JPH03190894A

JPH03190894A - 選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH03190894A
Application number: JP1331951A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Shiragami; 白神　浩; Yasuhiro Tanaka; 泰弘田中; Toshio Iwagami; 岩上　寿夫
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1991-08-20
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: JP3006009B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、選択的加水分解によるヌクレオシド誘導体の
製造方法に関する。

下記構造式で示されるデオキシヌクレオシド類（Ｖ）、
（Ｖｌ）および２′−フルオロ−２′３′−ジデオキシ
ヌクレオシド［（ＶＩＩ）、３′フルオロ−２１、３’
−ジデオキシヌクレオシド類（ＶＩＩＩ）は、抗エイズ
薬や抗ウィルス剤等の医薬又はその中間体として有用で
あり、これらのヌクレオシド誘導体の改良された製造方
法に関するものである。

（Ｖ）（Ｖｌ）（ＶＩＩ）　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）式中、Ｂ：核酸塩基ＲＩ　、炭素数１−１２個の加水分解可能なアシル基Ｒ３，炭素数１−１２個の加水分解可能なアシル基もし
くは水素を表す。

〔従来の技術〕

シクロデキストリンを用いた選択性の高い合成反応は意
欲的に研究がなされており、エステル加水分解、アミド
加水分解、脱炭酸などの結合開裂反応を触媒する。シク
ロデキストリンと反応基質とが包接化合物を形成し、化
学反応が、分子錯体内反応として進行することからシク
ロデキストリンは酵素モデルとして広範に用いられてい
る。ヌクレオチドとシクロデキストリンとのインクラク
ションについても研究されており（Ｈ＋）ｉ’ｆａｎｎ
らＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９７０，９．３５４２
）＋小宮山らは、ヌクレオシドとシクロデキストリンと
の包接について研究を進め、α−シクロデキストリン触
媒による、２１、３’−サイクリックモノフォスフェー
トの位置選択的２′位切断反応を見出した（Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、１１１，３０４６．１９８９）　、また、最
近になって、植材らはチミジン誘導体の酵素による位置
選択的アセチル化、及び脱アセチル化反応を発見した。

以上のように、ヌクレオシド誘導体の選択的加水分解法
は、合成化学の分野にとどまらず、生化学分野、遺伝子
工学分野も含めて近年重要な研究ターゲットとなってい
る。

一方、デオキシヌクレオシド’ＪＩ　（Ｖ）　　（Ｖｌ
）、２′−フルオロ−２１、３’−ジデオキシヌクレオ
シド類（ＶＩＩ）および３′−フルオロ−２′３′−ジ
デオキシヌクレオシド類（ＶＩＩＩ）は例えばエイズ治
療薬などに利用できるなど、抗ウィルス作用を有する化
合物として注目されている（特開昭６１−２８０５００
号公報及びＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０，４４０（１
９８７）参照）。

これらのヌクレオシド誘導体の製造方法に関して例えば
、３′−デオキシヌクレオシド！　（Ｖ）については、
２′−アセチル３′−ブロモアデノシンをラジカル還元
するＲｅｅｓｅらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ３０４、
１９８３）が知られている。２′−デオキシヌクレオシ
ド類（Ｖｆ）についてはＴｏｄｄらの方法が知られてい
る。（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　、　３０３５．１９５８）。ま
た２′−フルオロ−２１、３’−ジデオキシヌクレオシ
ド類（ＶＩＩ）、３′−フルオロ−２１、３’−ジデオ
キシヌクレオシド類（ＶＩＩＩ）については、α体のも
のは、ヌクレオシドの水酸基を立体反転的でフッ素化し
、残った水酸基をラジカル還元する方法があるが、一方
、β体については、フッ素化された糖０と塩基とをグリコジル化する方法（以上Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３６，２７１９
．１９８７）　、また５′−トリチル−コルジセピンを
ＤＡＳＴで処理することにより合成する方法（Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、、３０゜２１３１　、１９８７）等が見
出されている。

（発明が解決しようとする課題）以上のように（Ｖ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は種々の追
加合成法が開発されてはいるが、ｆａｎ　　高価な反応
試剤を用いる。

山）数多くの生成物が生成する。

（Ｃ１工程数が長い。

（ｄｌ　　スケールアンプ時に、反応や処理の操作性に
問題がある。

等の問題からより優れた合成法の開発が課題となってい
た。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、ヌクレオシド誘導体（Ｖ）（ＶＩＩＩ）
を合成するうえで、下記構造式（式中、ＢおよびＲ１は
前記と同じ意味をもち、Ｒ２は炭素数１−１２個の加水
分解可能なアシル基を、Ｘは水素原子、ハロゲン原子ま
たは炭素数１−１２個のアルキル基もしくはアシル基を
、それぞれ表す。）で示されるヌクレオシド誘導体（１）、（ＩＩ）に着目
し、（Ｉ）　　（ＩＩ）のアシル基の選択的加水分解反
応を鋭意検討した結果、ヌクレオシド誘導体（１）（ｎ
）にシクロデキストリン存在下、適当な無機塩を加える
ことにより選択的に加水分解が進行し、下記構造式（ＴＶ）が得られることを見いだしこの発見に基づき本
発明を完成するにいたった。

本発明である、シクロデキストリンを用いたヌクレオシ
ド類のアシル基の選択的加水分解反応については、核酸
化学上これまでに例がなく、核酸化学分野、あるいは合
成化学分野において新規で重要な発見である。

更に、発明者らは、本発明の利用についても鋭意検討し
、加水分解反応によって得られるヌクレオシド（ＩＩＩ
）、（ＩＶ）より、医薬として有用な前記ヌクレオシド
誘導体（Ｖ）−（ＶＩＩＩ）を合成するルートについて
も発明するにいたった。

〔反応例〕

（なお、前記ヌクレオシド誘導体（ＩＩ）からは同様の
合成ルートを経て式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）
の化合物が得られる。）上記式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ
’。

Ｒ４は炭素数１−１２のアシル基を表わし、Ｘは水素、
ハロゲン、炭素数１−１２個のアルキル基、または炭素
数１−１２個のアシル基を表わし、Ｂは糖残基に９位で
結合しているプリン塩基、１位で結合しているピリミジ
ン塩基、１位で結合しているイミダゾール塩基または１
位で結合しているトリアゾール塩基を表わす。

ＲＩＲ４のアシル基の例としてはアセチル基、プロピオ
ニル基、ベンゾイル基など、ハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。Ｂのプリン
塩基としてはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キ
サンチン、６−クロロプリン、６−メルカプトプリン、
６−メチルチオプリン、２，６−ジクロロプリン、２−
クロロプリン、２，６−ジアミツプリン、２−アミノ６
クロロプリン、２−アミノプリン等が例示でき、３４ピリミジン塩基としてはウラシル、シトシン、チミン、
５−フルオロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロ
モウラシル、５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル
、オロチア酸等が例示できる。

イミダゾール塩基としては５−アミノ−４−イミダヅー
ルカルボキサミド等が例示でき、トリアゾール塩基とし
ては、１．２．４−トリアゾール３−力ルポキサミド等
が例示できる。必要な場合、塩基部分のアミノ基等は保
護されていてもよい。

前記ヌクレオシド誘導体（Ｉ）　　（ＩＩ）の中で３′
−デオキシ−３′−ブロモ−２１、５”０ジアセチルア
デノシン（ＩＸ）は例えば出願人の先願に係る、特開平
１１２４３９０号公報に開示の方法等により合成される
。化合物（ＩＸ）をβ−シクロデキストリンを溶解した
水溶液中、適当な無機塩を加えることにより、高選択的
に２′位の加水分解が進行し、５′−〇−アセチルー３
′−デオキシーブロモアデノシン（Ｘ）が得られた。

（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　（Ｘ）シクロデキス
トリンについてはα−１βγ一体の少なくとも一種が用
いられるが、特にβシクロデキストリンが好ましい。シ
クロデキストリンを溶解する水溶液は有機溶媒を含有し
ていても良いが水単独系が更に好ましい。また無機塩と
しては、炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩、等を用いるこ
とができるが、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。使
用する水の量は、原料に対して１１００ｇ、’７！、シ
クロデキストリンの量は原料に対して０．０１−１０当
量、塩基の量はｏ、　ｉ１０当量の範囲で用いる。

（表１）に無機塩の種類を変えた際の５′位に対する２
′位の加水分解速度比（Ｋ）及び各化合物の生成比を示
す。

５６表より明らかなように炭酸水素ナトリウム、あるいはリ
ン酸水素二ナトリウムを用いたケースが最も加水分解選
択性の良い結果が得られる。本加水分解選択性について
は、同一化合物（ＩＸ）をシクロデキストリンのない系
で塩を加えても、室温では反応は全く進行せず、加熱条
件下でも非常に加水分解は遅く、分解が優先すること、
また塩酸で加水分解する際には５′位加水分解が優先し
、その速度比は約６であり、水酸化ナトリウムで加水分
解すると２′位選択性が高く、速度比はやはり約６であ
ることから、シクロデキストリンの存在によって明らか
に２′位の加水分解が選択的に触媒されていることは明
らかである。また、１ＨＮＭＲによって、シクロデキス
トリンの添加によって、アデニンプロトンが高磁場シフ
トすることからアデニンとシクロデキストリンが包接状
態となっていることが推測される。

７８金物（Ｘｉ）の収率が大幅に低下する（表２）。

俵２）（Ｘ’＞　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）
次に、化合物（Ｘ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）と炭
酸ナトリウム水溶液の有機溶剤−水の混合溶媒中、パラ
ジウム触媒存在下で水素添加反応を行うことによって、
３′−デオキシ−５′−アセチル５′−〇−アセチルア
デノシン（ＸＩ）を高選択的に合成することができる。

本反応をメタノール溶媒や塩基にトリエチルアミン（Ｅ
ｔＪ）を用いた系では、エポキシ体（Ｅｐ’ｏ）の生成
が大きく、化９１、　　８２．０　　　−８　　１（ｌＸＰｄ−Ｃ（０
，０５）ＮａｚＣＯ３（］、、２）　　ＭｅＣＮ−Ｈｚ
０２、　　４６．７　　　２４．３　４　　　　　　〃
Ｅｔ３Ｎ（１，２）　　　ＭｅＯＨ３、−４５，５−〃
Ｎａ２ＣＯ，（１，２）　　ｋＨ−Ｈ２Ｏ更に、化合物
（ＸＩ）を塩化メチレン中、ジェチルアミノサルファー
トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応することにより、２
′−（β）−フルオロ２１、３’−ジデオキシアデノシ
ン（ＸＩＩ）を合成することができる。

Ｈ（ＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩＩ）
以上のようなヌクレオシド誘導体＜１＞　　（Ｉ［）を
用いたデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）　　（ＶＩ）
、２′−フルオロ−２１、３’−ジデオキシヌクレオシ
ド誘導体（ＶＩＩ）、３′−フルオロ−２１、３　’ジ
デオキシヌクレオシド誘導体（ＶＩＩＩ）の簡便な０５°Ｃ合成法を見いだすにいたり、本発明であるシクロデキス
トリンによる選択的加水分解反応の有用性が非常に高い
ものであることが明らかとなった。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１水１ｊ２にβ〜シクロデキストリン５０ｇを加え、加熱
し完全に溶解させる。これを室温まで冷却した後、３′
−デオキシ−３′−ブロモ−２−５′０−ジアセチルア
デノシン（ＩＸ）Ｌｏｇを加え、さらに炭酸水素ナトリ
ウム２．５ｇを１時間かけて加えた。引き続き２時間攪
拌を続けた後、酢酸エチル５００ｍｎで３回抽出し溶媒
を留去すると、５’−０−アセチル−３′でデオキシ−
ブロモアデノシン（Ｘ）７ｇ（収率７８％）が得られた
。

Ｈ−ＮＭＲデータ（３０’ＯＭＨｚ）２．０６（３Ｈ，ｓ）　４．３７（］、Ｈ，ｂｒｓ）４
．３９（ＬＨ，ｂｒｓ）　４．５７−４．６４（２Ｈ，
ｍ）　５．０１（ＩＨ，ｍ）５．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
４．０３Ｈｚ）　６．５１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈ
ｚ）７．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）　　８．１７（ＬＨ，ｓ
）　　８．３０（ＬＨ，ｓ）Ｍ、Ｓ、データ　ＭＨ’＝
　３７３実施例２５′−〇−アセチルー３′−デオキシー３′ブロモアデ
ノシン（Ｘ）５ｇをアセトニトリル１００ｍ７！に溶か
し、炭酸ナトリウム１．７１ｇ（水１０ｎｌに溶かした
もの）Ｐｄ／Ｃ１，５ｇを加え、３．５気圧の水素雰囲
気下、２時間室温で攪拌する。反応液をろ過し、残渣は
酢酸エチルで洗う。ろ液と洗液を合わせ有機溶媒を減圧
で留去し、現われた結晶をろ取する。結晶を酢酸エチル
２００ｍｎに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾
燥剤を除いた後、濃縮し、３′−デオキシ−５′０−ア
セチルアデノシン（Ｘ　Ｉ）　２．７　ｇ　（収率６９
％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ）２．００（３Ｈ，ｓ）　２．０１（ＩＨ，ｍ）　２．３
２（ＬＨ，ｍ）　４．１９（ｉｌｌ、ｄｄ。

Ｊ＝１１．９６，３．１７Ｈｚ）　４．２６（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．９６，５．８６Ｈｚ）４．５３（ＩＨ，
ｍ）　４．７０（ＩＨ，ｂｒｓ）　５．７５（Ｉｆｌ、
ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ）５．９２（］、ＩＨｄ　Ｊ＝１
．７１．Ｈｚ）１２７．２９（２Ｈｂｒｓ）８．１６（ＩＨ，ｓ）８．２５
（１８，ｓ）Ｍ、Ｓ、データ　ＭＨ”＝２９４実施例３３′−デオキシ−５′−〇−アセチルアデノシン（Ｘ　
Ｉ）　３００ｗ　（１，０ｍｍｏＡ）を塩化メチレン１
０ｎｌに懸濁させ、Ｄ　Ａ　Ｓ　Ｔ　（Ｄｉｅｔｈｙｌ
ａｍｉｎ。

５ｕｌｆｕｒｔｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）０．５　ｍＡ！　
（４，０ｍｍｏＡ）を加え、おだやかに加熱し５時間還
流を行なう。１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
ｊ２を加え、塩化メチレン５０ｍｊ２で２回抽出を行い
、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール−２４：１）による精製で、２
′−β−フルオロ−２１、３’−ジデオキシアデノシン
（Ｘｎ）１５■（収率５％）を得た。

’ＩＩ−ＮＭＲデータ（３００ＭＨｚ）２．０５（３Ｈ
，ｓ）　２．１９−２．３７（０１，ｍ）　２．６１−
２．８１（ＩＪ（、ｍ）４．１８−４．３４．（２Ｈｍ
）　４．３９（ＬＨ，ｍ）　５．３９（ＩＩ、ｄ、Ｊｚ
・Ｆ＝５２．７Ｈｚ）６．３１．（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＋
＝ｒ＝１７．８Ｈｚ）７．２６（２１１ｂｒｓ）８．０
８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）　　８．１０（ＩＨ，
ｓ）Ｍ、Ｓ、データ　ＭＨ”＝２９６〔発明の効果〕以上から明らかな如く、本発明によれば、ヌクレオシド
誘導体の製造に関し、収率および純度が一段と向上し、
製造工程が簡素化され、工業化が有利となった。これに
より、本発明は薬理活性を示すヌクレオシド等の各種物
質の製造が容易となり、医薬産業上の貢献が大いに期待
される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記構造を有するヌクレオシド類化合物（ I ）
もしくは（II）を溶液中でシクロデキストリン及び無機
塩存在下に加水分解することを特徴とするヌクレオシド
（III）もしくは（IV）の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （ I ）（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （III）（IV）（ただし、式中、Ｂ：核酸塩基、Ｒ＾１、Ｒ＾２：炭素数が１−１２個の加水分解可能な
アシル基、Ｘ：水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−１２個のアル
キル基、炭素数１−１２個のアシル基を表す。）
（２）シクロデキストリンとして、α，β，γ−シクロ
デキストリンの少なくとも一種を用いる請求項（１）に
記載の方法
（３）無機塩として炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸塩、リン
酸塩の少なくとも一種を用いる請求項（１）に記載の方
法
（４）シクロデキストリンとしてβ−シクロデキストリ
ンを用いる請求項（１）に記載の方法
（５）無機塩として炭酸水素ナトリウムを用いる請求項
（１）に記載の方法
（６）核酸塩基が糖残基に９位で結合しているプリン塩
基、１位で結合しているピリミジン塩基、１位で結合し
ているイミダゾール塩基、または１位で結合しているト
リアゾール塩基のいずれか一種である請求項（１）に記
載の方法
（７）プリン塩基がアデニン、ヒポキサンチン、グアニ
ン、キサンチンのいずれか一種である請求項（６）に記
載の方法
（８）ピリミジン塩基がウラシル、シトシン、チミンの
いずれか一種である請求項（６）に記載の方法
（９）Ｒ＾１、Ｒ＾２がともにアセチル基である請求項
（１）に記載の方法
（１０）Ｘがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の少なくとも
一種である請求項（１）に記載の方法
（１１）原料及びβ−シクロデキストリン存在下、炭酸
水素ナトリウムをゆっくりと加えることにより２′位選
択性を向上せしめる請求項（１）に記載の方法
（１２）請求項（１）に記載の方法で得られたヌクレオ
シド（III）（Ｘ＝ハロゲン）もしくは（IV）（Ｘ＝ハ
ロゲン）を水素添加反応に付することを特徴とするヌク
レオシド（Ｖ）もしくは（VI）の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （Ｖ）（VI）（ただし、式中、ＢおよびＲ＾１は前記と同じ意味をも
つ。）
（１３）核酸塩基が糖残基に９位で結合しているプリン
塩基、１位で結合しているピリミジン塩基、１位で結合
しているイミダゾール塩基、または１位で結合している
トリアゾール塩基のいずれか一種である請求項（１２）
に記載の方法
（１４）プリン塩基がアデニン、ヒポキサンチン、グア
ニン、キサンチンのいずれか一種である請求項（１３）
に記載の方法
（１５）ピリミジン塩基がウラシル、シトシン、チミン
のいずれか一種である請求項（１３）に記載の方法
（１６）Ｒ＾１がアセチル基である請求項（１２）に記
載の方法
（１７）ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の少な
くとも一種である請求項（１２）に記載の方法
（１８）水素添加反応を有機溶剤−水混合系で実施する
請求項（１２）に記載の方法
（１９）有機溶剤としてアセトニトリル、酢酸エチル、
ジオキサンの少なくとも一種を用いる請求項（１８）に
記載の方法
（２０）水素添加反応時に塩基を存在させる請求項（１
２）に記載の方法
（２１）塩基として炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸塩、リン
酸塩の少なくとも一種を用いる請求項（２０）に記載の
方法
（２２）水素添加反応触媒としてパラジウムを用いる請
求項（１２）に記載の方法
（２３）請求項（１２）記載の方法で得られたヌクレオ
シド（Ｖ）もしくは（VI）をフッ素化剤で反応せしめる
、もしくはその後更に加水分解することを特徴とするヌ
クレオシド（VII）もしくは（VIII）の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （VII）（VIII）（ただし、式中、Ｂは前記と同じ意味をもち、Ｒ＾３は
炭素数１−１２の加水分解可能なアシル基もしくは水素
を表す。）
（２４）核酸塩基が糖残基に９位で結合しているプリン
塩基、１位で結合しているピリミジン塩基、１位で結合
しているイミダゾール塩基、または１位で結合している
トリアゾール塩基のいずれか一種である請求項（２３）
に記載の方法
（２５）プリン塩基がアデニン、ヒポキサンチン、グア
ニン、キサンチンのいずれか一種である請求項（２４）
に記載の方法
（２６）ピリミジン塩基がウラシル、シトシン、チミン
のいずれか一種である請求項（２４）に記載の方法
（２７）Ｒ＾１、Ｒ＾３がともにアセチル基である請求
項（２３）に記載の方法
（２８）フッ素化剤としてジエチルアミノサルファ−ト
リフルオリドを用いる請求項（２３）に記載の方法