JP2870901B2 - 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents
選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法Info
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- JP2870901B2 JP2870901B2 JP33195289A JP33195289A JP2870901B2 JP 2870901 B2 JP2870901 B2 JP 2870901B2 JP 33195289 A JP33195289 A JP 33195289A JP 33195289 A JP33195289 A JP 33195289A JP 2870901 B2 JP2870901 B2 JP 2870901B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、選択的加水分解による下記構造式（Ｖ）で
示される２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製
造方法に関する。
示される２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製
造方法に関する。
（式中、Ｂは核酸塩基を、R3は炭素数が１−12個の加水
分解可能なアシル基または水素を表す。） このジデオキシヌクレオシド誘導体は公知化合物では
あるが、抗ウィルス活性があることから、医薬分野への
適用が期待されている（例えば、H.Mitsuya and S.Broa
der,Proc.Natl.Acad.Soi.USA,Vol.83,1911,1986年参
照）。
分解可能なアシル基または水素を表す。） このジデオキシヌクレオシド誘導体は公知化合物では
あるが、抗ウィルス活性があることから、医薬分野への
適用が期待されている（例えば、H.Mitsuya and S.Broa
der,Proc.Natl.Acad.Soi.USA,Vol.83,1911,1986年参
照）。
シクロデキストリンを用いた選択性の高い合成反応は
意欲的に研究がなされており、エステル加水分解、アミ
ド加水分解、脱炭酸などの結合開裂反応を触媒する。シ
クロデキストリンと反応基質とが包接化合物を形成し、
化学反応が分子錯体内反応として進行することから、シ
クロデキストリンは酵素モデルとして広範に用いられて
いる。ヌクレオチドとシクロデキストリンとのインタラ
クションについても研究されており（HoffannらBiochem
istry 1970,9,3542）、小宮山らは、ヌクレオシドとシ
クロデキストリンとの包接について研究を進め、α−シ
クロデキストリン触媒による、２′,3′−サイクリック
モノフォスフェートの位置選択的２′位切断反応を見出
している（J.Am.Chem.Soc.,111,3046,1989）。また、最
近になって、植村らはチミジン誘導体の酵素による位置
選択的アセチル化、及び脱アセチル化反応を発見した。
以上のように、ヌクレオシド誘導体の選択的加水分解法
は、合成化学の分野にとどまらず、生化学分野・遺伝子
工学分野も含めて近年重要な研究ターゲットとなってい
る。
意欲的に研究がなされており、エステル加水分解、アミ
ド加水分解、脱炭酸などの結合開裂反応を触媒する。シ
クロデキストリンと反応基質とが包接化合物を形成し、
化学反応が分子錯体内反応として進行することから、シ
クロデキストリンは酵素モデルとして広範に用いられて
いる。ヌクレオチドとシクロデキストリンとのインタラ
クションについても研究されており（HoffannらBiochem
istry 1970,9,3542）、小宮山らは、ヌクレオシドとシ
クロデキストリンとの包接について研究を進め、α−シ
クロデキストリン触媒による、２′,3′−サイクリック
モノフォスフェートの位置選択的２′位切断反応を見出
している（J.Am.Chem.Soc.,111,3046,1989）。また、最
近になって、植村らはチミジン誘導体の酵素による位置
選択的アセチル化、及び脱アセチル化反応を発見した。
以上のように、ヌクレオシド誘導体の選択的加水分解法
は、合成化学の分野にとどまらず、生化学分野・遺伝子
工学分野も含めて近年重要な研究ターゲットとなってい
る。
上記式（Ｖ）で示される２′,3′−ジデオキシヌクレ
オシド誘導体は、例えばエイズ治療薬などに利用できる
など、抗ウィルス作用を有する化合物として注目されて
いる。（特開昭61−280500号公報及びJ.Med.Chem.,30,4
40（1987）参照） ２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）の合
成法としてはラジカル還元（J.Med.Chem.,30,862,198
7）や光還元（J.Am.Che.Soc,108,3115,1986）を使う方
法、ジオールのオレフィン化反応を適用する方法（Core
y−Winter反応J.Org.Chem.,54,2217,1989,Eastwood反応
J.Org.Chem.,53,5179,1988）、ジデオキシ糖を合成しグ
リコシル化する方法（グルタルミン酸よりTetrahedron
Lett.,29,1239,1988,DマンニトールよりNucleosides,Nu
cleotides,903,1989）等が知られている。また、もう一
つ重要なルートとしてアシルオキシ基とハロゲン原子を
２′位、３′位（または３′位、２′位）にもつヌクレ
オシド誘導体を中間体とするルートが知られている。本
化合物は、Moffattらの方法（J.Am.Chem.Soc.,95,4025,
1973,US Patent3658787或はJ.Org.Chem.,39,30,198
3）、Robinsらの方法（J.Am.Chem.Soc.,98,8213,197
6）、Engelsの方法（Tetrahedron Lett.21,4339,198
0）、Reeseらの方法（Synthesis 304,1983）、及び出願
人の先願に係る特開平１−224390号公報に開示の方法等
により合成される。このヌクレオシド誘導体より２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を合成する方法と
してはパラジウム触媒による直接還元や、またオレフィ
ン体経由の方法（MoffattらJ.Org.Che.,39,30,1974,US
Patent3817982,RobinsやTetrahedron,Lett.,367,1984）
等が知られている。
オシド誘導体は、例えばエイズ治療薬などに利用できる
など、抗ウィルス作用を有する化合物として注目されて
いる。（特開昭61−280500号公報及びJ.Med.Chem.,30,4
40（1987）参照） ２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）の合
成法としてはラジカル還元（J.Med.Chem.,30,862,198
7）や光還元（J.Am.Che.Soc,108,3115,1986）を使う方
法、ジオールのオレフィン化反応を適用する方法（Core
y−Winter反応J.Org.Chem.,54,2217,1989,Eastwood反応
J.Org.Chem.,53,5179,1988）、ジデオキシ糖を合成しグ
リコシル化する方法（グルタルミン酸よりTetrahedron
Lett.,29,1239,1988,DマンニトールよりNucleosides,Nu
cleotides,903,1989）等が知られている。また、もう一
つ重要なルートとしてアシルオキシ基とハロゲン原子を
２′位、３′位（または３′位、２′位）にもつヌクレ
オシド誘導体を中間体とするルートが知られている。本
化合物は、Moffattらの方法（J.Am.Chem.Soc.,95,4025,
1973,US Patent3658787或はJ.Org.Chem.,39,30,198
3）、Robinsらの方法（J.Am.Chem.Soc.,98,8213,197
6）、Engelsの方法（Tetrahedron Lett.21,4339,198
0）、Reeseらの方法（Synthesis 304,1983）、及び出願
人の先願に係る特開平１−224390号公報に開示の方法等
により合成される。このヌクレオシド誘導体より２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を合成する方法と
してはパラジウム触媒による直接還元や、またオレフィ
ン体経由の方法（MoffattらJ.Org.Che.,39,30,1974,US
Patent3817982,RobinsやTetrahedron,Lett.,367,1984）
等が知られている。
（発明が解決しようとする課題） 以上のように２′,3′−ジヌクレオシド誘導体（Ｖ）
は種々の合成法が開発されてはいるが、 （ａ） 高価な反応試剤を用いる。
は種々の合成法が開発されてはいるが、 （ａ） 高価な反応試剤を用いる。
（ｂ） 数多くの生成物が生成する。
（ｃ） 工程数が長い。
（ｄ） スケールアップ時に、反応や処理の操作性に問
題がある。
題がある。
等の問題からより優れた合成法の開発が課題となってい
た。
た。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、２′,3′−ヌクレオシド誘導体（Ｖ）
を合成するうえで、下記構造式 （式中、Ｂは核酸塩基を、R1とR2は炭素数１−12個の加
水分解可能なアシル基を、Ｘは水素原子、ハロゲン原子
または炭素数１−12個のアルキル基もしくはアシル基
を、それぞれ表す。） で示されるヌクレオシド誘導体（Ｉ），（II）に着目
し、（Ｉ），（II）のアシル基の選択的加水分解反応を
鋭意検討した結果、ヌクレオシド誘導体（Ｉ），（II）
にシクロデキストリン存在下、適当な無機塩を加えるこ
とにより選択的に加水分解が進行し、下記構造式 で示されるヌクレオシド誘導体（III），（IV）が得ら
れること、およびこの誘導体（III），（IV）の水酸基
を脱離能の高い置換基に変えた後、更に水素添加反応に
付し、更に加水分解に付することにより、目的とする
２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）が得ら
れることを見出し、この発見に基づき本発明を完成する
にいたった。
を合成するうえで、下記構造式 （式中、Ｂは核酸塩基を、R1とR2は炭素数１−12個の加
水分解可能なアシル基を、Ｘは水素原子、ハロゲン原子
または炭素数１−12個のアルキル基もしくはアシル基
を、それぞれ表す。） で示されるヌクレオシド誘導体（Ｉ），（II）に着目
し、（Ｉ），（II）のアシル基の選択的加水分解反応を
鋭意検討した結果、ヌクレオシド誘導体（Ｉ），（II）
にシクロデキストリン存在下、適当な無機塩を加えるこ
とにより選択的に加水分解が進行し、下記構造式 で示されるヌクレオシド誘導体（III），（IV）が得ら
れること、およびこの誘導体（III），（IV）の水酸基
を脱離能の高い置換基に変えた後、更に水素添加反応に
付し、更に加水分解に付することにより、目的とする
２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）が得ら
れることを見出し、この発見に基づき本発明を完成する
にいたった。
本発明におけるシクロデキストリンを用いたヌクレオ
シド類のアシル基の選択的加水分解反応については、核
酸化学上これまでに例がなく、核酸化学分野、あるいは
合成化学分野において新規で重要な発見である。
シド類のアシル基の選択的加水分解反応については、核
酸化学上これまでに例がなく、核酸化学分野、あるいは
合成化学分野において新規で重要な発見である。
本発明において、Ｂで表わされる核酸塩基は、糖残基
に９位で接合しているプリン塩基、１位で結合している
ピリミジン塩基、１位で結合しているイミダゾール塩基
または１位で結合しているトリアゾール塩基を表わす。
R1〜R3のアシル基の例としてはアセチル基、プロピオニ
ル基、ベンゾイル基など、ハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。Ｂのプリン
塩基としてはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キ
サンチン、６−クロロプリン、６−メルカプトプリン、
６−メチルチオプリン、2,6−ジクロロプリン、２−ク
ロロプリン、2,6−ジアミノプリン、２−アミノ６−ク
ロロプリン、２−アミノプリン等が例示でき、ピリミジ
ン塩基としてはウラシル、シトシン、チミン、５−フル
オロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシ
ル、５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル、オロチ
ア酸等が例示できる。イミダゾール塩基としては５−ア
ミノ−４−イミダゾール−３−カルボキサミド等が例示
できる。必要な場合、塩基部分のアミノ基等は保護され
ていてもよい。
に９位で接合しているプリン塩基、１位で結合している
ピリミジン塩基、１位で結合しているイミダゾール塩基
または１位で結合しているトリアゾール塩基を表わす。
R1〜R3のアシル基の例としてはアセチル基、プロピオニ
ル基、ベンゾイル基など、ハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。Ｂのプリン
塩基としてはアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キ
サンチン、６−クロロプリン、６−メルカプトプリン、
６−メチルチオプリン、2,6−ジクロロプリン、２−ク
ロロプリン、2,6−ジアミノプリン、２−アミノ６−ク
ロロプリン、２−アミノプリン等が例示でき、ピリミジ
ン塩基としてはウラシル、シトシン、チミン、５−フル
オロウラシル、５−クロロウラシル、５−ブロモウラシ
ル、５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル、オロチ
ア酸等が例示できる。イミダゾール塩基としては５−ア
ミノ−４−イミダゾール−３−カルボキサミド等が例示
できる。必要な場合、塩基部分のアミノ基等は保護され
ていてもよい。
前記ヌクレオシド誘導体（Ｉ）（II）の中で３′−デ
オキシ−３′−ブロモ−２′−５′−０−ジアセチルア
デノシン（VI）は例えば前記特開平１−224390号公報に
記載の方法により合成される。化合物（VI）をβ−シク
ロデキストリンを溶解した水溶液中、適当な無機塩を加
えることにより、高選択的に２′位の加水分解が進行
し、５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロ
モアデノシン（VII）が得られた。
オキシ−３′−ブロモ−２′−５′−０−ジアセチルア
デノシン（VI）は例えば前記特開平１−224390号公報に
記載の方法により合成される。化合物（VI）をβ−シク
ロデキストリンを溶解した水溶液中、適当な無機塩を加
えることにより、高選択的に２′位の加水分解が進行
し、５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロ
モアデノシン（VII）が得られた。
シクロデキストリンについてはα−、β−、γ−体の
少なくとも一種が用いられるが、特にβ−シクロデキス
トリンが好ましい。シクロデキストリンを溶解する水溶
液は、有機溶媒を含有していても良いが、水単独系が更
に好ましい。また無機塩としては、炭酸水素塩、炭酸
塩、リン酸塩、等を用いることができるが、特に炭酸水
素ナトリウムが好ましい。使用する水の量は、原料に対
して１−100g/、シクロデキストリンの量は原料に対
して0.01−10当量、塩基の原料に対して0.1−10当量の
範囲で用いられる。
少なくとも一種が用いられるが、特にβ−シクロデキス
トリンが好ましい。シクロデキストリンを溶解する水溶
液は、有機溶媒を含有していても良いが、水単独系が更
に好ましい。また無機塩としては、炭酸水素塩、炭酸
塩、リン酸塩、等を用いることができるが、特に炭酸水
素ナトリウムが好ましい。使用する水の量は、原料に対
して１−100g/、シクロデキストリンの量は原料に対
して0.01−10当量、塩基の原料に対して0.1−10当量の
範囲で用いられる。
（表１）に無機塩の種類を変えた際の５′位に対する
２′位の加水分解速度比（Ｋ）及び各化合物の生成比を
示す。
２′位の加水分解速度比（Ｋ）及び各化合物の生成比を
示す。
表より明らかなように炭酸水素ナトリウム、あるいは
リン酸水素二ナトリウムを用いたケースが最も加水分解
選択性の良い結果が得られる。本加水分解選択性につい
ては、同一化合物（VI）をシクロデキストリンのない系
で塩を加えても、室温では反応は全く進行せず、加熱条
件下でも非常に加水分解は遅く、分解が優先すること、
また塩酸で加水分解する際には５′位加水分解が優先
し、その速度比は約６であり、水酸化ナトリウムで加水
分解すると２′位選択性が高く、速度比はやはり約６で
あることから、シクロデキストリンの存在によって明ら
かに２′位の加水分解が選択的に触媒されていることは
明らかである。また、1H−NMRによって、シクロデキス
トリンの添加によって、アデニンプロトンが高磁場シフ
トすることからアデニンとシクロデキストリンが包接状
態となっていることが推測される。
リン酸水素二ナトリウムを用いたケースが最も加水分解
選択性の良い結果が得られる。本加水分解選択性につい
ては、同一化合物（VI）をシクロデキストリンのない系
で塩を加えても、室温では反応は全く進行せず、加熱条
件下でも非常に加水分解は遅く、分解が優先すること、
また塩酸で加水分解する際には５′位加水分解が優先
し、その速度比は約６であり、水酸化ナトリウムで加水
分解すると２′位選択性が高く、速度比はやはり約６で
あることから、シクロデキストリンの存在によって明ら
かに２′位の加水分解が選択的に触媒されていることは
明らかである。また、1H−NMRによって、シクロデキス
トリンの添加によって、アデニンプロトンが高磁場シフ
トすることからアデニンとシクロデキストリンが包接状
態となっていることが推測される。
更に、（VII）の２′位を種々の置換基で保護する事
により、以下に例示した様に、パラジウム還元における
デオキシヌクレオシドに対するジデオキシヌクレオシド
の生成割合を著しく向上せしめることができる。
により、以下に例示した様に、パラジウム還元における
デオキシヌクレオシドに対するジデオキシヌクレオシド
の生成割合を著しく向上せしめることができる。
run R4 R5 DDA/DA １ Ac Ac 5 ２ 〃 ｎ−BuCO 11 ３ 〃 PhCO 16 ４ 〃 Ms（CH3SO2） 40 以上のようなヌクレオシド誘導体（Ｉ）（II）を用い
た、２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）の
簡便な合成法を見いだすにいたり、本発明であるシクロ
デキストリンによる選択的加水分解反応の有用性が非常
に高いものであることが明らかとなった。
た、２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）の
簡便な合成法を見いだすにいたり、本発明であるシクロ
デキストリンによる選択的加水分解反応の有用性が非常
に高いものであることが明らかとなった。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１（工程１）又は実施例２（工程１） 水１にβ−シクロデキストリン50gを加え、加熱し
完全に溶解させる。これを室温まで冷却した後、３′−
デオキシ−３′−ブロモ−２′,5′−０−ジアセチルア
デノシン10gを加え、さらに炭酸水素ナトリウム2.5gを
１時間かけて加えた。引き続き２時間撹拌を続けた後、
酢酸エチル500mlで３回抽出し溶媒を留去すると、５′
−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモアデノ
シン7g（収率78％）が得られた。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.06（3H,s）4.37（1H,brs） 4.39（1H,brs）4.57−4.64（2H,m）5.01（1H,m） 5.89（1H,d,J＝4.03Hz）6.51（1H,d,J＝5.13Hz） 7.33（2H,brs）8.17（1H,s）8.30（1H,s） M.S.データ MH+＝373 実施例１（工程２） ５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモ
アデノシン1g（2.7mmol）をピリジン10mlに加え、さら
にメタンスルホニルクロライド340mg（1.1eq）を加え
た。室温で30分撹拌し、ピリジンを減圧留去した。残渣
を30mlの水にあけ、クロロホルム30mlで２回抽出した。
有機層を水で洗った後、硫酸マグネシウムにより乾燥さ
せ、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、２′−０−メシル−５′−０−アセチル−
３′−デオキシ−３′−ブロモアデノシン1.09gを得た
（収率90％）。1 H−NMRデータ 2.07（3H,s）3.38（3H,s）4.37−4.41（2H,m）4.61−4.
66（1H,m）5.05−5.10（1H,m）5.99（1H,d,J＝5.5Hz）
6.18（1H,d,J＝4.5Hz）7.43（2H,brs）8.19（1H,s）8.3
7（1H,s） M.S.データ MH+＝451 実施例２（工程２） ５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモ
アデノシン1g（2.7mmol）をピリジン10mlに加え、さら
にベンゾイルクロライド418mg（1.1eq）を加えた。室温
で２時間撹拌し、ピリジンを減圧留去した。残渣を30ml
の水にあけ、クロロホルム30mlで２回抽出した。有機層
を水で洗った後、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶
媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、２′−０−ベンゾイル−５′−０−アセチル−３′
−デオキシ−３′−ブロモアデノシン1.18gを得た（収
率92％）。1 H−NMRデータ 2.12（3H,s）4.50（2H,m）4.62（2H,m）6.01（1H,s）6.
45（1H,s）7.51（3H,m）8.07（2H,m）8.31（1H,s）8.40
（1H,s） M.S.データ MH+＝477 実施例１（工程３） ２′−０−メシル−５′−０−アセチル−３′−デオ
キシ−３′−ブロモアデノシン500mg（1.1mmol）をアセ
トニトリル10mlに溶かし、炭酸ナトリウム水（Na2CO314
1mg（1.3mmol）を水2mlに溶解）と10％Pd/C（dryで59mg
（5mol％）を加え、水素雰囲気下、２時間室温で撹拌し
た。HPLCで反応の完結を確認した後反応液をろ過し、残
渣は水10mlで洗った。ろ液と洗液を合わせ有機溶剤を減
圧で留去した。25％NaOHを加えpH13とし、室温で30分撹
拌し、得られたケン化液を合成吸着樹脂SP−207を用い
て精製し、DDAを183.5mg得た（収率71％）。ケン化液中
のDDAと3DA及び2DAの生成モル比は62（DDA/3DA＋2DA＝6
2）であった。
完全に溶解させる。これを室温まで冷却した後、３′−
デオキシ−３′−ブロモ−２′,5′−０−ジアセチルア
デノシン10gを加え、さらに炭酸水素ナトリウム2.5gを
１時間かけて加えた。引き続き２時間撹拌を続けた後、
酢酸エチル500mlで３回抽出し溶媒を留去すると、５′
−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモアデノ
シン7g（収率78％）が得られた。1 H−NMRデータ（300MHz） 2.06（3H,s）4.37（1H,brs） 4.39（1H,brs）4.57−4.64（2H,m）5.01（1H,m） 5.89（1H,d,J＝4.03Hz）6.51（1H,d,J＝5.13Hz） 7.33（2H,brs）8.17（1H,s）8.30（1H,s） M.S.データ MH+＝373 実施例１（工程２） ５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモ
アデノシン1g（2.7mmol）をピリジン10mlに加え、さら
にメタンスルホニルクロライド340mg（1.1eq）を加え
た。室温で30分撹拌し、ピリジンを減圧留去した。残渣
を30mlの水にあけ、クロロホルム30mlで２回抽出した。
有機層を水で洗った後、硫酸マグネシウムにより乾燥さ
せ、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、２′−０−メシル−５′−０−アセチル−
３′−デオキシ−３′−ブロモアデノシン1.09gを得た
（収率90％）。1 H−NMRデータ 2.07（3H,s）3.38（3H,s）4.37−4.41（2H,m）4.61−4.
66（1H,m）5.05−5.10（1H,m）5.99（1H,d,J＝5.5Hz）
6.18（1H,d,J＝4.5Hz）7.43（2H,brs）8.19（1H,s）8.3
7（1H,s） M.S.データ MH+＝451 実施例２（工程２） ５′−０−アセチル−３′−デオキシ−３′−ブロモ
アデノシン1g（2.7mmol）をピリジン10mlに加え、さら
にベンゾイルクロライド418mg（1.1eq）を加えた。室温
で２時間撹拌し、ピリジンを減圧留去した。残渣を30ml
の水にあけ、クロロホルム30mlで２回抽出した。有機層
を水で洗った後、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶
媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、２′−０−ベンゾイル−５′−０−アセチル−３′
−デオキシ−３′−ブロモアデノシン1.18gを得た（収
率92％）。1 H−NMRデータ 2.12（3H,s）4.50（2H,m）4.62（2H,m）6.01（1H,s）6.
45（1H,s）7.51（3H,m）8.07（2H,m）8.31（1H,s）8.40
（1H,s） M.S.データ MH+＝477 実施例１（工程３） ２′−０−メシル−５′−０−アセチル−３′−デオ
キシ−３′−ブロモアデノシン500mg（1.1mmol）をアセ
トニトリル10mlに溶かし、炭酸ナトリウム水（Na2CO314
1mg（1.3mmol）を水2mlに溶解）と10％Pd/C（dryで59mg
（5mol％）を加え、水素雰囲気下、２時間室温で撹拌し
た。HPLCで反応の完結を確認した後反応液をろ過し、残
渣は水10mlで洗った。ろ液と洗液を合わせ有機溶剤を減
圧で留去した。25％NaOHを加えpH13とし、室温で30分撹
拌し、得られたケン化液を合成吸着樹脂SP−207を用い
て精製し、DDAを183.5mg得た（収率71％）。ケン化液中
のDDAと3DA及び2DAの生成モル比は62（DDA/3DA＋2DA＝6
2）であった。
DDA1 H−NMRデータ 1.99−2.09（1H,m）2.19−2.27（1H,m）2.47−2.64（2
H,m）3.65（1H,dd,J＝12.45,5.13Hz）3.82（1H.dd,J＝1
2.45,3.10Hz）4.35（1H,m）6.30（1H,m）8.18（1H,s）
8.31（1H,s） M.S.データ MH+＝236 実施例２（工程３） ２′−０−ベンゾイル−５′−０−アセチル−３′−
デオキシ−３′−ブロモアデノシン1.0g（2.1mmol）を
アセトニトリル20mlに溶かし、炭酸ナトリウム水（Na2C
O3267mg（2.5mmol）を水4mlに溶解）と10％Pd/C（dryで
111mg（5mol％）を加え、水素雰囲気下、２時間室温で
撹拌した。HPLCで反応の完結を確認した後反応液をろ過
し、残渣は水20mlで洗った。ろ液と洗液を合わせ有機溶
剤を減圧で留去した。25％NaOHを加えpH13とし、室温で
30分撹拌し、得られたケン化液を合成吸着樹脂SP−207
を用いて精製し、DDAを345mg得た（収率70％）。ケン化
液中のDDAと3DA及び2DAの生成モル比は16（DDA/3DA＋2D
A＝16）であった。
H,m）3.65（1H,dd,J＝12.45,5.13Hz）3.82（1H.dd,J＝1
2.45,3.10Hz）4.35（1H,m）6.30（1H,m）8.18（1H,s）
8.31（1H,s） M.S.データ MH+＝236 実施例２（工程３） ２′−０−ベンゾイル−５′−０−アセチル−３′−
デオキシ−３′−ブロモアデノシン1.0g（2.1mmol）を
アセトニトリル20mlに溶かし、炭酸ナトリウム水（Na2C
O3267mg（2.5mmol）を水4mlに溶解）と10％Pd/C（dryで
111mg（5mol％）を加え、水素雰囲気下、２時間室温で
撹拌した。HPLCで反応の完結を確認した後反応液をろ過
し、残渣は水20mlで洗った。ろ液と洗液を合わせ有機溶
剤を減圧で留去した。25％NaOHを加えpH13とし、室温で
30分撹拌し、得られたケン化液を合成吸着樹脂SP−207
を用いて精製し、DDAを345mg得た（収率70％）。ケン化
液中のDDAと3DA及び2DAの生成モル比は16（DDA/3DA＋2D
A＝16）であった。
以上から明らかな如く、本発明によれば、ヌクレオシ
ド誘導体の製造に関し、収率および純度が一段と向上
し、工業化が非常に有利となった。これにより、本発明
は薬理活性を示すジデオキシヌクレオシド等の各種物質
の製造が容易となり、医薬産業上の貢献が大いに期待さ
れるものである。
ド誘導体の製造に関し、収率および純度が一段と向上
し、工業化が非常に有利となった。これにより、本発明
は薬理活性を示すジデオキシヌクレオシド等の各種物質
の製造が容易となり、医薬産業上の貢献が大いに期待さ
れるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/06 Ｃ０７Ｈ 19/06 19/16 19/16 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 473/04 C07D 473/18 C07D 473/30 C07D 473/34 C07H 19/06 C07H 19/16
Claims (8)
- 【請求項１】下記構造を有するヌクレオシド類化合物
（Ｉ）もしくは（II）を溶液中でシクロデキストリン及
び無機塩存在下に加水分解してヌクレオシド類化合物
（III）もしくは（IV）に変え、この化合物（III）もし
くは（IV）の水酸基を脱離能の高い置換基に変えた後、
更に水素添加反応に付し、更に加水分解に付することを
特徴とするジデオキシヌクレオシド誘導体（Ｖ）の製造
方法 ただし、式中、 B:核酸塩基、 R1,R2:炭素数が１−12個の加水分解可能なアシル基 R3:炭素数１−12の加水分解可能なアシル基もしくは水
素 X:水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−12個のアルキル
基、炭素数１−12個のアシル基 を表す。 - 【請求項２】シクロデキストリンとしてβ−シクロデキ
ストリンを用いる請求項（１）に記載の方法 - 【請求項３】無機塩として炭酸水素ナトリウムを用いる
請求項（１）に記載の方法 - 【請求項４】核酸塩基が糖残基に９位で結合しているア
デニン、ヒポキサンチン、グアニン、キサンチンのいず
れか一種である請求項（１）記載の方法 - 【請求項５】核酸塩基が糖残基に１位で結合しているウ
ラシル、シトシン、チミンのいずれか一種である請求項
（１）に記載の方法 - 【請求項６】R1,R2がともにアセチル基である請求項
（１）に記載の方法 - 【請求項７】脱離能の高い置換基として炭素数１−12の
アシル基、スルホニル基、又はアリールスルホニル基を
用いる請求項（１）に記載の方法 - 【請求項８】スルホニル基としてメタンスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基、パラトルエンスルホ
ニル基のいずれか一種を用いる請求項（７）に記載の方
法
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33195289A JP2870901B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
| US07/631,953 US5310895A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Method for production of nucleoside derivatives by selective hydrolysis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33195289A JP2870901B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03190876A JPH03190876A (ja) | 1991-08-20 |
| JP2870901B2 true JP2870901B2 (ja) | 1999-03-17 |
Family
ID=18249476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33195289A Expired - Lifetime JP2870901B2 (ja) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2870901B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1849786A4 (en) | 2005-01-25 | 2011-03-16 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PRODUCING NUCLEOSIDE DERIVATIVE |
-
1989
- 1989-12-21 JP JP33195289A patent/JP2870901B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03190876A (ja) | 1991-08-20 |
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