KR910005899B1 - 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체 - Google Patents

3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체 Download PDF

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야마사 쇼오유 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규화합물, 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체에 관한 것이다.
[배경기술]
종래부터 3'-데옥시 스폰고우리딘(특공소 43-11457호 공보, 특공소 43-11458호 공보), 5-할로게노-3'-데옥시 스폰고우리딘(특공소 43-11459호 공보), 3'-데옥시-3'-저급알킬 메르카프트스폰고우리딘(특공소 42-22617호 공보), 3'-데옥시-3'-할로게노 스폰고우리딘(특공소 42-20300호 공보, 특공소 42-22618호 공보, 특공소 43-13214호 공보), 3'-데옥시-3'-아지드스폰고우리딘(특공소 42-20299호 공보), 3'-데옥시-3'-할로게노 스폰고시티딘(J.Med,Chem., 20,113 (1977) 등의 누클레오시드 유도체가 이미 알려져 있다.
이들 종래 이미 알려진 화합물은 화합물 자체 항바이러스 활성을 기대할 수 있는 것으로서, 또는 항바이러스 활성을 갖는 화합물의 합성중간체로서 중요한 것이다. 그러나, 이들 화합물의, 또는 이들 화합물에서 유도되는 화합물의 항바이러스 활성은 반드시 만족할 만한 것은 아니었다.
따라서, 본 발명은 항바이러스제, 특히 근년 AIDS, ATL등으로 주목되고 있는 항레트로바이러스제로서 기대할 수 있는 신규화합물의 제공을 목적으로 하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 각종 화합물을 검토한 결과 항바이러스작용, 특히 항레트로바이러스작용이 기대할 수 있는 신규인 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체를 발견함과 동시에 이 화합물은 누클레오시드의 리보프라노실체에서 아라비노 프라노실체에의 변환방법으로서 공지의 방법, 즉, 2-2'사이클로체를 얻고, 이어서 2-2'결합을 가수분해하는 방법을 3'-데옥시 리보 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체에 응용함으로써 용이하게 조제할 수가 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 일반식[Ⅰ]에서 표현되는 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클크레오시드 유도체(이하, 본 발명 화합물이라 함) 및 그 염을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
(식중 R1은 아미노기 또는 수산기를 나타내고, R2는 R1이 아미노기일 때 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, R1이 수산기일 때는 알킬기를 나타낸다.)
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하 본 발명 화합물에 대하여 상술한다.
본 발명 화합물은 상기 일반식(1)에서 표시되는 것이며, 상기 일반식(1) 중 R2의 할로겐원자로서는 염소(Cl), 플루오르(F), 브롬(Brom) 및 요오드(I)를 예시할 수가 있고, R2의 알킬기로서는 탄소수 1∼4개의 저급알킬기, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필등을 예시할 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물을 구체적으로 예시하면, 3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-클로로-3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-플루오르-3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-브로모-3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-요오드-3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-메틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-에틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신, 5-에틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실(3'-데옥시 아라비노 프라노실티미), 5-메틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실, 5-프로필-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 중, R1이 아미노기일 경우에는 염의 형태라도 좋고, 이러한 염으로서는 염산, 황산등의 무기산 또는 구연산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산등의 유기산과의 산부가염을 예시할 수 있다.
본 발명 화합물은 예컨대, 이하에 표시하는 제1 및 제2제조법에 의해 용이하게 조제할 수 있다.
Figure kpo00002
(식중 R1및 R2는 상기와 동의이며, R3은 이탈기, R4는 보호기, R5는 보호기 또는 수소원자, R1'는 수산기 또는 보호기를 갖는 아미노기, R1＂는 요오드 또는 이미노기를 표시한다.)
본 발명의 제1제조법의 원료화합물(A)은 가령, 트리메틸실릴화한 염기와 수산기를 보호하는 3-데옥시 리보오스 루이스산의 존재하에 축합시킨 후, 보호기를 제거하는 방법, 또는 N6,O2', O5'-트리아실- 또는 N6, N6, O2', O5'-테트라 아실코르디세핀과 트리메틸 실릴화한 염기를 루이산의 존재하에 반응시킨 후, 보호기를 제거하는 방법에 의해 조제할 수 있다(상세한 것은 특개소 58-8093호 공보, 특개소 55-76898호 공보, Carbohydrate Research, 61,545 (1978) 등 참조).
본 발명의 제1제조법은 원료화합물(A)의 5' 위치수산기에 보호기, 2' 위치수산기에 이탈기 및 염기부분의 R1이 아미노기일 경우에는 이 아미노기에 보호기를 도입 후, 알칼리 처리한 화합물(C)을 얻고, 화합물(C)의 2-2'결합을 가수분해한 후 보호기를 제거하여 본 발명 화합물을 얻는 방법이다.
5' 위치수산기의 보호기로서는 일급수산기의 보호기로 빈번히 사용되고 있는 것이라면 어느것이라도 좋다. 구체적으로 예시하면, 아세틸, 프로피오닐, 브티릴, 이소부티릴, 벤조일, 톨루오일등의 알킬키, 벤질, 트리틸(트리페닐메틸), 페닐에틸, 트리스(p-메톡시치환페닐)메틸등의 아르알킬기, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴등, 실릴기를 들 수 있고, 특히 아르알킬기가 적당하다.
2' 위치수산기에 도입하는 이탈기로서는 알칼키 처리에 의해 이탈되는 것이라면 좋으며, 가령, 메실(메탄술포닐), 에탄술포닐, 토실(p-톨루엔 술포닐), 트리이소프로필 벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐, 나프탈렌눌포닐 등의 알킬 또는 알릴술포닐기를 예시할 수 있고, 특히 토실 및 메실이 적합하다.
또, 원료화합물(A)의 염기부분의 R'이 아미노기일 경우에는 이 아미노기를 보호기로 보호해 두는 것이 바람직하고, 이러한 보호기로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 벤조일, 톨루오일등의 아실기가 적합하다.
이들 5' 위치보호기, 2'위치이탈기 및 N4-아민기에의 보호기의 도입은 통상법에 의해 행할 수가 있다.
예컨대, 트리틸기의 도입은 원료화합물(A)을 피리딘등의 용매중에서 트리틸 클로라이드로 처리함으로써 5' 위치에 특이적으로 도입할 수가 있다.
또, 2' 위치 수산기에 메실기를 도입하려면 피리딘중에서, 5' 위치에 상기 보호기를 갖는 화합물(A)을 메탄술포닐클로라이드로 처리함으로써 도입할 수 있다.
또, 아미노기에 아세틸기를 도입하려면 상기한 5' 위치보호기 및 2' 위치에 이탈기를 갖는 화합물(A)를 무수아세트산으로 처리함으로써 실시할 수가 있다.
이리하여 얻어진 화합물(B)를 알칼리 처리하여 2-2'시클로체(화합물(c))를 얻는다. 사용하는 알칼리로서는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드등의 알칼리금속의 알콜레이트, 암모니아, 트리메틸아민등을 사용할 수 있다. 알칼리 처리조건으로서는 반응용매(예컨대, 에탄올등의 알콜류, 디옥산류, 아세토니트릴 등) 중, 반응온도 0∼50℃, 반응시간 1분∼1시간의 반응조건에서 적절히 선정할 수가 있다.
화합물(c)의 2-2' 결합의 가수분해는 염산, 황산, 과염소산, 초산등의 산을 사용한 산성조건하 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 등의 알칼리를 사용한 염기성 조건하에서 반응온도 20∼100℃, 수분∼수시간 처리함으로써 실시할 수가 있다.
이리하여 얻어진 화합물(D)에서 사용된 보호기를, 빈번히 사용되고 있는 방법으로 제거하고 이어서 통상법(가령, 이온교환, 흡착등의 각종 크로마토그래피, 재결정법등)으로 본 발명 화합물을 단리 정제할 수가 있다.
Figure kpo00003
[식중, R2는 상기와 동일]
본 발명의 제2제법은 목적화합물의 염기부분의 R1이 아미노기인 경우에 좋은 방법이다.
원료화합물(E)은 예컨대 N4-아실시토신 유도체를 트리메틸실릴화한 후, 이것을 보호기를 갖는 3-데옥시 리보오스와 루이스산의 존재하에서 축합반응시키고, 이어서 수산기의 보호기 및 아미노기의 아실보호기를 제거함으로써 조제할 수 있다(예컨대, 특개소 55-76898호 공보참조)
본 발명의 제2제조법은 원료화합물(E)와 폴리인산을 반응시키고, 반응 후 피로인산결합을, 가수분해하여 화합물(F)를 얻고, 이어서 염기성 조건하에서 2-2' 결합을 가수분해하고, 다시 화합물(G)의 5' 위인산기를 포스파타제를 사용하여 제거하고 본 발명 화합물을 얻는 방법이다(상세한 것은 J.Org.Chem., 32,816 (1967) 참조).
원료화합물(E)와 폴리인산과의 반응은 원료화합물 1몰에 대하여 폴리인산 1000∼3000g을 가하고, 반응온도 100∼120℃, 반응시간 3∼6시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
피로인산 결합의 가수분해는 반응용액에 물을 가하고 반응온도 60∼110℃, 반응시간 10분∼2시간 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
2-2' 결합의 가수분해는 알칼리(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 암모니아수등)를 사용하여 반응용액을 염기성 조건하, 구체적으로는 pH 9∼11의 조건하에 유지함으로써 실시할 수 있다.
화합물(G)의 5' 위치인산기의 제거는 포스파타제를 사용하는 통상법에 따라서 행하면 좋으며, 예컨대, 산(염산, 황산등)을 사용하여 반응용액의 pH를 4∼6에 조정 후, 산성 포스파타제를 괴잉량 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
이리하여 얻어진 본 발명 화합물은 상기 제1제조법과 마찬가지로 통상법에 의해 단리 정제할 수가 있다.
이하, 실시예를 표시하여, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
① 5'-O-트리틸-3'-데옥시리보 프라노실티민의 합성
3'-데옥시리보 프라노실티민 4.4g을 피리딘 100ml에 용해시키고, 또한 트리페닐메틸클로리드(트리틸클로리드) 15g을 가하며, 40℃로 40시간 교반반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 추출하고, 포화중조수, 식염수의 순으로 세정하여 아세트산 에틸층을 감압하에서 농축건고(乾固)하였다.
잔사를 실리카겔컬럼(약 110g, 클로로포름 : 아세트산에틸=8 : 1로 세정후, 클로로포름 : 에탄올=9 : 1로 용축)으로 정제하고, 농축 건고하였다. 잔사에 메탄올을 소량가하여 용해후 이소프로필에테르를 첨가하여 생긴 침전을 여취(濾取), 건조하고, 5'-O-트리틸-3'-데옥시리보 프라노실티민의 무색분말 5.0g(수율 57.1%)를 얻었다.
프로톤 핵자기공명스펙트럼(CDC13) δppm(0.32(1H,s,NH), 7.76(1H,s,H-6), 7.50∼7.20(m,H-트리틸), 5.77(1H,s,H-1'), 4.97(1H,s,H-2'), 4.66(1H,m,H-4'), 4.52(1H,s,OH-2'). 3.5(2H,m,H-5'), 2.13(2H,m,H-3'), 1.43(3H,s,CH3-5)
② 5'-O-트리틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실티민의 합성
5'-O-트리틸-3'-데옥시리보 프라노실티민 6.0g을 피리딘 30ml에 용해시키고, 다시 메탄술로닐 클로라이트 2.0ml을 가하고, 40℃로 하루밤 교반 반응시킨다. 반응액을 농축건고한 뒤 에탄올 200ml 및 1노르말의 수산화나트륨 수용액 38ml를 가하고, 30분간 환류하였다. 이 반응액에 2노르말의 황산을 가하여 중화후에 농축건고하고, 잔사를 아세트산 에틸로 추출하여 아세트산 에틸용액을 식염수로 세정하여, 농축건고하였다. 얻어진 조청모양의 물질을 실리카겔컬럼(110g, 클로로포름 : 에탄올=9 : 1로 용출)으로 정제 후, 농축건고하여 적갈색 조청모양 물질로서 5'-O-트리틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실티민 5.0g을 얻었다.
③ 3'-데옥시 아라비노 프라노실티민의 합성
5'-O-트리틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실티민의 전량을 80% 아세트산 용액 50ml로 용해시키고, 40분간 환류하였다. 반응액을 방냉 후, 석출한 침전을 여거(濾去)하여 여액을 농축건고하였다.
얻어진 조청모양의 잔사를 실리카겔컬럼(실리카겔 40g, 클로로포름 : 에탄올=4 : 1로 용출)으로 정제후 농축하여 좁쌀모양 물질을 얻고, 이것을 에탄올 소량으로 용해시켜 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 무색 침형상정(針形狀晶)을 여취, 건조하고, 3'-데옥시 아라비노 프라노실티민의 결정 0.97g(수율 32.3%)을 얻었다. 융점 166∼167℃
Figure kpo00004
프로톤 핵자기공명스펙트럼(DMSO-d6)δppm 11.21(1H,bs,NH-3), 7.64(1H,s,H-6), 5.86(1H,d,H-1',J1,2,=4.89Hz), 5.33(1H,d,OH-2'), 5.11(1H,t,OH-5'), 4.33(1H,m,H-2'), 3.98(1H,m,H-4'). 3.57(2H,m,H-5'), 1.76(3H,s,CH3-5)
[실시예 2]
3'-데옥시시티딘 1g을 폴리인산 7g에 가하고, 100℃, 90분 반응시킨 후, 물을 가하고, 100℃, 90분 가열하여 피로인산 결합을 가수분해하고, 3'-데옥시-2, 2'-안히드로 아라비노 프라노실 시토신-5'-인산(3'-데옥시 사이클로시티딘-5'-인산)을 합성하였다.
반응액에 수산나트륨을 가하여 pH 10으로 조정하고 2, 2'-결합을 개환(開環)하여 3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신-5'-인산으로 한 후, 반응액을 pH 4.0으로 조정하고, 산성 포스파타제 10mg을 가하여 40℃, 4시간 반응시켰다.
반응액을 pH 2.0으로 조정한 후, 활성탄 컬럼에 흡착시켜 수세 후, 0.1 노르말 암모니아 부피의 40%에 해당하는 에탄올로 용출시켰다. 용출액을 농축하고 에탄올을 가하여 액정화하고, 냉각 후 여취하여 3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신 450mg을 얻었다. 융점:134℃
Figure kpo00005
프로톤 핵자기공명스펙트럼(DMSO-d6)δppm 5.88(H-1',d,J=4.39), 4.00(H-2',m), 2.31∼2.21(H-3',m), 1.76∼1.68(H-3＂,m), 4.25(H-4',s), 3.56(H-5',H-5＂,s), 5.68(H-5,d,J-7.32), 7.67(H-6,d,J-7.32), 7.10(NH2,s), 5.07(OH-2',s), 5.19(OH-5',d,H=5.37)
[실시예 3]
5-에틸-3'-테옥시리보 프라노실 우라실 5.0g을 피리딘 100ml에 용해시켜 트리페닐 메틸클로리드 15g을 가하여 40℃로 40시간 교반반응시킨다. 반응액을 농축 후, 잔사를 아세트산에틸에서 추출하고, 포화중조수, 식염수의 순으로 세정하여 아세트산 에틸층을 감압하에서 농축건고한다. 잔사를 실리카겔컬럼(클로로포름 : 에탄올=9 : 1로 용출)으로 정제하여 농축건고한다. 얻어진 잔사를 메탄올에 용해 후, 이소프로필 에테르를 첨가하여 생긴 침전을 여취 건조하여 5-에틸-5'-O-트리틸-3'-데옥시리보 프라노실 우라실을 얻는다.
다음에, 5-에틸-5'-O-트리틸-3'-데옥시리보 프라노실 우라실 6.5g을 피리딘 30ml에 용해시키고, 메탄술포닐클로라이드 2.0ml을 가하고, 40℃로 하룻밤 교반 반응시켜 반응액을 농축 건고한 후, 에탄올 200ml 및 1노르말 수산화나트륨 수용액 38ml을 가하고 30분간 환류한다. 환류 후, 반응액에 2노르말의 황산을 가하여 중화 후, 농축건고한고, 잔사를 아세트산 에틸로 추출하여 아세트산 에틸층을 식염수로 세정하고, 다시 농축건고하다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼(클로로포름 : 에탄올=9 : 1로 용출)으로 정제 후 농축건고하여 5-에틸-5'-O-트리틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실 얻는다.
이와 같이 하여 얻어지는 5-에틸-5'-O-트리틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실 5.0을 80% 아세트산 50ml에 용해시켜 40분간 환류한다. 반응 후, 반응액을 냉각하여 석출되는 침전을 여거하여 여액을 농축건고한다. 잔사를 실리카겔컬럼(클로로포름 : 에탄올=4 : 1로 용출)으로 정제 후, 소량의 에탄올에 용해시키고 아세트산 에틸을 첨가하여 석출되는 5-에틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실의 결정을 얻는다.
[실시예 4]
5-브로모-3'-데옥시리보 프라노실 시토신 1.5g을 폴리인산 7g에 가하고, 100℃ 90분간 반응시킨 후, 물을 가하여 100℃로 90분간 가열하여 피로인산 결합을 가수분해하고, 5-브로모-3'-데옥시-2, 2'-안히드로아라비노 프라노실 시토신-5'-인산을 얻는다.
반응 후, 반응액에 수산화나트륨을 가하여 pH 10으로 조정하여 2, 2'-결합을 개환한다. 그리고, 반응액의 pH를 4.0으로 조정하여 산성 포스파타제 10mg을 가하고, 40℃, 4시간 반응시켜 반응액을 pH 2로 조정 후, 실리카겔컬럼(클로로포르-메탄올의 혼합용매로 용출)으로 정제하고, 5-브로모-3'-데옥시아라비노 프라노실 시토신을 얻는다.
[실시예 5]
5-메틸-3'-데옥시리보 프라노실 시토신 1.2g을 폴리인산 7g을 가하고 100℃로 90분간 반응시킨 후, 물을 가하여 100℃로 90분간 가열하여 피로인산 결합을 가수분해하고, 5-메틸-3'-데옥시-2, 2'-안히드로아라비노 프라노실 시토신-5'-인산을 얻는다. 반응 후, 반응액에 수산화나트륨을 가하여 pH 10으로 조정하여 2, 2'-결합을 개환한다.
그리고, 반응 후의 pH를 4.0으로 조정하고, 산성 포스파타제 10mg을 가하여 40℃, 4시간 반응시켜, 반응액을 pH 2로 조정 후, 실리카겔컬럼(클로로포름-메탄올의 혼합용매로 용출)으로 정제하고, 5-메틸-3'-데옥시 아라비노프라노실 시토신을 얻는다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명 화합물은 항바이러스 활성, 특히 항레트로바이러스 활성을 갖는 것이 기대되는 신규인 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체이기 때문에 신규인 항바이러스제, 특히 레트로바이러스제의 개발이 유망하다.

Claims (5)

  1. 일반식(1)
    Figure kpo00006
    (식중 R1은 아미노기 또는 수산기를 나타내고, R2는 R1이 아미노기일 때 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내며, R1이 수산기일 때는 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그것의 염.
  2. 제1항에 있어서, R1은 아미노기이고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 알칼기인 것을 특징으로 하는 유도체 또는 그것의 염.
  3. 제1항에 있어서, 3'-데옥시 아라비노 프라노실 시토신인 것을 특징으로 하는 유도체 또는 그 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수산기이고, R2가 알킬기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 5-메틸-3'-데옥시 아라비노 프라노실 우라실(3'-데옥시 아라비노 프라노실티민)인 것을 특징으로 하는 유도체.
KR1019890700809A 1987-09-08 1988-09-08 3'-데옥시 아라비노 프라노실 피리미딘 누클레오시드 유도체 KR910005899B1 (ko)

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