JP3006009B2 - 選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents
選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
下記構造式で示されるデオキシヌクレオシド類
（Ｖ）、（VI）および２′−フルオロ−２′,3′−ジデ
オキシヌクレオシド類（VII）、３′−フルオロ−２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド類（VIII）は、抗エイズ
薬や抗ウィルス剤等の医薬又はその中間体として有用で
あり、これらのヌクレオシド誘導体の改良された製造方
法に関するものである。
（Ｖ）、（VI）および２′−フルオロ−２′,3′−ジデ
オキシヌクレオシド類（VII）、３′−フルオロ−２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド類（VIII）は、抗エイズ
薬や抗ウィルス剤等の医薬又はその中間体として有用で
あり、これらのヌクレオシド誘導体の改良された製造方
法に関するものである。
式中、 B:核酸塩基 R1:炭素数１−12個の加水分解可能なアシル基 R3:炭素数１−12個の加水分解可能なアシル基もしく
は水素 を表す。
は水素 を表す。
シクロデキストリンを用いた選択性の高い合成反応は
意欲的に研究がなされており、エステル加水分解、アミ
ド加水分解、脱炭酸などの結合開裂反応を触媒する。シ
クロデキストリンと反応基質とが包接化合物を形成し、
化学反応が、分子錯体内反応として進行することからシ
クロデキストリンは酵素モデルとして広範に用いられて
いる。ヌクレオチドとシクロデキストリンとのインタラ
クションについても研究されており（HoffannらBiochem
istry 1970,９,3542），小宮山らは、ヌクレオシドとシ
クロデキストリンとの包接について研究を進め、α−シ
クロデキストリン触媒による、２′,3′−サイクリック
モノフォスフェートの位置選択的２′位切断反応を見出
した（J.Am.Chem.Soc.,111,3046,1989）。また、最近に
なって、植村らはチミジン誘導体の酵素による位置選択
的アセチル化、及び脱アセチル化反応を発見した。以上
のように、ヌクレオシド誘導体の選択的加水分解法は、
合成化学の分野にとどまらず、生化学分野、遺伝子工学
分野も含めて近年重要な研究ターゲットとなっている。
意欲的に研究がなされており、エステル加水分解、アミ
ド加水分解、脱炭酸などの結合開裂反応を触媒する。シ
クロデキストリンと反応基質とが包接化合物を形成し、
化学反応が、分子錯体内反応として進行することからシ
クロデキストリンは酵素モデルとして広範に用いられて
いる。ヌクレオチドとシクロデキストリンとのインタラ
クションについても研究されており（HoffannらBiochem
istry 1970,９,3542），小宮山らは、ヌクレオシドとシ
クロデキストリンとの包接について研究を進め、α−シ
クロデキストリン触媒による、２′,3′−サイクリック
モノフォスフェートの位置選択的２′位切断反応を見出
した（J.Am.Chem.Soc.,111,3046,1989）。また、最近に
なって、植村らはチミジン誘導体の酵素による位置選択
的アセチル化、及び脱アセチル化反応を発見した。以上
のように、ヌクレオシド誘導体の選択的加水分解法は、
合成化学の分野にとどまらず、生化学分野、遺伝子工学
分野も含めて近年重要な研究ターゲットとなっている。
一方、デオキシヌクレオシド類（Ｖ）（VI）、２′−
フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類（VI
I）および３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド類（VIII）は例えばエイズ治療薬などに利用で
きるなど、抗ウィルス作用を有する化合物として注目さ
れている（特開昭61−280500号公報及びJ.Med.Chem.,3
0,440（1987）参照）。
フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類（VI
I）および３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド類（VIII）は例えばエイズ治療薬などに利用で
きるなど、抗ウィルス作用を有する化合物として注目さ
れている（特開昭61−280500号公報及びJ.Med.Chem.,3
0,440（1987）参照）。
これらのヌクレオシド誘導体の製造方法に関して例え
ば、３′−デオキシヌクレオシド類（Ｖ）については、
２′−アセチル３′−ブロモアデノシンをラジカル還元
するReeseらの方法（Synthesis 304,1983）が知られて
いる。２′−デオキシヌクレオシド類（VI）については
Toddらの方法が知られている。（J.C.S.,3035,1958）。
また２′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシ
ド類（VII）、３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド類（VIII）については、α体のものは、ヌ
クレオシドの水酸基を立体反転的でフッ素化し、残った
水酸基をラジカル還元する方法があるが、一方、β体に
ついては、フッ素化された糖と塩基とをグリコシル化す
る方法（以上Biochemical Pharmacology,36,2719,198
7）、また５′−トリチル−コルジセピンをDASTで処理
することにより合成する方法（J.Med.Chem.,30,2131,19
87）等が見出されている。
ば、３′−デオキシヌクレオシド類（Ｖ）については、
２′−アセチル３′−ブロモアデノシンをラジカル還元
するReeseらの方法（Synthesis 304,1983）が知られて
いる。２′−デオキシヌクレオシド類（VI）については
Toddらの方法が知られている。（J.C.S.,3035,1958）。
また２′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシ
ド類（VII）、３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド類（VIII）については、α体のものは、ヌ
クレオシドの水酸基を立体反転的でフッ素化し、残った
水酸基をラジカル還元する方法があるが、一方、β体に
ついては、フッ素化された糖と塩基とをグリコシル化す
る方法（以上Biochemical Pharmacology,36,2719,198
7）、また５′−トリチル−コルジセピンをDASTで処理
することにより合成する方法（J.Med.Chem.,30,2131,19
87）等が見出されている。
（発明が解決しようとする課題） 以上のように（Ｖ）−（VIII）の化合物は種々の追加
合成法が開発されてはいるが、 （ａ） 高価な反応試剤を用いる。
合成法が開発されてはいるが、 （ａ） 高価な反応試剤を用いる。
（ｂ） 数多くの生成物が生成する。
（ｃ） 工程数が長い。
（ｄ） スケールアップ時に、反応や処理の操作性に問
題がある。
題がある。
等の問題からより優れた合成法の開発が課題となってい
た。
た。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、ヌクレオシド誘導体（Ｖ）−（VIII）
を合成するうえで、下記構造式 （式中、ＢおよびR1は前記と同じ意味をもち、R2は炭素
数１−12個の加水分解可能なアシル基を、Ｘは水素原
子、ハロゲン原子または炭素数１−12個のアルキル基も
しくはアシル基を、それぞれ表す。） で示されるヌクレオシド誘導体（Ｉ）、（II）に着目
し、（Ｉ）（II）のアシル基の選択的加水分解反応を鋭
意検討した結果、ヌクレオシド誘導体（Ｉ）（II）にシ
クロデキストリン存在下、適当な無機塩を加えることに
より選択的に加水分解が進行し、下記構造式 で示される、目的のヌクレオシド誘導体（III）（IV）
が得られることを見いだしこの発見に基づき本発明を完
成するにいたった。
を合成するうえで、下記構造式 （式中、ＢおよびR1は前記と同じ意味をもち、R2は炭素
数１−12個の加水分解可能なアシル基を、Ｘは水素原
子、ハロゲン原子または炭素数１−12個のアルキル基も
しくはアシル基を、それぞれ表す。） で示されるヌクレオシド誘導体（Ｉ）、（II）に着目
し、（Ｉ）（II）のアシル基の選択的加水分解反応を鋭
意検討した結果、ヌクレオシド誘導体（Ｉ）（II）にシ
クロデキストリン存在下、適当な無機塩を加えることに
より選択的に加水分解が進行し、下記構造式 で示される、目的のヌクレオシド誘導体（III）（IV）
が得られることを見いだしこの発見に基づき本発明を完
成するにいたった。
本発明である、シクロデキストリンを用いたヌクレオ
シド類のアシル基の選択的加水分解反応については、核
酸化学上これまでに例がなく、核酸化学分野、あるいは
合成化学分野において新規で重要な発見である。
シド類のアシル基の選択的加水分解反応については、核
酸化学上これまでに例がなく、核酸化学分野、あるいは
合成化学分野において新規で重要な発見である。
更に、発明者らは、本発明の利用についても鋭意検討
し、加水分解反応によって得られるヌクレオシド（II
I）、（IV）より、医薬として有用な前記ヌクレオシド
誘導体（Ｖ）−（VIII）を合成するルートについても発
明するにいたった。
し、加水分解反応によって得られるヌクレオシド（II
I）、（IV）より、医薬として有用な前記ヌクレオシド
誘導体（Ｖ）−（VIII）を合成するルートについても発
明するにいたった。
（なお、前記ヌクレオシド誘導体（II）からは同様の合
成ルートを経て式（IV）、（VI）、（VIII）の化合物が
得られる。） 上記式（Ｉ）〜（VIII）において、R1,R2,R3,R4は炭
素数１−12のアシル基を表わし、Ｘは水素、ハロゲン、
炭素数１−12個のアルキル基、または炭素数１−12個の
アシル基を表わし、Ｂは糖残基に９位で結合しているプ
リン塩基、１位で結合しているピリミジン塩基、１位で
結合しているイミダゾール塩基または１位で結合してい
るトリアゾール塩基を表わす。
成ルートを経て式（IV）、（VI）、（VIII）の化合物が
得られる。） 上記式（Ｉ）〜（VIII）において、R1,R2,R3,R4は炭
素数１−12のアシル基を表わし、Ｘは水素、ハロゲン、
炭素数１−12個のアルキル基、または炭素数１−12個の
アシル基を表わし、Ｂは糖残基に９位で結合しているプ
リン塩基、１位で結合しているピリミジン塩基、１位で
結合しているイミダゾール塩基または１位で結合してい
るトリアゾール塩基を表わす。
R1−R4のアシル基の例としてはアセチル基、プロピオ
ニル基、ベンゾイル基など、ハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。Ｂのプリン
塩基としてはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キ
サンチン、６−クロロプリン、６−メルカプトプリン、
６−メチルチオプリン、2,6−ジクロロプリン、２−ク
ロロプリン、2,6−ジアミノプリン、２−アミノ６−ク
ロロプリン、２−アミノプリン等が例示でき、ピリミジ
ン塩基としてはウラシル、シトシン、チミン、５−フル
オロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシ
ル、５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル、オロチ
ア酸等が例示できる。イミダゾール塩基としては５−ア
ミノ−４−イミダゾールカルボキサミド等が例示でき、
トリアゾール塩基としては、１、２、４−トリアゾール
−３−カルボキサミド等が例示できる。必要な場合、塩
基部分のアミノ基等は保護されていてもよい。
ニル基、ベンゾイル基など、ハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。Ｂのプリン
塩基としてはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キ
サンチン、６−クロロプリン、６−メルカプトプリン、
６−メチルチオプリン、2,6−ジクロロプリン、２−ク
ロロプリン、2,6−ジアミノプリン、２−アミノ６−ク
ロロプリン、２−アミノプリン等が例示でき、ピリミジ
ン塩基としてはウラシル、シトシン、チミン、５−フル
オロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシ
ル、５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル、オロチ
ア酸等が例示できる。イミダゾール塩基としては５−ア
ミノ−４−イミダゾールカルボキサミド等が例示でき、
トリアゾール塩基としては、１、２、４−トリアゾール
−３−カルボキサミド等が例示できる。必要な場合、塩
基部分のアミノ基等は保護されていてもよい。
前記ヌクレオシド誘導体（Ｉ）（II）の中で３′−デ
オキシ−３′−ブロモ−２′,5′−０−ジアセチルアデ
ノシン（IX）は例えば出願人の先願に係る、特開平１−
224390号公報に開示の方法等により合成される。化合物
（IX）をβ−シクロデキストリンを溶解した水溶液中、
適当な無機塩を加えることにより、高選択的に２′位の
加水分解が進行し、５′−０−アセチル−３′−デオキ
シ−ブロモアデノシン（Ｘ）が得られた。
オキシ−３′−ブロモ−２′,5′−０−ジアセチルアデ
ノシン（IX）は例えば出願人の先願に係る、特開平１−
224390号公報に開示の方法等により合成される。化合物
（IX）をβ−シクロデキストリンを溶解した水溶液中、
適当な無機塩を加えることにより、高選択的に２′位の
加水分解が進行し、５′−０−アセチル−３′−デオキ
シ−ブロモアデノシン（Ｘ）が得られた。
シクロデキストリンについてはα−、β−、γ−体の
少なくとも一種が用いられるが、特にβ−シクロデキス
トリンが好ましい。シクロデキストリンを溶解する水溶
液は有機溶媒を含有していても良いが水単独系が更に好
ましい。また無機塩としては、炭酸水素塩、炭酸塩、リ
ン酸塩、等を用いることができるが、特に炭酸水素ナト
リウムが好ましい。使用する水の量は、原料に対して１
−100g/、シクロデキストリンの量は原料に対して0.0
1−10当量、塩基の量は0.1−10当量の範囲で用いる。
少なくとも一種が用いられるが、特にβ−シクロデキス
トリンが好ましい。シクロデキストリンを溶解する水溶
液は有機溶媒を含有していても良いが水単独系が更に好
ましい。また無機塩としては、炭酸水素塩、炭酸塩、リ
ン酸塩、等を用いることができるが、特に炭酸水素ナト
リウムが好ましい。使用する水の量は、原料に対して１
−100g/、シクロデキストリンの量は原料に対して0.0
1−10当量、塩基の量は0.1−10当量の範囲で用いる。
（表１）に無機塩の種類を変えた際の５′位に対する
２′位の加水分解速度比（Ｋ）及び各化合物の生成比を
示す。
２′位の加水分解速度比（Ｋ）及び各化合物の生成比を
示す。
表より明らかなように炭酸水素ナトリウム、あるいは
リン酸水素二ナトリウムを用いたケースが最も加水分解
選択性の良い結果が得られる。本加水分解選択性につい
ては、同一化合物（IX）をシクロデキストリンのない系
で塩を加えても、室温では反応は全く進行せず、加熱条
件下でも非常に加水分解は遅く、分解が優先すること、
また塩酸で加水分解する際には５′位加水分解が優先
し、その速度比は約６であり、水酸化ナトリウムで加水
分解すると２′位選択性が高く、速度比はやはり約６で
あることから、シクロデキストリンの存在によって明ら
かに２′位の加水分解が選択的に触媒されていることは
明らかである。また、1H−NMRによって、シクロデキス
トリンの添加によって、アデニンプロトンが高磁場シフ
トすることからアデニンとシクロデキストリンが包接状
態となっていることが推測される。
リン酸水素二ナトリウムを用いたケースが最も加水分解
選択性の良い結果が得られる。本加水分解選択性につい
ては、同一化合物（IX）をシクロデキストリンのない系
で塩を加えても、室温では反応は全く進行せず、加熱条
件下でも非常に加水分解は遅く、分解が優先すること、
また塩酸で加水分解する際には５′位加水分解が優先
し、その速度比は約６であり、水酸化ナトリウムで加水
分解すると２′位選択性が高く、速度比はやはり約６で
あることから、シクロデキストリンの存在によって明ら
かに２′位の加水分解が選択的に触媒されていることは
明らかである。また、1H−NMRによって、シクロデキス
トリンの添加によって、アデニンプロトンが高磁場シフ
トすることからアデニンとシクロデキストリンが包接状
態となっていることが推測される。
次に、化合物（Ｘ）をアセトニトリル（MeCN）と炭酸
ナトリウム水溶液の有機溶剤−水の混合溶媒中、パラジ
ウム触媒存在下で水素添加反応を行うことによって、
３′−デオキシ−５′−アセチル５′−０−アセチルア
デノシン（XI）を高選択的に合成することができる。本
反応をメタノール溶媒や塩基にトリエチルアミン（Et
3N）を用いた系では、エポキシ体（Epo）の生成が大き
く、化合物（XI）の収率が大幅に低下する（表２）。
ナトリウム水溶液の有機溶剤−水の混合溶媒中、パラジ
ウム触媒存在下で水素添加反応を行うことによって、
３′−デオキシ−５′−アセチル５′−０−アセチルア
デノシン（XI）を高選択的に合成することができる。本
反応をメタノール溶媒や塩基にトリエチルアミン（Et
3N）を用いた系では、エポキシ体（Epo）の生成が大き
く、化合物（XI）の収率が大幅に低下する（表２）。
以上のようなヌクレオシド誘導体（Ｉ）（II）を用いた
デオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）（VI）、２′−フル
オロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（VI
I）、３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド誘導体（VIII）の簡便な合成法を見いだすにいた
り、本発明であるシクロデキストリンによる選択的加水
分解反応の有用性が非常に高いものであることが明らか
となった。
デオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）（VI）、２′−フル
オロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（VI
I）、３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオ
シド誘導体（VIII）の簡便な合成法を見いだすにいた
り、本発明であるシクロデキストリンによる選択的加水
分解反応の有用性が非常に高いものであることが明らか
となった。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１ 水１にβ−シクロデキストリン50gを加え、加熱し
完全に溶解させる。これを室温まで冷却した後、３′−
デオキシ−３′−ブロモ−２−５′−０−ジアセチルア
デノシン（IX）10gを加え、さらに炭酸水素ナトリウム
2.5gを１時間かけて加えた。引き続き２時間攪拌を続け
た後、酢酸エチル500mlで３回抽出し溶媒を留去する
と、５′−０−アセチル−３′−デオキシ−ブロモアデ
ノシン（Ｘ）7g（収率78％）が得られた。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.06（3H,s）4.37（1H,brs）4.39（1H,brs）4.57−4.64
（2H,m）5.01（1H,m）5.89（1H,d,J＝4.03Hz）6.51（1
H,d,J＝5.13Hz）7.33（2H,brs）8.17（1H,s）8.30（1H,
s） M.S.データ MH+＝373 実施例２ ５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモ
アデノシン（Ｘ）5gをアセトニトリル100mlに溶かし、
炭酸ナトリウム1.71g（水10mlに溶かしたもの）Pd/C
1.5gを加え、3.5気圧の水素雰囲気下、２時間室温で攪
拌する。反応液をろ過し、残渣は酢酸エチルで洗う。ろ
液と洗液を合わせ有機溶媒を減圧で留去し、現われた結
晶をろ取する。結晶を酢酸エチル200mlに溶かし、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除いた後、濃縮し、
３′−デオキシ−５′−０−アセチルアデノシン（XI）
2.7g（収率69％）を得た。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.00（3H,s）2.01（1H,m）2.32（1H,m）4.19（1H,dd,J
＝11.96,3.17Hz）4.26（1H,dd,J＝11.96,5.86Hz）4.53
（1H,m）4.70（1H,brs）5.75（1H,d,J＝3.91Hz）5.92
（1H,d,J＝1.71Hz）7.29（2H,brs）8.16（1H,s）8.25
（1H,s） M.S.データ MH+＝294 実施例３ ３′−デオキシ−５′−０−アセチルアデノシン（X
I）300mg（1.0mmol）を塩化メチレン10mlに懸濁させ、D
AST（Diethylamino sulfurtifluoride）0.5ml（4.0mmo
l）を加え、おだやかに加熱し５時間還流を行なう。10
％の炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、塩化メチレ
ン50mlで２回抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝24:
1）による精製で、２′−β−フルオロ−２′,3′−ジ
デオキシアデノシン（XII）15mg（収率５％）を得た。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.05（3H,s）2.19−2.37（1H,m）2.61−2.81（1H,m）4.
18−4.34（2H,m）4.39（1H,m）5.39（1H,d,J２′Ｆ＝5
2.7Hz）6.31（1H,dd,J１′Ｆ＝17.8Hz）7.26（2H,brs）
8.08（1H,d,J＝2.4Hz）8.10（1H,s） M.S.データ MH+＝296 〔発明の効果〕 以上から明らかな如く、本発明によれば、ヌクレオシ
ド誘導体の製造に関し、収率および純度が一段と向上
し、製造工程が簡素化され、工業化が有利となった。こ
れにより、本発明は薬理活性を示すヌクレオシド等の各
種物質の製造が容易となり、医薬産業上の貢献が大いに
期待される。
完全に溶解させる。これを室温まで冷却した後、３′−
デオキシ−３′−ブロモ−２−５′−０−ジアセチルア
デノシン（IX）10gを加え、さらに炭酸水素ナトリウム
2.5gを１時間かけて加えた。引き続き２時間攪拌を続け
た後、酢酸エチル500mlで３回抽出し溶媒を留去する
と、５′−０−アセチル−３′−デオキシ−ブロモアデ
ノシン（Ｘ）7g（収率78％）が得られた。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.06（3H,s）4.37（1H,brs）4.39（1H,brs）4.57−4.64
（2H,m）5.01（1H,m）5.89（1H,d,J＝4.03Hz）6.51（1
H,d,J＝5.13Hz）7.33（2H,brs）8.17（1H,s）8.30（1H,
s） M.S.データ MH+＝373 実施例２ ５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモ
アデノシン（Ｘ）5gをアセトニトリル100mlに溶かし、
炭酸ナトリウム1.71g（水10mlに溶かしたもの）Pd/C
1.5gを加え、3.5気圧の水素雰囲気下、２時間室温で攪
拌する。反応液をろ過し、残渣は酢酸エチルで洗う。ろ
液と洗液を合わせ有機溶媒を減圧で留去し、現われた結
晶をろ取する。結晶を酢酸エチル200mlに溶かし、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除いた後、濃縮し、
３′−デオキシ−５′−０−アセチルアデノシン（XI）
2.7g（収率69％）を得た。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.00（3H,s）2.01（1H,m）2.32（1H,m）4.19（1H,dd,J
＝11.96,3.17Hz）4.26（1H,dd,J＝11.96,5.86Hz）4.53
（1H,m）4.70（1H,brs）5.75（1H,d,J＝3.91Hz）5.92
（1H,d,J＝1.71Hz）7.29（2H,brs）8.16（1H,s）8.25
（1H,s） M.S.データ MH+＝294 実施例３ ３′−デオキシ−５′−０−アセチルアデノシン（X
I）300mg（1.0mmol）を塩化メチレン10mlに懸濁させ、D
AST（Diethylamino sulfurtifluoride）0.5ml（4.0mmo
l）を加え、おだやかに加熱し５時間還流を行なう。10
％の炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、塩化メチレ
ン50mlで２回抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝24:
1）による精製で、２′−β−フルオロ−２′,3′−ジ
デオキシアデノシン（XII）15mg（収率５％）を得た。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.05（3H,s）2.19−2.37（1H,m）2.61−2.81（1H,m）4.
18−4.34（2H,m）4.39（1H,m）5.39（1H,d,J２′Ｆ＝5
2.7Hz）6.31（1H,dd,J１′Ｆ＝17.8Hz）7.26（2H,brs）
8.08（1H,d,J＝2.4Hz）8.10（1H,s） M.S.データ MH+＝296 〔発明の効果〕 以上から明らかな如く、本発明によれば、ヌクレオシ
ド誘導体の製造に関し、収率および純度が一段と向上
し、製造工程が簡素化され、工業化が有利となった。こ
れにより、本発明は薬理活性を示すヌクレオシド等の各
種物質の製造が容易となり、医薬産業上の貢献が大いに
期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/06 - 19/073 C07H 19/16 - 19/173 B01J 31/26 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】下記構造を有するヌクレオシド類化合物
（Ｉ）もしくは（II）を溶液中でシクロデキストリン及
び無機塩存在下に加水分解することを特徴とするヌクレ
オシド（III）もしくは（IV）の製造方法 （ただし、式中、 B:核酸塩基、 R1,R2:炭素数が１−12個の加水分解可能なアシル基、 X:水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−12個のアルキル
基、炭素数１−12個のアシル基 を表す。） - 【請求項２】シクロデキストリンとしてβ−シクロデキ
ストリンを用いる請求項（１）に記載の製造方法 - 【請求項３】無機塩として炭酸水素ナトリウムを用いる
請求項（１）に記載の製造方法 - 【請求項４】核酸塩基が糖残基に９位で結合しているア
デニン、ヒポキサンチン、グアニン、キサンチンのいず
れか一種である請求項（１）記載の製造方法 - 【請求項５】核酸塩基が糖残基に１位で結合しているウ
ラシル、シトシン、チミンのいずれか一種である請求項
（１）に記載の製造方法 - 【請求項６】R1,R2がともにアセチル基である請求項
（１）に記載の製造方法 - 【請求項７】請求項（１）に記載の製造方法に従ってヌ
クレオシド（III）（Ｘ＝ハロゲン）もしくは（IV）
（Ｘ＝ハロゲン）を得た後、これを水素添加反応に付す
ることを特徴とするヌクレオシド（Ｖ）もしくは（VI）
の製造方法 （ただし、式中、ＢおよびR1は前記と同じ意味をも
つ。） - 【請求項８】水素添加反応を有機溶剤−水混合系で実施
する請求項（７）に記載の製造方法 - 【請求項９】請求項（７）記載の製造方法に従ってヌク
レオシド（Ｖ）もしくは（VI）を得た後、これをフッ素
化剤で反応せしめる、もしくはその後更に加水分解する
ことを特徴とするヌクレオシド（VII）もしくは（VII
I）の製造方法 （ただし、式中、Ｂは前記と同じ意味をもち、R3は炭素
数１−12の加水分解可能なアシル基もしくは水素を表
す。） - 【請求項１０】フッ素化剤としてジエチルアミノサルフ
ァートリフルオリドを用いる請求項（９）に記載の製造
方法
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1331951A JP3006009B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法 |
| US07/631,953 US5310895A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Method for production of nucleoside derivatives by selective hydrolysis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1331951A JP3006009B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03190894A JPH03190894A (ja) | 1991-08-20 |
| JP3006009B2 true JP3006009B2 (ja) | 2000-02-07 |
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ID=18249466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1331951A Expired - Fee Related JP3006009B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3006009B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109651451B (zh) * | 2017-10-10 | 2023-07-11 | 芜湖先声中人药业有限公司 | 阿扎胞苷衍生物的制备方法及其应用 |
-
1989
- 1989-12-21 JP JP1331951A patent/JP3006009B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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|---|---|
| JPH03190894A (ja) | 1991-08-20 |
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