JP2747849B2 - ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法 - Google Patents
２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法Info
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- JP2747849B2 JP2747849B2 JP22306390A JP22306390A JP2747849B2 JP 2747849 B2 JP2747849 B2 JP 2747849B2 JP 22306390 A JP22306390 A JP 22306390A JP 22306390 A JP22306390 A JP 22306390A JP 2747849 B2 JP2747849 B2 JP 2747849B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はリパーゼによる２′−デオキシヌクレオシド
類の糖部２級水酸基の選択的アシル化方法に関し、本発
明により製造される２′−デオキシヌクレオシド類は医
薬品の製造中間体として有用である。
類の糖部２級水酸基の選択的アシル化方法に関し、本発
明により製造される２′−デオキシヌクレオシド類は医
薬品の製造中間体として有用である。
（従来の技術） ヌクレオシド類の糖部水酸基の一般的保護基としてア
シル基が汎用される。ヌクレオシド類の糖部水酸基のア
シル化に酵素が使用された例としてはジメチルホルムア
ミド中で、バシルス サブチリス（Bacillus subtilli
s）由来のプロテアーゼをウリジン、アデノシンのアシ
ル化に用いた報告（ジヤーナル オブ アメリカン ケ
ミカル ソサエテイー 第110巻 1988年 第584頁）、
ジメチルホルムアミド中、シユードモナス フルオレツ
センス由来のリパーゼを用いて２′−デオキシ−ピリミ
ジンヌクレオシドのアシル化を行つた報告（テトラヘド
ロン レターズ 第30巻 1989年 第3817頁）及び改変
型プロテアーゼを用い、ジメチルホルムアミド中、ヌク
レオシド類のアシル化を行つた報告（ジヤーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエテイー 第112巻 199
0年 第945頁）等があるが、それらはいずれも糖部１級
水酸基に選択的に、もしくは１級、２級両水酸基に効率
的にアシル基が導入される報告であり、糖部２級水酸基
の選択的アシル化についての記載はない。
シル基が汎用される。ヌクレオシド類の糖部水酸基のア
シル化に酵素が使用された例としてはジメチルホルムア
ミド中で、バシルス サブチリス（Bacillus subtilli
s）由来のプロテアーゼをウリジン、アデノシンのアシ
ル化に用いた報告（ジヤーナル オブ アメリカン ケ
ミカル ソサエテイー 第110巻 1988年 第584頁）、
ジメチルホルムアミド中、シユードモナス フルオレツ
センス由来のリパーゼを用いて２′−デオキシ−ピリミ
ジンヌクレオシドのアシル化を行つた報告（テトラヘド
ロン レターズ 第30巻 1989年 第3817頁）及び改変
型プロテアーゼを用い、ジメチルホルムアミド中、ヌク
レオシド類のアシル化を行つた報告（ジヤーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエテイー 第112巻 199
0年 第945頁）等があるが、それらはいずれも糖部１級
水酸基に選択的に、もしくは１級、２級両水酸基に効率
的にアシル基が導入される報告であり、糖部２級水酸基
の選択的アシル化についての記載はない。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、酵素を用いた簡便でかつ容易な２′
−デオキシヌクレオシド類の糖部２級水酸基の選択的ア
シル化方法を提供することにある。
−デオキシヌクレオシド類の糖部２級水酸基の選択的ア
シル化方法を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （式中、Ｂは置換又は非置換核酸塩基を示す）で表わさ
れる２′−デオキシヌクレオシド類に一般式 （式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基、R2は炭素数１
〜10のアルキルカルボニル基又はビニル基を示す）で表
わされるアシル供与体を非プロトン性極性エーテル溶媒
中、リパーゼの存在下反応させ、一般式 （式中、Ｂ及びR1は前記と同一の意味を示す）で表わさ
れる化合物に導くことを特徴とする２′−デオキシヌク
レオシド類の選択的アシル化方法に係る。
れる２′−デオキシヌクレオシド類に一般式 （式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基、R2は炭素数１
〜10のアルキルカルボニル基又はビニル基を示す）で表
わされるアシル供与体を非プロトン性極性エーテル溶媒
中、リパーゼの存在下反応させ、一般式 （式中、Ｂ及びR1は前記と同一の意味を示す）で表わさ
れる化合物に導くことを特徴とする２′−デオキシヌク
レオシド類の選択的アシル化方法に係る。
一般式（１）、（２）及び（３）中、Ｂで表わされる
置換又は非置換核酸塩基としてはウラシル、５−フルオ
ロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ク
ロロウラシル、５−ブロモウラシル等の５−置換ウラシ
ル、チミン、シトシン等のピリミジン塩基、アデニン、
グアニン、キサンチン、ヒポキサンチン等のプリン塩基
を、R1で表わされるアルキル基としては、炭素数１〜10
の直鎖又は分枝状のアルキル基であり、例えばメチル、
エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル等が挙げられる。
置換又は非置換核酸塩基としてはウラシル、５−フルオ
ロウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ク
ロロウラシル、５−ブロモウラシル等の５−置換ウラシ
ル、チミン、シトシン等のピリミジン塩基、アデニン、
グアニン、キサンチン、ヒポキサンチン等のプリン塩基
を、R1で表わされるアルキル基としては、炭素数１〜10
の直鎖又は分枝状のアルキル基であり、例えばメチル、
エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、ヘキシル、オクチル、デシル等が挙げられる。
又、本反応に用いられるリパーゼとしては、一般に市
販されているものを用いることができ、例えばシユード
モナス フルオレツセンス由来のリパーゼPS（天野製
薬）、リパーゼＰ（天野製薬）等が好適である。
販されているものを用いることができ、例えばシユード
モナス フルオレツセンス由来のリパーゼPS（天野製
薬）、リパーゼＰ（天野製薬）等が好適である。
本反応溶媒の非プロトン性極性エーテルとしては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
えばジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は10〜30℃の範囲が適用でき、25℃付近が好
適である。反応時間は18〜48時間で終了し、好収率で目
的物を得ることができる。一般式（２）で表わされるカ
ルボン酸無水物又はカルボン酸ビニルエステルの使用割
合は一般式（１）で表わされるヌクレオシド類１当量に
対し、２〜５当量、好ましくは２〜３当量使用する。リ
パーゼの使用割合は一般式（１）で表わされるヌクレオ
シド類の重量に対し0.5〜３倍重量、好ましくは等重量
使用する。
適である。反応時間は18〜48時間で終了し、好収率で目
的物を得ることができる。一般式（２）で表わされるカ
ルボン酸無水物又はカルボン酸ビニルエステルの使用割
合は一般式（１）で表わされるヌクレオシド類１当量に
対し、２〜５当量、好ましくは２〜３当量使用する。リ
パーゼの使用割合は一般式（１）で表わされるヌクレオ
シド類の重量に対し0.5〜３倍重量、好ましくは等重量
使用する。
本反応で得られた化合物は、通常の分離手段、抽出、
分液、濃縮、再結晶、カラムクロマトグラフイー等によ
り単離精製することができる。
分液、濃縮、再結晶、カラムクロマトグラフイー等によ
り単離精製することができる。
（実 施 例） 以下に本発明の実施例を示す。
実施例１ ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン250mg（1mmol
e）及び酢酸ビニル300mg（3mmole）をジオキサン10mlに
溶解し、次いで、リパーゼPS（天野製薬）250mgを加
え、室温で一夜撹拌放置した。反応が終了したことを液
体クロマトグラフイーで確認した後、酵素を減圧下、
取し、液を酢酸エチル20ml、水30mlで水洗抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去
し、カラムクロマトグラフイーにより単離精製（溶出液
ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）することにより目的物で
ある３′−アセチル−２′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン180mg（収率80％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.06（3H,s,−COCH3） 2.20〜2.40（2H,m,H−２′） 3.50〜3.70（2H,m,H−５′） 3.90〜4.10（1H,br,H−４′） 5.10〜5.31（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.16（1H,t,H−１′） 8.21（1H,d,H−６） 実施例２ 出発原料として5,5,5−トリフルオロチミジン及び酢
酸ビニルを用いた以外は実施例１と同様の操作により
３′−アセチル−5,5,5−トリフルオロチミジンを収率8
0％で得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.06（3H,s,−COCH3） 2.20〜2.50（2H,m,H−２′） 3.52〜3.75（2H,m,H−５′） 4.00〜4.19（1H,br,H−４′） 5.08〜5.40（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.08（1H,t,H−１′） 8.62（1H,d,H−６） 11.80（1H,brs,N3−Ｈ） 実施例３ 出発原料として２′−デオキシ−５−ブロモウリジン
及び酢酸ビニルを用いた以外は実施例１と同様の操作に
より３′−アセチル−２′−デオキシ−５−ブロモウリ
ジンを収率40％で得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.05（3H,s,−CH3） 2.15〜2.40（2H,m,H−２′） 3.55〜3.75（2H,m,H−５′） 3.90〜4.08（1H,m,H−４′） 5.05〜5.40（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.12（1H,t,H−１′） 8.33（1H,s,H−６） 実施例４ 出発原料として２′−デオキシアデノシン及び酢酸ビ
ニルを用いた以外は実施例１と同様の操作により３′−
アセチル−２′−デオキシアデノシンを収率60％で得
た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.10（3H,s,−CH3） 2.30〜2.60（2H,m,H−２′） 3.48〜3.72（2H,m,H−５′） 3.92〜4.20（1H,br,H−４′） 5.20〜5.55（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.35（1H,t,H−１′） 7.32（2H,s,−NH2） 8.12（1H,s,H−８） 8.32（1H,s,H−２） 実施例５ ２′−デオキシウリジン228mg（1mmole）及び無水カ
プロン酸260mg（3mmole）をジオキサン10mlに溶解し、
次いでリパーゼPS（天野製薬）228mgを加え、室温で一
夜撹拌放置した。酵素を減圧下、取し、液を酢酸エ
チル20ml、水30mlで水洗抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧留去し、カラムクロマトグ
ラフイーにより単離精製（溶出液ヘキサン：酢酸エチル
＝1:2）にすることにより目的物である３′−ヘキサノ
イル−２′−デオキシウリジン130mg（収率40％）を得
た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 0.84（3H,s,−CH3） 1.10〜1.75（6H,m,−（CH2）３−） 2.10〜2.40（4H,m,H−２′，−CH2CO−） 3.50〜3.70（2H,m,H−５′） 3.85〜4.05（1H,br,H−４′） 5.10〜5.30（2H,br,H−３′,5′−OH） 5.65（1H,d,H−５） 6.14（1H,t,H−１′） 7.84（1H,d,H−６） 11.20（1H,brs,N3−Ｈ） 実施例６ 出発原料として5,5,5−トリフルオロチミジン及び無
水カプロン酸を用いた以外は実施例５と同様の操作によ
り３′−ヘキサノイル−5,5,5−トリフルオロチミジン
を収率94％で得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 0.86（3H,s,−CH3） 1.00〜1.85（6H,m,−（CH2）３−） 2.05〜2.60（4H,m,H−２′，−CH2CO−） 3.55〜3.70（2H,m,H−５′） 3.80〜4.03（1H,br,H−４′） 5.10〜5.30（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.08（1H,t,H−１′） 8.70（1H,d,H−６） 11.80（1H,br,N3−Ｈ） 実施例７ 溶媒としてテトラヒドロフランを用いた以外は実施例
１と同様の操作により３′−アセチル−２′−デオキシ
−５−フルオロウリジンを収率72％で得た。尚、1H−NM
Rの値は実施例１の化合物と同じである。
e）及び酢酸ビニル300mg（3mmole）をジオキサン10mlに
溶解し、次いで、リパーゼPS（天野製薬）250mgを加
え、室温で一夜撹拌放置した。反応が終了したことを液
体クロマトグラフイーで確認した後、酵素を減圧下、
取し、液を酢酸エチル20ml、水30mlで水洗抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去
し、カラムクロマトグラフイーにより単離精製（溶出液
ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）することにより目的物で
ある３′−アセチル−２′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン180mg（収率80％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.06（3H,s,−COCH3） 2.20〜2.40（2H,m,H−２′） 3.50〜3.70（2H,m,H−５′） 3.90〜4.10（1H,br,H−４′） 5.10〜5.31（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.16（1H,t,H−１′） 8.21（1H,d,H−６） 実施例２ 出発原料として5,5,5−トリフルオロチミジン及び酢
酸ビニルを用いた以外は実施例１と同様の操作により
３′−アセチル−5,5,5−トリフルオロチミジンを収率8
0％で得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.06（3H,s,−COCH3） 2.20〜2.50（2H,m,H−２′） 3.52〜3.75（2H,m,H−５′） 4.00〜4.19（1H,br,H−４′） 5.08〜5.40（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.08（1H,t,H−１′） 8.62（1H,d,H−６） 11.80（1H,brs,N3−Ｈ） 実施例３ 出発原料として２′−デオキシ−５−ブロモウリジン
及び酢酸ビニルを用いた以外は実施例１と同様の操作に
より３′−アセチル−２′−デオキシ−５−ブロモウリ
ジンを収率40％で得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.05（3H,s,−CH3） 2.15〜2.40（2H,m,H−２′） 3.55〜3.75（2H,m,H−５′） 3.90〜4.08（1H,m,H−４′） 5.05〜5.40（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.12（1H,t,H−１′） 8.33（1H,s,H−６） 実施例４ 出発原料として２′−デオキシアデノシン及び酢酸ビ
ニルを用いた以外は実施例１と同様の操作により３′−
アセチル−２′−デオキシアデノシンを収率60％で得
た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 2.10（3H,s,−CH3） 2.30〜2.60（2H,m,H−２′） 3.48〜3.72（2H,m,H−５′） 3.92〜4.20（1H,br,H−４′） 5.20〜5.55（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.35（1H,t,H−１′） 7.32（2H,s,−NH2） 8.12（1H,s,H−８） 8.32（1H,s,H−２） 実施例５ ２′−デオキシウリジン228mg（1mmole）及び無水カ
プロン酸260mg（3mmole）をジオキサン10mlに溶解し、
次いでリパーゼPS（天野製薬）228mgを加え、室温で一
夜撹拌放置した。酵素を減圧下、取し、液を酢酸エ
チル20ml、水30mlで水洗抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧留去し、カラムクロマトグ
ラフイーにより単離精製（溶出液ヘキサン：酢酸エチル
＝1:2）にすることにより目的物である３′−ヘキサノ
イル−２′−デオキシウリジン130mg（収率40％）を得
た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 0.84（3H,s,−CH3） 1.10〜1.75（6H,m,−（CH2）３−） 2.10〜2.40（4H,m,H−２′，−CH2CO−） 3.50〜3.70（2H,m,H−５′） 3.85〜4.05（1H,br,H−４′） 5.10〜5.30（2H,br,H−３′,5′−OH） 5.65（1H,d,H−５） 6.14（1H,t,H−１′） 7.84（1H,d,H−６） 11.20（1H,brs,N3−Ｈ） 実施例６ 出発原料として5,5,5−トリフルオロチミジン及び無
水カプロン酸を用いた以外は実施例５と同様の操作によ
り３′−ヘキサノイル−5,5,5−トリフルオロチミジン
を収率94％で得た。1 H−NMR（DMSO−d6） δppm 0.86（3H,s,−CH3） 1.00〜1.85（6H,m,−（CH2）３−） 2.05〜2.60（4H,m,H−２′，−CH2CO−） 3.55〜3.70（2H,m,H−５′） 3.80〜4.03（1H,br,H−４′） 5.10〜5.30（2H,br,H−３′,5′−OH） 6.08（1H,t,H−１′） 8.70（1H,d,H−６） 11.80（1H,br,N3−Ｈ） 実施例７ 溶媒としてテトラヒドロフランを用いた以外は実施例
１と同様の操作により３′−アセチル−２′−デオキシ
−５−フルオロウリジンを収率72％で得た。尚、1H−NM
Rの値は実施例１の化合物と同じである。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｂは置換又は非置換核酸塩基を示す）で表わさ
れる２′−デオキシヌクレオシド類に一般式 （式中、R1は炭素数１〜10のアルキル基、R2は炭素数１
〜10のアルキルカルボニル基又はビニル基を示す）で表
わされるアシル供与体を非プロトン性極性エーテル溶媒
中、リパーゼの存在下反応させ、一般式 （式中、Ｂ及びR1は前記と同一の意味を示す）で表わさ
れる化合物に導くことを特徴とする２′−デオキシヌク
レオシド類の選択的アシル化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22306390A JP2747849B2 (ja) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22306390A JP2747849B2 (ja) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04104796A JPH04104796A (ja) | 1992-04-07 |
| JP2747849B2 true JP2747849B2 (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=16792251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22306390A Expired - Lifetime JP2747849B2 (ja) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2747849B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2415678A1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-01-10 | Sankyo Company Limited | Amino alcohol derivatives |
-
1990
- 1990-08-24 JP JP22306390A patent/JP2747849B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04104796A (ja) | 1992-04-07 |
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