来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；水；或者水或上述溶剂的混合溶剂。优选醚类(最优选四氢呋喃)。
上述反应中所用的还原剂为例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠之类的碱金属硼氢化物类；氢化二异丁基铝、氢化铝锂、氢化三乙氧基铝锂之类的氢化铝化合物。优选碱金属硼氢化物类(最优选硼氢化钠)。
反应温度随原料化合物、所用还原剂、溶剂的种类等不同而不同，通常为-50℃至100℃(优选0℃至50℃)。
反应时间随原料化合物、所用还原剂、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至150小时(优选1小时至100小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(III)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A2是制备具有通式(IV)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，将化合物(III)的羟基转化成离去基团后，使其与碘化剂反应而将离去基团碘化来进行。
形成离去基团的试剂有：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯之类的磺酰卤，亚硫酰氯、亚硫酰溴、亚硫酰碘之类的亚硫酰卤类，磺酰氯、磺酰溴、磺酰碘之类的磺酰卤类，三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷之类的三卤化磷类，五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷之类的五卤化磷类，磷酰氯、磷酰溴、磷酰碘之类的磷酰卤类等卤化剂；以及甲基三氧代铼(VII)之类的铼试剂。优选磺酰卤。
将羟基转化成离去基团时所用的碱的例子有碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属醇盐类；三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)之类的有机胺类。优选有机胺类(最优选三乙胺)。
将羟基转化成离去基团时所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；丙酮、2-丁酮之类的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜之类的亚砜类；环丁砜。优选卤代烃类(最优选二氯甲烷)。
将羟基转化成离去基团时的反应温度随原料化合物、所用试剂、溶剂的种类等不同而不同，通常为-50℃至200℃(优选-10℃至150℃)。
将羟基转化成离去基团时的反应时间随原料化合物、所用试剂、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至24小时(优选30分钟至12小时)。
上述反应中所用的碘化剂为例如五碘化磷、磷酰碘、碘化钠、碘化钾，优选碘化钠。
将离去基团碘化时的反应温度随原料化合物、所用试剂、溶剂的种类等不同而不同，通常为0℃至200℃(优选10℃至150℃)。
将离去基团碘化时的反应时间随原料化合物、所用试剂、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至24小时(优选30分钟至12小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(IV)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A3是制备具有通式(VI)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(IV)与具有通式(V)的化合物反应来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；水；或者水或上述溶剂的混合溶剂。优选醇类或酰胺类(最优选二甲基甲酰胺)。
上述反应中所用的碱有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选碱金属氢化物类或碱金属醇盐类(最优选氢化钠)。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-78℃至100℃(优选0℃至50℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至48小时(优选30分钟至12小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(VI)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A4是制备具有通式(VII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(VI)与碱反应，将酯基水解成为羧基来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；或者水或上述溶剂的混合溶剂。优选醇类(最优选乙醇)。
上述反应中所用的碱有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选碱金属氢氧化物类(最优选氢氧化钾)。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-20℃至200℃(优选0℃至50℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为30分钟至120小时(优选1小时至80小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(VII)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A5是制备具有通式(IX)的化合物的步骤，该步骤使化合物(VII)的羧基经库尔提斯重排反应而转化成氨基甲酸酯，其通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(VII)与二苯基磷酰叠氮之类的二芳基磷酰叠氮衍生物反应，然后使其与具有通式(VIII)的化合物加热反应来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；或者水或上述溶剂的混合溶剂。优选芳族烃类(最优选苯)。
上述反应中所用的碱有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选有机胺类(最优选三乙胺)。
使化合物(VII)与二芳基磷酰叠氮衍生物反应时的反应温度以及与化合物(VIII)反应时的反应温度都随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为0℃至200℃(优选20℃至150℃)。
使化合物(VII)与二芳基磷酰叠氮衍生物反应时的反应时间以及与化合物(VIII)反应时的反应时间都随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至24小时(优选30分钟至12小时)。
在使化合物(VII)与二芳基磷酰叠氮衍生物反应时，通过使化合物(VIII)中难以与二芳基磷酰叠氮衍生物直接反应的物质一起反应，可以一气将羧基转化成氨基甲酸酯。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(IX)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A6是制备具有通式(X)的化合物的步骤，通过还原化合物(IX)的酯来进行，通过在惰性溶剂中，使化合物(IX)与还原剂反应来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类或者上述溶剂的混合溶剂。优选醇类和醚类的混合溶剂(最优选乙醇和四氢呋喃的混合溶剂)。
上述反应中所用的还原剂有例如与前述方法A步骤A1中所用还原剂相同的还原剂，优选碱金属硼氢化物类(最优选硼氢化钠或硼氢化锂)。
反应温度随原料化合物、溶剂的种类等不同而不同，通常为-78℃至150℃(优选-20℃至50℃)。
反应时间随原料化合物、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟至48小时(优选30分钟至24小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(X)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A7是制备具有通式(XI)的化合物的步骤，通过使化合物(X)与碱反应闭环形成噁唑烷环来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；水；或者水或上述溶剂的混合溶剂。优选醇类或酰胺类(最优选二甲基甲酰胺)。
上述反应中所用的碱有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选碱金属醇盐类(最优选叔丁醇钾)。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-78℃至100℃(优选-50℃至50℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至48小时(优选30分钟至12小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XI)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A8是制备具有通式(I)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(XI)与碱反应而发生水解之后，根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，保护R1和/或R2中的氨基，以及/或者保护R3中的羟基来进行。
使化合物(XI)与碱反应时所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；水；或者上述溶剂的混合溶剂。优选醇类和醚类的混合溶剂(最优选甲醇和四氢呋喃的混合溶剂)。
使化合物(XI)与碱反应时所用的碱有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选碱金属氢氧化物类(最优选氢氧化钾)。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-20℃至200℃(优选0℃至100℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂的种类、反应温度等不同而不同，通常为30分钟至48小时(优选1小时至24小时)。
氨基、羟基和羧基的保护基的除去随其种类不同而不同，通常可通过有机合成化学技术中众所周知的方法，例如T.W.Green，(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons：J.F.W.McOmis，(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press所记载的方法如下进行。
当氨基的保护基为甲硅烷基类时，通常通过用氟化四丁基铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶、氟化钾之类生成氟阴离子的化合物进行处理来除去。
上述反应中所用的溶剂只要不阻碍反应即可，对其没有特别限制，例如优选二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类。
反应温度和反应时间没有特别限定，通常在0℃至50℃进行10分钟至18小时。
当氨基的保护基为脂族酰基类、芳族酰基类、烷氧羰基类或形成席夫碱基团的取代亚甲基时，可通过在水性溶剂的存在下，用酸或碱处理来除去。
上述反应中所用的酸只要是不阻碍反应的通常所用的酸即可，对其无特别限制，例如可以是氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸、硝酸之类的无机酸，优选盐酸。
上述反应中所用的碱只要对化合物的其它部分没有影响即可，对其无特别限制，优选使用碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的金属醇盐类；氨水、浓氨-甲醇之类的氨类。
上述反应中所用的溶剂只要是用于通常的水解反应的溶剂即可，对其无特别限制，可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；水；水和上述有机溶剂的混合溶剂。优选醚类(最优选二噁烷)。
反应温度和反应时间随原料化合物、溶剂和所用酸或碱等不同而不同，对其无特别限制，为了抑制副反应，通常使其在0℃至150℃反应1小时至10小时。
当氨基的保护基为芳烷基类或芳烷基氧基羰基类时，通常优选在惰性溶剂中，通过与还原剂接触(优选在催化剂存在下、于常温下催化还原)而除去的方法或用氧化剂进行除去的方法。
通过催化还原除去时所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳族烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；乙酸之类的有机酸类；水；上述溶剂与水的混合溶剂。优选醇类、醚类、有机酸类或水(最优选醇类或有机酸类)。
通过催化还原除去时所用催化剂只要是通常用于催化还原反应的催化剂即可，对其无特别限制，优选使用披钯碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑、钯-硫酸钡。
对压力没有特别限制，通常在1-10大气压下进行。
反应温度和反应时间随原料化合物、催化剂、溶剂等不同而不同，通常在0℃至100℃进行5分钟至24小时。
通过氧化除去时所用的溶剂只要不参与本反应即可，对其无特别限制，优选含水有机溶剂。
这样的有机溶剂的例子有氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；乙腈之类的腈类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；丙酮之类的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；以及二甲基亚砜之类的亚砜类；环丁砜。优选卤代烃类、醚类或亚砜类(最优选卤代烃类或亚砜类)。
所用氧化剂只要是可用于氧化的化合物即可，对其无特别限制，优选使用过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)。
反应温度和反应时间随原料化合物、催化剂、溶剂等不同而不同，通常在0℃至150℃进行10分钟至24小时。
当氨基的保护基为芳烷基类时，也可以用酸除去保护基。
上述反应中所用的酸只要是在通常的反应中可用作酸催化剂的酸即可，对其无特别限制，可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类的无机酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类的有机酸等布朗斯台德酸；氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之类的路易斯酸；酸性离子交换树脂。优选无机酸或有机酸(最优选盐酸、乙酸或三氟乙酸)。
上述前段反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；水；或者水或上述溶剂的混合溶剂。优选醚类、醇类或水(最优选二噁烷、四氢呋喃、乙醇或水)。
反应温度随原料化合物、所用的酸、溶剂等不同而不同，通常为-20℃至沸点温度(优选0℃至100℃)。
反应时间随原料化合物、所用的酸、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至48小时(优选30分钟至20小时)。
当氨基的保护基为链烯氧基羰基类时，通常可以在与前述氨基的保护基为前述脂族酰基类、芳族酰基类、烷氧羰基类或形成席夫碱的取代亚甲基时的除去反应相同的条件下，通过与碱处理来除去。
另外，当保护基为烯丙氧基羰基时，特别是可以在较少发生副反应下简便地使用钯和三苯膦或四羰基镍来除去。
当使用甲硅烷基类作为羟基的保护基时，通常可以通过用氟化四丁基铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶、氟化钾之类生成氟阴离子的化合物进行处理，或者用盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类的无机酸或乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类的有机酸进行处理来除去。
另外，在通过氟阴离子除去时，通过加入甲酸、乙酸、丙酸之类的有机酸可以促进反应。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，优选二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；乙腈、异丁腈之类的腈类；乙酸之类的有机酸；水；上述溶剂的混合溶剂。
反应温度和反应时间随原料化合物、催化剂、溶剂等不同而不同，通常在0℃至100℃(优选10℃至50℃)进行1小时至24小时。
当羟基的保护基为芳烷基类或芳烷氧基羰基类时，通常优选通过在惰性溶剂中与还原剂接触(优选在催化剂存在下、于常温下催化还原)而除去的方法或者用氧化剂进行除去的方法。
通过催化还原除去时所用的溶剂只要不参与本反应即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳族烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；甲酸、乙酸之类的脂肪酸类；水；上述溶剂的混合溶剂。优选醇类(最优选甲醇)。
通过催化还原除去时所用催化剂只要是通常用于催化还原反应的催化剂即可，对其无特别限制，可以是例如披钯碳、钯黑、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑、钯-硫酸钡，优选披钯碳。
对压力没有特别限制，通常在1-10大气压下进行。
反应温度和反应时间随原料化合物、催化剂、溶剂等不同而不同，通常在0℃至100℃(优选20℃至70℃)进行5分钟至48小时(优选1小时至24小时)。
通过氧化除去时所用的溶剂只要不参与本反应即可，对其无特别限制，优选含水有机溶剂。
这样的有机溶剂的例子有丙酮之类的酮类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之类的卤代烃类；乙腈之类的腈类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷之类的醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；以及二甲基亚砜之类的亚砜类。
所用氧化剂只要是可用于氧化的化合物即可，对其无特别限制，优选使用过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)。
反应温度和反应时间随原料化合物、催化剂、溶剂等不同而不同，通常在0℃至150℃进行10分钟至24小时。
另外，也可以通过在液态氨中或甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类中，在-78℃至0℃，用金属锂、金属钠之类的碱金属类对其进行处理来除去。
还可以在溶剂中，用氯化铵-碘化钠或碘化三甲基硅烷之类的卤化烷基硅烷类进行除去。
所用溶剂只要不参与本反应即可，对其无特别限制，优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之类的卤代烃类；乙腈之类的腈类；上述溶剂的混合溶剂。
反应温度和反应时间随原料化合物、溶剂等不同而不同，通常在0℃至50℃进行5分钟至72小时。
此外，当反应物具有硫原子时，优选使用氯化铵-碘化钠。
当羟基的保护基为脂族酰基类、脂族酰基类或烷氧羰基类时，可以通过在溶剂中用碱处理来除去。
上述反应中所用的碱只要对化合物的其它部分没有影响即可，对其无特别限制，可以是例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的金属醇盐类；氨水、浓氨-甲醇之类的氨类。优选碱金属氢氧化物类、金属醇盐类或氨类(最优选碱金属氢氧化物类或金属醇盐类)。
所用溶剂只要是通常的水解反应中所用的溶剂即可，对其无特别限制，优选例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；水；上述溶剂的混合溶剂。
反应温度和反应时间随原料化合物、所用碱、溶剂等不同而不同，对其无特别限制，为了抑制副反应，通常在-20℃至150℃进行应1小时至10小时。
当羟基的保护基为烷氧基甲基类、四氢吡喃基类、四氢噻喃基类、四氢呋喃基类、四氢噻吩基类或被取代的乙基类时，通常通过在溶剂中用酸处理来除去。
所用酸只要是通常用作布朗斯台德酸或路易斯酸的酸即可，对其没有特别限制，优选使用氯化氢，盐酸、硫酸、硝酸之类的无机酸，或乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸之类的有机酸等布朗斯台德酸；三氟化硼之类的路易斯酸。也可以使用Dowex 50W之类强酸性的阳离子交换树脂。
上述反应中所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮之类的酮类；水；上述溶剂的混合溶剂。优选醚类(最优选四氢呋喃)或醇类(最优选甲醇)。
反应温度和反应时间随原料化合物、所用的酸、溶剂等不同而不同，通常在-10℃至200℃(优选0℃至150℃)进行5分钟至48小时(优选30分钟至10小时)。
当羟基的保护基为链烯氧基羰基类时，通常可以在与前述羟基的保护基为前述脂族酰基类、芳族酰基类或烷氧羰基类时的除去反应相同的条件下，通过用碱处理来除去。
另外，当保护基为烯丙氧基羰基时，特别是可以在较少发生副反应下简便地使用钯和三苯膦或双(甲基二苯基膦)(1，5-环辛二烯)铱(I)·六氟磷酸盐来除去。
当羧基的保护基为C1-C6烷基或被1-3个可经C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素或氰基取代的C6-C10芳基所取代的C1-C6烷基时，通常可以在与前述羟基的保护基为前述脂族酰基类、芳族酰基类或烷氧羰基类时的除去反应相同的条件下，通过用碱处理来除去。
另外，氨基、羟基和/或羧基的保护基的除去可以不同的顺序顺次实施所需的除去反应。
保护氨基和羟基的方法随其保护基的种类不同而不同，通常可以通过有机合成化学技术中众所周知的方法如下进行。
保护氨基的方法可以如下进行：在惰性溶剂(优选二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类)中，在碱(三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶之类的有机胺类)的存在或不存在下，使化合物(I)中R1和R2为氢原子的化合物与下式化合物
                   R1a-Z    (XII)
[上式中，R1a表示氨基的保护基(表示与前述相同的含义)，Z表示卤原子。]
在0℃至50℃(优选室温附近)反应30分钟至10小时(优选1小时至5小时)。
保护羟基的方法可以如下进行：在惰性溶剂(优选氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜之类的亚砜类)中，在碱(优选氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶之类的有机胺类)的存在下，使化合物(I)中R3为氢原子的化合物与下式化合物
                       R3a-Z    (XIII)
[上式中，R3a表示羟基的保护基(表示与前述相同的含义)，Z表示与前述相同的含义。]
在0℃至50℃(优选室温附近)反应30分钟至24小时(优选1小时至24小时)。
另外，氨基、羟基和/或羧基的保护基的除去以及保护氨基和/或羟基的反应可以不同的顺序顺次实施所需的反应。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(I)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤A9是由化合物(X)制备具有通式(I)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(X)与碱反应而发生水解后，根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，保护R1和/或R2中的氨基，以及/或者保护R3中的羟基来进行，本步骤与前述方法A步骤A8同样进行。
步骤A10是制备化合物(Ic)的步骤，通过在还原化合物(IX)的酯之后，根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，保护R1和/或R2中的氨基，以及/或者保护R3中的羟基来进行，还原化合物(IX)的酯的方法可以与前述方法A步骤A6同样进行。
方法B是制备化合物(I)中X为亚乙炔基的化合物(Id)、X为亚乙烯基的化合物(Ie)、X为亚乙基的化合物(If)、X为具有-CO-CH2-的基团的化合物(Ig)、X为具有-CO-CH2-的基团并且R1为-CO2R10的化合物(Ig-1)、X为具有-CH(OH)-CH2-的基团的化合物(Ih)、X为芳基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基的化合物(Ii)以及X为氧原子或硫原子的化合物(Ij)的方法。
方法B
Figure C0181534002051
Figure C0181534002071
上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R10、Y和n表示与上述相同的意义；Xa表示氧原子或硫原子；Ya为C1-C10亚烷基或被1-3个选自取代基组a和b的基团取代的C1-C10亚烷基；环A表示芳基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基；W表示具有下示通式的基团：
或
[上式中，R4和R10表示与上述相同的含义；R’和R”相同或不同，表示低级烷基、芳基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基]。
步骤B1是制备具有通式(XVI)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，使具有通式(XIV)的化合物与具有通式(XV)的化合物发生Sonogashira偶联反应来进行。
上述反应中所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮之类的酮类；乙腈、异丁腈之类的腈类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜、环丁砜之类的亚砜类。优选醚类、酰胺类或亚砜类(最优选酰胺类或醚类)。另外，向反应溶剂中加入少量水可以促进反应的进行。
上述反应中所用的碱可以有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选有机胺类(最优选三乙胺)。
上述反应中所用的钯催化剂只要是用于通常的Sonogashira偶联反应的催化剂即可，对其没有特别限制，可以是例如乙酸钯、氯化钯、碳酸钯之类的钯盐类；与配体形成络合物的二氯·二(三苯膦)合钯之类的钯络合物类。
通过使用添加剂碘化亚铜、氯化苄基三乙基铵可以提高收率。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-20℃至200℃(优选0℃至120℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟至48小时(优选15分钟至24小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XVI)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤B2是制备具有通式(Id)的化合物的步骤，当化合物(XVI)的W为(W-1)基时，可通过使其与前述方法A步骤A7和步骤A8，或者前述方法A步骤A9一样进行反应来制备。或者，当化合物(XVI)的W为(W-2)或(W-3)基时，可以使其与前述方法A步骤A8同样反应来制备具有通式(Id)的化合物。
步骤B3是制备具有通式(XVII)的化合物的步骤，通过使化合物(XV)与儿茶酚硼烷反应，之后与化合物(XIV)进行Suzuki偶联反应来进行。
使化合物(XV)与儿茶酚硼烷反应时的反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为0℃至150℃(优选10℃至100℃)。
使化合物(XV)与儿茶酚硼烷反应时的反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为15分钟至24小时(优选30分钟至12小时)。
之后，进行Suzuki偶联反应的方法可与前述方法B步骤B1的Sonogashira偶联反应一样进行。
上述反应中所用的溶剂有例如与前述方法B步骤B1中所用溶剂相同的溶剂，优选芳族烃类(最优选甲苯)。
上述反应中所用的碱有例如与前述方法A步骤A2中将羟基转化成离去基团时所用的碱相同的碱，优选碱金属醇盐类(最优选乙醇钠)。
上述反应中所用的钯催化剂有例如与前述方法B步骤B1所用的催化剂相同的催化剂，优选钯络合物类(最优选二氯·二(三苯膦)合钯)。
步骤B4是制备具有通式(Ie)的化合物的步骤，当化合物(XVII)的W为(W-1)基时，可通过使其与前述方法A步骤A7和步骤A8，或者前述方法A步骤A9一样进行反应来制备。或者，当化合物(XVII)的W为(W-2)或(W-3)基时，可以使其与前述方法A步骤A8同样反应来制备具有通式(Ie)的化合物。
步骤B5是制备具有通式(XVIII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，还原化合物(XVI)(优选在催化剂存在下、于常温下催化还原)来进行。
通过催化还原除去时所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；甲苯、苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；乙酸、盐酸之类的有机酸类；水；上述溶剂与水的混合溶剂。优选醇类或醚类(最优选甲醇)。
通过催化还原除去时所用的催化剂只要是通常用于催化还原反应的催化剂即可，对其没有特别限制，优选使用披钯碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑、钯-硫酸钡。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-20℃至200℃(优选0℃至100℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟至96小时(优选15分钟至72小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XVIII)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤B6是制备具有通式(If)的化合物的步骤，当化合物(XVIII)的W为(W-1)基时，可通过使其与前述方法A步骤A7和步骤A8，或者前述方法A步骤A9一样进行反应来制备。或者，当化合物(XVIII)的W为(W-2)或(W-3)基时，可以使其与前述方法A步骤A8同样反应来制备具有通式(If)的化合物。
步骤B7是制备具有通式(XIX)的化合物的步骤，当化合物(XVI)的W为(W-1)基时，可通过使其与前述方法A步骤A7和步骤A8，或者前述方法A步骤A9一样进行反应来制备。或者，当化合物(XVI)的W为(W-2)或(W-3)基时，可以使其与前述方法A步骤A8同样反应来制备具有通式(XIX)的化合物。
步骤B8是制备具有通式(Ig)的化合物的步骤，可在惰性溶剂中，通过使化合物(XIX)经使用酸催化剂的水加成反应或者使用氧化汞的羟汞化反应来进行，根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，保护R1和/或R2中的氨基，以及/或者保护R3中的羟基来进行。
上述反应中所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮之类的酮类；水；上述溶剂的混合溶剂。优选醇类(最优选甲醇)。
上述反应中所用的酸催化剂只要是在通常的反应中用作酸催化剂的酸催化剂即可，对其没有特别限制，可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸之类的无机酸，或者乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之类的有机酸等布朗斯台德酸；或者氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之类的路易斯酸；或者酸性离子交换树脂。优选无机酸(最优选硫酸)。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-20℃至200℃(优选0℃至100℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟至96小时(优选15分钟至72小时)。
根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基的方法，保护R1和/或R2中的氨基以及/或者保护R3中的羟基的方法可与前述方法A步骤A8同样进行。
步骤B9是制备具有通式(Ig-1)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，通过使化合物(XVIa)经使用酸催化剂的水加成反应或者使用氧化汞的羟汞化反应的方法来进行，根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，以及/或者保护R3中的羟基来进行，本步骤与前述方法B步骤B8同样进行。
步骤B10是制备具有通式(XX)的化合物的步骤，在惰性溶剂中，通过使化合物(XIX)经使用酸催化剂的水加成反应或者使用氧化汞的羟汞化反应来进行，根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，保护R1和/或R2中的氨基，以及/或者保护R3中的羟基来进行，本步骤与前述方法B步骤B8同样进行。
步骤B11是制备具有通式(Ih)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中将化合物(XX)还原，之后根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基，保护R1和/或R2中的氨基，以及/或者保护R3中的羟基来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲基溶纤剂之类的醇类；或者上述溶剂的混合溶剂。优选醚类或醇类(最优选甲醇或乙醇)。
上述反应中所用的还原剂可以是例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠之类的碱金属硼氢化物类；氢化二异丁基铝、氢化铝锂、氢化三乙氧基铝锂之类的氢化铝化合物。优选碱金属硼氢化物类(氰基硼氢化钠)。
反应温度随原料化合物、碱、溶剂的种类等不同而不同，通常为-10℃至100℃(优选-20℃至20℃)。
反应时间随原料化合物、碱、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为10分钟至48小时(优选30分钟至12小时)。
根据需要除去R1、R2、R3、R5a、R6a和R7a中氨基、羟基和/或羧基的保护基的方法，保护R1和/或R2中的氨基以及/或者保护R3中的羟基的方法可与前述方法A步骤A8同样进行。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(Ih)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤B12是制备具有通式(XXII)的化合物的步骤，通过使化合物(XXI)和化合物(XIV)发生Suzuki偶联反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B3的Sonogashira偶联反应部分同样进行。
步骤B13是制备具有通式(Ii)的化合物的步骤，当化合物(XXII)的W为(W-1)基时，可通过使其与前述方法A步骤A7和步骤A8，或者前述方法A步骤A9一样进行反应来制备。或者，当化合物(XXII)的W为(W-2)或(W-3)基时，可以使其与前述方法A步骤A8同样反应来制备具有通式(Ii)的化合物。
步骤B14是制备具有通式(XXIV)的化合物的步骤，通过在无溶剂下或在惰性溶剂中，在铜催化剂的存在下，使具有通式(XIV)的化合物与具有通式(XXIII)的化合物的碱金属盐反应来进行。本步骤可以利用例如J.Heterocyclic.Chem.，20，1557(1983)中所记载的方法。
上述反应中所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁之类的吡啶类。优选不使用溶剂。在上述反应中使用的铜催化剂可以是例如碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜，优选氧化亚铜。
上述反应中所用的化合物(XXIII)的碱金属盐可由通式(XXIII)和碱金属或碱金属化合物制得。碱金属的例子有锂、钠、钾，碱金属化合物的例子有氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物。优选用金属钠制备。另外，通过使用添加剂碘化钾可以提高收率。
反应温度随原料化合物、催化剂、溶剂的种类不同而不同，通常为室温至150℃(优选60℃至120℃)。
反应时间随原料化合物、催化剂、溶剂的种类不同而不同，通常为1小时至7天(优选3小时至72小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XXIV)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤B15是制备具有通式(Ij)的化合物的步骤，当化合物(XXIV)的W为(W-1)基时，可通过使其与前述方法A步骤A7和步骤A8，或者前述方法A步骤A9一样进行反应来制备。或者，当化合物(XXIV)的W为(W-2)或(W-3)基时，可以使其与前述方法A步骤A8同样反应来制备具有通式(Ij)的化合物。
步骤B16是制备具有通式(XXVI)的化合物的步骤，通过使具有通式(XIV)的化合物与具有通式(XXV)的化合物反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B1同样进行。
步骤B17是制备化合物(XVI)中Y为具有式-Ya-O-的基团的化合物(XVIb)的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(XXVI)与具有通式(XXVII)的化合物经光延反应(Mitsunobu reaction)缩合来进行。
光延反应中所用的试剂只要是通常可用于光延反应的试剂即可，对其没有特别限制，优选偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯之类偶氮二羧酸二低级烷基酯类或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶之类的偶氮二羰基类等偶氮化合物与三苯膦之类的三芳基膦类或者三正丁基膦之类的三低级烷基膦类等膦类的组合，更优选偶氮二羧酸二低级烷基酯类与三芳基膦类的组合。
所用溶剂只要不阻碍反应、能在一定程度上溶解原料即可，对其没有特别限制，优选苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；乙腈、异丁腈之类的腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜、环丁砜之类的亚砜类。优选芳族烃类和醚类。
反应温度为-20℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、反应试剂或所用溶剂的种类不同而不同，通常为10分钟至3天，优选30分钟至12小时。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XVIb)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
还可以用与本方法不同的其它方法，将化合物(XIV)的W基水解后，通过使其与化合物(XV)、(XXI)、(XXIII)或(XXV)反应，制备化合物(Id)-(Ij)。
原料化合物(II)、(V)、(VIII)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXI)、(XXIII)、(XXV)和(XXVII)是已知的或者可按照已知方法或其类似方法容易地制得。
原料化合物(II)和(XIV)也可以通过下述方法制备。
方法C是制备化合物(XIV)和化合物(XIVa)的方法，化合物(XIVa)是化合物(XIV)中噻吩基的2位上有作为取代基的溴原子、噻吩基的5位上有-(CH2)n-W基团的化合物。
方法C
上式中，R4、R6a、R7a、R8、R9、R9a、R10、n和W与前述含义相同。
步骤C1是制备具有通式(XXIX)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在或不存在下(优选存在下)，使具有通式(XXVIII)的化合物与还原剂反应来进行，本步骤与前述方法A步骤A1同样进行。
步骤C2是制备具有通式(XXX)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，将化合物(XXIX)的羟基转化成离去基团后，使其碘化来进行，本步骤与前述方法A步骤A2同样进行。
步骤C3是制备具有通式(XXXI)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(XXX)与化合物(V)反应来进行，本步骤与前述方法A步骤A3同样进行。
步骤C4是制备具有通式(XXXII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(XXXI)与碱反应发生水解来进行，本步骤与前述方法A步骤A4同样进行。
步骤C5是制备具有通式(XXXIII)的化合物的步骤，该步骤使化合物(XXXII)的羧基经库尔提斯重排反应转化成氨基甲酸酯，其通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(XXXII)与二苯基磷酰叠氮之类的二芳基磷酰叠氮衍生物反应，然后使其与化合物(VIII)反应来进行，本步骤与前述方法A步骤A5同样进行。
步骤C6是制备化合物(XIV)的的步骤，通过还原化合物(XXXIII)的酯来进行，本步骤与前述方法A步骤A6同样进行。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XIV)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤C7是制备具有通式(XXXV)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在或不存在下(优选存在下)，使具有通式(XXXIV)的化合物与还原剂反应来进行，本步骤与前述方法A步骤A1同样进行。
步骤C8是制备具有通式(XXXVI)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，将化合物(XXXV)的羟基转化成离去基团后，使其碘化来进行，本步骤与前述方法A步骤A2同样进行。
步骤C9是制备具有通式(XXXVII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(XXXVI)与化合物(V)反应来进行，本步骤与前述方法A步骤A3同样进行。
步骤C10是制备具有通式(XXXVIII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(XXXVII)与碱反应发生水解来进行，本步骤与前述方法A步骤A4同样进行。
步骤C11是制备具有通式(XXXIX)的化合物的步骤，该步骤使化合物(XXXVIII)的羧基经库尔提斯重排反应转化成氨基甲酸酯，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(XXXVIII)与二苯基磷酰叠氮之类的二芳基磷酰叠氮衍生物反应，然后使其与化合物(VIII)反应来进行，本步骤与前述方法A步骤A5同样进行。
步骤C12是制备具有通式(XL)的化合物的步骤，通过还原化合物(XXXIX)的酯来进行，本步骤与前述方法A步骤A6同样进行。
步骤C13是制备化合物(XIVa)的步骤，通过在惰性溶剂中，使化合物(XL)与溴化剂反应来进行。
上述反应中所用的溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类。优选酰胺类(最优选二甲基甲酰胺)。
对上述反应中所用的溴化剂没有特别限制，可以是例如“Comprehensive Organic Transformations”(Larock，VCH，316-317页)中所述的溴化剂。优选N-溴琥珀酰亚胺或溴。
反应温度随原料化合物、溴化剂、溶剂的种类等不同而不同，通常为-78℃至150℃(优选-20℃至100℃)。
反应时间随原料化合物、溴化剂、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟至48小时(优选30分钟至24小时)。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XIVa)。例如可通过下述操作获得目标化合物：将反应混合物适当中和，或者当存在不溶物时将其过滤除去，之后加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，用水等洗涤后，经无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等干燥，之后馏去溶剂。如果需要，还可以通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀等通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法适当组合，进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
方法D是制备化合物(II)中X为亚乙炔基的化合物(IIa)、X为亚乙基的化合物(IIb)、X为亚乙烯基的化合物(IIc)、X为具有-CO-CH2-的基团的化合物(IId)、X为具有-CH(OH)-CH2-的基团的化合物(IIe)、X为芳基或被1-3个选自取代基组a的基团取代的芳基的化合物(IIf)以及X为氧原子或硫原子的化合物(IIg)的方法。
方法D
Figure C0181534002211
上式中，R5a、R6a、R7a、R8、n、Xa、Y、Ya和环A与前述含义相同。
步骤D1是制备化合物(IIa)的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，使化合物(XXVIII)与具有通式(XV)的化合物发生Sonogashira偶联反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B1同样进行。
步骤D2是制备化合物(IIb)的步骤，通过在惰性溶剂中还原化合物(IIa)(优选在催化剂存在下、于常温下催化还原)来进行，本步骤与前述方法B步骤B5同样进行。
步骤D3是制备化合物(IIc)的步骤，通过使化合物(XV)与儿茶酚硼烷反应后，与化合物(XXVIII)发生Suzuki偶联反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B3同样进行。
步骤D4是制备化合物(IId)的步骤，通过在惰性溶剂中，将化合物(IIa)经使用酸催化剂的水加成反应或者使用氧化汞的羟汞化反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B8同样进行。
步骤D5是制备化合物(IIe)的步骤，通过在惰性溶剂中还原化合物(IId)来进行，本步骤与前述方法B步骤B11同样进行。
步骤D6是制备化合物(IIf)的步骤，通过使化合物(XXI)与化合物(XXVIII)发生Suzuki偶联反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B3同样进行。
步骤D7是制备化合物(IIg)的步骤，通过在无溶剂下或在惰性溶剂中，在铜催化剂的存在下，使化合物(XXVIII)与化合物(XXIII)的碱金属盐反应来进行，本步骤与前述方法B步骤14同样进行。
步骤D8是制备具有通式(XLI)的化合物的步骤，通过使化合物(XXVIII)与化合物(XXV)反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B1同样进行。
步骤D9是制备化合物(IIa)中Y为具有-Ya-O-的基团的化合物(IIa-1)的步骤，通过使化合物(XLI)与化合物(XXVII)反应来进行，本步骤与前述方法B步骤B17同样进行。
方法E为制备本申请发明的化合物(I)的中间体化合物(XLIVa)、(XLIVb)、(La)和(Lb)的方法。
方法E
Figure C0181534002241
上式中，R1、R2、R3、R4a、R11、Ar、m和Z与前述含义相同。
步骤E1是制备通式(XLIVa)或(XLIVb)的步骤，通过在溶剂的存在或不存在下，在脂酶的存在下，用具有通式(XLIII)的化合物选择性地只将具有通式(XLII)的化合物的一边的羟基酰化来进行。
对本发明中所用的溶剂没有特别限制，可以仅仅是化合物(XLIII)，最适合的溶剂随原料化合物的种类不同而不同，可以使用各种有机溶剂、含水有机溶剂，优选二异丙醚、叔丁基甲基醚、二乙醚、四氢呋喃之类的醚类；正己烷、正戊烷之类的脂族烃类；苯、甲苯之类的芳族烃类；以及二氯甲烷、1，2-二氯乙烷之类的卤代烃类。更优选醚类，最优选二异丙醚。
反应温度随原料化合物、所用溶剂、所用脂酶和化合物(XLIII)的种类等不同而不同，通常为-50℃至50℃，优选0℃至40℃。
反应时间也随原料化合物、所用溶剂、所用脂酶和化合物(XLIII)的种类等不同而不同，通常为15分钟至150小时，优选30分钟至24小时。
反应结束后，可以按照常规方法从反应混合物中收集本反应的目标化合物(XLIVa)或(XLIVb)。例如可通过下述操作获得目标化合物：当存在不溶物时将其过滤除去，之后原样浓缩或者加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，经无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂。
如果需要，还可以通过常规方法例如重结晶、再沉淀等，或者进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤E2是制备具有通式(XLV)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在氧化剂的存在下，将化合物(XLIVa)的醇部分氧化为醛来进行。
本步骤所用的氧化反应只要能由伯醇生成醛即可，对其没有特别限制，其例子有：在二氯甲烷中用吡啶和铬酸进行的Collins氧化；在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶鎓(PCC)进行的PCC氧化；在二氯甲烷中用重铬酸吡啶鎓(PDC)进行的PDC氧化；在二氯甲烷中用亲电子试剂(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、亚硫酰氯、磺酰氯、草酰氯、二环己基碳二亚胺、二苯乙烯酮-对-甲苯基亚胺、N，N-二乙基氨基乙炔、三氧化硫·吡啶络合物等)和二甲基亚砜(DMSO)进行的Swern氧化之类的DMSO氧化；以及在二氯甲烷或苯中用二氧化锰进行的二氧化锰氧化等。
优选在二氯甲烷中进行的PCC氧化或Swern氧化。
反应温度随原料化合物、溶剂、氧化剂的种类等不同而不同，通常为-50℃至50℃，优选-10℃至30℃。
反应时间随原料化合物、溶剂、氧化剂的种类、反应温度等不同而不同，通常为10分钟至2天，优选30分钟至24小时。
例如可通过下述操作获得目标化合物：用亚硫酸氢钠水等中和氧化剂，当存在不溶物时将其过滤除去，之后原样浓缩或加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，经无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂。
如果需要，还可以通过常规方法例如重结晶、再沉淀等，或者进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤E3是制备具有通式(XLVII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(XLV)的醛与具有通式(XLVI)的化合物反应来进行。
所用溶剂只要不阻碍反应、能在一定程度上溶解原料即可，对其没有特别限制，优选苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃之类的醚类；乙腈、异丁腈之类的腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；二甲基亚砜、环丁砜之类的砜类。更优选醚类。
所用的碱只要是通常反应中使用的碱即可，对其没有特别限制，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂之类的碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂之类的碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂之类的碱金属氢氧化物类；氟化钠、氟化钾之类的碱金属氟化物类等无机碱类；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇锂之类的碱金属醇盐类；N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己胺、N-甲基哌啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂双环[4.3.0]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之类的有机胺类；或者丁基锂、二异丙基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂之类的有机金属碱类。更优选碱金属醇盐类、碱金属氢化物类和有机金属碱类。
反应温度随原料化合物、溶剂、鏻盐的种类、碱的种类等不同而不同，通常为-80℃至100℃，优选-20℃至50℃。
反应时间随原料化合物、溶剂、鏻盐的种类、碱的种类等不同而不同，通常为10分钟至2天，优选30分钟至12小时。
例如可通过下述操作获得目标化合物：用稀盐酸等中和反应液，当存在不溶物时将其过滤除去，之后原样浓缩或加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，经无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂。
如果需要，还可以通过常规方法例如重结晶、再沉淀等，或者进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤E4是制备具有通式(XLVIII)的化合物的步骤，通过在惰性溶剂中，在碱的存在下，使化合物(XLVII)水解来进行。
所用溶剂只要不阻碍反应、能在一定程度上溶解原料即可，对其没有特别限制，优选甲醇、乙醇之类的醇类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之类的卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；或者这些溶剂的混合溶剂或这些溶剂与水的混合溶剂。更优选醇类和醚类。
所用的碱只要是通常反应中使用的碱即可，对其没有特别限制，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱金属氢氧化物类。
反应温度随原料化合物、溶剂、碱的种类等不同而不同，通常为-20℃至200℃，优选0℃至20℃。
反应时间随原料化合物、反应温度、溶剂、碱的种类等不同而不同，通常为30分钟至48小时，优选1小时至24小时。
例如可通过下述操作获得目标化合物：用稀盐酸等中和反应液，当存在不溶物时将其过滤除去，之后原样浓缩或加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，经无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂。
如果需要，还可以通过常规方法例如重结晶、再沉淀等，或者进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤E5是制备具有通式(IL)的化合物的步骤，该步骤在惰性溶剂中，在碱的存在下，将化合物(XLVIII)转化成化合物(IL)。
所用溶剂只要不阻碍反应、能在一定程度上溶解原料即可，对其没有特别限制，优选二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲替磷酰三胺之类的酰胺类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类。更优选醚类、酰胺类。
所用的碱只要是通常反应使用的碱即可，对其没有特别限制，优选氢化锂、氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物类；氟化钠、氟化钾之类的碱金属氟化物类等无机碱类；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇锂之类的碱金属醇盐类；或者丁基锂、二异丙基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂之类的有机金属碱类。更优选碱金属醇盐类、碱金属氢化物类。
反应温度随原料化合物、溶剂、碱的种类等不同而不同，通常为-80℃至100℃，优选0℃至50℃。
反应时间随原料化合物、反应温度、溶剂、碱的种类不同而不同，通常为5分钟至48小时。
例如可通过下述操作获得目标化合物：用稀盐酸等中和反应液，当存在不溶物时将其过滤除去，之后原样浓缩或加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，经无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂。
如果需要，还可以通过常规方法例如重结晶、再沉淀等，或者进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤E6是制备化合物(La)中R1为氢原子并且R2和R3a一起为式(-(C＝O)-)的基团的化合物(La-1)的步骤，该步骤在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物(IL)转化成目标化合物(La-1)。
所用溶剂只要不阻碍反应、能在一定程度上溶解原料即可，对其没有特别限制，优选例如甲醇、乙醇、异丙醇之类的醇类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷之类的醚类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；己烷、环己烷之类的脂族烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯之类的酯类。更优选醇类。
所用还原剂只要是通常用于催化还原反应的还原剂即可，对其无特别限制，优选使用披钯碳、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯膦-氯化铑(威尔金森复合物)、钯-硫酸钡、阮内镍。更优选披钯碳。
对压力没有特别限制，通常在1-10大气压下进行。
反应温度随原料化合物、溶剂、碱的种类等不同而不同，通常为0℃至100℃。
反应时间随原料化合物、反应温度、溶剂、碱的种类不同而不同，通常为5分钟至48小时。
例如可通过下述操作获得目标化合物：过滤除去催化剂后，原样浓缩或加入水和乙酸乙酯之类不相混合的有机溶剂，分离含有目标化合物的有机层，经无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥，之后馏去溶剂。
如果需要，还可以通过常规方法例如重结晶、再沉淀等，或者进行层析，用适当的洗脱剂洗脱来分离、纯化所得目标化合物。
步骤E7是制备具有通式(LI)的化合物的步骤，该步骤在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，将化合物(XLVII)转化成化合物(LI)，可以按照前述方法E步骤E6进行。
步骤E8是制备化合物(La)中R3a为氢原子的化合物(La-2)的步骤，该步骤在惰性溶剂中，在碱的存在下，水解化合物(LI)，制备化合物(La-2)，可以按照前述方法E步骤E4进行。
步骤E9是制备化合物(La-1)的步骤，该步骤在惰性溶剂中，在碱的存在下，由化合物(La-2)制备目标化合物(La-1)，可以按照前述方法E步骤E5进行。
步骤E10是制备化合物(La)中R2和R3a一起不表示式(-(C＝O)-)基团的化合物(La-3)的步骤，根据需要通过保护化合物(La-2)的羟基来进行，本步骤随羟基的保护基不同而不同，可以通过通常所用的方法例如Protective Groups in Organic Synthesis(第三版，1999，John Wiley&Sons，Inc.公司发行)中描述的方法来进行。
通过用化合物(XLIVb)代替化合物(XLIVa)，进行上述方法E步骤E2-E10，可以制备化合物(Lb)。
方法F
Figure C0181534002301
上式中，Ar和Z与前述含义相同。
步骤F1是制备化合物(XLVI)的步骤，通过在惰性溶剂中，使具有通式(LII)的化合物与三苯膦反应来进行。
上述反应中所用的惰性溶剂只要对本反应呈惰性即可，对其没有特别限制，可以是例如己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之类的脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯之类的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚之类的醚类。优选芳族烃类(最优选苯)。
反应温度随原料化合物、溶剂的种类等不同而不同，通常在室温至200℃进行，优选0℃至150℃(最优选110℃)。
反应时间主要随反应温度、原料化合物、所用溶剂的种类等不同而不同，通常为5分钟至96小时，优选15分钟至48小时(最优选24小时)。
本方法F各步骤的目标化合物可以根据需要，通过将常规方法，例如重结晶、再沉淀或者通常在有机化合物的分离纯化中惯用的方法，例如使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系Florisil之类载体的吸附柱层析法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia公司制造)、Amberlite XAD-11(Rohm&Haas公司制造)、Diaion HP-20(三菱化成公司制造)之类载体的分配柱层析法等使用合成吸附剂的方法，离子交换层析法，或者使用硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱层析法(优选高效液相层析法)适当组合，用适当的洗脱剂洗脱而进行分离、纯化。
另外，当需要分离异构体时，可在上述各步骤的反应结束后，或者在所需步骤结束后的适当时期，通过上述分离纯化方法来进行。
原料化合物(XXVIII)、(XXXIV)、(XLII)、(XLIII)和(LII)是已知的或者可通过已知方法或类似方法容易地制备。
发明的效果
本发明的具有通式(I)的氨基醇衍生物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物毒性低，具有优良的免疫抑制作用，含有本发明的具有通式(I)的化合物、其药理上可接受的盐或其酯或其它衍生物作为有效成分的药用组合物特别可用作全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、皮肤肌炎、硬皮症、Behcet病、Chron病、溃疡性结肠炎、自体免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自体免疫性大疱生成、牛皮癣、脉管炎综合征、Wegener肉芽肿、葡萄膜炎、特发性间质性肺炎、Goodpasture综合征、结节病、变应性肉芽肿性脉管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合征、心肌梗死后综合征、原发性肺动脉高血压、微变化型肾变病、膜性肾病、膜性增生性肾炎、肾小球灶性硬化、新月形成性肾炎、重症肌无力、炎性神经病、特应性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多发性关节炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、肾小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各种器官移植引起的免疫排斥、接触性皮炎、败血病等自体免疫疾病或其它免疫相关疾病的预防剂或治疗剂。
本发明的新旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)可用作药物的制备中间体。
作为上述旋光性氨基醇化合物(La)和(Lb)的合成中间体，优选旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇单酯衍生物(XLIVa)或(XLIVb)，所述旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇单酯衍生物(XLIVa)和(XLIVb)可通过用2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(XLII)作为原料，在脂酶存在下，使用羧酸乙烯酯衍生物(XLIII)只将一边的羟基选择性酰化，容易且简便地以良好收率制得。
产业上的可利用性
当将本发明的具有通式(I)的化合物、其药理上可接受的盐或其酯用作上述治疗剂或预防剂时，可以将其本身或者与适当的药理上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给予，或者以注射剂或栓剂等非经口给予。
这些制剂可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂通过众所周知的方法制备，所述赋形剂有例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物，结晶纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯树胶，葡聚糖，支链淀粉(pullulan)等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物，磷酸氢钙等磷酸盐，碳酸钙等碳酸盐，硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂。所述润滑剂有例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶态氧化硅；蜂胶；鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。所述粘合剂有例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物。所述崩解剂有例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学改性的淀粉·纤维素类。所述稳定剂有例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞；脱氢乙酸以及山梨酸。所述矫味矫臭剂有例如通常所用的甜味剂、酸味剂、香料等。
其用量随症状、年龄等不同而不同，对于成人来说，经口给药时每次给予每日下限0.05mg(优选5mg)、上限200mg(优选40mg)；经静脉内给药时，每次给予每日下限0.01mg(优选1mg)、上限100mg(优选10mg)，根据症状每日分1-6次进行给药。
[实施发明的最佳方式]
下面给出实施例和测试例对本发明作更详细的说明，但本发明的范围并不限于此。
实施例1
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇 (例示化合物1-770)
实施例1(a)
2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸二乙酯
将18.8g(0.43mol)氢化钠(55％)悬浮于二甲基甲酰胺(200ml)中，在冰冷却条件下，用30分钟缓慢加入50.0g(0.29mol)甲基丙二酸二乙酯，再搅拌30分钟。随后在氮气气氛下，用15分钟加入75.2g(0.32mol)2-(2-碘乙基)噻吩的二甲基甲酰胺(200ml)溶液，再于室温下搅拌4小时。将反应混合物注入冰冷却的10％盐酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)进行纯化，得到53.1g(65％)为无色油状物的标题化合物。
红外吸收光谱νmax cm-1(CHCl3)：2986，1726，1271，1252
质谱(FAB)m/z：285((M+H)+)。
实施例1(b)
2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸一乙酯
将52.7g(0.19mol)实施例1(a)中得到的2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸二乙酯溶解于乙醇(240ml)和水(80ml)中，在冰冷却条件下，加入11.4g(0.20mol)氢氧化钾，搅拌2小时。再以1小时间隔分3次加入5.7g(0.1mol)氢氧化钾，共搅拌6小时。加入水(300ml)和冰冷却的10％盐酸(500ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-0∶1)进行纯化，得到28.6g(60％)为淡黄色油状物的标题化合物。
红外吸收光谱νmax cm-1(CHCl3)：2987，1732，1712，1251，1109
质谱(FAB)m/z：257((M+H)+)。
实施例1(c)
2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯
将19.0g(74.3mmol)实施例1(b)中得到的2-甲基-2-(2-噻吩基)乙基丙二酸一乙酯溶解于苯(450ml)中，加入11.4ml(81.7mmol)三乙胺和17.6ml(81.7mmol)二苯基磷酰叠氮，在室温下搅拌10分钟，然后再于80℃搅拌1.5小时。随后在同一温度下，用30分钟缓慢滴加60.3ml(1.49mol)甲醇，再搅拌8小时。将反应混合物注入水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-4∶1)进行纯化，得到14.7g(69％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，6.90(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)，5.69(1H，brs)，4.19(2H，q.J＝7.3Hz)，3.66(3H，s)，2.84(2H，dd，J ＝10.5，10.5Hz)，2.64(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝10.5，8.4Hz)，1.61(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)
红外吸收光谱νmax cm-1(CHCl3)；3417，2987，1719，1503，1453，1081
质谱(FAB)m/z：286((M+H)+)。
实施例1(d)
2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁-1-醇
将14.7g(51.6mmol)实施例1(c)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁酸乙酯溶解于乙醇(150ml)和四氢呋喃(100ml)中，加入5.07g(0.13mol)硼氢化钠和5.68g(0.13mol)氯化锂，在氮气气氛、室温下搅拌过夜。第二天早上，同样加入5.07g(0.13mol)硼氢化钠和5.68g(0.13mol)氯化锂，在氮气气氛、室温下再搅拌过夜。将与此相同的操作再进行2日。将反应混合物注入冰冷却的10％盐酸(500ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶5)进行纯化，得到11.7g(93％)为白色结晶的标题化合物。
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3406，3244，1687，1562，1264，1089
质谱(FAB)m/z：244((M+H)+)
元素分析值；(相对于C11H17NO3S的％)
计算值：C：54.30，H：7.04，N：5.76，S：13.18
实测值：C：54.18，H：6.98，N：5.78，S：13.34。
实施例1(e)
2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-醇
将11.7g(48.0mmol)实施例1(d)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(2-噻吩基)丁-1-醇溶解于二甲基甲酰胺(120ml)中，在冰冷却下加入10.8g(60.8mmol)N-溴琥珀酰亚胺，在氮气气氛、室温下搅拌4小时。将反应混合物注入冰冷却的10％盐酸(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶3)进行纯化，得到12.4g(80％)为淡黄色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.84(1H，d，J＝3.7Hz)，6.57(1H，d，J＝3.7Hz)，4.80(1H，brs)，3.68(2H，m)，3.64(3H，s)，2.80(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，1.24(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3627，3436，2956，1722，1711，1513，1259，1087，1048
质谱(FAB)m/z：322((M+H)+)。
实施例1(f)
4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮
将12.4g(38.6mmol)实施例1(e)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁-1-醇溶解于二甲基甲酰胺(125ml)中，在冰冷却、氮气气氛下，加入6.50g(57.9mmol)叔丁醇钾，再于相同温度下搅拌3小时。将反应混合物注入冰冷却的10％盐酸(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶2)进行纯化，得到10.7g(95％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，5.73(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(1H，d，J＝8.6Hz)，2.84(2H，m)，1.94(2H，m)，1.41(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3211，1749，1399，1037，798
质谱(FAB)m/z：290((M+H)+)
元素分析值；(相对于C10H12NO2SBr的％)
计算值：C：41.39，H：4.17，N：4.83，S：11.05，Br：27.54
实测值：C：41.36，H：4.04，N：4.82，S：11.08，Br：27.29。
实施例1(g)
(4R)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮和(4S)-[2-(5-溴噻吩- 2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮
将实施例1(f)中得到的4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮通过制备旋光HPLC柱(ChiralCel OD、Daicel)进行光学拆分(柱，ChiralCel OD(2cmφ×25cm)；洗脱溶剂，己烷∶2-丙醇＝70∶30；流速，5ml/分钟)。先洗脱的(55分钟)是4S体，后洗脱的(77分钟)是4R体。另外，通过X射线晶体结构分析确定绝对构型。
(4S)体；[α]D 24-4.2(c 1.03，甲醇)
(4R)体；[α]D 24+4.2(c 1.00，甲醇)。
实施例1(h)
(4R)-{2-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮
将450mg(1.55mmol)实施例1(g)中得到的(4R)-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮溶解于4.5ml二甲基甲酰胺中，加入1.40g(4.65mmol)5-环己基戊-1-炔(50％二甲苯溶液)、2.16ml(15.5mmol)三乙胺、30mg(0.16mmol)碘化铜(I)和109mg(0.16mmol)二氯·二(三苯膦)合钯，在氮气气氛、80℃下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，之后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶2)进行纯化，得到456mg(82％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，5.45(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，d，J＝8.6Hz)，2.78-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，1.92-2.00(2H，m)，1.55-1.75(7H，m)，1.40(3H，s)，1.10-1..35(6H，m)，0.83-0.95(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3450，2926，2852，1758，1382，1046。
实施例1(i)
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇
将456mg(1.27mmol)实施例1(h)中得到的(4R)-{2-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮溶解于1ml四氢呋喃、2ml甲醇中，在冰冷却下，加入2ml 5N氢氧化钾水溶液，加热回流18小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)进行纯化，得到353mg(83％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.92(1H，d，J＝3.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.79(9H，m)，1.12-1.33(6H，m)，1.11(3H，s)，0.81-0.96(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：2925，2852，1449，1041
质谱(FAB)m/z：334((M+H))+)
元素分析值；(相对于C20H31NOS·0.3H2O的％)
计算值：C：70.87，H：9.40，N：4.13，S：9.46
实测值：C：70.83，H：9.21，N：4.22，S：9.64
[α]D 24-2.0(c 0.60，甲醇)。
实施例2
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-882)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.91(1H，d，J＝3.6Hz)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.34(1H，d，J＝10.7Hz)，2.82(2H，t，J＝8.5Hz)，2.40(2H，t，J＝6.9Hz)，2.18-1.92(4H，m)，1.88-1.51(8H，m)，1.47-1.38(2H，m)，1.28-1.07(9H，m)，0.93-0.78(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3327，3275，2922，2850，1611，1563，1539，1447，1065，1040，803，521
实施例3
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇(例示化合物1-824)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.32-7.26(2H，m)，7.25-7.16(3H，m)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，6.93(1H，d，J＝3.6Hz)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，2.83(2H，t，J＝8.4Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.42(2H，t，J＝7.2Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.84-1.64(2H，m)，1.50(3H，brs)，1.11(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：2931，2859，1748，1602，1584，1538，1496，1455，1191，1053，908，804，747，700，573。
实施例4
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇盐 酸盐
(例示化合物1-849)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm；8.07(3H，brs)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝3.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝3.5Hz)，4.72(1H，brs)，3.77(3H，s)，3.65(2H，s)，2.78-2.97(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，1.77-2.20(4H，m)，1.36(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3370，3009，2932，1589，1511，1245，1070，1036。
实施例5
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇马来酸 盐
(例示化合物1-833)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.18-7.25(2H，m)，6.95-7.03(2H，m)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，2.80-2.95(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，1.80-2.10(4H，m)，1.31(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3352，2940，1578，1509，1385，1367，1221，1194。
实施例6
2-氨基-2-甲基-4-[5-(联苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-742)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.65(6H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.11(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.34(1H，d，J＝10.4Hz)，2.80-2.95(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，1.13(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3335，3075，2924，1485，1463，1051，837，809，764，698。
实施例7
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丁基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-737)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.15(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，d，J＝3.3Hz)，6.70(1H，d，J＝3.3Hz)，3.99(2H，s)，3.36-3.24(2H，m)，2.92-2.81(2H，m)，2.01-1.95(2H，m)，2.65-2.26(3H，m)，1.11(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3326，3264，2926，2904，1603，1541，1468，1454，1211，1063，1033，803，701。
实施例8
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-741)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d4)δppm：7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，d，J＝3.6Hz)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，3.56-3.24(5H，m)，2.88-2.70(2H，m)，1.89-1.52(7H，m)，1.43-1.21(6H，m)，0.97(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3326，3279，2924，2850，1645，1567，1539，1448，1385，1055，826，547。
实施例9
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丙基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-]-醇
(例示化合物1-736)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，d，J＝3.5Hz)，6.76(1H，d，J＝3.5Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.38(1H，d，J＝10.7Hz)，2.93-2.80(2H，m)，2.69-2.58(2H，m)，1.83-1.59(4H，m)，1.10(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3323，3267，2959，2929，2869，1611，1540，1510，1468，1213，1066，1035，816，804，510。
实施例10
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-丙氧基苯基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-740)
用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.37(2H，d，J＝8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.7Hz)，3.35(1H，d，J＝10.7Hz)，2.92-2.78(2H，m)，1.86-1.72(4H，m)，1.09(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3329，3275，2964，2936，1604，1509，1466，1249，1065，975，832，807。
实施例11
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-98)
将175mg(0.53mmol)实施例1中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于9ml乙醇中，加入90mg10％的披钯碳，在氢气气氛下，搅拌2天。用硅藻土过滤披钯碳，然后减压馏去滤液，得到150mg(85％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.58(1H，d，J＝3.2Hz)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，1.59-1.83(9H，m)，1.12-1.32(10H，m)，1.11(3H，s)，0.81-0，89(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：2926，2853，1440，1042
质谱(FAB)m/z：338((M+H)+)
元素分析值；(相对于C20H35NOS·H2O的％)
计算值：C：67.56，H：10.49，N：3.94，S：9.01
实测值：C：67.11，H：10.03，N：3.93，S：8.88
[α]D 24-0.7(c 3.03，甲醇)。
实施例12
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-210)
使用实施例2中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，3.37(1H，d，J＝10.4Hz)，3.32(1H，d，J＝10.4Hz)，2.68-2.93(4H，m)，1.05-1.85(24H，m)，0.77-0.93(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3334，3269，3159，2922，2850，1465，1448，1060
质谱(EI)m/z：351(M+)
元素分析值；(相对于C21H37NOS的％)
计算值：C：71.74，H：10.61，N：3.98，S：9.12
实测值：C：71.47，H：10.48，N：3.98，S：9.37
[α]D 24-1.3(c1.15，甲醇)。
实施例13
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-152)
使用实施例3中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.31-7.24(2H，m)，7.20-7.14(3H，m)，6.58(1H，d，J＝2.8Hz)，6.54(1H，d，J＝3.6Hz)，3.36(1H，d，J＝10.8Hz)，3.31(1H，d，J＝10.4Hz)，2.81(2H，t，J＝8.4Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，1.84-1.56(6H，m)，1.52(3H，brs)，1.46-1.37(2H，m)，1.11(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3333，3263，2927，2852，1496，1453，1059，969，928，798，747，699，569。
实施例14
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-177)
使用实施例4中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，3.79(3H，s)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.70-2.85(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.7Hz)，1.55-1.85(6H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.11(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3333，3263，3103，2926，2852，1514，1247，1061，1029。
实施例15
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-161)
使用实施例5中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.12-7.18(2H，m)，6.92-6.98(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2h，s)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，2.70-2.90(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，1.88-2.03(2H，m)，1.57-1.70(4H，m)，1.28-1.42(5h，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：2929，2854，1578，1509，1464，1387，1356，1223。
实施例16
2-氨基-2-甲基-4-{5-[2-(联苯-4-基)乙基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-44)
使用实施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(联苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.25-7.65(9H，m)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.59(1H，d，J＝3.5Hz)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，3.06-3.16(2H，m)，2.95-3.04(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，1.12(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3333，3265，2924，2852，1598，1486，1448，1059，798，695。
实施例17
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-1331)
将126mg(0.41mmol)实施例1中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于2ml甲醇中，加入2ml6N硫酸，加热回流4小时。用1N氢氧化钠水溶液将反应液调节成碱性后，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，然后减压馏去溶剂，得到130mg(91％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.84(1H，d，J＝3.7Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.34(1H，d，J＝10.4Hz)，2.78-2.98(4H，m)，1.13(3H，brs)，0.8-1.9(19H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3332，3267，3134，2922，2851，1647，1457，1057
质谱(EI)m/z：351(M+)
元素分析值；(相对于C20H33NO2S的％)
计算值：C：68.33，H：9.46，N：3.98，S：9.12
实测值：C：67.99，H：9.48，N：3.92，S：9.11
[α]D 24-2.1(c 1.03，甲醇)。
实施例18
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-1357)
使用实施例2中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例17同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.53(1H，d，J＝3.9Hz)，6.63(1H，d，J＝3.9Hz)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.34(1H，d，J＝10.5Hz)，2.80-2.95(4H，m)，1.33(3H，brs)，0.8-1.9(21H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3149，2922，2851，1654，1460，1059，922
质谱(EI)m/z；365(M+)
元素分析值；(相对于C21H35NO2S的％)
计算值：C：69.00，H：9.65，N：3.83，S：8.77
实测值：C：68.74，H：9.50，N：3.83，S：8.85
[α]D 24-1.3(c 1.15，甲醇)。
实施例19
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐
(例示化合物1-1344)
使用实施例3中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例17同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.71(1H，d，J＝4.0Hz)，7.28-7.20(2H，m)，7.20-7.10(3H，m)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，3.62(1H，d，J＝7.6Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)，3.04-2.88(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，2.15-2.04(1H，m)，2.04-1.92(1H，m)，1.78-1.62(4H，m)，1.32(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3378，2927，1648，1588，1562，1504，1456，1230，1067，827，748，598，578。
实施例20
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-1348)
使用实施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，与实施例17同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(1H，d，J＝3.7Hz)，7.08-7.17(2H，mm)，6.90-7.00(2H，m)，6.83(1H，d，J＝3.7Hz)，3.39(1H，d，J＝10.4Hz)，3.33(1H，d，J＝10.4Hz)，2.80-2.98(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.90(6H，m)，1.12(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3178，2935，2858，1645，1455，1218，1058。
实施例21
2-氨基-2-甲基-4-[5-(联苯-4-基)乙酰基噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-1326)
使用实施例6中得到的2-氨基-2-甲基-4-[5-(联苯-4-基)乙炔基噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例17同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.64(1H，d，J＝3.7Hz)，7.52-7.60(4H，m)，7.30-7.47(5H，m)，6.86(1H，d，J＝3，7Hz)，4.18(2H，s)，3.38(1H，d，J＝10.3Hz)，3.33(1H，d，J＝10.3Hz)，2，84-2.98(2H，m)，1.70-1.87(2H，m)，1.12(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3420，2927，1654，1488，1455，1234，1058，751。
实施例22
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐
(例示化合物1-670)
实施例22(a)
4-甲基-4-{2-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮
在室温下，向0.38ml(2.58mmol)5-苯基戊-1-炔中加入500mg(1.72mmol)儿茶酚硼烷后，在60℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，在室温下向该反应液中加入5.0ml甲苯、500mg(l.72mmol)实施例1(f)中合成的4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮、119mg(0.17mmol)二氯·二(三苯膦)合钯、0.83ml(20％乙醇溶液)乙醇钠。将其在60℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠。将其用乙酸乙酯萃取，用水、饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后减压馏去溶剂。将残余物通过制备薄层层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到378mg(68％)标题化合物。
实施例22(b)
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐
通过将370mg(1.15mmol)实施例22(a)中得到的4-甲基-4-{2-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮与实施例1(i)一样进行水解，得到205mg(0.69mmol)2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇。将其按照通常的马来酸盐的制作方法，制得160mg(34％)马来酸盐形式的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.83-7.70(2H，m)，7.38-7.12(5H，m)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)，6.71(1H，d，J＝3.5Hz)，6.50(1H，d，J＝15.6Hz)，6.02(2H，s)，5.96-5.83(1H，m)，5.52(2H，brs)，5.36-5.10(1H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.83-2.58(4H，m)，2.28-2.15(2H，m)，1.88-1.63(4H，m)，1.18(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3026，2932，1579，1497，1386，1357，1194，1075，1012，865，699，570。
实施例23
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-657)
与实施例22同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.64(1H，d，J＝3.5Hz)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，5.95-5.88(1H，m)，3.36(1H，d，J＝10.5Hz)，3.31(1H，d，J＝10.5Hz)，2.86-2.73(2H，m)，2.29-2.08(2H，m)，1.83-1.55(8H，m)，1.52-1.33(4H，m)，1.30-1.12(6H，m)，1.11(3H，s)，0.92-0.79(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3328，3275，2921，2850，1610，1447，1225，1066，1038，957，804，504。
实施例24
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-烯基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐
(例示化合物1-683)
与实施例22同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.90-7.69(2H，m)，6.77(1H，d，J＝3.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.4Hz)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，6.04(2H，s)，5.92-5.84(1H，m)，5.55(1H，brs)，3.49-3.32(2H，m)，2.85-2.71(2H，m)，2.18-2.06(2H，m)，1.96-1.53(8H，m)，1.42-1.03(14H，m)，0.93-0.78(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3042，2924，2851，1695，1577，1533，1493，1477，1387，1362，1351，1210，1074，866。
实施例25
2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐
(例示化合物2-185)
实施例25(a)
4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-甲醛
将18.1g(126mmol)5-苯基戊-1-炔溶解于100ml四氢呋喃中，向其中加入溶解于200ml四氢呋喃中的18.7g(98mmol)4-溴噻吩-2-甲醛、150ml(1.07mol)三乙胺、962mg(5.05mmol)碘化铜(I)、3.54g(5.04mmol)二氯·二(三苯膦)合钯，在氮气气氛、50℃下搅拌4小时。过滤反应液，然后减压馏去滤液。向残余物中加入醚，用水、饱和盐水进行洗涤。用无水硫酸钠干燥醚层，然后减压馏去溶剂。残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-10∶1)纯化，得到19.4g(78％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：9.88(1H，s)，7.72(1H，s)，7.71(1H，s)，7.35-7.27(2H，m)，7.24-7.16(3H，m)，2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，1.98-1.88(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：2238，1679，1440，1234，1157，858，748，700，665，620
质谱(FAB)m/z：255((M+H)+)。
实施例25(b)
[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]甲醇
将15.0g(59.0mmol)实施例25(a)中得到的4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-甲醛溶解于150ml甲醇中，在冰冷却条件下，加入2.29g(60.5mmol)硼氢化钠。在冰冷却条件下，搅拌25分钟，然后减压馏去溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，之后减压馏去溶剂，得到15.2g(99％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.34-7.27(3H，m)，7.24-7.17(3H，m)，6.98(1H，s)，4.78(2H，d，J＝5.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.77(1H，t，J＝5.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3346，3028，2940，2861，2235，1602，1496，1455，1355，1182，1141，1013，844，748，700，626
质谱(FAB)m/z：256(M+)。
实施例25(c)
[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙腈
将4.68g(18.3mmol)实施例25(b)中合成的[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]甲醇溶解于70ml四氢呋喃中，在冰冷却条件下，滴加20ml溶解了0.69ml(7.30mmol)三溴化磷的四氢呋喃。滴加结束后，在冰冷却、氮气气氛下搅拌10分钟。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后减压馏去溶剂。将残余物溶解于120ml乙腈中，在冰冷却条件下，加入2.85g(18.3mmol)氰化四乙基铵，在氮气气氛、室温下搅拌1小时。将反应液倒入5％碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，然后减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-15∶1)纯化，得到3.21g(66％)标题化合物。
核磁共振波谱(270MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.35(6H，m)，7.03(1H，s)，3.86.(2H，s)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，1.83-1.98(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3691，2946，2236，1603，1497，1454，1416，1361。
实施例25(d)
2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙醇
将3.21g(12.1mmol)实施例25(c)中得到的[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙腈溶解于15ml乙醇中，在冰冷却条件下，加入溶解于15ml水中的1.70g(30.2mmol)氢氧化钾，加热回流2小时。用1N盐酸将反应液调节成酸性后，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于15ml四氢呋喃中，加入1.69ml(12.1mmol)三乙胺。之后，在冰冷却下，向反应液中滴加15ml溶解了1.21ml(12.7mmol)氯甲酸乙酯的四氢呋喃，在冰冷却、氮气气氛下搅拌30分钟。过滤该反应液，然后在冰冷却条件下，将所得滤液缓慢加入2.29g(60.5mmol)硼氢化钠的水溶液(10ml)中，在室温下搅拌3天。将反应液冷却后，用1N盐酸将其调节成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用1N氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-4∶1)纯化，得到2.74g(84％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.30(6H，m)，6.86(1H，s)，3.85(2H，t，J＝6.2Hz)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，1.85-1.95(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3620，2947，1732，1603，1497，1454，1359，1250，1046。
实施例25(e)
2-(2-碘乙基)-4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩
使用2.69g(9.95mmol)实施例25(d)中得到的2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙醇，与实施例1(g)同样操作，制得3.45g(91％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.30(6H，m)，6.84(1H，s)，3.30-3.35(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，t，J＝7.0Hz)，1.85-1.95(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：2946，2863，1603，1497，1454，1429，1360，1172。
实施例25(f)
2-甲基-2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙基丙二酸一乙酯
将1.57g(9.02mmol)甲基丙二酸二乙酯溶解于30ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却条件下，加入0.38g(9.47mmol)氢化钠，之后在室温、氮气气氛下搅拌1小时。然后在冰冷却条件下，向反应液中滴加30ml溶解了实施例25(e)中所得2-(2-碘乙基)-4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩的二甲基甲酰胺，在室温、氮气气氛下搅拌4小时。将反应液冷却后，用1N盐酸将其调节成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用1N氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝50∶1-20∶1)部分纯化。将所得混合物溶解于9ml乙醇、1ml水中，在冰冷却条件下，加入0.80g(14.3mmol)氢氧化钾，在室温下搅拌3天。用1N盐酸将反应液调节成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，得到1.02g(28％)标题化合物。
核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.30(6H，m)，6.79(1H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，2.60-2.85(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.32(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，1.53(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3509，2944，1732，1713，1455，1377，1254，1181，1113。
实施例25(g)
2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酸乙酯
使用0.99g(2.48mmol)实施例25(f)中得到的2-甲基-2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]乙基丙二酸一乙酯，与实施例1(j)同样操作，制得0.85g(80％)标题化合物。
核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.30(5H，m)，7.13(1H，s)，6.75(1H，s)，5.69(1H，brs)，4.15-4.33(2H，m)，3.66(3H，s)，2.50-2.80(5H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.23(1H，m)，1.87-1.93(2H，m)，1.60(3H，s)，1.25-1.30(3H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3417，2987，2945，1719，1504，1453，1323，1077。
实施例25(h)
4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮
将0.82g(1.92mmol)实施例25(g)中得到的2-甲氧羰基氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酸乙酯溶解于15ml乙醇、10ml四氢呋喃中，在冰冷却条件下，加入0.24g(5.75mmol)氯化锂、0.22g(5.75mmol)硼氢化钠，在氮气气氛、70℃下搅拌2小时。将反应液冷却后，用1N盐酸将其调节成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)纯化，得到0.65g(96％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.35(6H，m)，6.79(1H，s)，5.38(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.08(1H，d，J＝8.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，1.85-2.00(4H，m)，1.41(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3450，2978，2945，1757，1497，1401，1382，1249，1046。
实施例25(i)
2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐
将200mg(0.57mmol)实施例25(h)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮溶解于1ml四氢呋喃、2ml甲醇中，在冰冷却条件下，加入2ml 5N氢氧化钾水溶液，加热回流18小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物溶解于2ml 1，4-二噁烷中，在冰冷却条件下，加入4N盐酸二噁烷溶液，馏去溶剂，然后用乙醚洗涤得到的白色固体，干燥，得到165mg(80％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.15-7.30(6H，m)，6.84(1H，s)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，3.52(1H，d，J＝11.5Hz)，2.80-2.95(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，1.82-2.10(4H，m)，1.32(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3351，3027，2928，1594，1509，1455，1389，1062。
实施例26
2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐
(例示化合物2-39)
实施例26(a)
4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮
将174mg(0.49mmol)实施例25(h)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮溶解于9ml乙醇中，加入90mg 5％披钯碳，在氢气气氛下搅拌4小时。用硅藻土过滤催化剂，之后减压馏去滤液。残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到164mg(93％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.25-7.30(2H，m)，7.15-7.20(3H，m)，6.70(1H，s)，6.63(1H，s)，5.33(1H，brs)，4.18(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，d，J＝8.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.53(2H，t，J＝7.7Hz)，1.93-2.02(2H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.35-1.45(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3451，2977，2934，2858，1757，1400，1382，1045。
实施例26(b)
2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐
使用136mg(0.38mmol)实施例26(a)中得到的4-甲基-4-{2-[4-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]}乙基噁唑烷-2-酮，与实施例25(i)同样操作，得到107mg(76％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.10-7.30(5H，m)，6.63(1H，s)，6.61(1H，s)，3.66(2H，s)，2.80-2.95(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.7Hz)，2.47(2H，t，J＝7.7Hz)，2.00-2.18(2H，m)，1.52-1.67(4H，m)，1.25-1.45(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3223，2929，2887，1606，1525，1455，1400，1054。
实施例27
2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐(例示化合物2-343)
将178mg(0.49mmol)实施例26(i)中得到的2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇盐酸盐溶解于2ml甲醇中，加入2ml 6N硫酸，加热回流4小时。将反应液用1N氢氧化钠水溶液调节成碱性后，用二氯甲烷萃取。经无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，之后减压馏去溶剂。将残余物溶解于2ml1，4-二噁烷中，在冰冷却条件下，加入4N盐酸二噁烷溶液，馏去溶剂，然后用乙醚洗涤得到的白色固体，干燥得到100mg(53％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：8.14(1H，s)，7.29(1H，s)，7.10-7.27(5H，m)，3.63(1H，d，J＝11.6Hz)，3.53(1H，d，J＝11.6Hz)，2.85-3.00(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，1.92-2.13(2H，m)，1.67-1.75(4H，m)，1.33(3H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3361，3026，2939，1666，1591，1456，1154，1072。
实施例28
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐
(例示化合物1-1909)
使用外消旋体4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-乙基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：6.90(1H，d，J＝3.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.7Hz)，3.57(1H，d，J＝11.7Hz)，2.75-2.90(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.0Hz)，1.88-2.06(2H，m)，1.52-1.82(9H，m)，1.12-1.37(6H，m)，0.85-1.04(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3191，2922，2851，1576，1521，1386，1362，1193，1068
实施例29
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐(例示化合物1-1764)
使用实施例28中得到的2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：6.64(1H，d，J＝3.7Hz)，6.57(1H，d，J＝3.7Hz)，6.25(2H，s)，3.61(1H，d，J＝11.8Hz)，3.57(1H，d，J＝11.8Hz)，2.70-2.87(4H，m)，1.88-2.05(2H，m)，1.66-1.82(9H，m)，1.10-1.38(10H，m)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81-0.93(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3196，2923，2852，1581，1523，1385，1368，1193，1067，1016
实施例30
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐(例示化合物1-2097)
使用实施例28中得到的2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例17同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.72(1H，d，J＝3.7Hz)，6.99(1H，d，J＝3.7Hz)，6.25(2H，s)，3.63(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.6Hz)，2.85-3.02(4H，m)，1.94-2.12(2H，m)，1.60-1.83(9H，m)，1.10-1.42(8H，m)，1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，0.82-0.96(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3395，2922，2851，1654，1582，1520，1458，1385，1370，1203，1067
实施例31
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来 酸盐
(例示化合物1-1072)
使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：6.93(1H，d，J＝3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.25(2H，s)，3.57-3.67(3H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.32-3.42(1H，m)，2.78-2.95(2H，m)，2.63(2H，t，J＝6.7Hz)，1.50-2.10(7H，m)，1.17-1.37(8H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3394，2932，2858，1583，1506，1386，1367，1194，1104
实施例32
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-1729)
使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.40(1H，d，J＝10.9Hz)，3.36(1H，d，J＝10.9Hz)，2.91-2.79(2H，m)，1.90-1.68(8H，m)，1.41-1.08(5H，m)，1.11(3H，s)
实施例33
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-1744)
使用4-[2-(5-溴噻吩-2-基)]乙基-4-甲基噁唑烷-2-酮作原料，与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.51-7.27(7H，m)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.6Hz)，5.06(2H，s)，3.44-3.38(2H，m)，2.91-2.80(2H，m)，1.86-1.74(2H，m)，1.11(3H，s)
实施例34
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 马来酸盐
(例示化合物1-1063)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，4.89(2H，s)，6.25(2H，s)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3338，3211，3006，2923，2229，1583，1511，1372，1228，1018
实施例35
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]噻吩-2-基}丁-1-醇马 来酸盐
(例示化合物1-391)
使用实施例34中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇马来酸盐，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.88-2.10(4H，m)，2.25(3H，s)，2.77-2.92(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，6.25(2H，s)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.65(1H，d，J＝3.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3412，3028，2947，2926，1577，1513，1387，1357，1239，1055
实施例36
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 草酸盐
(例示化合物1-2276)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.31(3H，s)，2.82-2.96(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.7Hz)，3.60(1H，d，J＝11.7Hz)，4.90(2H，s)，6.73-6.85(4H，m)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16(1H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：2923，2575，2226，1621，1583，1559，1489，1290，1255，1154，1045
实施例37
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 马来酸盐
(例示化合物1-1064)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD30D)δppm：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7，6Hz)，2.80-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.89(2H，s)，6.25(2H，s)，6.77(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3385，2959，2928，2226，1581，1510，1384，1232，1020
实施例38
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 马来酸盐
(例示化合物1-1068)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.42(3H，s)，2.81-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.92(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3401，2984，2918，2227，1575，1492，1376，1237，1011
实施例39
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁- 1-醇富马酸盐
(例示化合物1-2285)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD30D)δppm：1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3，51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.75(6H，s)，4.89(2H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，6.43(2H，d，J＝2.2Hz)，6.69(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3382，2936，2222，1682，1601，1476，1205，1152，1066
实施例40
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁- 1-醇马来酸盐
(例示化合物1-2284)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm ：1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，，m)，2.81-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝11.4Hz)，3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，4.88(2H，s)，6.25(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，6.66(1H，d，J＝2.7Hz)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3361，2934，2221，1581，1512，1385，1369，1228，1196，1023
实施例41
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-2288)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.07(3H，s)，1.68-1.82(2H，m)，2.56(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.33(1H，d，J＝11.0Hz)，3.36(1H，d，J＝11.0Hz)，5.05(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3351，3315，3287，2916，2878，2734，2229，1673；1599，1376，1364，1253，1174
实施例42
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-羧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 盐酸盐
(例示化合物1-2289)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，5.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝3.7Hz)，7.05-7.11(3H，m)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3383，3064，2226，1699，1604，1508，1379，1233，1170，1002
实施例43
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 马来酸盐
(例示化合物1-2283)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，3.77(3H，s)，4.91(2H，s)，6.25(2H，s)，6.52-6.61(3H，m)；6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，t，J＝8.4Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3005，2940，2223，1583，1493，1387，1362，1284，1191，1153，1080，1045，1020，866，813，758，687，565
实施例44
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 马来酸盐
(例示化合物1-1139)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.87-2.10(2H，，m)，2.26(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，6.25(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，d，J＝3.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3032，2925，2596，1578，1513，1388，1359，1293，1244，1205，1176，1079，1039，867，812，509
实施例45
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-1135)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.15(3H，s)，1.72-1.89(2H，m)，2.22(3H，brs)，2.88(2H，t，J＝6.8H)，2.76-2.93(2H，m)，3.37(1H，d，J＝10.8Hz)，3.42(1H，d，J＝10.8Hz)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84-6.90(2H，m)，6.93-7.03(3H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3356，3296，3090，2971，2950，2916，2896，2877，2812，2735，1589，1506，1465，1389，1289，1245，1219，1203，1154，1085，1039，974，923，831，819，742，568，523，509
实施例46
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1- 醇马来酸盐
(例示化合物1-2278)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.31(3H，s)，1.90-2.09(2H，m)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，2.812.94(2H，m)，3.31(1H，s)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.87(2H，s)，6.25(2H，s)，6.70-6.78(3H，m)，7.01-7.04(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3353，3022，2971，2923，2226，1579，1500，1385，1368，1287，1249，1205，1165，1120，1077，1039，930，865，806，713，573，446
实施例47
(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇酒石酸盐
(例示化合物1-2395)
实施例47(a)
(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐
将730g(34.6mmol)实施例56中得到的85％ee的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)]乙基噁唑烷-2-酮溶解于35ml四氢呋喃和70ml甲醇中，在冰冷却条件下，加入70ml 5N氢氧化钾水溶液，在80℃搅拌2天。向反应液中加入二氯甲烷，用水洗涤。将二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将6.20g所得残余物溶解于60ml乙醇中，加入5.19g(34.6mmol)D-(-)-酒石酸的50ml乙醇溶液，过滤得到析出的沉淀，得到756g粗制的标题化合物。用75ml乙醇和50ml水对7.54g所得粗制目标化合物进行重结晶，得到5.89g(98％ee)的标题化合物。再次用60ml乙醇和54ml水对5.88g所得目标化合物进行重结晶，得到5.11g(57％、99.7％ee)的标题化合物。
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3400，3218，3126，2937，2596，1599，1530，1400，1124，1077，715
元素分析值；(相对于C9H15NOS·0.5C4H4O6的％)
计算值：C，50.95；H，6.61；N，5.40；S，12.36
实测值：C，50.68；H，6.91；N，5.38；S，12.48
[α]D 24-14(c 1.00，H2O)
实施例47(b)
(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酯
在冰冷却下，向5.11g(19.6mmol)实施例47(a)中所得的(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇1/2D-(-)-酒石酸盐中加入30ml 1N氢氧化钠水溶液，使其成为游离形式后，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到3.55g(98％)(2R)-氨基-2-甲基-4-噻吩-2-基丁-1-醇。向1.51g(8.15mmol)所得(2R)-氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁-1-醇中加入30ml吡啶，在冰冷却下，向其中加入1.95ml(20.7mmol)乙酸酐、200mg(1.64mmol)4-(二甲基氨基)比啶。在氮气气氛、室温下搅拌2.5小时。将反应液在冰冷却下倒入150ml 1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸、饱和盐水依次洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)纯化，得到2.15g(98％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，s)，1.93(3H，s)，1.94-2.10(1H，m)，2.10(3H，s)，2.24-2.38(1H，m)，2.85(2H，t，J＝8.0Hz)，4.18(1H，d，J＝11.6Hz)，4.32(1H，d，J＝11.6Hz)，5.39(1H，brs)，6.81(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3265，3079，2933，2862，1735，1638，1559，1472，1441，1374，1318，1241，1179，1039，701，616
实施例47(c)
(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯
将1.81g(6.70mmol)实施例47(b)中得到的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁酯溶解于20ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却条件下，加入1.27g(7.11mmol)N-溴琥珀酰亚胺，在氮气气氛、冰冷却下搅拌10分钟，于室温下搅拌一昼夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)纯化，得到2.32g(99％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ1.35(3H，s)，1.95(3H，s)，1.95-2.08(1H，m)，2.10(3H，s)，2.24-2.37(1H，m)，2.76(2H，t，J＝8.4Hz)，4.15(1H，d，J＝11.2Hz)，4.30(1H，d，J＝11.2Hz)，5.39(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3300，3076，2980，2937，1740，1657，1544，1466，1446，1373，1242，1045，794，604
实施例47(d)
(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇酒石酸盐
向3-苯基-1-丙醇(1ml)中加入钠(0.06g，2.6mmol)，慢慢升温，在80℃至90℃下搅拌3小时。放冷，向其中加入实施例47(c)中得到的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯(0.177g，0.51mmol)、碘化钾(0.8mg，0.005mmol)和氧化铜(II)(21.0mg，0.26mmol)，在90℃搅拌19小时。冷却后，将反应液用硅胶柱层析(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，10∶1∶0-100∶10∶1，V/V/V)和碱性硅胶柱层析(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇，100∶1，V/V)进行纯化，得到(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇(9.1mg，收率6％)。
将所得(2R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯基丙氧基)噻吩-5-基]丁-1-醇(15.2mg，0.048mmol)溶解于甲醇(1ml)中，加入酒石酸(4.5mg，0.049mmol)，在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩，向其中加入乙酸乙酯，过滤得到析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到目标化合物(18.5mg，95％)。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.30(3H，s)，1.86-2.07(4H，m)，2.68-2.79(4H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.6Hz)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，6.00(1H，d，J＝3.7Hz)，6.44(1H，d，J＝3.7Hz)，7.14-7.28(5H，m)
质谱(ESI)m/z：342(M+Na)+，320(M+H)+。
实施例48
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 草酸盐
(例示化合物1-2287)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.31(3H，s)，1.88-2.10(2H，m)，2.60(3H，s)，2.82-2.95(2H，m)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，5.02(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.26(1H，m)，7.44(1H，m)，7.61-7.67(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3346，3213，2929，2224，1679，1595，1582，1277，1205，721
实施例49
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐
(例示化合物1-824)
实施例49(a)
(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯
将1.60g(4.59mmol)实施例47(c)中合成的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯溶解于16ml二甲基甲酰胺中，加入1.99g(13.8mmol)5-苯基戊-1-炔、6.40ml(45.9mmol)三乙胺、175mg(0.92mmol)碘化铜(I)和322mg(0.46mmol)二氯·二(三苯膦)合钯，在氮气气氛、80℃下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-2∶3)纯化，得到1.41g(75％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ1..36(3H，s)，1.85-2.05(3H，m)，1.94(3H，s)，2.10(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.43(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70-3.80(4H，m)，4.17(1H，d，J＝11.2Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，5.38(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.42(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)：3443，2946，2862，1737，1681，1511，1374，1251，1042
实施例49(b)
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐
将1.40g(3.40mmol)实施例49(a)中得到的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯溶解于14ml四氨呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入1.43g(34.0mmol)氢氧化锂·一水合物，在50℃搅拌4小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0-10∶1∶0.1)纯化，得到1.11g(100％)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇。将360mg(1.10mmol)所得(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于甲醇中，加入99mg(1.10mmol)草酸，用甲醇对析出的结晶进行重结晶，得到394mg(86％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.31(3H，s)，1.82-2.10(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80-2.95(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.30(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3383，3106，3026，2980，2942，2622，2514，1721，1609，1539，1198，699
质谱(FAB)m/z：328(M+H)+(游离形式)
元素分析值；(相对于C20H25NOS·C2H2O4·0.2H2O的％)
计算值：C，62.75；H，6.55；N，3.32；S，7.61
实测值：C，62.50；H，6.29；N，3.39；S，7.70
[α]D 26-0.9(c 1.00，甲醇)
实施例50
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐
(例示化合物1-1344)
将387mg(1.18mmol)实施例49中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于4ml甲醇中，加入4ml 6N硫酸，加热回流4小时。将反应液冷却至0℃后，用1N氢氧化钠水溶液将其调节成碱性(pH 14)，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，将残余物经硅胶层析(ChromatorexNH(100-200目))(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶0-50∶1)纯化，得到336mg(82％)(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇。将其溶解于甲醇中，加入88mg(097mmol)草酸，用甲醇对所得结晶进行重结晶，得到332mg(78％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.19(3H，s)，1.55-1.67(4H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.60(2H，t，J＝6.7Hz)，2.83-2.96(4H，m)，3.40(1H，d，J＝11.3Hz)，3.47(1H，d，J＝11.3Hz)，7.00(1H，d，J＝3.7Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.80(1H，d，J＝3.7Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3126，2942，2657，1915，1718，1649，1609，1547，1445，1205，700
质谱(FAB)m/z：346(M+H)+(游离形式)
元素分析值；(相对于C20H27NO2S·C2H2O4·0.5H2O的％)
计算值：C，59.44；H；6.80；N，3.15；S，7.21
实测值：C，59.62；H，6.53；N，3.31；S，7.43
实施例51
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐
(例示化合物1-152)
将337mg(0.82mmol)实施例49(a)中得到的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁酯溶解于17ml甲醇中，加入170mg 10％披钯碳，在氢气气氛下搅拌16小时。用硅藻土滤去催化剂后，减压馏去滤液，得到318mg(93％)(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁酯。将298mg(0.72mmol)所得(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁酯溶解于6ml四氢呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入301mg(7.17mmol)氢氧化锂·一水合物，在50℃搅拌6小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将243mg残余物溶解于甲醇中，加入65mg(0.72mmol)草酸，过滤得到析出的结晶，得到251mg(83％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.31(3H，s)，1.32-1.42(2H，m)，1.58-1.70(4H，m)，1.88-2.08(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，2.75-2.91(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.19-7.27(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3458，3134，2929，2855，2595，1724，1642，1543，1219，710cm-1
实施例52
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草 酸盐(例示化合物1-2273)
实施例52(a)
(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(3-羟基丙炔基)噻吩-2-基]丁酯
将1.38g(3.95mmol)实施例47(c)中合成的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯溶解于20ml二甲基甲酰胺中，加入0.69ml(11.9mmol)炔丙醇、5.60ml(40.1mmol)三乙胺、76mg(0.40mmol)碘化铜(I)和276mg(0.39mmol)二氯·二(三苯膦)合钯，在氮气气氛、80℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶3)纯化，得到685mg(54％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)：δ1.35(3H，s)，1.91(1H，，brs)，1.94(3H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.10(3H，s)，2.27-2.35(1H，m)，2.752.82(2H，m)，4.16(1H，d，J＝11.2Hz)，4.31(1H，d，J＝11.2Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，brs)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱ν，maxcm-1(KBr)：3295，3077，2981，2217，1740，1644，1556，1373，1251，1028
实施例52(b)
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇草 酸盐
将285mg(0.88mmol)实施例52(a)中合成的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-[5-(3-羟基丙炔基)噻吩-2-基]丁酯和136mg(1.06mmol)4-氯苯酚溶解于5ml无水四氢呋喃中，在冰冷却下加入230mg(1.32mmol)偶氮二甲酸二乙酯和346mg(1.32mmol)三苯膦，在室温下搅拌4小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，将残余物经硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶3)纯化，得到195mg(51％)为淡黄色油状物的(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁酯。将其溶解于6ml四氢呋喃∶甲醇∶水＝1∶1∶1的溶液中，加入370mg(8.82mmol)氢氧化锂·一水合物，在50℃搅拌6小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将175mg(0.50mmol)残余物溶解于5ml乙酸乙酯中，加入45mg(0.50mmol)草酸，过滤得到析出的结晶，得到198mg(86％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(40OMHz，DMSO-d6)：δ1.18(3H，s)，1.7-2.0(2H，m)，2.84(2H，t，J＝8.7Hz)，3.43.(2H，m)，5.07(2H，s)，6.83(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.6Hz)，7.37(2H，d，J＝9.0Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3416，1719，1597，1490，1375，1241，1201，1092，1006，830
质谱(FAB)m/z：350(M+H)+(游离形式)
元素分析值；(相对于C20H27NO2S·C2H2O4的％)
计算值：C，54.61；H，5.04；N，3.18；S，7.29；Cl，8.06
实测值：C，54.61；H，5.04；N，3.01；S，7.16；Cl，7.77
实施例53
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(1-羟基-5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐(例示化合物1-1686)
将130mg(0.38mmol)实施例50中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇溶解于3ml甲醇中，在冰冷却下加入17mg(0.45mmol)硼氢化钠，在室温下搅拌1小、时。在冰冷却下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于甲醇中，加入34mg(0.38mmol)草酸，减压馏去溶剂。向其中加入3ml乙醇，过滤获得沉淀，得到95mg(58％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)；δ1.25-1.50(2H，m)，1.30(3H，s)，1.58-1.68(2H，m)，1.70-2.08(4H，，m)，2.52-2.64(2H，m)，2.80-2.94(2H，m)，3.53(1H，d，J＝11.7Hz)，3.59(1H，d，J＝11.7Hz)，4.74(1H，t，J＝6.8Hz)，6.69(1H，d，J＝3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝3.6Hz)，7.08-7.27(5H，m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3357，2933，2857，1579，1496，1454，1310，1070，699
实施例54
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐
(例示化合物1-756)
与实施例49一样，使用(2R)-乙酸乙酰基氨基-2-甲基-4-(5-溴噻吩-2-基)丁酯和4-苯基丁-1-炔，制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，.CD3OD)：δ1.31(3H，s)，1.88-2.09(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78-2.93(4H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，6.72(1H，d，J＝3.6Hz)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.16-7.31(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3204，3110，3026，2981，2929，2887，1719，1608，1541，1202，699
实施例55
(2R)-氨基-2-甲基-4-(5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐(例示化合物1-1330)
与实施例50一样，使用实施例54中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)：δ1.19(3H，s)，1.82-1.98(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.85-2.97(4H，m)，3.39(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝11.7Hz)，7.00(1H，d，J＝3.8Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.76(1H，d，J＝3.8Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3410，3210，2941，2653，2576，1665，1641，1530，1452，1325
实施例56
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-743)
与实施例1同样操作，得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ0.87-0.99(2H，m)，1.08(3H，s)，1.11-1.50(6H，m)，1.62-1.81(7H，m)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74-2.88(2H，m)，3.34(1H，d，J＝11.0Hz)，3.37(1H，d，J＝11.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3334，3269，3153，2922，2851，1618，1449，1060，804
实施例57
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-71)
使用实施例56中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3Od)：δ0.80-0.95(2H，m)，1.08(3H，s)，1.10-1.40(8H，m)，1.54-1.81(9H，m)，2.68-2.87(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.9Hz)，3.37(1H，d，J＝10.9Hz)，6.53(1H，d，J＝3.2Hz)，6.58(1H，d，J＝3.2Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3333，3269，3170，2923，2850，1619，1461，1447，1059，801
实施例58
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇
(例示化合物1-1329)
使用实施例56中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例17同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ0.83-0.97(2H，m)，1.09(3H，s)，1.10-1.33(6H，m)，1.61-1.86(9H，m)，2.82-3.00(4H，m)，3.35(1H，d，J＝10.9Hz)，3.39(1H，d，J＝10.9Hz)，6.94(1H，d，J＝3.7Hz)，7.69(1H，d，J＝3.7Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3333，3268，3142，2921，2849，1648，1457，1208，1057，923，816
实施例59
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来 酸盐
(例示化合物1-1185)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ0.92-1.04(2H，m)，1.13-1.37(3H，m)，1.31(3H，s)，1，53-1.82(6H，m)，1.89-2.11(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.35(2H，d，J＝6.4Hz)，3.51(1H，d，J＝11.5Hz)，3.61(1H，d，J＝11.5Hz)，4.87(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：2924，2852，2218，1577，1496，1386，1356，1195，1089，866
实施例60
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐
(例示化合物1-400)
使用实施例31中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.15-1.35(5H，m)，1.31(3H，s)，1.50-1.80(7H，m)，1.85-2.08(4H，m)，2.73-2.92(4H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.45-3.55(3H，m)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，6.25(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：2931，2856，1577，1490，1471，1459，1388，1357，1108，1081，868
实施例61
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-463)
使用实施例45中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇，与实施例11同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.08(3H，s)，1.70-1.85(6H，m)，2.73-2.88(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.9Hz)，3.38(1H，d，J＝10.9Hz)，3.94(2H，t，J＝5.9Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.83-6.90(2H，m)，6.93-7.00(2H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3333，3268，3162，2940，2865，1509，1474，1244，1220，1060，830，763
实施例62
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇
(例示化合物1-479)
使用与实施例1h同样操作制得的(4R)-甲基-4-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]}乙基噁唑烷，按照实施例26制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.08(3H，s)，1.68-1.84(6H，m)，2.73-2.87(4H，m)，3.34(1H，d，J＝10.8Hz)，3.38(1H，d，J＝10.8Hz)，3.72(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6.0Hz)，6.58(1H，d，J＝3.1Hz)，6.60(1H，d，J＝3.1Hz)，6.81(4H，s)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3335，3273，3183，2945，2868，1514，1473，1233，1045，825，735
实施例63
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇草酸盐
(例示化合物1-1266)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.31(3H，s)，1.89-2.10(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-2.94(2H，m)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.61(1H，d，J＝11.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.8Hz)，4.57(2H，s)，6.74(1H，d，J＝36Hz)，6.94(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23-7.39(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3358，3028，2926，2544，1719，1702，1605，1496，1468，1454，1402，1279，1204，1105，806，739，720，699，500质谱(FAB)m/z：344(M+H)+(游离形式)
实施例64
(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇马来酸盐
(例示化合物1-594)
用实施例63中得到的(2R)-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇，与实施例11同样操作制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ1.31(3H，s)，1.59-1.76(4H，m)，1.88-2.08(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79-2.91(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.60(1H，d，J＝11.6Hz)，4.48(2H，s)，6.25(2H，s)，6.58(1H，d，J＝3.6Hz)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23-7.38(5H，m)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：2935，2862，1579，1496，1386，1363，1195，1104，1077，1012，875，866，804，737，698，569
质谱(FAB)m/z：348(M+H)+(游离形式)
实施例65
(2R)-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基环己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇 马来酸盐
(例示化合物1-1050)
与实施例1同样操作得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)：δ0.89，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(3H，s)，0.92-1.56，1.70-2.12(11H，m)，2.81-2.96(2H，m)，3.40-3.49，3.73-3.79(1H，m)，3.52(1H，d，J＝11.2Hz)，3.61(1H，d，J＝11.2Hz)，4.36，4.39(2H，s)，6.25(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：2927，2864，2219，1579，1508，1386，1366，1193，1093，1077，876，865，807，717，568
质谱(FAB)m/z：336(M+H)+(游离形式)
实施例66
(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮(例示化合物4-4)
实施例66(a)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇
将20.0g(97.4mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇悬浮于200ml二异丙醚中，加入163ml(0.10mol)正己酸乙烯酯和0.8g脂酶[来自假单胞菌属的固定脂酶(TOYOBO；0.67U/mg)]，在室温下剧烈搅拌2小时。过滤反应液，然后减压馏去滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)纯化，得到25.0g(85％)为无色油状物的标题化合物。
通过分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OF(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脱溶剂；正己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速：0.5ml/分钟)确定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的光学纯度。
先洗脱的(8.2分钟)是2S体，后洗脱的(10.5分钟)是2R体，确认该反应中的光学纯度为85％ee。[α]D 25-8.5(c1.86，CHCl3)
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：4.86(s，1H)，4.25(d，1H，J＝11.2Hz)，4.19(d，1H，J＝11.2Hz)，3.86(brs，1H)，3.70-3.55(m，2H)，2.36(t，2H，J＝7.4Hz)，1.68-158(m，2H)，1.44(s，9H)，1.40-1.30(m，4H)，1.25(s，3H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3415，3380，2961，2935，2874，1721，1505，1458，1392，1368，1293，1248，1168，1076
质谱(FAB)m/z：304((M+H)+)
实施例66(b)
(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛
将30.7g(0.10mol)实施例66(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇溶解于600ml二氯甲烷中，在冰冷却下加入220g 4_分子筛和43.6g(0.20mol)氯铬酸吡啶鎓，之后在室温下搅拌2小时。将反应液用乙醚稀释，然后过滤。减压馏去滤液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)纯化，得到28.8g(95％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：9.45(s，1H)，5.26(brs，1H)，4.44(d，1H，J＝11.2Hz)，4.32(d，1H，J＝11.2Hz)，2.32(t，2H，J＝7.6Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38(s，3H)，1.40-1.25(m，4H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3367，2961，2935，2874，1742，1707，1509，1458，1392，1369，1290，1274，1254，1166，1100，1078质谱(FAB)m/z：302((M+H)+)
实施例66(c)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯
将67.1g(0.15mol)溴化2-噻吩基甲基三苯鏻悬浮于750ml四氢呋喃中，向其中加入17.2g(0.15mol)叔丁醇钾，在室温、氮气气氛下搅拌20分钟。在冰冷却条件下，将溶解于250ml四氢呋喃中的23.0g(76.4mmol)实施例66(b)所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛滴加到该反应液中，滴加结束后，在冰冷却下搅拌30分钟。之后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，之后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到27.8g(96％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.32-7.26，7.16-7.14(m，1H)，7.04-7.01，7.01-6.93(m，2H)，6.63(d，0.5H，J＝16.0Hz)，6.60(d，0.5H，J＝13.6Hz)，6.10(d，0.5H，J ＝16.0Hz)，5.58(d，0.5H，J＝13.6Hz)，4.94，4.93(brs，1H)，4.40-4.10(m，2H)，2.34(t，2H，J＝7.4Hz)，1.70-1.55(m，2H)，1.57，1.50，1.44(s，9H)，1.40-1.25(m，7H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)
红外吸收光谱νmax cm-1(液膜)：3370，2961，2933，1725，1495，1456，1391，1367，1247，1167，1109，1100，1072，697质谱(FAB)m/z：381(M+)
实施例66(d)
(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]噁唑烷-2-酮
将40.5g(0.11mol)实施例66(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯溶解于150ml四氢呋喃、150ml甲醇中，在冰冷却下，向其中加入530ml 1N氢氧化钠水溶液，在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到35.0g粗产物。将该粗产物溶解于300ml四氢呋喃中，在冰冷却下加入17.8g(0.16mol)叔丁醇钾，在冰冷却下搅拌10分钟，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)纯化，得到18.0g(81％)为白色固体的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.34(d，0.5H，J＝5.1Hz)，7.19(d，0.5H，J＝5.0Hz)，7.07-6.91(m，2H)，6.74(d，0.5H，J＝16.0Hz)，6.59(d，0.5H，J＝12.5)，6.17(brs，1H)，6.06(d，0.5H，J＝16.0Hz)，5.65(d，0.5H，J＝12.5Hz)，4.41(d，0.5H，J＝8.6Hz)，4.31-4.16(m，1.5H)，1.60(s，1.5H)，1.55(s，1，5H)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3275，3110，2974，1752，1391，1376，1281，1169，1039，960，704
质谱(FAB)m/z：209(M+)
实施例66(e)
(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮
将18.0g(86.0mmol)实施例66(d)中所得的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]噁唑烷-2-酮溶解于150ml甲醇中，加入4.5g 10％披钯碳，在氢气气氛、室温下搅拌10小时。将反应液中的披钯碳用敷了一层薄硅胶的桐山漏斗过滤，减压馏去滤液。将所得固体用二乙醚洗涤后干燥，得到16.5g(91％)为白色固体的标题化合物。
通过分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OD-H(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脱溶剂；正己烷∶2-丙醇＝60∶40、流速：0.5ml/分钟)确定所得(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮的光学纯度。
先洗脱的(16.8分钟)是2S体，后洗脱的(17.6分钟)是2R体，确认该反应中的光学纯度为85％ee。[α]D 25+5.1(c 2.4，CHCl3)
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.1.5(d，1H，J＝5.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.81(d，1H，J＝3.6Hz)，5.39(brs，1H)，4.19(d，1H，J＝8.4Hz)，4.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.00-2.84(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.42(s，3H)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3283，1770，1399，1244，1043，941，846，775，706，691∶质谱(EI)m/z：211(M+)
向11g该光学纯度为85％ee的(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮中加入25ml乙酸乙酯和5.0ml正己烷，加热溶解，之后在室温下放置2小时。过滤得到析出的白色结晶，干燥，得到4.0g光学纯度为99％ee的标题化合物。
[α]D 25+7.8(c 2.0，CHCl3)
实施例67
(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮(例示化合物4-4)
实施例67(a)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁烷
将27.6g(724mmol)实施例66(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-3-丁烯溶解于450ml乙醇中，加入14.0g 10％披钯碳，在氢气气氛、室温下搅拌4日。将反应液中的披钯碳经硅藻土过滤，然后减压馏去滤液。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)纯化，得到22.1g(80％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm ：7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.80(d，1H，J＝3.6Hz)，4.53(brs，1H)，4.26-4.12(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8.4Hz)，2.34(t，2H，J＝7.6Hz)，2.26-2.16(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.31(s，3H)，1.40-1.26(m，4H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3371，2961，2933，2872，2864，1721，1502，1466，1455，1392，1367，1246，1168，1074，694，
质谱(FAB)m/z：384((M+H)+)
实施例67(b)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-丁醇
将22.0g(57.4mmol)实施例67(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)丁烷溶解于140ml四氢呋喃和280ml甲醇的混合液中，在冰冷却下向其中加入280ml1N氢氧化钠水溶液，在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，然后加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到15.5g(95％)为白色固体的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.11(d，1H，J＝5.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.81(d，1H，J＝3.6Hz)，4.64(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.74-3.60(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.44(s，9H)，1.22(s，3H)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3279，3250，3067，2973，2929，2908，2857，1679，1552，1367，1291，1245，1167，1076，1064，1009，861，851，701质谱(FAB)m/z：286((M+H)+)
实施例67(c)
(4R)-甲基-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]噁唑烷-2-酮
将15.4g(53.9mmol)实施例67(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-丁醇溶解于200ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加入9.07g(80.8mmol)叔丁醇钾，在冰冷却下搅拌10分钟，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)纯化，得到11.5g(100％)为白色固体的标题化合物。各种仪器数据均与实施例66所得物质一致。
实施例68
(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮
(例示化合物4-17)
实施例68(a)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-丁 烯
将28.2g(93.6mmol)实施例66(b)中合成的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醛和45.8g(93.6mmol)6-溴化三苯鏻苯并[b]噻吩悬浮于700ml四氢呋喃中，向其中加入11.6g(0.10mol)叔丁醇钾，在室温下搅拌30分钟。之后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到28.0g(69％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.82(d，1H，J＝9.7Hz)，7.75(d，1H，J＝8.2Hz)，7.44-7.39(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.74，5.73(d，1H，J＝12.6Hz)，6.61，6.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.87，4.69(brs，1H)，4.34-4.16，(m，2H)，2.37-2.32(m，2H)，1.67-1.15(m，20H)，0.91-0.84(m，3H).
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3440，3373，2961，2932，2872，1724，1597，1498，1457，1390，1367，1247，1167，1099，1073.质谱(FAB)m/z：431(M+)
实施例68(b)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烷
将28.0g(64.9mmol)实施例68(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烯溶解于700ml甲醇中，加入14.0g 10％披钯碳，在氢气气氛、室温下搅拌6日。将反应液中的披钯碳经硅藻土过滤，然后减压馏去滤液。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)纯化，得到24.30g(87％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(s，1H)，7.36(d，1H，J＝5.2Hz)，7.28(d，1H，J＝5.6Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，4.56(br s，1H)，4.28(d，1H，J＝11.0Hz)，4.14(d，1H，J＝11.0Hz)，2.73(t，2H，J＝8.7Hz)，2.34(t，2H，J＝7.5Hz)，1.68-1.61(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41-1.38(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.7Hz).
红外吸收光谱νmaxcm-1(液膜)：3371，2960，2933，2870，1720，1604，1501，1466，1392，1367，1248，1167，1074.
质谱(FAB)m/z：456((M+Na)+)
实施例68(c)
(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮
将24.3g(56.0mmol)实施例68(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-1-正己酰氧基-2-甲基-4-(苯并[b]噻吩-6-基)丁烷溶解于220ml四氢呋喃和110ml甲醇中，在冰冷却下向其中加入110ml 1N氢氧化钠水溶液，在冰冷却下搅拌15分钟，再于室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤二氯甲烷层。将二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到18.8g(100％)的粗产物。将所得粗产物溶解于380ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加入9.43g(84.1mmol)叔丁醇钾，在冰冷却下搅拌5分钟，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2-2∶1)纯化，得到13.8g(94％)为白色固体的标题化合物。
通过分析用旋光HPLC柱(ChiralCel AD(Daicel)、(0.46cm×25cm)、洗脱溶剂；正己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速：0.5ml/分钟)确定所得(4R)-[2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙基]-4-甲基噁唑烷-2-酮的光学纯度。
先洗脱的(15.9分钟)是4S体，后洗脱的(17.6分钟)是4R体，确认该反应中的光学纯度为80％ee。
[α]D 24+2.3(c 0.6，CHCl3)
核磁共振波谱(400MHz、CDCl3)δppm：7.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.68(s，1H)，7.38(d，1H，J＝5.7Hz)，7.29(d，1H，J＝13.0Hz)，7.18(d，1H，J＝13.6Hz)，5.91(br s，1H)，4.21(d，1H，J＝8.7Hz)，4.09(d，1H，J＝8.7Hz)，2.84-2.76(m，2H)，1.97(t，J＝8.5Hz，3H).
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)：3292，2970，2930，1749，1722，1601，1479，1461，1397，1277，1045.
质谱(EI)m/z：261(M+)
实施例69
(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇
将200mg(0.97mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-1，3-丙二醇溶解于2ml二异丙醚中，加入0.16ml(1.02mmol)正己酸乙烯酯和20mg脂酶[来自假单胞菌属的固定脂酶(TOYOBO；0.67U/mg)]，在室温下搅拌4小时。
滤去反应混合物中的不溶物后，将残余物减压浓缩，将残余物经快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-7∶3)进行纯化，得到258mg(87％)为无色油状物的标题化合物。
通过分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OF、Daicel、0.46cmφ×25cm、洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速：0.5ml/分钟)确定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的光学纯度。
先洗脱的(8.2分钟)是2S体，后洗脱的(10.5分钟)是2R体，确认该反应中的光学纯度为89％ee。
另外，通过比较研究可容易地由该化合物合成的文献(TetrahedronAsymmetry 10(1999)4653-4661)中已知的化合物，即参考例1(a)中所制备的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇的比旋光度，确定其绝对构型。
核磁共振波谱(400MHz，CD3CL3)δppm：4.89(1H，br.s)，4.24(1H，d，J＝11.2Hz)，4.19(1H，d，J＝11.2Hz)，3.66-3.54(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.57(2H，m)，1.44(9H，s)，1.39-1.22(4H，m)，1.25(3H，s)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz)
红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCL3)：3411，3380，2961，2934，1722，1504，1459，1392，1368，1292，1248，1168，1077，1015
旋光度[α]24 D：-1.1°(c＝0.81，甲醇)
实施例70
(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇
使用200mg(0.91mmol)2-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-1，3-丙二醇，与实施例69同样操作，得到252mg(87％)为无色油状物的标题化合物。
通过分析用旋光HPLC柱(ChiralCel OF、Daicel、0.46cmφ×25cm、洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇＝70∶30、流速：0.5ml/分钟)确定所得(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇的光学纯度。
先洗脱的(8.5分钟)是2S体，后洗脱的(10.7分钟)是2R体，确认该反应中的光学纯度为95％ee。
另外，通过比较研究可容易地由该化合物合成的文献(HelveticaChimica Acta 69(1986)1365-1377)中已知的化合物，即参考例5(f)中所制备的(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸的比旋光度，确定其绝对构型。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：4.78(1H，br.s)，4.28(1H，d，J＝11.1Hz)，4.13(1H，d，J＝11.1Hz)，3.72-3.67(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，1.83-1.54(4H，m)，1.44(9H，s)，1.38-1.24(4H，m)，0.95-0.86(6H，m)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3371，2966，2936，1722，1503，1460，1368，1249，1168，1086，1028，866，781旋光度[α]24 D：-2.4°(c＝0.72，甲醇)
使用实施例69或实施例70中合成的化合物，制备已知的有用化合物(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸(参考例1)、(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸(参考例2)和(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸(参考例3)。
参考例1
(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸
参考例1(a)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇
向1.5g(4.9mmol)实施例69中所制备的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇的二氯甲烷溶液(18ml)中加入4A分子筛(10.5g)，在室温下搅拌10分钟，然后加入2.1g(9.8mmol)氯铬酸吡啶鎓，搅拌1小时。
向该反应液中加入二乙醚，然后用硅胶短柱(洗脱液：二乙醚)滤去不溶物。减压馏去有机溶剂，得到1.5g残余物，将其用于随后的反应。
在0℃，向4.5g(12.5mmol)溴化甲基三苯鏻的四氢呋喃悬浮液(10ml)中加入1.3g(11.5mmol)叔丁醇钾，搅拌1小时。
向该反应液中滴加前面反应中所得残余物的四氢呋喃溶液(10ml)。
将该反应液在0℃搅拌30分钟，加入蒸馏水后，用乙酸乙酯萃取。将其用蒸馏水、饱和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥。馏去溶剂，然后通过硅胶短柱(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)除去不溶物。
浓缩溶剂，然后将1.2g所得残余物制成甲醇溶液(20ml)，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)，在室温下搅拌30分钟。向该反应液中加入二乙醚，然后用蒸馏水、饱和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥。
馏去溶剂，然后通过制备薄层层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到180mg(0.894mmol、收率18％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：5.89(1H，ddd，J＝11.0，6.6，1.5Hz)，5.21(1H，d，J＝1.5Hz)，5.17(1H，d，J＝6.6Hz)，4.84(1H，br.s)，3.76(1H，br.s)，3.62(2H，m)，1.44(9H，s)，1.32(3H，s)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3418，3348，2979，1692，1499，1455，1393，1368，1283，1253，1170，1074，918
旋光度[α]24 D：+10.4°(c＝0.51，甲醇)
参考例1(b)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯醛
将180mg(0.894mmol)参考例1(a)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯-1-醇溶解于5.0ml二氯甲烷中，在冰冷却下，加入2.0g 4A分子筛、386mg(1.79mmol)氯铬酸吡啶鎓，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙醚，滤去反应混合物中的不溶物后，将残余物减压浓缩。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到160mg(90％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：
9.26(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝17.5，10.6Hz)，5.35(1H，d，J＝10.6Hz)，5.32(1H，d，J＝17.5Hz)，5.22(1H，br.s)，1.48(3H，s)，1.45(9H，s)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3350，2980，1737，1707，1505，1455，1369，1279，1256，1168，1069，925，867
参考例1(c)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯酸
将160mg(0.803mmol)参考例1(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯醛溶解于8.0ml叔丁醇和2.0ml水中，加入0.38ml(3.61mmol)2-甲基-2-丁烯、96mg(0.803mmol)磷酸二氢钠二水合物、254mg(2.81mmol)亚氯酸钠，在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入乙酸乙酯，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-1∶1)进行纯化，得到130mg(75％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：5.07(1H，br.s)，5.68(1H，br.s)，5.12(1H，d，J＝17.4Hz)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，1.48(3H，s)，1.40(9H，s)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3394，2980，1691，1602，1483，1455，1368，1253，1172，1066，756
参考例1(d)
(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸盐酸盐
将120mg(0.557mmol)参考例1(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁烯酸溶解于1.5ml乙醇中，加入1.5ml 4N盐酸二噁烷溶液，在室温下搅拌18小时。
将反应液减压浓缩，用乙醚洗涤，干燥，得到72mg(85％)白色固体。
  核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.07(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.48(1H，d，J＝11.1Hz)，5.47(1H，d，J＝17.6Hz)，1.66(3H，s)红外吸收光谱νmax(KBr)cm-1：3349，3029，1751，1524，1200，954旋光度[α]25 D：-18.7°(c＝0.70，H2O)
参考例1(e)
(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸
将60mg(0.40mmol)参考例1(d)中所得的(-)-(R)-α-甲基-α-乙烯基甘氨酸盐酸盐溶解于1.5ml乙醇中，加入1.5ml1，2-环氧丙烷，加热回流2小时。通过过滤反应液中的白色固体，得到32mg(70％)为白色固体的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.17(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.56(1H，d，J＝10.6Hz)，5.54(1H，d，J＝17.2Hz)，1.43(3H，s)
红外吸收光谱νmax(KBr)cm-1：3600-2500，1605，1535，1455，1415，1385，1360，1280，1235，1150，1000，940
旋光度[α]25 D：-27.6°(c＝0.62，H2O)
参考例2
(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸
参考例2(a)
3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-正己酰氧基甲基-4-甲基噁唑烷
将10.1g(33.3mmol)实施例69中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-甲基-1-丙醇溶解于152ml二氯甲烷中，加入16.4ml(133mmol)丙酮二甲基乙缩醛和172mg(1.00mmol)对甲苯磺酸，在室温下搅拌12小时。
浓缩反应液，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到5.72g(50％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：4.29(1H，s)，4.18(1H，s)，3.99(1H，m)，3.64(1H，m)，2.28-2.34(2H，m)，1.26-1.25(24H，m)，0.89(3H，t)旋光度[α]25 D：+17.2°(c＝1.50，CHCl3)
参考例2(b)
3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-羟基甲基-4-甲基噁唑烷
将13.7g(39.9mmol)参考例2(a)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-正己酰氧基甲基-4-甲基噁唑烷溶解于200ml二氯甲烷中，在-78℃，滴加99ml(99.7mmol)氢化二异丁基铝(1.0M己烷溶液)。
在-78℃搅拌30分钟后，回复至室温，加入200ml 10％重量的酒石酸钠-钾水溶液，剧烈搅拌30分钟。
将反应液用二乙醚萃取，将醚层经无水硫酸钠干燥，然后将残余物减压浓缩，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)进行纯化，得到10.5g(100％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：4.49(1H，br，s)，3.55-3.71(4H，m)，1.56(3H，s)，1.49(12H，s)，1.42(3H，s)
旋光度[α]25 D：-1.67°(c＝1.45，CHCl3).
参考例2(c)
3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4R)-甲酰基-4-甲基噁唑烷
将9.79g(39.9mmol)参考例2(b)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-羟基甲基-4-甲基噁唑烷溶解于150ml二氯甲烷中，在冰冷却下加入13.0g(59.8mmol)氯铬酸吡啶鎓和65.0g 4A分子筛，在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入二乙醚，然后用硅胶柱过滤反应液，之后减压浓缩滤液，通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)进行纯化，得到8.07g(88％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：9.40-9.48(1H，s)，3.91(1H，d，J＝9.2Hz)，3.67(1H，d，J＝9.2Hz)，1.14-1.66(18H，m)旋光度[α]25 D+20.6°(c＝1.25，CHCl3)
参考例2(d)
3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-(2，2-二溴)乙烯基-4-甲基噁唑烷
将17.3g(65.8mmol)三苯膦溶解于25ml二氯甲烷中，在冰冷却下，滴加将10.9g(32.9mmol)四溴化碳溶解于15ml二氯甲烷中所形成的溶液，在冰冷却下搅拌5分钟。向所述反应液中加入将参考例2(c)中所得到的4.00g(16.4mmol)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-甲酰基-4-甲基噁唑烷溶解于40ml二氯甲烷中而形成的溶液，在室温下搅拌14小时，滤去反应混合物中的不溶物后，减压浓缩残余物，得到4.70g(71.2％)为无色油状物的未纯化标题化合物。
参考例2(e)
3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-乙炔基-4-甲基噁唑烷
将4.70g(11.8mmol)参考例2(d)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-(2，2-二溴)乙烯基-4-甲基噁唑烷溶解于94ml四氢呋喃中，在-78℃、搅拌下，滴加正丁基锂(1.6N己烷溶液)，在-78℃搅拌3.5小时。
向反应液中加入100ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩残余物，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)进行纯化，得到2.21g(78％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：4.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.84(1H，d，J＝8.4Hz)，2.32(1H，s)，1.49-1.69(18H，m)
旋光度[α]25 D：+65.6°(c＝1.10，CHCl3)
参考例2(f)
(2S)-氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇
向350mg(1.46mmol)参考例2(e)中所得的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-(4S)-乙炔基-4-甲基噁唑烷中加入10ml盐酸，在室温下搅拌2小时，将反应液减压浓缩，得到127mg为黄色油状物的未纯化标题化合物。
参考例2(g)
(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇
将127mg(1.28ml)参考例2(f)中所得的(2S)-氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇溶解于1ml水和5ml四氢呋喃中，加入380mg(1.74mmol)碳酸二叔丁酯和385mg(3.63mmol)无水碳酸钠，在室温下搅拌14小时。
向反应液中加入6ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩残余物。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到154mg(53％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：5.00(1H，br.s)，3.78(1H，dd，J＝6.0and 11.2Hz)，3.67(1H，dd，J＝7.9and 11.2Hz)，3.20(1H，br.s)，2.40(1H，s)，1.55(3H，s)，1.46(9H，s)
旋光度[α]25 D：+1.89°(c＝0.70，CHCl3)
参考例2(h)
(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔酸
将1.20g(6.02mmol)参考例2(g)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔-1-醇溶解于30ml丙酮中，在冰冷却下，加入3.48ml(9.03mmol)琼斯试剂，在冰冷却下搅拌2小时。再加入3.48ml(9.03mmol)琼斯试剂，在室温下搅拌14小时。
向反应液中加入5ml 2-丙醇和30ml水，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩残余物，得到1.38g为黄色油状物的未纯化标题化合物。
参考例2(i)
(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸盐酸盐
将1.38g(6.02mmol)参考例2(h)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-丁炔酸溶解于20ml四氢呋喃中，加入10ml盐酸，在室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，加入20ml水和10ml乙酸乙酯，减压浓缩水层，得到0.24g(27％)为黄色结晶的未纯化标题化合物。
参考例2(j)
(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸
向0.24g(6.02mmol)参考例2(i)中所得的(+)-(S)-α-甲基-α-乙炔基甘氨酸盐酸盐中加入9ml乙醇和3ml 1，2-环氧丙烷，加热回流2小时。过滤反应液，将固体物用乙醚洗涤，得到108mg(60％)为白色结晶的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.06(1H，s)，1.77(3H，s)旋光度[α]25 D：+41.7°(c＝0.96，H2O)参考例3
(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸
参考例3(a)
(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛
将3g(9.45mmol)实施例70中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-3-正己酰氧基-2-乙基-1-丙醇溶解于60ml二氯甲烷中，在冰冷却下加入20g 4A分子筛、4.07g(18.9mmol)氯铬酸吡啶鎓，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙醚，滤去反应混合物中的不溶物，然后将残余物减压浓缩。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化，得到2.79g(94％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：9.34(1H，s)，5.29(1H，br.s)，4.60(1H，d，J＝11.5Hz)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.45(9H，s)，1.25-1.40(4H，m)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3418，2979，2934，2873，1737，1710，1496，1369，1251，1160
质谱(FAB)m/z：316((M+H)+)
参考例3(b)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇-正己酸酯
将7.90g(22.0mmol)溴化甲基三苯鏻悬浮于25ml四氢呋喃中，在冰冷却下加入2.28g(20.3mmol)叔丁醇钾，在氮气气氛下搅拌1小时。
之后将2.79g(8.85mmol)参考例3(a)中所得的(2S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-正己酰氧基-1-丙醛溶解于25ml四氢呋喃中，在冰冷却下滴加到前述反应液中，搅拌15分钟。
向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，然后将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥，之后减压馏去溶剂。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝40∶1-20∶1)进行纯化，得到1.30g(47％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：5.78(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.22(1H，d，J＝11.0Hz)，5.12(1H，d，J＝17.6Hz)，4.62(1H，br.s)，4.29(2H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，1.83-1.95(1H，m)，1.55-1.75(3H，m)，1.44(9H，s)，1.25-1.35(4H，m)，0.83-0.93(6H，m)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3448，2972，2934，2873，1721，1494，1368，1249，1163
质谱(FAB)m/z：314((M+H)+)
参考例3(c)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇
将1.30g(4.15mmol)参考例3(b)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇-正己酸酯溶解于20ml甲醇中，在冰冷却下加入40ml1N氢氧化钠，在室温下搅拌2小时。
向反应液中加入水，用二乙醚萃取，将醚层用饱和盐水洗涤，然后将醚层经无水硫酸镁干燥，之后减压馏去溶剂。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)进行纯化，得到0.85g(95％)为白色固体的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：5.77(1H，dd，J＝17.0，10.7Hz)，5.25(1H，d，J＝10.7Hz)，5.16(1H，d，J＝17.0Hz)，4.77(1H，br.s)，4.10(1H，br.s)，3.65-3.75(2H，m)，1.58-1.83(2H，m)，1.45(9H，s)，0.87(3H，t，J＝7.5Hz)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3348，3275，2987，2969，2935，1685，1541，1277，1170，1053
质谱(FAB)m/z：216((M+H)+)
旋光度[α]24 D：+2.8°(c＝1.03，甲醇)
参考例3(d)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯醛
使用0.79g(3.67mmol)参考例3(c)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯-1-醇，与参考例3(a)同样操作，得到0.63g(80％)为白色固体的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：9.24(1H，s)，5.83(1H，dd，J＝17.5，10.7Hz)，5.39(1H，d，J＝10.7Hz)，5.31(1H，d，J＝17.5Hz)，5.29(1H，br.s)，1.85-2.15(2H，m)，1.57(9H，s)，0.85(3H，t，J＝7.5Hz)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3443，3416，2980，1712，1489，1369，1249，1162
质谱(FAB)m/z：21.4((M+H)+)
旋光度[α]25 D：+69°(c＝1.00，甲醇)
参考例3(e)
(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯酸
将0.60g(2.81mmol)参考例3(d)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯醛溶解于8ml叔丁醇和2ml水中，加入1.34ml(12.7mmol)2-甲基-2-丁烯、0.44g(2.81mmol)磷酸二氢钠二水合物和0.89g(9.85mmol)亚氯酸钠，在室温下搅拌1小时。
向反应液中加入乙酸乙酯，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。
将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-1∶1)进行纯化，得到0.42g(65％)为白色固体的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.05(1H，dd，J＝7.3，10.7Hz)，5.25-5.35(3H，m)，1.95-2.20(2H，m)，1.44(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)
红外吸收光谱νmax(CHCl3)cm-1：3430，2981，1713，1493，1369，1252，1166
质谱(FAB)m/z：230((M+H)+)旋光度[α]25 D：+19.4°(c＝1.00，甲醇)
参考例3(f)
(+)-(R)-α-乙基-α-乙烯基甘氨酸
将379mg(1.65mmol)参考例3(e)中所得的(2R)-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-3-丁烯酸溶解于2ml乙醇中，加入2ml 4N盐酸二噁烷溶液，在室温下搅拌18小时。
将反应液减压浓缩，用乙醚洗涤，干燥。将所得白色固体溶解于6ml乙醇中，加入2ml1，2-环氧丙烷，加热回流2小时，通过过滤反应液中的白色固体，得到83mg为白色固体的标题化合物。将滤液减压浓缩后，将残余物溶解于水中，用Bond Elut HF(C18)过滤，然后减压浓缩，得到61mg标题化合物(合计144mg，收率75％)。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.08(1H，dd，J＝17.7，11.1Hz)，5.41(1H，d，J＝11.1Hz)，5.34(1H，d，J＝17.7Hz)，1.82-2.12(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.6Hz)
红外吸收光谱νmax(KBr)cm-1：3200-2400，1623，1605，1511，1369
质谱(FAB)m/z：130((M+H)+)
旋光度[α]25 D：+20.6°(c＝1.00，H2O)
参考例4
5-(4-氟苯基)戊-1-炔
将2.11g(48.4mmol)氢化钠悬浮于60ml无水四氢呋喃中，在冰冷却下，滴加10.84g(48.4mmol)二乙基膦酰基乙酸乙酯，搅拌10分钟。随后在同一温度下滴加5.00g(40.3mmol)4-氟苯甲醛溶解于60ml无水四氢呋喃中所形成的溶液。将反应液搅拌3小时，之后注入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)进行纯化，得到6.69g(86％)为无色油状物的4-氟肉桂酸乙酯。
将6.52g(33.6mmol)该酯溶解于100ml乙酸乙酯中，加入1.30g5％铑/氧化铝，在氢气气氛、室温下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，将残余物溶解于30ml无水四氢呋喃中。在冰冷却下，将该溶液滴加到使1.26g(33.2mmol)氢化铝锂悬浮于60ml无水四氢呋喃而形成的悬浮液中。将反应混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后加入饱和硫酸钠水溶液，再于室温下搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)进行纯化，得到4.86g(95％)为无色油状物的4-氟苯基丙-1-醇。
将4.83g(31.3mmol)所得4-氟苯基丙-1-醇溶解于50ml二氯甲烷中，在冰冷却下，加入6.55ml(47.0mmol)三乙胺和2.91ml(37.6mmol)甲磺酰氯，在氮气气氛下搅拌30分钟。将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，依次用冰冷却的10％盐酸、饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物溶解于100ml丙酮中。接着加入9.39g(62.6mmol)碘化钠，在氮气气氛、50℃下搅拌2小时。将反应混合物用250ml乙酸乙酯稀释，然后依次用10％硫代硫酸钠水溶液、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)进行纯化，得到7.12g(86％)为淡黄色油状物的4-氟苯基-1-碘丙烷。
向20ml六甲基磷酰胺中加入50ml乙炔钠(18％二甲苯悬浮液)，在冰冷却下，加入将7.00g(26.5mmol)先前所得的4-氟苯基-1-碘丙烷溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中所形成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，非常小心地向其中注入冰水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷)进行纯化，得到2.67g(62％)为无色油状物的标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ1.82(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.6Hz)，2.19(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，6.97(2H，m)，7.14(2H，m)
质谱(EI)m/z：162(M+)
参考例5
5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔
与参考例4一样，用3-(4-甲氧基苯基)-1-碘丙烷和乙炔钠制得标题化合物。
核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)：δ1.78-1.88(2H，m)，1.98(1H，t，J＝2.6Hz)，2.15-2.22(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.79(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)
质谱(EI)m/z：174(M+)
参考例6
5-苯基戊-1-炔
与参考例4一样，用3-苯基-1-碘丙烷和乙炔钠制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ1.81-1.89(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.8Hz)，2.21(2H，dt，J＝2.8，7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.23(3H，m)，7.26-7.32(2H，m)
质谱(EI)m/z：144(M+)
参考例7
5-环己基戊-1-炔
与参考例4一样，用3-环己基-1-碘丙烷和乙炔钠制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ0.75-1.38(13H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.94(1H，t，J＝2.8Hz)，2.16(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)
质谱(EI)m/z：150(M+)
参考例8
4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔
将5.00g(44.6mmol)4-氟苯酚、3.38ml(44.6mmol)3-丁炔-1-醇、17.5g(66.9mmol)三苯膦溶解于100ml四氢呋喃中，在冰冷却下加入11.7g(66.9mmol)偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌18小时。减压浓缩溶剂，然后加入200ml己烷和20ml乙酸乙酯，过滤除去析出的沉淀，减压浓缩滤液。将所得残余物通过快速硅胶柱层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶0)进行纯化，得到标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ2.05(1H，t，J＝2.7Hz)，2.63-2.70(2H，m)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.94-7.02(2H，m)
质谱(EI)m/z：164(M+)
参考例9
3-(4-甲基苯氧基)-1-丙炔
与参考例8一样，用4-甲基苯酚和炔丙醇制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ2.29(3H，s)，2.50(1H，t，J＝2.4Hz)，4.67(2H，d，J＝2.4Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)
质谱(EI)m/z：146(M+)
参考例10
3-[(4-甲硫基)苯氧基]-1-丙炔
与参考例8一样，用4-(甲硫基)苯酚和炔丙醇制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ2.45(3H，s)，2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，4.68(2H，d，J＝2.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)
质谱(EI)m/z：178(M+)
参考例11
3-(3-甲氧基苯氧基)-1-丙炔
与参考例8一样，用3-甲氧基苯酚和炔丙醇制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ2.52(1H，t，J＝2.4Hz)，3.79(3H，s)，4.67(2H，d，J＝2.4Hz)，6.53-6.60(3H，m)，7.16-7.23(1H，m)
质谱(EI)m/z：162(M+)
参考例12
3-(3，4-二甲基苯氧基)-1-丙炔
与参考例8一样，用3，4-二甲基苯酚和炔丙醇制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.49(1H，t，J＝2.4Hz)，4.65(2H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)
质谱(EI)m/z：160(M+)
参考例13
4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔
与参考例8一样，用4-甲基苯酚和3-丁炔-1-醇制得标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ2.03(1H，t，J＝2.8Hz)，2.28(3H，s)，2.66(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)
质谱(EI)m/z：160(M+)
参考例14
4-环己氧基丁-1-炔
向950ml无水二氯甲烷中加入32ml(0.31mol)环己酮、33.5ml(0.46mol)1，3-丙二醇、51.5ml(0.31mol)原甲酸三乙酯、1.44g(6.18mmol)氯化锆，在氮气气氛、室温下搅拌1小时。加入1.5L冰冷却的1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用水洗涤二氯甲烷层。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，然后减压馏去溶剂。通过减压蒸馏纯化残余物，得到26.8g(55％)环己酮三甲基缩酮。
在氮气气氛下，向使24.9g(0.11mol)氯化锆悬浮于500ml四氢呋喃而形成的悬浮液中缓慢加入20.5g(0.54mmol)硼氢化钠，在室温下搅拌20分钟。在氮气气氛、冰冷却下，向其中滴加含有16.9g(0.11mol)先前所得环己酮三甲基缩酮的170ml四氢呋喃溶液，滴加结束后，在室温下搅拌一昼夜。在冰冷却下，加入600ml冰冷却的2N盐酸，使反应终止，减压馏去四氢呋喃。将残留的水相用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶2)纯化，得到13.4g(78％)3-环己氧基丙-1-醇。
将11.5g(72.9mmol)所得3-环己氧基丙-1-醇溶解于240ml二氯甲烷中，在冰冷却下加入58g 4A分子筛、23.8g(0.11mol)氯铬酸吡啶鎓，在氮气气氛下搅拌1小时40分钟。向反应液中加入二乙醚，经硅藻土过滤。将硅藻土用二乙醚洗涤，之后合并滤液，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)粗纯化，得到8.60g粗3-环己氧基丙醛。
在氮气气氛、冰冷却下，向含有36.5g(0.11mol)四溴化碳的120ml二氯甲烷中滴加含有57.7g(0.22mol)三苯膦的120ml二氯甲烷，滴加结束后，再搅拌5分钟。在氮气气氛、冰冷却下，向其中滴加含有8.60g所得粗3-环己氧基丙醛的90ml二氯甲烷，滴加结束后，搅拌25分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤反应液。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-33∶1)纯化，得到12.6g(55％，2步)4-环己氧基-1，1-二溴丁-1-烯。
在氮气气氛、-78℃，向含有12.6g(40.4mmol)所得4-环己氧基-1，1-二溴丁-1-烯的130ml四氢呋喃中滴加54ml(81.0mmol)1.5N正丁基锂己烷溶液。滴加结束后，搅拌1小时，之后缓慢升温至室温。在室温下搅拌50分钟后，在冰冷却下加入水，使反应终止。用二乙醚萃取，将二乙醚层用饱和盐水洗涤。将二乙醚层经无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶层析(洗脱溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)纯化，得到4.35g(71％)标题化合物。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)：δ1.13-1.36(5H，m)，1.48-1.58(1H，m)，1.67-1.81(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.97(1H，t，J＝2.8Hz)，2.45(2H，dt，J＝2.8，7.2Hz)，3.23-3.32(1H，m)，3.59(2H，t，J＝7.2Hz)
质谱(EI)m/z：153(M+H)+
测试例1
测定对大鼠HvGR(移植物抗宿主反应)的抑制活性
(1)采用2个品系的大鼠[Lewis(雄性，6周龄，日本Charles River株式会社)和WKAH/Hkm(雄性、7周龄)日本SLC株式会社]。使用了每组5只大鼠(宿主)。
(2)HvGR的诱导
从WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾脏分离脾脏细胞，以1×108个/ml的浓度悬浮于RPMI1640培养基(LIFE TECHNOLOGIES，Rockville MD U.S A.)中。将100μl(脾脏细胞数为1×107)WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾脏细胞悬浮液皮下注射入Lewis大鼠的两后肢足垫(foot pad)。
(3)化合物的给予
将化合物悬浮于0.5％黄蓍胶溶液中。将悬浮后的化合物以5ml/kg的比例，1日1次，从脾脏细胞注射日开始连续4日经口给予化合物给予组(注射了WKAH/Hkm大鼠脾脏细胞并且给予了测试化合物的Lewis大鼠)。向同品系组(注射了Lewis大鼠脾脏细胞的Lewis大鼠组)和对照组(注射了WKAH/Hkm大鼠脾脏细胞但未给予测试化合物的Lewis大鼠)经口给予0.5％黄蓍胶溶液而非测试化合物。
(4)对HvGR的抑制活性的测定方法
从各大鼠的胭淋巴结重量减去同品系组的平均胭淋巴结重量(“由HvGR导致的胭淋巴结重量”)，相对于对照组的平均“由HvGR导致的胭淋巴结重量”，由化合物给予组中各大鼠的“由HvGR导致的胭淋巴结重量”算出抑制率。以用最小二乘法由化合物给予量和抑制率算出的ID50值(mg/kg)表示化合物的抑制活性。
[表5]
  化合物   HvGR ID50值(mg/kg
  实施例1实施例11实施例40实施例43实施例46   0.08430.08440.06830.07300.0454
  比较化合物1   0.354
上表中，比较化合物1为WO 94/08943公报中实施例29所记载的化合物。
测试例2
测定对佐剂关节炎发病的抑制活性
1.佐剂的配制
如下配制：将丁酸分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)的死菌悬浮于液体石蜡中，使其比例达到2mg/ml，超声波处理。
2.测试化合物的配制
将测试化合物悬浮或溶解于0.5％黄蓍胶溶液中。
3.佐剂关节炎的诱导
将0.05ml 1中配制的佐剂皮内注射入大鼠(通常为Lewis系)的右后肢足跖。通常1组为5只。设定1组为不注射佐剂的组(正常组)。
4.化合物的给予
以1kg大鼠体重5ml的比例从佐剂注射日开始，1日1次，连续21日经口给予2中配制的化合物。向给予了佐剂的1组(对照组)和未注射佐剂的组给予0.5％黄蓍胶溶液。
5.化合物对发病的抑制活性的计算法
在最终给予1日后，用足跖测定装置测定右后肢的体积，从各大鼠的值减去正常组的平均值，将该值作为肿胀体积。相对于对照组的平均肿胀体积，由给予了化合物的各大鼠的肿胀体积算出抑制率。由化合物的给予量和各自的(组平均)抑制率算出ID50值。
本试验结果显示本发明化合物具有优异的抑制活性。
[表6]
  化合物   ID50值(mg/kg)
  实施例1实施例34   0.08970.0470
  比较化合物1   0.166
上表中，比较化合物1为WO 94/08943公报中实施例29所记载的化合物。

Claims (43)

1.具有通式(I)的化合物或其药理上可接受的盐或酯：
Figure C018153400002C1
式中，
R1和R2相同或不同，表示氢原子或如下定义的氨基的保护基；
R3表示氢原子或如下定义的羟基的保护基；
R4表示如下定义的低级烷基；
n表示1-6的整数；
X表示亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-的基团或如下定义的芳基，其中式-D-CH2-中D表示羰基、具有式-CH(OH)-的基团或氧原子；
Y表示单键、C1-C10亚烷基、或者在碳链中或链端具有氧原子的C1-C10亚烷基；
R5表示氢原子、如下定义的环烷基、如下定义的芳基、被1-3个选自如下定义的取代基组a和b的基团取代的如下定义的环烷基、被1-3个选自如下定义的取代基组a和b的基团取代的如下定义的芳基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子或如下定义的低级烷基；
条件是当R5为氢原子时，Y不表示单键或直链C1-C10亚烷基；
取代基组a由卤原子、如下定义的低级烷基、如下定义的低级烷氧基、如下定义的低级烷硫基、羧基和如下定义的低级脂族酰基组成；
取代基组b由如下定义的环烷基、如下定义的芳基、被1-3个选自取代基组a的基团取代的如下定义的环烷基和被1-3个选自取代基组a的基团取代的如下定义的芳基组成；
所述氨基的保护基选自如下定义的低级烷氧羰基或者可任选被卤原子或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧羰基，其中各低级烷基如下定义；
所述羟基的保护基选自如下定义的低级脂族酰基和如下定义的芳族酰基；
所述环烷基含有碳原子数为3-10的饱和碳环，其任选与环状基团稠合；
所述芳基为碳原子数为6-10的芳族烃；
所述低级烷基为碳原子数为1-6的直链或支链烷基；
所述低级烷氧基为碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基；
所述低级烷硫基为碳原子数为1-6的烷硫基；
所述低级脂族酰基为与氢原子或上述低级烷基相连的羰基；
所述低级烷氧羰基为与如上定义的低级烷氧基相连的羰基；
所述芳烷基氧基羰基为与芳烷基氧基相连的羰基，所述芳烷基氧基含有被如上定义的芳基取代的如上定义的低级烷氧基；
所述芳族酰基为与如上定义的芳基相连的羰基。
2.权利要求1中具有式(Ia)的化合物或其药理上可接受的盐、或酯：
Figure C018153400003C1
3.权利要求1中具有式(Ib)的化合物或其药理上可接受的盐或酯：
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R1和R2为氢原子。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R3为氢原子。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R4为C1-C4烷基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R4为C1-C2烷基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R4为甲基。
9.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中n为2或3。
10.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中n为2。
11.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中X为亚乙基、亚乙炔基、如权利要求1中所定义的芳基。
12.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中X为亚乙基。
13.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中X为亚乙炔基。
14.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中X为具有式-D-CH2-的基团。
15.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中X为具有式-D-CH2-的基团，式中D表示羰基或具有式-CH(OH)-的基团。
16.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为C1-C10亚烷基。
17.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为C1-C6亚烷基。
18.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。
19.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为亚乙基或1，3-亚丙基。
20.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为在碳链中或链端具有氧原子的C1-C10亚烷基。
21.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为在碳链中或链端具有氧原子的C1-C6亚烷基。
22.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为具有-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-或-(CH2)3-O-的基团。
23.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为具有-CH2-O-的基团。
24.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中Y为具有-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-的基团。
25.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为氢原子。
26.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为如权利要求1定义的环烷基或被1-3个选自如权利要求1定义的取代基组a和b的基团取代的如权利要求1定义的环烷基。
27.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为如权利要求1定义的环烷基。
28.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为环己基。
29.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为如权利要求1定义的芳基或者被1-3个选自如权利要求1定义的取代基组a和b的基团取代的如权利要求1定义的芳基。
30.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为如权利要求1定义的芳基或者被1-3个取代基取代的如权利要求1定义的芳基，所述取代基选自卤原子、如权利要求1定义的低级烷基、如权利要求1定义的低级烷氧基、如权利要求1定义的低级烷硫基和如权利要求1定义的低级脂族酰基。
31.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为如权利要求1定义的芳基或者被1-3个取代基取代的如权利要求1定义的芳基，所述取代基选自卤原子、如权利要求1定义的低级烷基、如权利要求1定义的低级烷氧基和如权利要求1定义的低级脂族酰基。
32.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为苯基或者被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、如权利要求1定义的低级烷基、如权利要求1定义的低级烷氧基和如权利要求1定义的低级脂族酰基。
33.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为苯基或者被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基和乙酰基。
34.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R5为苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-乙酰基苯基或4-乙酰基苯基。
35.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理上可接受的盐或酯，其中R6和R7为卤原子。
36.权利要求1中选自下列的任一种化合物、或其药理上可接受的盐或酯：
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(6-环己基己酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基甲氧基苯基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苄氧基丁基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-甲氧基苯基)戊-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基环己氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-氟苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯氧基)丁-1-炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(3-环己基甲氧基丙炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基甲氧基丁-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-环己基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(4-苯基丁酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-[5-(5-苯基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[5-(4-氟苯基)戊酰基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊-1-炔基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-乙基-4-[5-(5-环己基戊酰基)噻吩-2-基]丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-氯苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-0}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇、
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(3-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇和
2-氨基-2-甲基-4-{5-[3-(4-乙酰基苯氧基)丙炔基]噻吩-2-基}丁-1-醇。
37.具有免疫抑制活性的药用组合物，该组合物含有药学上可接受的稀释剂或载体，以及权利要求1-36中任一项的式(I)化合物或其药理上可接受的盐或酯。
38.用于预防或治疗自体免疫疾病的药用组合物，该组合物含有药学上可接受的稀释剂或载体，以及权利要求1-36中任一项的式(I)化合物或其药理上可接受的盐或酯。
39.权利要求38的药用组合物，其中自体免疫疾病为类风湿性关节炎。
40.权利要求37的药用组合物，它为用于抑制器官移植后的免疫排斥的药用组合物。
41.权利要求1-36中任一项的式(I)化合物或其药理上可接受的盐或酯在制备用于预防或治疗自体免疫疾病的药物中的用途。
42.权利要求41的用途，其中所述自体免疫疾病为类风湿性关节炎。
43.权利要求1-36中任一项的式(I)化合物或其药理上可接受的盐或酯在制备用于抑制器官移植后的免疫排斥的药物中的用途。
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