JPH02256612A

JPH02256612A - 消化管機能調整剤

Info

Publication number: JPH02256612A
Application number: JP32496589A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Hayashi; 林　公明; Yasuhiko Ozaki; 尾崎　泰彦; Kenji Yamada; 健二山田; Hideyuki Takenaga; 竹永　秀幸; Kazumi Inoue; 一三井上
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1990-10-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は消化管機能調整剤に関する。

（従来技術）従来、３，４．５−）リメトキシ安息香酸２−ジメチル
アミノ−２−フェニルブチルエステルが胃腸機能調整剤
として有用であることは知られている（特公昭５５−１
６４１６号）。

（発明の構成及び効果）本発明は一般式（但し、Ｒ１，Ｈ＊及びＲ３は低級アルキル基、環Ａは
置換もしくは非置換フェニル基、Ｘは−ｏｃｏ−、−ｏ
−又は−５−、ｍ及びｎはＯ又はｌ、ｐ及びｑは０゜１
又は２を表す。）で示されるチオ７１７１８体又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる消化管機能調整剤に関する。

本発明の有効成分であるチオフェン誘導体（Ｉ）及びそ
の塩は、いずれも新規化合物であり、また優れた消化管
機能調整作用を有するものであるが、とりわけ消化管運
動が低下している場合に優れた先進作用を示すという特
徴を有している。また、化合物（Ｉ）は、上記先進作用
に加えて、消化管運動が過剰に亢進している場合には抑
制作用をも示すという二面的作用を有するという特徴も
兼ね備えている。さらに、化合物（１）は、優れた大腸
輸送能促進及び／又は抑制作用を有するという特徴があ
る。さらにまた、化合物＜１）又はその塩は低毒性であ
り、医薬として高い安全性を示すという特徴も備えてい
る。従って、本発明の消化管機能調整剤は、例えば、慢
性胃炎における消化器官症状（例えば、腹部疼痛、悪心
、腹部膨満感など）、過敏性腸症候群（例えば、便秘、
下痢）などの改善、予防及び／又は治療に好適に使用す
ることができる。

本発明の消化管機能調整剤の有効成分であるチオフエン
＝ｉ体の具体例としては、−紋穴（１）において環Ａが
フェニル基；低級アルキレンジオキシ置換フェニル基；
又は低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルコ
キシ基、フェニル−低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及び水酸基など
から選ばれるｔ換ｉｔ〜３個を有するフェニル基である
化合物があげられる。

このうち、治療上好ましい化合物は、上記具体例に於い
て、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
レン基が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基及び炭素数１〜２のアルキレン基の化合物で
あり、より好ましい化合物としては、Ｒ１，Ｒｔ及びＲ
３がメチル基又はエチル基であり、環Ａがフェニル基；
メチレンジオキシ置換フェニル基；又はメチル基、ｎ−
プロピル基、ｔｅｒ　ｔ、−ブチル基、メチルチオ基、
メトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシカルボニル基
、塩素原子、アミノ基及び水酸基から選ばれる置換基１
〜３個を有するフェニル基である化合物があげられる。

特に優れた治療効果を奏する化合物としては、Ｒ１がエ
チル基であり、Ｒ２及びＲ″がメチル基であり、ＩＱＡ
がフェニル基、４−メチルフェニル基、３４−ジメトキ
シフェニル基、３．４．５−トリメトキシフェニル基、
４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル基、４−
クロロフェニル基又は２−クロロ−５−メトキシフェニ
ル基であり、ｎ及びｍが０であり、ｐが１又は２であり
、ｑが０又は１である化合物があげられる。

より優れた治療効果を奏する化合物としては、環Ａが４
−メチルフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、
４−クロロフェニル基、２−クロロ−５−メトキシフェ
ニル基又は２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェ
ニル基である化合物があげられる。

これらのチオフェン誘導体（Ｉ）は、１ｉＦｄｔの形で
も、またその薬理的に許容しうる塩のいずれでも本発明
の目的に使用することができる。塩としては例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付
加塩、或いはコハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、酒石酸塩、１．５−ナフタレンジスルホン酸塩の如き
を機酸付加塩などを使用できる。

本発明の有効成分であるチオフェン誘導体（Ｉ）又はそ
の塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、
皮下）にも投与することができ、常法により例えば、錠
剤、カプセル、溶液、懸濁液、乳液のような適宜の医薬
製剤として用いることができる。

本発明の有効成分化合物の投与量は、患者の年令、体重
、状態および疾患のａｍによっても異なるが、通常、１
日当たり約ｏ、ｏｏｉ〜約５０ｍｇ／ｋｇが適当であり
、とくに経口投与では約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ程度とす
るのが好ましい。

チオフェン誘導体（１）は、ラセミ体及び光学活性体の
いずれをも本発明の有効成分として使用することができ
る。

なお、本発明の有効成分であるチオフェン誘導体（１）
は、例えば−紋穴（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示され゛
るアミン化合物を一紋穴Ｒ−ＣＩＩＯ（但し、Ｒは水素
原子又はＲｔ（又はＩ？３）より炭素数が１何歩ない低
級アルキル基を表す）で示されるアルデヒド化合物と還
元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在
下にアルキル化するか、或いはアルキルハライド（例え
ば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル）を用いて常法により
アルキル化するこにより製することができる。

また、化合物（１）のうち、Ｘが式−０ＣＯ−で示され
る基である化合物は、−紋穴（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミノアルカノール化合物と一般式（但し、記号は前記
と同一意味を有する。）で示されるカルボン酸化合物と
を脱水剤（例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド）
の存在下に反応させるか、或いはカルボン酸（ＩＶ）の
反応性誘導体（例えば、酸ハライド、低級アルキルエス
テル）とを脱酸剤（例えば、トリアルキルアミン）の存
在下もしくは非存在下、又は触媒（例えば、アルカリ金
属アルコキシド）の存在下反応させることにより製する
こともできる。

さらに、化合物（１）において、Ｘが式−〇−で示され
る基である化合物は、アミノアルカノール化合物（Ｉ［
Ｉ）と−紋穴（但し、Ｙは反応性残基を表し、環Ａ及びｑは前記と同
一意味を有する。）で示される化合物とを脱酸剤（例えば、水酸化アルカリ
金属）の存在下反応させることによっても製することが
できる。

上記で得られる化合物（１）において、環Ａが３．４．
５−トリ低級アルコキシフェニル基である場合、所望に
より当該化合物と脱アルキル化剤（例えば、チオクレゾ
ール）とを反応させて３．４．５−トリ低級アルコキシ
フェニル基の４位低級アルコキシ基を水酸基に変換する
こともできる。

かくして得られる本発明の有効成分であるチオフェン誘
導体（１）がラセミ体である場合、同ラセミ体は光学分
割剤（例えば、酒石酸の光学活性体、ｄ〜カンファース
ルホンＭ）を用いる常法に従って容易に光学分割するこ
とができる。

実験例１の１　び（実験方法）２０時間絶食させた雄性ラフ）　（１１〜１８週齢、体
重３１０〜４６０ｇ）をウレタン及びα−クロラロース
の皮下投与により麻酔し、開腹後、胃体部及び結腸（回
盲括約部より７〜１０ｃｍ）に消化管運動測定用のフォ
ーストランスジューサを装着し、動歪測定器を介して、
胃及び結腸の運動をリニアニーダ上に記録した。

検体（投与１：　１　ｍｇ／ｋｇ）は生理食塩水に溶解
もしくは０．２５％カルボキシメチルセルロース溶液に
けん濁し、大腿静脈より注入した。

（判定方法）収縮反応については塩酸ベタネコール（１０μｇ／ｋｇ
、静脈内投与）の反応を１．０とし、また弛緩反応につ
いては塩酸イソプロテレノール（３０μｇ／ｋｇ、静脈
内投与）の反応を１．０として、検体の作用比（Ｅ）を
求め下記判定基準に従って判定した。

〔判定基準〕

〔検体化合物〕本実験に用いた検体化合物は下記第１表の通りである。

第　　１　　表（結果）結果は第２表及び第３表の通りである。

第表第表１０分後に塩酸クロニジン（投与量：１０μｇ／ｋｇ）
を皮下投与した。塩酸クロニジン投与２０分後に直径３
ｍｍのガラスピーズ１個を大腸内（肛門より３ｃｍ）に
挿入し、ビーズの挿入時から排出されるまでの時間を測
定した。検体の大腸輸送能促進作用は、下式により算出
される、塩酸クロニジン投与により遅延したガラスピー
ズ排出時間（無投与に比較して約４倍）に対する短縮率
（％）とし求めた。

（ネ）投与直後に弛緩作用が発現し、以後、進作用に転
じた。

収縮穴実験例２人」射創り荏区北ｍ里４時間絶食させた雄性マウス（４〜５週令、体重：１７
〜２８ｇ）に検体（投与量：　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ）の水
溶液もしくは懸濁液を経口投与し、検体投与Ｔ１　：塩
酸クロニジンのみ投与した場合のビズ排出時間Ｔ２　：検体投与後塩酸クロニジンを投与した場合のビ
ーズ排出時間その結果は下記第４表の通りである。

その結果は下記第５表の通りである。

実験例３６゛１ヒｎ４時間絶食させた雄性マウス（４〜５週令、体重；１７
〜２８ｇ）に検体（投写型：　５０ｍｇ／ｋｇ）の水溶
液もしくは懸濁液を経口投与し、検体投与１０分後にメ
チル硫酸ネオスチグミン（投与Ｉ：３０μｇ　／ｋｇ）
を皮下投与した。ネオスヂグミン投与２０分後に直径３
ＩＩ１１のガラスピーズ１個を大腸内（肛門より３ｃｍ
）に挿入し、ビーズの挿入時から排出されるまでの時間
を測定した。検体の大腸輸送能抑制作用は、下式により
算出される、ネオスチグミン投与により短縮したガラス
ピーズ排出時間（無投与に比較して約８０％）に対する
遅延倍率とし求めた。

Ｔ１　：メチル硫酸ネオスチグミンのみ投与した場合の
ビーズ排出時間Ｔ２　：検体投与後メチル硫酸ネオスチグミンを投与し
た場合のビーズ排出時間製造例１（１）水素化リチウムアルミニウム１．６ｇのテトラヒ
ドロフランけん濁液に、氷水冷却下２−ジメチルアミノ
−２−（２−チエニル）酪酸メチルエステル１１．４ｇ
のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。混合物を室温で
２時間攪拌後、水、１５％水酸化ナトリウム水溶液、水
を順次加えて攪拌する、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下
に濃ｗＪ後、残香を減圧蒸留することにより２−ジメチ
ルアミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタノール９．
１ｇを無色結晶としてを得る。

ｍｐ、６６〜６８℃ （２）　２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−
１−ブタノール８ｇ１　トリエチルアミン４．８５ｇ及
びジメチルアミノピリジン触媒量をテトラヒドロフラン
に溶かし、氷水冷却下、３，４．５−トリメトキシベン
ゾイルクロリド１１．１　ｇを徐々に加え、室温にて１
６時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残香を希塩
酸に溶解し、エーテルで洗浄する。該溶液を炭酸カリウ
ムにてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残
金をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する
ことにより、３，４．５−トリメトキシ安息香酸２−ジ
メチルアミノ−２−（２−チエニル）ブチルエステル１
２．８　ｇを無色油状物として得る。

ＩＲνｆｌＬｍ　（ロー’）！１７２０．１５９０本品
の塩酸塩：ｍｐ、１６４〜１６５℃本品のマレイン酸塩
：＋ａｐ、１０７〜１０９℃製造例２〜１０２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタ
ノールと置換ベンゾイルクロリドもしくは置換ベンジル
カルボニルクロリドとを製造例１−（２）と同様に処理
することにより、下記第６表記載の化合物を得る。

第６表製造例１１〜１３製造例１−（１）及び（２）と同様にして、対応原料化
合物より下記化合物を得る。

（１１）　　３．　４．　５−トリメトキシ安息香酸２
−ジエチルアミノ−２−（２−チエニル）ブチルエステ
ル・塩酸塩ａ＋ｐ、１２５〜１２７℃ （１２）　　３．４．５−１リメトキシ安息香酸２−ジ
メチルアミノ−２−（２−チエニル）プロピルエステル
・塩酸塩ｍｐ、１３２〜１３５℃ （１３）　　３．　４．　５−トリメトキシ安息香酸２
−ジメチルアミノ−２−（３−チエニル）ブチルエステ
ルＩＲν１五Ｌ″（（Ｊ−’）：　ｌ　７１０Ｍ５（＋＊
／ｅ）　：　３６４　　（Ｍ”　　Ｃｚｌｌｓ）製造例
１４（１）ジメチルアミン５．３ｇのエーテル溶液を一１５
℃に冷却し、２−クロロアセチルチオフェン１２．５　
ｇのエーテル溶液を一１０℃以下で滴下する、同温で２
日間攪拌後、反応液を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で
アルカリ性とした後、エーテルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残金をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り２−ジメチルアミノアセチルチオフェン１０．５　ｇ
を淡黄色油状物として得る。

Ｉ　Ｒν””　（ｃｍ−’）　　：　　１６６０ＭＳ（
ｍ／ｅ）　　：　　１６９　　（Ｍ”）（２）金属マグ
ネシウム３．７７ｇのエーテルけん濁液に、ヨウ化エチ
ル２４．２ｇのエーテル溶液を滴下し、室温で３０分間
攪拌する。該反応液に前記（１）で得た２−ジメチルア
ミノアセチルチオフェン１０．５ｇのエーテル溶液を室
温で攪拌下情下し、更に同温度で１６時間攪拌する０反
応液に゛１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層
を分取し、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去
する、残香をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製
することにより１−ジメチルアミノメチル−１−（２−
チエニル）−１−プロパツール６．３ｇを淡黄色油状物
として得る。

（３）本島１ｇと３．４．５−）リメトキシベンゾイル
クロリド１．７３ｇを製造例１−（２）と同様に処理す
ることにより、３．４．５−）リメトキシ安息香酸１−
ジメチルアミノメチル−１−（２−チエニル）プロピル
エステル１．４３ｇを淡黄色油状物として得る。

Ｉ　Ｒ，ｆ！ｌ＋″（ａｍ−’）：１７５０．１５９０
本品の塩酸塩：ｍｐ、１２３〜１２５℃製造例１５１−ジメチルアミノメチル−１−（２−チエニル）−１
−プロパツール１．１２ｇと３−　（３，４゜５−トリ
メトキシフェニル）プロピオン酸クロリド１．６１　ｇ
とを製造例１−（２）と同様に処理することにより、３
−（３，４，５−）リメトキシフェニル）プロピオン酸
１−ジメチルアミノメチル−１−（２−チエニル）プロ
ピルエステル１．２３ｇを無色油状物として得る。

本島の塩酸塩：＋ａｐ、１３０℃ 製造例１６（１）ｔｅｒｔ、−ブトキシカリウム５．５ｇのテトラ
ヒドロフラン懸濁液を一３０℃に冷却し、該懸濁液に２
−イソシアノ酪酸メチルエステル５．５ｇのテトラヒド
ロフラン溶液を一３０℃で滴下し、同温で３０分間攪拌
する。この混合物に２−ブロモメチルチオフェン６．９
ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で４時間攪
拌する０反応液に酢酸を加えｐＨを７に調整した後、減
圧下に溶媒を留去する。残香に酢酸エチル及び水を加え
て溶解後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残香を減圧蒸留することにより、
２−イソシアノ−２−（２−チエニルメチル）酪酸メチ
ルエステル７．７ｇを淡黄色油状物として得る。

ｂ、９．１４０℃１５鶴１１ｇＩＲν””（ａｍ−’）：２１００．１？４０（２）本
島７．７ｇのテトラヒドロフラン溶液を水素化リチウム
アルミニウム２ｇのテトラヒドロフラン懸濁液に水冷下
に滴下し、室温で一夜攪拌する０反応液に水、１５％水
酸化ナトリウム水溶液、水を順次加えて攪拌した後、ろ
過する。ろ液を濃縮することにより２−メヂルアミノ−
２−（２−チエニルメチル）−１−ブタノール３．９ｇ
を淡黄色油状物として得る。

Ｉ　Ｒｖ””　（ｃｍ−’）　　：　３３５０（３）本
島２．２ｇに３５％ホルマリン１．３−及びギ酸１．２
−を加え、１０５℃で１時間攪拌する。

反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
乾燥後、溶媒を留去することにより、２−ジメチルアミ
ノ−２−（２−チエニルメチル）−１−ブタノール２ｇ
を得る。

ＩＲ，ｆｌＬ″（ｅｌｍ−’）：３４００（４）本島２
電のジメチルスルホキシド溶液に粉末状水酸化カリウム
２．６ｇを加える。このけん濁液に３．４．５−）リメ
トキシベンジルクロリド２ｇを１５分毎に４回に分けて
加え、室温で１時間攪拌する０反応液に氷水冷却下１０
％塩酸を加え酸性とし、エーテルで洗浄する。水層を炭
酸カリウムでｐＨＩＯとし、エーテルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、１−　（３，４，５−）リメトキシベンジルオキ
シメチル）−１−（２−チエニルメチル）−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルプロピルアミン２．２ｇを淡黄色油状物として得
る。

ＩＲνｔ！Ｌ′″（ｃｍ−’）：１５９０製造例１７〜
２９２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタ
ノールと置換ベンジルクロリドを製造例１６−（４）と
同様に処理することにより下記第７表記載の化合物を得
る。

第表（注）：Ｂｚ：ベンジル基製造例３０（１）１−エチル−３−（３，４，５−）リメトキシフ
ェニルチオ）−１−（２−チエニル）プロピルイソシア
ニド２．３・ｇに氷水冷却下、１５％塩酸含有メタノー
ルを加え、室温にて３時間攪拌する０反応液を減圧下に
濃縮し、残香に炭酸カリウム水溶液にてｐＨｌＯとする
。酢酸エチルで抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製することによりｌ−エチル−３−（
３゜４．５−）リメトキシフェニルチオ）−１−（２−
チエニル）プロピルアミン１．９ｇを無色油状物として
得る。

ＩＲν””　（（Ｊど’）：３４００．３３００ＭＳ（
ｍ／ｅ）：　　３６７（Ｍ”）（２）本島３．９ｇをア七ト二トリルに溶解し、氷水冷
却下、該溶液に３５％ホルマリン４．６ｄ、水素化シア
ノホウ素ナトリウム２．０３ｇを加えた後、塩酸メタノ
ールにてｐＨ６に調整し、室温で２時間攪拌する０反応
液に希塩酸を加えて酸性として１５分間攪拌し、過剰の
水素化シアノホウ素ナトリウムをつぶした後、炭酸カリ
ウム水溶液でアルカリ性とする。酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。

残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
ることにより１−エチル−３−（３，４，５−＝）ジメ
トキシフェニルチオ）−１−（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ
−ジメチルプロピルアミン３．２ｇを無色油状物として
得る。

ＩＲνｆ！１１Ｉ（ｃｌｍ−つ：１５９０ＭＳ（ｍ／ｅ
）：　　３９５（Ｍつ本島のマレイン酸塩：■ｐ、１１８〜１１９℃製造例３
１〜３３製造例３０−　（１）及び（２）と同様にして、対応原
料化合物より下記化合物を得る。

（３１）　　１−エチル−３−（４−メチルフェニルチ
オ）−１−（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミン・塩酸塩１．１５７〜１５８℃ （３２）　　１−エチル−３−（４−クロルフェニルチ
オ）−１−（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピ
ルアミン・塩酸塩ｍｐ、１７４〜１７５℃ （３３）　　１−エチル−３−（３，４，５−トリット
キシフェニルオキシ）−１−（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ
−ジメチルプロピルアミン・マレイン酸塩ｍｐ、　１２
５〜１２６℃ 製造例３４チオクレゾール２．２ｇのトルエン溶液に氷水冷却下６
３．５％水素化ナトリウム０．６６ｇを加え、室温にて
３０分間攪拌する。該溶液に氷水冷却下１−（３，４，
５−トリメトキシベンジルオキシメチル）−１−（２−
チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン２．２ｇ
のトルエン溶液を加え、次いで、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド３−を滴下する。該混合物を窒素気流下
５時間還流する０反応液を冷却後、１０％塩酸を加えて
水層を分取し、エーテルで洗浄後、重炭酸ナトリウム水
溶液でｐＨＢとしてエーテノシにて抽出する。抽出液を
乾燥後、エーテルを留去し、残金をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製する。酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶することにより１−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）−１−−（
２−チエニル）−Ｎ。

Ｎ−ジメチルプロピルアミン２ｇを無色柱状晶として得
る。

Ｉｌｐ、１２６〜１２７℃ 製造例３５〜３７製造例３４と同様にして、対応トリメトキシ体より下記
化合物を得る。

（３５）　　４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ安息
香酸２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）ブチル
エステル１．８ｇ（３６）　　１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−３゜
５−ジメトキシフェニルチオ）−１−（２−チエニル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミンｍｐ、７８〜８０℃ （３７）　　１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シベンジルオキシメチル）−１−（３−チエニル）−Ｎ
、Ｎ−ジメチルプロピルアミンｍｐ、１４７〜１４８℃ 製造例３８２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタ
ノール７．５ｇと４−アミノ−３−クロロ−２−メトキ
シ安息香酸メチルエステル１６．２ｇのトルエン溶液に
ナトリウムメトキシド０．４ｇを加え、生成するメタノ
ールを留去しながら、１１０℃で９６時間攪拌する。冷
却後、水−洗、乾燥し、溶媒を留去する。残金をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
４−アミノ−３−クロロ−２−メトキシ安息香酸２−ジ
メチルアミノ−２−（２−チエ゛ニル）ブチルエステル
３゜６ｇを無色結晶として得る。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　　３５０（Ｍ”　　−Ｃａｌｌｓ）
ｍｐ、１１０〜１１２℃ 製造例３９（１−ａ）２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）
−１−ブタノール１１．２　ｇとＬ−（＋）−酒石酸４
．２ｇをメタノールに加熱溶解し、メタノールを留去す
る。残金にエタノールを加え一夜放置する。析出晶をろ
取し、エタノールから再結晶することにより、（＋）−
２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタ
ノール・Ｌ−（＋）−酒石酸塩６．５ｇを得る。この塩
に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、
乾燥後、溶媒を留去する。残金を残金をｎ−ヘキサンか
ら結晶化することにより、遊離の（＋）−２−ジメチル
アミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタノール２．７
ｇを得る。

ｍ、９．９０〜９１℃ 〔α）”＋２６．２°　（Ｃ−１，クロロホルム）（１
−ｂ）前記（１−ａ）で得られた分割母液をｆａ縮し、
残金に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去する。得られる残金とＤ−（−）−酒石酸４．２
ｇをエタノールに加熱溶解し、−夜放置する。析出品を
ろ取し、エタノールから再結晶することにより（−）−
２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）−１−ブタ
ノール・Ｄ−（−）−酒石酸塩４．２ｇを得る。

この塩を上記（１−ａ）と同様に処理することにより、
遊離の（−）−２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニ
ル）−１−ブタノール１．５ｇを得る。

ｍ、ｐ、９０〜９１℃ 〔α）”−２６，３”　　（Ｃ−１，クロロホルム）（
２）　上記（１−ａ）又は（１−ｂ）で得られた化合物
１．０ｇとベンゾイルクロリド０．８５ｇを製造例１−
（２）と同様に処理することにより下記化合物を得る。

（ａ）（−）−安息香酸２−ジメチルアミノ−２−（２
−チエニル）ブチルエステル・マレイン酸塩：　ｍｐ、
　８０〜８３℃ 〔α）”−９，６＠　（Ｃ−１，ピリジン）（ｂ）（＋
）−安息香酸２−ジメチルアミノ−２−（２−チエニル
）ブチルエステル・マレイン酸塩：ｍｐ、８２〜８４℃ 〔α）”＋９．９°　（Ｃ−１，ピリジン）製造例４０（１−ａ）３，４．５−１−リメトキシ安息香酸２−ジ
メチルアミノ−２−（２−チエニル）ブチルエステル３
３．１ｇとＬ−（＋）−酒石酸６．３ｇをエタノール２
０（ｌｄに加熱溶解し、室温で一夜放置する。析出品を
ろ取し、エタノール、エーテルで順次洗浄し、乾燥する
。得られる結晶をエタノールから再結晶することにより
、（＋）−３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−ジメ
チルアミノ−２−（２−チエニル）ブチルエステル・Ｌ
−（＋）−酒石酸塩１４ｇを得る。

ｍｐ、１４９〜１５１℃ 〔α）　”＋１０．７°　（Ｃ−１，メタノール）クチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後
、溶媒を留去する。残金とＤ−（−）−酒石酸６．３ｇ
をエタノール２００ｄに加熱溶解し、−夜放置する。得
られる結晶をエタノールから再結晶することにより、（
−）−３，４，５−）リメトキシ安息香酸２−ジメチル
アミノ−２−（２−チエニル）ブチルエステル・Ｄ−（
−）　−ｆｌｉ酸塩１６ｇを得る。

ｍｐ、１４９〜１５１℃ （α）”−１０，７＠　（Ｃ−１，メタノール）（２）
上記（１−ａ）又は（１−ｂ）で得られた化合物を常法
により脱塩後、マレイン酸塩とすることにより、下記化
合物を得る。

（ａ）（＋）−３，４，５−）リメトキシ安息香酸２−
ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）ブチルエステル
・マレイン酸塩：　ｔａｐ、　９１〜９３℃（α）”＋
５．７’。（Ｃ−１，ピリジン）（１−ｂ）上記（１−
ａ）で得られた分割母液を　　　（ｂ）　　（−）　−
３，４，５−トリメトキシ安息香濃縮し、炭酸カリウム
水溶液を加えた後、酢酸工　　酸２−ジメチルアミノ−
２−（２−チエニル）ブチルエステル・マレイン酸塩：
　　ｍｐ、　９１〜９３℃（α）Ｉ”−５，８°　（Ｃ
−１，ピリジン）■ 参考例１２−プロピオニルチオフェン、シアン化ナトリウム及び
炭酸水素アンモニウムを加圧・加熱下で反応させて５−
エチル−５−（２−チエニル）ヒダントインとし、これ
を２０％水酸化ナトリウムと加圧・加熱下反応させて２
−アミノ−（２−チエニル）酪酸とし、次いでメタノー
ル及び濃硫酸でメチルエステル化した後、３５％ホルマ
リン及びギ酸と共に加熱下反応させることにより、２−
ジメチルアミノ−２−（２−チエニル）酪酸メチルエス
テルを得る。

Ｉ　Ｒｙ””　（ｃｌｍ−’）　　：　１７２０対応化
合物を前記と同様に処理することにより、２−ジメチル
アミノ−２−（２’−チエニル）プロピオン酸エチルエ
ステルを得る。

Ｉ　Ｒｖ””’　　（（Ｊｌ−’）　　：　１７３０参
考例２２−アミノ−２−（２−チエニル）酪酸メチルエステル
をヨウ化エチルでアルキル化することにより、２−エチ
ルアミノ−２−（２−チエニル）酪酸メチルエステルと
し、次いでこれを酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムと共
に加熱下反応させることにより、２−ジエチルアミノ−
２−（２−チエニル）酪酸メチルエステルを得る。

ＩＲｙ　Ｎｕ１６″　（ａ＋＋−’）：１７２５参考例
３２−アミノ−２−（３＝チエニル）酢酸とベンジルオキ
シカルボニルクロリドを反応させることにより、２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−チエニル）
酢酸とし、これをチオニルクロリド及びエタノールでエ
ステル化することにより、２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−（３−チエニル）酢酸エチルエステルと
し、これを６０％水素化ナトリウム存在下ヨウ化エチル
と反応させて２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−（３−チエニル）酪酸エチルエステルとし、次いでこ
れを臭化水素酸含有酢酸と反応させることにより、２−
アミノ−２−（３−チエニル）酪酸エチルエステル臭化
水素酸塩とした後、これを３５％ホルマリン及びギ酸で
アルキル化することにより、２−ジメチルアミノ−２−
（３−チエニル）酪酸エチルエステルヲ得る。

ＩＲ”””　（ｅｌｍ−’）　　：　１７２０参考例４ｌ−（２−チエニル）プロピルイソシアニドと２−　（
３，４，５−）リメトキシフェニルチオ）エチルクロリ
ドとをリチウムジイソプロピルアミドの存在下反応させ
ることにより、１−エチル−３−（３，４，５−トリメ
トキシフェニルチオ）−１−（２−チエニル）プロピル
イソシアニドを得る。

対応化合物を前記と同様に処理することにより、下記化
合物を得る。

（ｉ）　　１−エチル−３−（４−メチルエスルチｔ）
−１−（２−チエニル）プロピルイソシアニドＨＲ，ｆ！Ｌ″（ａｍ−’）［１２０（ｉｉ）　　　３　　　（４−クロロフェニルチオ）−
１−エチル−１−（２−チエニル）プロピルイソシアニ
ドＩ　Ｒｖ””　（ｃｍ−’）　　：　２１２０（目ｉ）
　　１−エチル−３−（３，４，５−１−リメトキシフ
ェニルオキシ）−１−（２−チエニル）−プロピルイソ
シアニド

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基、
環Ａは置換もしくは非置換フェニル基、Ｘは−ＯＣＯ−
、−Ｏ−又は−Ｓ−、ｍ及びｎは０又は１、ｐ及びｑは
０、１又は２を表す。）で示されるチオフェン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる消化管機能調整剤。
（２）環Ａがフェニル基；低級アルキレンジオキシ置換
フェニル基；又は低級アルキル基、低級アルキルチオ基
、低級アルコキシ基、フェニル−低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及
び水酸基から選ばれる置換基１〜３個を有するフェニル
基である請求項（１）記載の消化管機能調整剤。
（３）Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３がメチル基又はエチル
基であり、環Ａがフェニル基；メチレンジオキシ置換フ
ェニル基；又はメチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ．
−ブチル基、メチルチオ基、メトキシ基、ベンジルオキ
シ基、メトキシカルボニル基、塩素原子、アミノ基及び
水酸基から選ばれる置換基１〜３個を有するフェニル基
である請求項（１）又は（２）記載の消化管機能調整剤
。
（４）Ｒ＾１がエチル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾３がメ
チル基であり、環Ａがフェニル基、４−メチルフェニル
基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリ
メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３，５−ジメト
キシフェニル基、４−クロロフェニル基又は２−クロロ
−５−メトキシフェニル基である請求項（３）記載の消
化管機能調整剤。
（５）ｎ及びｍが０であり、ｐが１又は２であり、ｑが
０又は１である請求項（４）記載の消化管機能調整剤。
（６）１−エチル−３−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニルチオ）−１−（２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルプロピルアミン又はその薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる消化管機能調整剤。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基、
環Ａは置換もしくは非置換フェニル基、Ｘは−ＯＣＯ−
、−Ｏ−又は、−Ｓ−、ｍ及びｎは０又は１、ｐ及びｑ
は０、１又は２を表す。）で示されるチオフェン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる抗便秘薬。
（８）環Ａが４−メチルフェニル基、３，４−ジメトキ
シフェニル基、４−クロロフェニル基、２−クロロ−５
−メトキシフェニル基又は２−メトキシ−５−メトキシ
カルボニルフェニル基である請求項（７）記載の抗便秘
薬。
（９）１−（３，４−ジメトキシベンジルオキシメチル
）−１−（２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル
アミン又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗便秘薬。
（１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基、
環Ａは置換もしくは非置換フェニル基、Ｘは−ＯＣＯ−
、−Ｏ−又は−Ｓ−、ｍ及びｎは０又は１、ｐ及びｑは
０、１又は２を表す。）で示されるチオフェン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる抗下痢剤。
（１１）環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキシ基か
ら選ばれる置換基１〜３個を有するフェニル基である請
求項第（１０）記載の抗下痢薬。