JPS62502892A - ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医 薬組成物 本発明は、式［Ｉ］： ［式中、Ｒは所望により置換された複素環アリール、複素環アリールアルキルま たは複素環アリールアルケニル、Ｒ，は水素または置換基、 Ｒ１はヒドロキシまたは−Ｚ　（ＣＨＪｎ　Ｙ　Ｒ３基、Ｒ５は水素、アルキル 、ヒドロキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレ ン、ヒドロキシ置換シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレン、または所 望により置換されたアリールまたはアラルキルまたはアラルケニル基、お上Ｙは 酸素または硫黄、および Ｚは酸素原子で、ｎは２または３か、 Ｚは結合で、ｎは１，２または３のいずれかである、Ａは炭素原子数が２〜５の アルキレンまたは分枝アルキレン、Ｗは結合またはイミノ、および Ｘは結合またはイミノを意味するコ で示される化合物および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形態 であるその生理的に加水分解されうる誘導体に関する。

本発明によれば、特に式［Ｉａ］： ［式中、Ｒａはフリル、ピラニル、チェニル、ピロリル、インドリル、インドリ ニル、ヒドロキシインドリニル、プリニル、ヒドロキシプリニル、オキシンドリ ル、インダゾリル、イ゛）インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾ ロニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノリノニル、イソキノリニル、イ ソキノリノニル、キナゾリニルまたはキナシリノニルであって、炭素原子数が１ 〜５のアルキレン鎖または炭素原子数が２〜５のアルケニレン鎖により、Ｘ基か ら分離されており、所望により炭素原子数が１〜４のアルキルで置換されている か、またはフェニルまたは所望により炭素原子子番号９〜５３のハロゲンにより モノ−または独立してジー置換されたフェニルと縮合しているか、または前記不 飽和環系のうち部分的に飽和されまたは完全に飽和された形のものである、Ｒ、 ａは水素、ヒドロキシ、炭素原子数が１〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４の アルヨキシ、炭素原子数が１〜４のアルキルチオ、炭素原子数が３〜７のシクロ アルキル、原子番号が９〜５３のハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１ −イル、シアノ、カルバモイル、炭素原子数が２〜５のアルケニル、二重結合が 酸素から少なくとも炭素１つ隔たったところにある炭素原子数が２〜５のアルケ ニルオキシ、炭素原子数が２〜５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、アルコキシ 位における炭素原子数が１〜５のアルカノイルアミノ、 Ｒ−はヒドロキシまたは−Ｚ　（ＣＨｔ）ｎ　Ｙ　Ｒｓａ基、Ｒ３ａは水素、炭 素原子数が１〜５のアルキルまたはヒドロキシアルキル、二重結合がＹから少な くとも炭素１つ隔たったところにある炭素原子数が３〜７のアルケニル、炭素原 子数が３〜７のシクロアルキルまたはヒドロキシ置換シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、炭素原子数が４〜８のヒドロキシ置換シクロアルキルアルキレ ン、炭素原子数が６〜１０のフェニルまたはフェニルアルキレンであり、そのフ ェニル基は非置換または、（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子数が１〜４の アルキル、炭素原子数が１〜４のアルコキシ、またはカルバモイルによりモノ置 換されている、 （ｉｉ）ヒドロキシ、炭素原子数が１〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４のア ルコキシまたはカルバモイルにより独立してジ置換されているかのいずれかであ り、 およびＡ、Ｗ％Ｘ、Ｙ、ｎおよびＺは前記と同じを意味する〕で示される化合物 、および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形であるその生理的 に加水分解されうる誘導体が提供さ本発明の好ましい一群の化合物は、式［１ｂ ｌ：［式中、Ａｂは好ましくはエチレンまたはトリメチレンまたは３−アミノプ ロポキシ側鎖の窒素に炭素で結合するーｃＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨｔ−１Ｃ（ＣＨ ｓ）ｔｃＨ＊−または　Ｃ（ＣＨｓ）＊（ＣＨｔ）ｔ　（Ｄような分枝トリアル キレン、 Ｗｂは好ましくはイミノ、 Ｘｂはイミノまたは結合、 Ｒｂは直結またはメチレン基のいずれかでＸに連結した複素環基であり、好まし くはフリル、チェニル、インドリル、イソインダゾリル、２−オキソ−ＩＨ−イ ンドリル、 Ｒ，ｂは３−アミノプロポキシ側鎖に対して２位で、水素、ヒドロキシ、シアノ 、ハロゲン好ましくはフルオロ、カルバモイル、シクロアルキルまたはアルキル 好ましくはメチルにより置換されている、ＲｔｂはヒドロキシまたはＺ　（ＣＨ ｔ）ｎ　Ｙ　Ｒｓｂ基、Ｒ５ｂは炭素原子数が１〜５のアルキルまたはヒドロキ シアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル基の炭素原子数が１〜６ で、アルキル部の炭素原子数が１〜３であるヒドロキシ置換シクロアルキルアル キル、所望により置換されたフェニルまたはアルキル部の炭素原子数が１〜３で あるフェニルアルキルである。

ベンゼン環上の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、メトキシのようなアルコキシ 、メチルのようなアルキルまたはフッ素のようなハロゲン、および、 Ｙは好ましくは酸素原子、 Ｚは好ましくは酸素原子、 ｎは好ましくは２、を意味する］ で示される化合物、および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形 であるその生理的に加水分解されうる誘導体である。

好ましい一群は、 Ａｂ　ＳＲ，ｂ　、ＲｔｂおよびＲｂが前記と同じ、Ｗが結合、および Ｘがイミノ、 である化合物、および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形であ るその生理的に加水分解されうる誘導体である。

さらに好ましい一群は、 Ｒ，ｂ、Ａｂ、ＲｈおよびＲｔ　ｂが前記と同じ、Ｗがイミノまたは結合、およ び Ｘがイミノまたは結合、 である化合物、および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形であ るその生理的に加水分解されうる誘導体である。

生理的に加水分解されうるエステルは、生理条件下、エステル化ヒドロキシ基が 、脱エステル化され、その対応するヒドロキシ化合物を生成する誘導体である。

エステル化された化合物の例は、式［Ｅ］：［式中、ＡＳＷＳＸ、Ｒ％Ｒ１およ びＲ２は前記と同じ、Ｒｅは炭素原子数が１〜１２のアルキル、炭素原子数が３ 〜７のシクロアルキル、フェニルまたは炭素原子数が７〜１２のフェニルアルキ ルを意味する］ で示される。

３−アミノプロポキシ側鎖の２位にあるヒドロキシ基が、非エステル化形である 化合物が好ましい。

本発明によれば、本発明の化合物は、その対応する式［ｎ］：［式中、Ｒ８およ びＲ２は前記と同じ、またはその前駆体形を意味する］ で示される化合物を、適宜に３−アミノ−２−オキシプロピル化する工程を包含 する方法で得ることができる。

本発明のプロセス工程は、類似の３−アミノ−２−オキジプロポキシアリール化 合物を製造する常法で行なうことができる。最適な変形の選択は、当然、存在す る置換基の反応性を考慮に入れなければならない。

式［Ｉ［］の化合物の前駆体形は、式［１１］の化合物に変えることのできる化 合物である。例えばＲ１が、好ましくは保護形のヒドロキシ置換フェニルの場合 適当なエーテル化、芳香族置換および／または脱保護による。

かくして、本発明のプロセス工程は、１段階以上で行なうこともできる。例えば 、保護形である式［１１］の化合物を用いることもできるし、または保護形の３ −アミノ−３−オキシプロピル基を導入してもよく、３−アミノ−２−オキシプ ロピル化がなされた後つづいて、存在する該保護基を取り除くこともできる。

ベンジル、メチルまたは２−テトラヒドロピラニル、しかし、好ましくは、ベン ジルが、例えば、ヒドロキシ置換環上の保護基の例である。

本発明によるｌ態様の方法においては、３−アミ゛ノー２−オキジプロピル化が 、２つの主プロセス段階で行なわれる。

第１のプロセス段階において、式： ［式中、Ｒｘは第１級アミンと反応して２−アミノ−１−ヒドロキシエチル基を 生成することのできる基を意味する］で示される基を、１位における０−アルキ ル化により式［Ｉ［］の化合物に導入し、対応する式［Ｉ］の化合物を得る。

［式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲｘは前記と同じ］第２のプロセス段階において、式 ［ｎｌ］の化合物を対応する式［ＩＶ］Ｈ，Ｎ−Ａ−Ｗ−Ｇｏ・Ｘ　−Ｒ［■］ ［式中、ＡＳＷ、ＸおよびＲは前記と同じ］で示される化合物でアミノ化し、要 すれば、得られる式［Ｉ］の化合物における少なくとも１つのヒドロキシ基を適 当にエステル化する。

１位のアルキル化プロセス段階は、類似のエーテルを製造する公知方法で行なう ことができる。式［■］の化合物は、イオン形で反応するのが好ましい。アミノ 化プロセス段階は、類似の３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシアリール化合 物を製造する常法で行なうＣＨＯＨＣＨｔＬ ［式中、Ｌは塩素、臭素まｔこはＲｙＳＯｔＯ基（Ｒｙはフェニル、トリルまた はアルキルを意味する）を意味する］で示される基のようなこの基の誘導体であ ってよい。特に、しは塩素である。該反応はエタノール中、またはジオキサンの ような適当なエーテル中で行なうのが好ましい。所望により過剰のアミンを溶媒 として用いることができる。別法として、該反応を溶融メルト中で行なうことが できる。適当な反応温度は約２０〜約２００℃である。溶媒が用いられる場合、 都合よくは、反応混合物の還流温度である。

得られた式［Ｉ］の化合物の所望エステル化は、他の反応性基、例えばヒドロキ シまたはアミノが存在する場合、要すれば選択的条件を用い、類似エステルを製 造する公知の方法を用いることができる。

、本発明の化合物は、遊離形、すなわち常態では塩基として、または塩形で存在 できる。本発明の化合物の遊離形は、塩形に変えることができる。例えば、常法 で酸付加塩形に、そしてその逆に。

酸付加塩を形成する適当な酸には、塩酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸および フマル酸が包含される。

本発明の化合物において、例えば３−アミノ−プロポキシ側鎖の２位の炭素原子 は、非対称に置換されており、Ａが−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨｔ−である場合、アル キレン側鎖の該α炭素原子もまた非対称に置換されている。すなわち、該化合物 はラセミ形または個々の光学異性体形で存在できる。好ましい光学異性体は、３ −アミノプロポキシ側鎖の非対称に置換された炭素原子のＳ−配置を有し、アル キレン側鎖が分枝している場合、好ましい光学異性体はＲ−配置を有する。個々 の光学異性体形は、常法、例えば、光学的に活性な出発物質を用いることにより 、または光学的に活性な酸を用いるラセミ酸塩の分別結晶により得ることができ る。

個々の出発物質の製造は特に記載していないけれども、これは常法で行なうこと ができる。次の実施例において、全ての温度は摂氏で、補正していない。

実施例１：　Ｎ−［２−［３−［２−シアノ−４−（２−プロポキシエトキシ） フェノキシ］−２化ドロキシプロピルアミノ］エチル］−Ｎ′−（ＩＨ−インド ール−５−イル）ウレア２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５−（２−プロ ポキシエトキシ）ベンゾニトリル４．０７９、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’ 　−（ＩＨ−インドール−５−イル）ウレア３．２ｇ、およびメタノール２００ ｘＱを、−緒に５時間還流する。蒸発により溶媒を除去した後、泡状の残渣を、 減圧下（０，５バール）、溶離相としてアンモニア／メタノール／ジクロロメタ ン（１：９：９０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。酢 酸エチル／エーテルからの再結晶後の融点は、１２２〜１２４℃である。

出発物質を次のように得る： （ａ）　Ｉ　Ｈ−インドール−５−アミン５９をピリジン５０＊７２に溶かし、 クロロ酢酸フェニルエステル６．１ｇを０〜５℃に保たれた混合物に、激しく攪 拌しながら滴下する。室温で３時間攪拌後、ピリジンを５０℃にて真空蒸留する ことにより除去し、残渣を氷水および塩化メチレン／イソプロパツール（３：１ ）と混合する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により溶媒を除去する と、油性のＩＨ−インドール−５−カルバミノ酸フェニルエステルを得る（さら に精製することなしに用いる）。

（ｂ）　Ｉ　Ｈ−インドール−５−カルバミノ酸フェニルエステル９．２ｇ、１ ．２−ジエチルアミン１２１１Ｑおよびジオキサン７０ｊ＋（！を一緒に、油浴 中１００℃にて２時間攪拌しながら反応させる。冷却し、溶水相をＮａＯＨ溶液 でアルカリにし、ジクロロメタン／イソプロパノ°−ル（２：ｌ）で抽出する。

抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。結晶残渣を、減圧下（０，５ バール）、濃縮アンモニア／イソプロパツール／酢酸エチル（５：３５二４５） を用い、シリカゲルで精製する。清澄な画分をメタノール／エーテルから再結晶 し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’　−（ＩＨ−インドール−５−イル）ウレ アを得る（融点１５６〜１５８℃）。

次の式［１］の例を、実施例１と同様な方法により得る：富　大　χ　≧　χ　 χ　大　大 口　ＣＪ　ＣＪ　ＣＪ（Ｊ　（Ｊ　ｃｉ）　（−？ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ、　ｏ　 ｏ　。

℃　℃　）　１　１　二　Ｉ　エ ピ　り＝＝　工 ０　０　ｏ　Ｏ富　；　尖　＝ ロコ　ロコ　ロコ　ロコ　瞭 Ｃ１へ　ぐ１　へ　へ　〜　ｃ’ａ　ｅすＭｅ＝メチル、Ｐｒ；プロピル、Ｂｕ ＝ブチル、Ｍ、Ｐ、＝融点、ｂ＝塩基、ｈｍｏ＝マロン酸水素塩、ＨＣ（１＝塩 酸塩、Ｍｕ−フマル酸水素塩 （ａ）３−アミノプロポキシ側鎖に対してオルト位（ｂ）３−アミノプロポキシ 側鎖の２位における炭素原子がＳ−配置である２つのジアステレオマーの混合物 ＝［α］″’＝−６．６４゜（ｃ＝１．５８／ＭｅＯＨ）。

（Ｃ）窒素原子に結合するＡ基の炭素原子がＲ−配置である２つのジアステレオ マーの混合物；［α］”＝−８，０４°（ｃ＝　１　、９　／Ｍｅａｎ）。

（ｄ）Ａ基の炭素原子がＲ−配置である２つのジアステレオマーの混合物；［α ］”＝　１１．４３°（ｃ＝１．Ｏ／ＭｅＯＨ）。

（ｅ）　Ａ基の炭素原子がＲ−配置である２つのジアステレオマーの混合物；［ α］”＝−７，２°（ｃ＝　１　、２２　／　ＭｅＯＨ）。

Ｃｒ）Ａ基の炭素原子がＲ−配置である２つのジアステレオマーの混合物；［α １ｔ０＝−７，１０（Ｃ＝１．５７／ＭｅＯＨ）。

（ｇ）　Ａ基の炭素原子がＲ−配置である２つのジアステレオマーの混合物；　 ［α］　”Ｄ　＝７．３０°（ｃ＝０．８／ＭｅＯＨ）。

★必要な中間体ＩＨ−インドールー６−酢酸エチルエステルは、テトラヒドロフ ラン中、１．８−ジアザビアザ口［５，４，Ｏコウンデカー７−アン（１，５− ５）の存在下、ヨウ化エチルと１−インドール−６−酢酸エチルエステルとの反 応から得る。

★★必要な中間体２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−インドール−５−酢酸 メチルエステルは、５−メトキシメチル−ＩＨ−インドール−２（３Ｈ）−オン を塩酸と反応させ、つづいて得られた塩化物をシアン化カリウム／水と反応させ 、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−（ＩＨ−インドール−５−アセトニトリル） をエタノール中、水酸化カリウムでケン化し、得られた２、３−ジヒドロ−２− オキソ−ＩＨ−インドール−５＝酢酸を硫酸中、メタノールでエステル化するこ とにより得られる。

実施例３８：４−４３−４２−シアノ−４−（２−プロポキシエトキシ）フェノ キシコー２−ヒドロキシプロピルアミノ］−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−インドール−５−イ ル）ブタンアミド ２−（２，３−エポキシプロポキシ）−５−（２−プロポキシエトキシ）ベンゾ ニトリル３．２９．４−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−インドール−５−イル）ブタンア ミド２．５９およびメタノール１６０ｉＱを一緒に４時間還流した。溶媒を除去 した後、残渣を減圧下（０，５バール）、溶離溶媒として濃縮アンモニア／メタ ノール／ジクロロメタン（ｌ；１４：８５）を用い、シリカゲルで精製した。清 澄な両分をメタノール／エーテルから再結晶し、表記化合物を得る（融点＝９８ 〜１００℃）。

出発物質を次のよ−うにして得る： （ａ）４−アミノ酪酸３９を、水酸化ナトリウム２．３３９および水３０ｒｘ（ ｌに溶かす。クロロホルム３０ｒｘＱ添加後、混合物を１０℃に冷却し、クロロ 酢酸ベンジルエステル５．４６ｇを激しく攪拌しながら滴下する。攪拌しながら 室温で一夜放置した後、ジクロロメタンを加え、混合物を分配させる。水相を塩 化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した 後、溶媒を真空蒸発により除去し、油性の４−（ペンジルオキシカルバモイル− アミノ）酪酸を得る。

（ｂ）４−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）酪酸６．７６９をジクロロメ タン７０順中に溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド２．９４９と室温で反 応させる。２時間攪拌後、沈殿物を濾過し、ジクロロメタン２５１１１２で洗浄 し、炭酸水素ナトリウム３．６ｇおよび５−アミノインドール３．４４９と反応 させる。室温で１７時間攪拌後、水１５０ｘ１７を加え、半時間激しく攪拌した 後、ジクロロメタン相を除去し、水相をジクロロメタンで２回以上再抽出し、そ れを最終的には、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した後、油性の残渣 を減圧下（０６５バール）、トル、エン／酢酸エチル（２：ｌ）を用い、シリカ ゲルで精製し、４−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−Ｎ−（ＩＨ−イン ドール−５−イル）ブタンアミド（油）を得る。

（ｃ）４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ＩＨ−インドール−５ −イル）ブタンアミド４．５６９、活性炭上のパラジウム（１０％）１．１９お よびメタノール１００ｉＱを、理論上的９０％の水素吸収（最大吸収）が得られ るまで、水素の存在下室温で一緒に加える。該懸濁液をタルクを通して濾過し、 溶媒を蒸発させて、油性の残渣４−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−インドール−５−イル ）ブタンアミドを得、メタノール／エーテルから再結晶する（融点、１２４〜１ ３６℃）。

次の実施例は、実施例３５に類似する方法で得られる。

１　３．０Ｘ１０−” ４　２．２ｘｌＯ−” ５　１．２Ｘ１０−” ６　１．３Ｘ１０−” ９　２．５ＸＩＯ−” １１　１．２ＸｌＯ−” ２０　５ＸＩＱ−” ２９　３ｘｌＯ−” ３３　８Ｘ１０−” プロプラノロール　３Ｘ１０−” アテノロール　２Ｘ１０−’ メトプロロール　１．２Ｘ１０−” 心臓のβ−アドレナリン受容体遮断活性はまた、全動物モデルにおいて説明する こともできる。例えば、を髄穿刺ラット（Ｐｉｔｈｅｄｒａｔ）におけるイソプ ロテレノール誘発の頻拍の抑制は、モルモット心房モデルにおける効力から予想 するよりも、その分野において公知の標準化合物よりも、数倍高いｉｎ　ｖｉｖ ｏ効カを示す。

すなわち、前記試風において、次の化合物は、以下の用量で効果的なβ−アドレ ナリン受容体遮断活性を示す。

該化合物は、β−アドレナリン受容体遮断剤として特に有用であり、それゆえ、 心臓において見られる疾患のようなβ−アドレナリン受容体の遮断に応答するこ とが一般に知られている疾患の予防および治療に用いることができる。このよう な疾患の例には、高血圧症、狭心症、甲状腺中毒症、片頭痛、緑内障および上心 室性頻拍のような心臓律動障害の治療に関するものがある。

さらに、該化合物は、この型の構造を有する化合物で予想されるよりも、さらに 著しく、さらに広範囲の有益な薬理特性を有する。

特に、その活性は、現在公知の類似化合物よりもさらに心臓選択性があることで ある。

これは、イソプロテレノールの作用と公知濃度の試験化合物の存在下、一部の気 管筋を弛緩させる標準手段に従って調製された、１ｎｖｉｖｏにおけるモルモッ トの気管調製物で説明することができる。

選択例を以下に示す： 有効モル用量ＩＤ、。

１１　４Ｘ１０−” １４　５　ｘ　１０−５ １９　５ｘｌＯ−’ ２０　６　ｘ　１０−’ ２９　６ｘｌＯ−’ ３３　６Ｘ１０−’ ベタキソロール　ｌＸｌ０−＠ アテノロール　３Ｘ１０”’ プロプラノロール　５Ｘ１０−” これらの調製物において、全ての実施例の効力は、前記の心房調製物におけるよ りもずっと小さく、ｌＸｌ０−５モルの濃度で気管調製物ではほとんど遮断活性 を示さず、多くの化合物について、気管において遮断活性を示すにはｌＸｌ０− ’モルよりずっと高い濃度が必要であり、これらの化合物が実質的には心臓（心 房）のβ−アドレナリン受容体については絶対的選択性を有することを示す。対 照的に、心臓選択性拮抗物質であるベタキソロールおよびアテノロールは、気管 におけるイソプロテレノール応答の有意な遮断作用を有する。開示されている化 合物に関する選択性指数は、大体その心臓特異性により測定することが可能であ る。さらに強力な化合物、例えば実施例１および４については、該選択性は個々 に１７０００および４５０００であるのに対して、ベタキソロールおよびアテノ ロールに関する選択性は個々に２９および２０である。このことは、開示した実 施例がどの点から見ても、大いに強力な心臓特異的β−アドレナリン受容体拮抗 物質であることを示す。

穿刺ラット調製物において、多くの化合物は、０　、１　ｕ９／に９の用量で静 脈内に投与されたイソプロテレノールの心拍数に関する作用を１００％抑制する ことはできるが、３００μ９／に９もの高用量で静脈内に投与されたイソプロテ レノールにより引起こされた血圧の低下を抑制しない。この血圧の低下は、末稍 血管上でのイソプロテレノールのβ２作用に大いに反映し、ざらにｉｎ　ｖｉｖ ｏにおける該化合物の高β１選択性の証拠である。

これらの化合物の遮断高選択性は、存続している喘息症状の増悪が、現在商業上 入手しうる化合物によって促進されるかもしれない高血圧の治療に主に重要であ る。高度に選択性のある化合物は、血液コルステロールの上昇ような不利な代謝 作用がほとんどな（、レイノルド徴候のような血管痙掌作用もほとんどないこと が予想される。

該化合物のいくつかはまた、ある程度の内因性交感神経活性（ＩＳＡ）、不適当 な徐脈を予防するのに有用であり、心筋疾患に伴う心不全の発生率を手伝って減 少させる特性を有する。この特性はまた、β−遮断剤の停止後に生ずる反動過敏 症の発生率の減少、これはプロプラノロールのようなＸｓＡのないような薬剤で も評価されており、ならびにＩＳＡを欠いているプロプラノロールのような薬謝 作用の発生率を減少させるのに有用であると思われている。

この特性は、３ｘｇ／に９までの薬剤の蓄積用量で、最大効果が観察される標準 手段を用い、穿刺ラット調製における安定心拍数の増加で説明できる。この活性 を示す選択例を以下に示す：穿刺ラットにおける 実施例番号 安定心拍数の最大変化 これらの化合物のいくつかにおいては、β作動剤活性の程度は、選択性β拮抗剤 特性に加わりた場合、該化合物が強心剤として、例えば心不全の治療に、特に血 圧に有意な影響を及ぼすことなく陽性の筋変力作用が所望される場合に有用なも のである。作動剤および拮抗剤活性の間のバランスは、これらの化合物について は特に好都合である：作動剤成分は強心剤活性に貢献する、一方拮抗剤成分は、 不整脈に導くかもしれない収縮力の過剰増加に対して保護を示す。

Ｒ２がヒドロキシである化合物は、さらに多くの部分的作動剤活性を示し、心不 全の治療、特に薬剤作用が長引くのを望んでいない場合に最も有用である。

これらの化合物はまた、緩衝溶液として眼の角膜に滴下した場合、眼圧を下げる という付加的な利点を示す。すなわち、それゆえに、これらの化合物は、緑内障 の治療に用いることができる。この特性は、ウサギの標準試験を用い説明するこ とができる。眼圧の低下は、２時間にわたり、４ｍｍＨ９ぐらい観察される。

これらの使用について、投与量は、用いられる物質、投与方法および所望の治療 に従って変わる。しかしながら、一般に、１〜３６の化合物の経口処方で、高血 圧症および関連する冠状動脈性心臓病の治療に必要な用量は、１日量が体重１ｋ ｇ当たり０．５〜５幻である：投与は、１，２または３の分割投与、または持効 性の形態で行なうことができる。ヒトのようなさらに大きな哺乳動物に関するこ れらの化合物の全１日量は、約１〜６００ｍｇである；経口投与用の適当な医薬 処方は、一般に、固体または液体担体および／またはその分野における当業者に 公知の希釈剤と一緒に、２５即〜２５０ｕの化合物を含有する。

緑内障の治療について、その用量は、ホウ酸を含有する緩衝溶液中に、０．５〜 ２％の滅菌点眼剤溶液として通常投与される。

国際調査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式［Ｉ］： ▲数式、化学式、表等があるます▼［Ｉ］［式中、Ｒは所望により置換された複 素環アリール、複素環アリールアルキルまたは複素環アリールアルケニル、Ｒ１ は水素または置換基、 Ｒ２はヒドロキシまたは−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ３基、Ｒ３は水素、アルキ ル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ レン、ヒドロキシ置換シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレン、または 所望により置換されたアリールまたはアラルキルまたはアラルケニル基、および Ｙは酸素または硫黄、および Ｚは酸素原子で、ｎが２または３であるか、Ｚは結合であり、ｎが１、２または ３のいずれかである、Ａは炭素原子数が２〜５のアルキレンまたは分枝アルキレ ン、Ｗは結合またはイミノ、および Ｘは結合またはイミノを意味する］ で示される化合物、および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形 である、その生理的に加水分解されうる誘導体。
2. ２．Ｒがフリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、インドリニル、 ヒドロキシインドリニル、プリニル、ヒドロキシプリニル、オキシンドリル、イ ンダゾリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、 ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノリノニル、インキノリニル、イソキノリ ノニル、キナゾリニルまたはキナゾリニルであって、炭素原子数が１〜５のアル キレン鎖または炭素原子数が２〜５のアルケニレン鎖により、Ｘ基から分離され ており、所望により炭素原子数が１〜４のアルキルで置換されているか、または フェニルまたは所望により炭素原子数が１〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４ のアルコキシまたは原子番号９〜５３の中にあるハロゲンによりモノ−または独 立してジ−置換されたフェニルと縮合しているか、または前記不飽和環系のうち 部分的に飽和されまたは全面的に飽和された形のものであり、Ｒ１が水素、ヒド ロキシ、炭素原子数が１〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４のアルコキシ、炭 素原子数が１〜４のアルキルチオ、炭素原子数が３〜７のシクロアルキル、原子 番号が９〜５３の中にあるハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１−イル 、シアノ、 カルバモイル、炭素原子数が２〜５のアルケニル、二重結合が酸素から少なくと も１炭素隔たったところにある炭素原子数が２〜５のアルケニロキシ、炭素原子 数が２〜５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、アルコキシ位における炭素原子数 が１〜５のアルカノイルアミノ、 Ｒ２が、ヒドロキシまたは−Ｚ−（ＣＮ２）ｎ−Ｙ−Ｒ３基、Ｒ３は水素、炭素 原子数が１〜５のアルキルまたはヒドロキシアルキル、二重結合がＹから少なく とも１炭素隔たったところにある炭素原子数が３〜７のアルケニル、炭素原子数 が３〜７のシクロアルキルまたはヒドロキシ置換シクロアルキル、炭素原子数が ４〜８のシクロアルキルアルキル、またはヒドロキシ置換シクロアルキルアルキ ル、炭素原子数が６〜１０のフェニルまたはフェニルアルキレンであり、そのフ ェニル基は、非置換または、（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、炭素原子数が１〜４ のアルキル、炭素原子数が１〜４のアルコキシまたはカルバモイルでモノ置換さ れている、 （ｉｉ）ヒドロキシ、炭素原子数が１〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４のア ルコキシまたはカルバモイルで、独立してジ置換されている、 のいずれであってもよく、 そしてＡ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびＺは前記と同じであることを特徴とする前記第 １項の化合物、および少なくとも１つのヒドロキシ基がエステル化された形であ るその生理的に加水分解されうる誘導体。
3. ３．Ａがエチレンまたはトリメチレン、または３−アミノプロポキシ側鎖の窒素 に対しα−炭素で結合する▲数式、化学式、表等があるます▼または▲数式、化 学式、表等があるます▼のような分枝トリアルキレン、 Ｗが、イミノ、 Ｘが、イミノまたは結合、 Ｒが、直結またはメチレン基のいずれかによりＸに連結される複素環基、 Ｒ１が、３−アミノプロポキシ側鎖に対して２位で、水素、ヒドロキシ、シアノ 、ハロゲン、カルバモイル、シクロアルキルまたはアルキルにより置換される、 Ｒ２が、Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ３基、Ｒ３は炭素原子数が１〜５のアルキル 、シクロアルキル基の炭素原子数が１〜６で、アルキル部の炭素原子数が１〜３ のシクロアルキルアルキル、所望により置換されたフェニルまたはアルキル部の 炭素原子数が１〜３のフェニルアルキル、Ｙが、酸素原子、 Ｚが、酸素原子、 ｎが、２ であることを特徴とする前記第１項の化合物、および少なくとも１つのヒドロキ シ基がエステル化された形であるその生理的に加水分解されうる誘導体。
4. ４．Ｒがフリル、チェニル、インドリル、イソインダドリル、２−オキソ−１Ｈ −インドリルである前記第３項の化合物。
5. ５．Ｒｌがフルオロ、シアノまたはメチルである前記第３項の化合物。
6. ６．Ｒ２がＺ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ３基、Ｒ３が置換シクロアルキル、置換シ クロアルキルアルキル、または置換フェニルまたはアルキル部の炭素原子数が１ 〜３のフェニルアルキル、 環上の置換基は、ヒドロキシ、メトキシ、フッ素またはメチル、および Ｙが、酸素原子、 Ｚが、酸素原子、 ｎが、２ であることを特徴とする前記第３項の化合物。
7. ７．Ａが、エチレンまたはトリメチレン、または３−アミノプロポキシ側鎖の窒 素に炭素で結合する▲数式、化学式、表等があるます▼または▲数式、化学式、 表等があるます▼のような分枝トリアルキレン、 Ｗが、好ましくはイミノ、 Ｘが、イミノまたは結合、 Ｒが、直結またはメチレン基のいずれかによりＸに連結される複素環基 Ｒ１が、３−アミノプロポキシ側鎖に対して２位において、水素、ヒドロキシ、 シアノ、ハロゲン、カルバモイル、シクロアルキルまたはアルキルにより置換さ れる、 Ｒ２が、ヒドロキシ、 であることを特徴とする前記第１項の化合物、および少なくとも１つのヒドロキ シ基がエステル化された形であるその生理的に加水分解されうる誘導体。
8. ８．Ｒがフリル、チェニル、インドリル、イソインダゾリルまたは２−オキソ− １Ｈ−インドリルである前記第７項の化合物。
9. ９．Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲが、前記第４、５および６項と同じであり、Ｗが結 合、およびＸがイミノである前記第１項の化合物、および少なくとも１つのヒド ロキシ基がエステル化された形であるその生理的に加水分解されうる誘導体。
10. １０．Ｒ１、Ａ、ＲおよびＲ２が、前記第４、５および６項と同じであり、Ｘお よびＷはイミノまたは結合である前記第１項の化合物、および少なくとも１つの ヒドロキシ基がエステル化された形であるその生理的に加水分解されうる誘導体 。
11. １１．Ｒ１、ＡおよびＲが、前記第４、５および６項と同じであり、ＷおよびＸ はイミノまたは結合、Ｒ２はヒドロキシである前記第１項の化合物。
12. １２．Ｒ１、ＡおよびＲが、前記第４、５および６項と同じであり、Ｗは結合、 Ｘはイミノで、Ｒ２はヒドロキシである前記第１項の化合物。
13. １３．３−アミノプロポキシ側鎖の２位における炭素原子が、光学的活性（Ｓ） −形である前記請求項のいずれか１つの化合物。
14. １４．本明細書の実施例１〜３９に記載されている前記第１項のいずれか１つの 化合物。
15. １５．対応する式［ＩＩ］： ▲数式、化学式、表等があるます▼［ＩＩ］［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同 じ］で示される化合物、またはその前駆体形の化合物を、適宜に３−アミノ−２ −オキシプロピル化する工程を特徴とする第１項〜第１４項に記載され定められ た式［Ｉ］の化合物の製造方法。
16. １６．第１プロセス段階において、式：ＣＨ２−Ｒｘ ［式中、Ｒｘは第１級アミンと反応し、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル基を 生成することが可能な基を意味する］で示される基を、１位の０−アルキル化に より、式［ＩＩ］の化合物に導入し、対応する式［ＩＩＩ］： ▲数式、化学式、表等があるます▼［ＩＩＩ］［式中、Ｒｘ、Ｒ１およびＲ２は 前記と同じ］で示される化合物を得、第２プロセス段階において、式［ＩＩＩ］ の化合物を、対応する式［ＩＶ］： ▲数式、化学式、表等があるます▼［ＩＶ］［式中、Ａ、Ｗ、ＸおよびＲは前記 と同じ］で示される化合物でアミノ化し、必要ならば、得られた式［Ｉ］の化合 物の少なくとも１つのヒドロキシ基を、適当にエステル化された形にすることを 特徴とする前記第１項〜第１４項の方法。
17. １７．遊離形または医薬上許容される塩形である前記第１項〜第１４項のいずれ か１つの化合物を、医薬担体または希釈剤と組合わせることからなることを特徴 とする医薬組成物。
18. １８．心臓においてみられる疾患のような、β−アドレナリン受容体の遮断に応 答することが一般に知られている疾患の予防または治療における、前記第１項〜 第１４項または第１７項のいずれか１つの化合物または組成物の使用。これらの 疾患は、高血圧症、心筋梗塞、交感神経過剰刺激、片頭痛、緑内障、甲状腺中毒 症、心臓律動障害または心不全を包含する。