CN109651451B - 阿扎胞苷衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

阿扎胞苷衍生物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿扎胞苷衍生物Ⅲ及Ⅳ的制备方法，以式Ⅱ的化合物为起始物料，在有机溶剂中与碱进行水解反应制得。制备得到的式Ⅲ的化合物及式Ⅳ的化合物可作为阿扎胞苷的有关物质检测用对照品，用于阿扎胞苷及其相关制剂的质量控制的应用。
Figure DDA0001429430760000021

Description

阿扎胞苷衍生物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及阿扎胞苷衍生物的制备方法及应用。
背景技术
阿扎胞苷(Azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成，后来又从拉达克链轮丝菌(Streptoverticillium ladakanus)发酵液中被分离得到。阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物(Hypomethylating agents)的表观遗传学(Epigenetic)抗肿瘤药。
专利文献US7038038B2记载了阿扎胞苷的合成路线，通过水解带乙酰保护基的中间体(式Ⅱ)制备得到阿扎胞苷(式Ⅰ)。
Figure BDA0001429430740000011
水解反应可能发生水解不完全的情况，因此部分水解产物是阿扎胞苷质量研究的重要化合物。选择性水解三个乙酰基中的一个或两个获得式Ⅲ所示的双乙酰基产物或式Ⅳ所示的单乙酰基产物成为研究的重点。
发明内容
本发明涉及阿扎胞苷衍生物的制备方法及其应用。
本发明的第一个方面是，提供一种式Ⅲ所示的阿扎胞苷衍生物的制备方法，具体而言，以式Ⅱ所示化合物为起始物料，在有机溶剂中与选自碳酸氢钠的碱进行水解反应。
Figure BDA0001429430740000012
其中所述碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1:1～20，优选为1:2～16，进一步优选为1:3～10。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或二甲亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选自甲醇或乙醇。
所述反应的温度选自0℃～25℃，优选5～15℃。
所述式Ⅲ所示的阿扎胞苷衍生物制备方法具有水解的高选择性和高收率，避免一般的碱性水解下，糖基上的乙酰基保护基缺乏选择性的缺点。
本发明的第二个方面，提供一种式Ⅳ所示的阿扎胞苷衍生物制备方法，以式Ⅱ所示化合物为起始物料，在有机溶剂中与选自磷酸氢二钠的碱进行水解反应。
Figure BDA0001429430740000021
所述的磷酸氢二钠为七水合磷酸氢二钠或无水磷酸氢二钠。
所述碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1:1～20，优选为1:1～10，进一步优选为1:1～5。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或二甲亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选自甲醇或乙醇。
所述反应的温度选自20～35℃，优选20～30℃；进一步优选为20～25℃。
所述式Ⅳ所示的阿扎胞苷衍生物制备方法具有水解的高选择性和高收率，避免一般的碱性水解下，糖基上的乙酰基保护基缺乏选择性的缺点。
本发明的第三方面，提供式Ⅲ和Ⅳ的化合物作为作为对照品，在阿扎胞苷及其相关制剂的质量控制的应用。
附图说明
图1 Ⅱ所示化合物制备路线图
图2 Ⅳ所示化合物制备路线图
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
使用Bruker的光谱仪在室温记录1H-NMR谱。将氘代二甲亚砜作溶剂，所述溶剂包括四甲基硅烷作为内标(如果没有另外提及的话)。使用安捷伦6100液质连用仪记录MS谱。给出了相对信号强度(以基于主峰的百分比表示)。使用安捷伦1200HPLC进行纯度检查。确定的条件伴随各自的工作实施例给出。
式Ⅱ所述化合物的分子量为370，式Ⅲ所述化合物的分子量为328，式Ⅳ化合物的分子量为286。
实施例1：制备式Ⅲ所示的化合物
将式Ⅱ所示的化合物(7.1g，19.2mmol)用甲醇(70mL)溶解，降温至10℃，加入碳酸氢钠(161mg，1.92mmol)，搅拌10小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1，收集主要成分，干燥，得式Ⅲ化合物白色固体2.9g(8.84mmol，收率46.1％)。结构确证如表1和表2所示。
实施例2：制备式Ⅲ所示的化合物
将式Ⅱ所示的化合物(7.1g，19.2mmol)用甲醇(70mL)溶解，降温至5℃，加入碳酸氢钠(161mg，5.76mmol)，搅拌12小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1，收集主要成分，干燥，得式Ⅲ化合物白色固体2.6g(7.93mmol，收率41.3％)。
实施例3：制备式Ⅲ所示的化合物
将式Ⅱ所示的化合物(6.9g,18.6mmol)用甲醇(70mL)溶解，降温至15℃，加入碳酸氢钠(102mg，1.21mmol)，搅拌8小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1，收集目标成分，干燥，得式Ⅲ化合物得白色固体2.4g(7.32mmol，收率39.3％)。
实施例4：制备式Ⅲ所示的化合物
将式Ⅱ所示的化合物(8.5g，23.0mol)用甲醇(85mL)溶解，降温至0℃，加入七水合磷酸氢二钠(1.7g，6.3mmol，无水折算为12.0mmol)，搅拌6小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1，收集式Ⅲ化合物，干燥，得白色固体0.3g(0.92mmol，收率0.4％)。
实施例1-3的制备过程中，化合物Ⅲ为主要成分，化合物Ⅳ为非主要成分。
式Ⅲ所示的化合物结构确证：
式Ⅲ所示的化合物的结构确证数据如表1和表2所示。
Figure BDA0001429430740000041
表1氢谱测定结果
化学位移 质子数 峰形 相关质子化学位移 归属 备注
8.52 1 s / H2 /
7.71 2 d / H6 J＝7.6Hz，重水交换消失
5.86 1 d 5.48 H11 J＝5.2Hz
5.48 1 t 5.86,5.35 H10 J＝5.5Hz
5.35 1 t 4.12,5.48 H9 J＝5.2Hz
5.30 1 t 3.59,3.68 H17 J＝5.2Hz，重水交换消失
4.12 1 dd 3.68,3.59,5.35 H13 J＝7.5,3.5Hz
3.68 1 ddd 3.59,4.12,5.30 H16-1 J＝12.1,4.8,3.2Hz
3.59 1 ddd 3.68,4.12,5.30 H16-2 J＝12.1,5.4,3.9Hz
2.08 3 s / H23 /
2.01 3 s / H20 /
表2碳谱测定结果
Figure BDA0001429430740000042
Figure BDA0001429430740000051
实施例5：制备式Ⅳ所示的化合物
将式Ⅱ所示的化合物(5.1g，13.8mmol)用甲醇(50mL)溶解，在常温(25℃)下，加入碳酸氢钠(0.5g，5.95mmol)，常温搅拌5小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1，得白色固体0.9g(3.1mmol，收率22.8％)。结构确证如表3和表4所示。
实施例6：制备式Ⅳ所示的化合物
将式Ⅱ所示的化合物(4.8g，13.0mmol)用甲醇(50mL)溶解，在20℃下，加入七水合磷酸氢二钠(0.4g，1.49mmol，折算为2.82mmol)，常温搅拌6小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1，得白色固体2.1g(7.3mmol，收率56.2％)。
实施例7：式Ⅳ所示的化合物的制备方法
将式Ⅱ所示的化合物(4.8g，13.0mmol)用甲醇(50mL)溶解，在20℃下，加入七水合磷酸氢二钠(1.8g，6.3mmol，折算12.7mmol)，常温搅拌4小时，加入乙酸中和反应液，将反应液浓缩至干，过柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1，得白色固体2.1g(7.3mmol，收率56.2％)
实施例6和7的制备过程中，化合物Ⅳ为主要成分，化合物Ⅲ为非主要成分。
式Ⅳ所示的化合物结构确证：
式Ⅳ所示的化合物的结构确证数据如表3和表4所示。
Figure BDA0001429430740000061
表3氢谱测定结果
化学位移 质子数 峰形 相关质子化学位移 归属 备注
8.33 1 s / H2 /
7.60 2 s / H6 NH2
5.63 1 d 4.19 H11 J＝3.5Hz
5.49 1 d 4.19 H14 J＝5.1Hz
5.23 1 d 4.01 H15 J＝5.7Hz
4.29 1 dd 4.01，4.19 H16-1 J＝12.1，2.8Hz
4.19 2 m 4.01，4.29，5.63 H16-2，H10 /
4.01 2 m 4.19，4.29，5.23 H13，H9 /
205 3 s / H19 /
表4碳谱测定结果
化学位移 碳类型 归属 相关质子化学位移 远程相关质子化学位移
170.59 C C18 / 2.05
166.27 C C5 / 8.33
156.89 CH C2 / 5.63
153.43 C C3 / 8.33，5.63
90.91 CH C11 5.63 8.33，5.49，4.01
81.32 CH C13 4.01 5.63，5.23，4.29，4.19，4.01
73.40 CH C10 4.19 5.63，5.49
69.94 CH C9 4.01 5.49，5.23
63.94 CH2 C16 4.19，4.29 4.01
21.08 CH3 C19 2.05 /

Claims (3)

1.一种式Ⅲ所示的阿扎胞苷衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
Figure FDA0004201002900000011
以式Ⅱ所示化合物为起始物料，在有机溶剂中与选自碳酸氢钠的碱进行水解反应；所述碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1：3～16；所述有机溶剂选自甲醇；反应的温度选自5℃～15℃；反应的时间选自8～12h。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1：3～10。
3.一种式Ⅳ所示的阿扎胞苷衍生物制备方法，其特征在于包含如下步骤：
Figure FDA0004201002900000012
以式Ⅱ所示化合物为起始物料，在有机溶剂中与选自七水合磷酸氢二钠的碱进行水解反应；所述碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1:1～5；所述有机溶剂选自甲醇；反应的温度选自20℃～25℃；反应的时间选自4～6h。
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