DK171484B1 - 3-Aminopropyloxyphenylderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende derivaterne - Google Patents

3-Aminopropyloxyphenylderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende derivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK171484B1
DK171484B1 DK015387A DK15387A DK171484B1 DK 171484 B1 DK171484 B1 DK 171484B1 DK 015387 A DK015387 A DK 015387A DK 15387 A DK15387 A DK 15387A DK 171484 B1 DK171484 B1 DK 171484B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
bin
hydroxy
group
bond
Prior art date
Application number
DK015387A
Other languages
English (en)
Other versions
DK15387D0 (da
DK15387A (da
Inventor
William John Louis
Richard Berthold
Max-Peter Seiler
Andre Stoll
Original Assignee
William John Louis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by William John Louis filed Critical William John Louis
Publication of DK15387D0 publication Critical patent/DK15387D0/da
Publication of DK15387A publication Critical patent/DK15387A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171484B1 publication Critical patent/DK171484B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 171484 B1
Den foreliggende opfindelse angår 3-aminopropoxyphenyl-derivater med den almene formel I
OH
och2ch-ch2*nh-awco*x*r κ·-φ r2 hvor 5 R er furyl, pyranyl, thienyl, pyrrolyl, indolyl, indolinyl, hydroxyindolinyl, purinyl, hydroxypurinyl, oxindolyl, indazolyl, isoindazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolo-nyl, benztriazolyl, quinolinyl, quinolinonyl, isoquinoli-nyl, isoquinolinonyl, quinazolinyl eller quinazolinonyl, 10 som er adskilt fra X ved hjælp af en direkte binding eller en alkylenkæde med 1-5 carbonatomer eller en alke-nylenkæde med 2-5 carbonatomer, og som eventuelt er substitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer eller er kondenseret med phenyl, der eventuelt er mono- eller uafhængigt 15 di-substitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller halogen med et atomnummer på fra 9 til 53, eller et hvilket som helst af de umættede ringsystemer ovenfor i delvis mættet eller helt mættet form, med det forbehold, at R ikke er tetrahydropyranyl,-20 Rx er hydrogen, hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, halogen med et atomnummer på fra 9 til 53, trifluormethyl, pyrrol-l-yl, cyano, carbamoyl, alkenyl med 2-5 carbonatomer, alkenylo-25 xy med 2-5 carbonatomer, hvor dobbeltbindingen sidder mindst ét carbonatom væk fra oxygenatomet, alkanoyl med 2-5 carbonatomer, nitro, amino eller alkanoylamino med 1-5 carbonatomer i alkanoyldelen, R2 er hydroxy eller en gruppe -Z- (CH2) n-Y-R3, hvor R3 er 30 hydrogen, alkyl eller hydroxyalkyl med 1-5 carbonatomer, alkenyl med 3-7 carbonatomer, hvor dobbeltbindingen sidder mindst ét carbonatom væk fra Y, cycloalkyl eller hydroxysubstitueret cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, 2 DK 171484 B1 cycloalkylalkyl, hydroxysubstitueret cycloalkylalkyl med 4-8 carbonatomer, phenyl eller phenylalkyl med 6-10 carbonatomer, hvor phenyldelen enten kan være usubstitueret eller 5 i) monosubstitueret med hydroxy, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller carbamoyl, eller ii) uafhængigt disubstitueret med hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller carbamoyl , 10 Y er oxygen eller svovl, og enten Z er oxygen, og n er 2 eller 3, eller Z er en binding, og n er 1, 2 eller 3, A er alkylen eller forgrenet alkylen med 2-5 carbonatomer, W er en binding eller imino, og 15 X er en binding eller imino, og fysiologisk hydrolyserbare estere deraf, i hvilke mindst én hydroxygruppe er i esterificeret form.
Fra EP 0052072 Al, EP 0105838 og US 4.115.409 kendes beslægtede forbindelser, som dog adskiller sig strukturelt fra de 20 foreliggende forbindelser. Således har forbindelserne i EP 0052072 Al en rent carbocyklisk gruppe endestillet i amino-propoxysidekæden. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en forøget forkammer/luft-rørs-selektivitet i forhold til de kendte forbindelser.
25 En foretrukken klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel Ib OH b b b b
OCH2CHCH2NHA-W-CO-X-R
R2 hvor 3 DK 171484 B1
Ab fortrinsvis er ethylen eller trimethylen eller forgrenet trialkylen på α-carbonatomet i forhold til nitrogenatomet på 3-aminopropoxysidekæden, fx -CH(CH3)CH2- , -C(CH3)2CH2-eller -C(CH3)2(CH2)2-, 5 Wb fortrinsvis er imino,
Xb er imino eller en binding,
Rb er bundet med X enten ved en direkte binding eller en methylengruppe og fortrinsvis er furyl, thienyl, indolyl, isoindazolyl eller 2-oxo-IH-indolyl, 10 Rbx er placeret i 2-stilling i forhold til 3-aminopropoxy- sidekæden og betegner hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, fortrinsvis fluor, carbamoyl, cycloalkyl eller alkyl, fortrinsvis methyl,
Rb2 er hydroxy eller en gruppe Z- (CH2)n-Y-Rb3, hvor Rb3 er 15 alkyl eller hydroxyalkyl med 1-5 carbonatomer, cycloal- kylalkyl, hydroxysubstitueret cycloalkylalkyl med 1-6 carbonatomer i cycloalkyldelen og 1-3 carbonatomer i alkyldelen, eventuelt substitueret phenyl eller pheny-lalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, idet substitu-20 enter på benzenringen fortrinsvis er hydroxy, alkoxy såsom methoxy, alkyl såsom methyl eller halogen såsom fluor og Y fortrinsvis er oxygen, Z fortrinsvis er oxygen, 25 n fortrinsvis er 2, og fysiologisk hydrolyserbare estere deraf med mindst én hydroxygruppe i esterificeret form.
En foretrukken klasse er forbindelser, i hvilke Ab, Rb1, Rb2 og Rb er som defineret ovenfor og 30 W er en binding, og X er imino, og fysiologisk hydrolyserbare estere deraf med mindst én hydroxygruppe i esterificeret form.
En yderligere foretrukken klasse er forbindelser, i hvilke 35 Rblf Ab, Rb og Rb2 er som defineret ovenfor, og 4 DK 171484 B1 W1 er imino eller en binding, og X er imino eller en binding, og fysiologisk hydrolyserbare estere deraf med mindet én hy-droxygruppe i esterificeret form.
5 Fysiologisk hydrolyserbare estere er derivater, i hvilke de esterificerede hydroxygrupper under fysiologiske betingelser deesterificeres til dannelse af den tilsvarende hydroxyfor-bindelse.
Der foretrækkes forbindelser, i hvilke hydroxygruppen i 10 3-aminopropoxysidekædens 2-stilling er i uesterificeret form.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, ved hvilken fremgangsmåde en tilsvarende forbindelse med den almene formel II
OH
β·~Φ R2 15 hvor Rx og R2 er som defineret ovenfor, eller en precursor-form deraf på passende måde 3-amino-2-oxypropyleres.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres på konventionel måde til fremstilling af analoge 3-amino-2-oxypropoxyarylfor-bindelser. Valget af de mest hensigtsmæssige varianter bør 20 naturligvis tage de tilstedeværende substituenters reaktiviteter i betragtning.
En precursorform af forbindelsen med formlen II er en forbindelse, der er i stand til at blive omdannet til en forbindelse med formlen II. Fx ved hensigtsmæssig etherifi-25 cering, aromatisk substitution og/eller afbeskyttelse; hvis R2 er hydroxysubstitueret phenyl, fortrinsvis i beskyttet form.
5 DK 171484 B1
Fremgangsmådetrinet ifølge opfindelsen kan således udføres i mere end ét trin. Fx kan der anvendes en forbindelse med formlen II i beskyttet form, eller der kan indføres en 3-amino- 3- oxopr opy Idel i beskyttet form, og efter at 3-amino-2-5 oxopropylering er blevet effektueret, kan den tilstedeværende beskyttelsesgruppe spaltes fra.
Benzyl, methyl eller 2-tetrahydropyranyl, men fortrinsvis benzyl, er eksempler på en beskyttelsesgruppe på fx en hy-droxysubstitueret ring.
10 I én form af fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres 3-amino-2-oxopropyleringen i to hovedproces trin.
I det første proces trin indføres en gruppe -CH2Rx, hvor Rx er en gruppe, som er i stand til at reagere med en primær amin til dannelse af en 2-amino-l-hydroxyethylgruppe, ved hjælp af 15 O-alkylering i 1-stillingen i en forbindelse med formlen II til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen III
0-CH2-R h
(φ) III
R2' hvor R1# R2 og Rx er som defineret ovenfor. 1
det andet procestrin amineres forbindelser med formlen III 20 ved hjælp af en tilsvarende forbindelse med formlen IV
2HN-A-W-CO-X-R IV
hvor A, W, X og R er som defineret ovenfor, og, hvis det er nødvendigt, mindst én hydroxygruppe i en resulterende forbindel- r: 25 se med formlen I forestres på hensigtsmæssig måde.
DK 171484 Bl 6
Alkyleringsprocestrinet i 1-stillingen kan udføres på kendt måde til fremstilling af analoge ethere. En forbindelse med formlen II omsættes fortrinsvis i ionisk form. Amineringspro-cestrinet kan udføres på konventionel måde til fremstilling 5 af analoge 3-amino-2-hydroxypropoxyarylforbindelser. Fx kan
Rx Λ være en gruppe med formlen -CH-CH2 eller et derivat af denne gruppe, fx en gruppe med formlen CHOHCH2L, hvor L er chlor, 10 brom eller en gruppe RyS020, hvor Ry er phenyl, tolyl eller alkyl. L er især chlor. Reaktionen udføres fortrinsvis i ethanol eller i en passende ether såsom dioxan. Der kan eventuelt anvendes et overskud af aminen som opløsningsmiddel. Alternativt kan reaktionen udføres i en smelte. Passende 15 reaktionstemperatur kan være fra ca. 20 til ca. 200°C, hensigtsmæssigt reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, hvis der anvendes et opløsningsmiddel.
Den fakultative esterificering i en resulterende forbindelse med formlen I kan udføres på kendt måde til fremstilling af 20 analoge estere, om nødvendigt under anvendelse af selektive betingelser, hvis der er andre reaktive grupper til stede, fx hydroxy eller amino.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i fri form, dvs. normalt som en base eller i saltform. Frie former af 25 forbindelserne ifølge opfindelsen kan omdannes til saltformer. Fx syreadditionssaltformer og omvendt på konventionel måde. Hensigtsmæssige syrer til syreadditionssaltdannelse omfatter saltsyre, malonsyre, ravsyre, oxalsyre og fumarsyre.
I forbindelserne ifølge opfindelsen er carbonatomet i fx 30 3-aminopropoxysidekædens 2-stilling asymmetrisk substitueret,
og hvis A er -CH(CH-,)CHo-, er a-carbonatomet i a J
alkylensidekæden også asymmetrisk substitueret. Forbindelserne kan således eksistere i racemiske former eller individuel 7 DK 171484 B1 le optiske isomerformer. Den foretrukne optiske isomer har S-konfiguration på det asymmetrisk substituerede carbonatom i 3-aminopropoxysidekæden, og ved forgrening på alkylenside-kæden, har den foretrukne optiske isomer R-konfigu^ation.
5 Individuelle optiske isomerformer kan fås på konventionel måde, fx ved at anvende optisk aktive udgangsmaterialer eller ved fraktioneret krystallisation af racematsalte under anvendelse af optisk aktive syrer.
For så vidt fremstilling af eventuelle specifikke udgangs-10 materialer ikke er specifikt beskrevet, kan denne udføres på konventionel måde. Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter en forbindelse ifølge opfindelsen i fri form eller i farmaceutisk acceptabel saltform i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer eller diluent. I 15 nedenstående eksempler er alle temperaturangivelser ukorrigerede .
EKSEMPEL 1 N-[2-[3-[2-Cyano-4-(2-propoxyethoxy)phenoxy]-2-hydroxypropyl-amino]-ethyl]-Ν' -(lH-indol-5-yl)-urea 20 4,07 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-5-(2-propoxyethoxy)benzonitril, 3,2 g N-(2-aminoethyl)-Ν' -(lH-indol-5-yl)urea og 200 ml methanol tilbagesvales sammen i 5 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning oprenses den skumagtige remanens ved silicagelchromatografi under reduceret tryk (0,5 25 bar) under anvendelse af ammoniak/methanol/dichlormethan (1:9:90) som elueringsfase. Efter omkrystallisation af ethyl-acetat/ether er smeltepunktet 122-124°C.
Udgangsmaterialerne fås på følgende måde: a) 5 g lH-indol-5-amin opløses i 50 ml pyridin, og under 30 kraftig omrøring sættes der dråbevis 6,1 g chloreddike- syrephenylester til den ved 0-5°C holdte blanding.
Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur fjernes 8 DK 171484 B1 pyridinet ved vakuumdestillation ved 50°C, og remanensen blandes med isvand og methylenchlorid/isopropanol (3:1). Efter tørring af den organiske fase med magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet ved ind-5 dampning fås den olieagtige lH-indol-5-carbamino- syrephenylester (anvendt uden yderligere oprensning).
b) 9,2 g lH-indol-5-carbaminosyrephenylester, 12 ml 1,2- diethylamin og 70 ml dioxan omsættes med hinanden under omrøring i 2 timer i et oliebad ved 100°C. Efter af-10 køling og fjernelse af opløsningsmiddel blandes rema nensen med vinsyreopløsning og ethylacetat. Den vandige fase gøres alkalisk ved hjælp af NaOH-opløsning og ekstraheres med dichlormethan/isopropanol (2:1). Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den 15 krystallinske remanens oprenses på silicagel under reduceret tryk (0,5 bar) under anvendelse af koncentreret ammoniak/isopropanol/ethylacetat (5:35:45).
Klare fraktioner omkrystalliseres af methanol/-ether, hvilket giver N-(2-aminoethyl)-N'-(lH-indol-5-yl)-urea 20 (smeltepunkt 156-158°C).
Følgende eksempler på forbindelser med formlen I fås på en måde i lighed med eksempel 1: 9 DK 171484 B1
. O OV CM CO (M
or) 04 Λ CM ro ·— CM
S O I I I I I I
tn co ro «ø o m o
i- <3> cm CO >— CM
r— r— i— r—
JQ
x» a xi ja
C CM CM CM CM CM CM
IM O O O O O O
>· O O O O O O
CM t. I. S. t. S- OC Ol. CL. CL. Q. CM Q_ <_) < i .—. as ag *y 2^ (ti o c_) o o o o
— I I I I I I
o: o o o o o o nz* ri* r^* rzi= pz= Γζ* H* Q O <p tø tø
N N
X X
u u
t I
I tn I f> I I I i X CG GC = = = x •H-H -H -H == == == as X} -o XJ -¾ 1 1 1 1
I I I I I I
z a= z z z ae
2 Z Z Z Z Z Z
I I . I I I I
t
I I I I CM I
CM CM CM CM aa CM
c z aa ae z o ae υ υ υ u cm o
CM CM CM CM Z CM
z oc i z ο ae CJ CJ CJ CJ i cj
I I I I I
u
G
H
<u * Ϊ n, ~ * g CM CO M· to VO Cv s
Cfl Λί ω 10 DK 171484 B1 σι cvi σ' »o cm ·— vo 12 tr> ο α σι to cm ·— • i r*. I Ί 4 <« o oo σι in σι m o ,— -Q -Q XJ *"* n •a JO XI Λ CM CM CM CM CM CM CM CM -
O O OOO O O O
O CD 0*0 Ο Ο Ο O
......0 0
O- Q_ 0.0.0. OQ CM ' CM
x x
«J O
CM CM
, x z
O O
I I
z Z Z Z Z Z Z z
o o cj cj cj o o S
I I III I I I
0 O OOO o o o
I z= Z3 F=\ ==^_ =^= zs ZS
f© 9 K. P 0" 0 9 P
= V u u 1 ‘
C C cc !;? I ? I I I I
•H -H 5 5 55 c C = X X X
AU A* 25 25 ^ * =? *Γ x x XXX x x x z z z -zz z z z
» I III I . I I
<NJ
3C
t I 1*01 t 1
CM CM CM CM — _CM CM CM
x X XX CM X X X
O CJ OCJCU O o <j
__ ^ _ CM _ CM CM Σ CM CM CM
X X XX —- X X X
CD CJ CJ CJ <J CJ CJ CJ
1 I III i I I
® σ> cd .— cm co «j· to 11 DK 171484 B1 f 5 S 2 g 2 <7* CM U3 O °ί US . r— o o
-o -O J3 ja JQ _Q
^ C'* CM <M <M CM
o O O O O ' O o ° <=> o - O 0.0 o
IV
ά 4 4 ^ * v V
- 3=^ zM
V V V
35 Z Z z <_ <j o O o rn
i « I I I
0 3= O O o ar o
O
S
Ρ=£ ' ° ZX |k=c Mes Z= Z3 ®
p p p p p M
• i i i i tr> i o i Cr> ϋ 3= = 3= c c a a c c
, s: -H-H -H-H
1 1 1 1 ΛΌ XI Ό £} Ό ^ s s x z ac x ‘ * * * * * 3:^ zM zM z:™ * ~ ,. ~ <-> o o o 5 5 o
3=“ χ~ ^CM CM ^CM ~CM
V Ί Ί Ί *f V V
J£ f*· οα σ> o r- cnj
' ‘ · CM CM CM
12 DK 171484 B1 P 2 ° cm oo cm m θ' ΙΛ r« lO tri I — I I i — , cr» I co — r*. i Ό cvi v rs r>» o «i <λ lo Λ I I Λ ^ z ·* υ o
CM CM CM CM CM CM CM
O O O O O O O
O O O O O O O
Y y i t t i i
CM CM
ac a: 0 <_>
I I
V.
CO
ar a: ai o: o a: m Q- R C= Q= C· C= D- 1 S' itji itji IC7> lCn i tn i μ
«5 SS 5 s S5 S3 π c β C
ί Zj *H *H *H -Η *H Ή ·Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η ΛΌ ΛΌ Λ·0 Λ Ό jQ Ό Λ Ό *
I I I I I I I
ζ Ζ 2 Ζ Ζ Ζ ζ
I I I I I I I
I I I I I , CM _CM I CM CM CM 1 5 5 a: Z 5 5 5 5 — 3-- 3«^ 3,^ 3,^ «V g ο ο <-? *f Y 5*5 •ο υ (*> , v to co p*. oo o\
CM CM CM CM CM CM CM
DK 171484 Bl 13 w in ττ i- « o Q es. n
I I I I I
Tf »*> W Ol M
»o oo oo *o r«.
-η λ λ Ja ja
CM CM CM CM ^CMCMCM
O O O O °ooo 0 o o o - ° ° ° °
1 i. * 4 £ i · Y
I <1 I QJ λι CJ CM CJ 3E -r· 3E ac s: i g
I O I CM T
CM I CM '
ΜΙ*. I
ac rc ac ό ° = P° 0= 0= Q° Pe Pe P* I S' I σ i J l&i I cn i cn i tn i Cn
ββ G G G G fi β ββ ββ cg G G
T* ·Η ·Η rj -Η ·Η . ·Η iH -ri f-4 Ή -Η Ή -Η -H
Λ Ό Λ Ό i3 Ό Λ Ό Λ Τ3 J3 Ό Λ Ό Λ Ό I I I I = i i i rn ar rc rc Zzzz =T == =f , =f . « ? =f ?
I I ^ Λ| f I
_ <M CM -T- CVJ · CVJ 1 rc rc g nr rc cm i i o—> o — ° C3 — G —. ar cm _cm o i cc oiioc ^ mioc η t k cj ar rc i rc rc rc —- g zc nr nr iC cm o o cj»o u^u , u»o ej—c_> ar cm cm • i * V , cj rc rc
I CJ CJ
i i ** _ Μ" LO M3 ° ^ Pi S CTIcoco^ 14 DK 171484 B1
Me = methyl b = base
Pr = propyl hmo = hydrogenmalonatsalt
Bu = butyl HC1 = hydrogenchloridsalt
Smp. = smeltepunkt hfu = hydrogenfumaratsalt 5 (a) Ortho til 3-aminopropoxysidekæden (b) Blanding af 2 diastereomerer med S-konfiguration på carbonatomet i 3-aminopropoxysidekædens 2-stilling; ΟΛ [a] D = -6,64° (c = 1,58/MeOH).
(c) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på det 10 carbonatom i gruppen A, der er bundet til nitrogenato- on met; [a] D = -8,04° (c = 1,9/MeOH) .
(d) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på 20 carbonatomet i gruppen A; [a] D =11,43° (c = 1,O/MeOH).
15 (e) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på 20 carbonatomet i gruppen A; [a] D =-7,2° (c= 1,22/MeOH).
(f) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på 20 carbonatomet i gruppen A; [a] D = -7,1° (c = 20 l,57/MeOH).
(g) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på 20 carbonatomet i gruppen A; [a] D = -7,30° (c = 0,8/MeOH).
* Det nødvendige mellemprodukt IH-indol-6-eddikesyre- 25 ethylester fås ved omsætning af ethyliodid med 1-indol- 6-eddikesyreethylester i tetrahydrofuran i nærværelse af 1,8-diazabiazalo[5,4,0]undec-7-an (1,5-5).
** Det nødvendige mellemprodukt 2,3-dihydro-2-oxo-lH- indol-5-eddikesyremethylester fås ved omsætning af 5-30 methoxymethyl-lH-indol-2(3H)-on med saltsyre efterfulgt af omsætning af det vundne chlorid med kaliumcya-nid/vand og forsæbning af 2,3-dihydro-2- oxo-(IH-indol- 5-acetonitril) med kaliumhydroxid i ethanol og esteri-ficering af den vundne 2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-5-35 eddikesyre med methanol i svovlsyre.
EKSEMPEL 38 15 DK 171484 B1 4-[3-[2-Cyano-4-(2-propoxyethoxy)phenoxy]-2-hydroxypropy1amino ] -N- (IH-indol-5-yl)butanamid 3,2 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-5-(2-propoxyethoxy)benzonitril, 5 2,5 g 4-amino-N-(IH-indol-5-yl)butanamid og 160 ml methanol blev tilbagesvalet sammen i 4 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen oprenset over silicagel over reduceret tryk (0,5 bar) under anvendelse af koncentreret ammoniak/methanol/dichlormethan (1:14:85) som elueringsop-10 løsningsmiddel. De klare fraktioner omkrystalliseres af methanol/ether, hvilket giver titelforbindelsen (smeltepunkt - 98-100°C).
Udgangsmaterialerne fås på følgende måde: (a) 3 g 4-aminosmørsyre opløses i 2,33 g natriumhydroxid og 15 30 ml vand. Efter tilsætning af 30 ml chloroform af køles blandingen til 10°C, og under kraftig omrøring tilsættes der dråbevis 5,46 g chloreddikesyrebenzyl-ester. Efter henstand under omrøring ved stuetemperatur natten over tilsættes der dichlormethan, og blandingen 20 får lov at dele sig. Den vandige fase mættes med natri- umchlorid og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet ved inddampning i vakuum, hvilket giver den olieagtige 4- (benzyloxycarbamoyl-amino)smørsyre.
25 (b) 6,76 g 4-(benzyloxy-carbonylamino)smørsyre opløses i 70 ml dichlormethan og omsættes med 2,94 g dicyclo-hexylcarbodiimid ved stuetemperatur. Efter 2 timers omrøring filtreres bundfaldet fra, vaskes med 25 ml dichlormethan og omsættes med 3,6 g natriumhydrogen-30 carbonat og 3,44 g 5-aminoindol. Efter 17 timers omrø ring ved stuetemperatur tilsættes der 150 ml vand, og efter 1/2 times kraftig omrøring fjernes dichlormethan-fasen, og den vandige fase genekstraheres endnu to 16 DK 171484 B1 gange med dichlormethan, som til sidst tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet oprenses den olieagtige remanens over silicagel under reduceret tryk (0,5 bar) under anvendelse af toluen/et-5 hylacetat (2:1), hvilket giver 4-(benzyloxycarbonylami- no)-N-(IH-indol-5-yl)butanamid (olie).
(c) 4,56 g 4- (benzyloxycarbonylaird.no) -N- (lH-indol-5- yl)butanamid, 1,1 g palladium (10%) på trækul og 100 ml methanol blandes ved stuetemperatur i nærværelse af 10 hydrogen, indtil der opnås ca. 90° af den teoretiske hydrogenoptagelse (maksimal optagelse). Suspensionen filtreres gennem talkum, og opløsningsmidlet dampes af, hvilket giver en olieagtig remanens af 4-amino-N-(1H-indol-5-yl)butanamid, som omkrystalliseres af metha-15 nol/ether (smeltepunkt 124-136°C).
Følgende eksempel fås på en måde analogt med eksempel 38.
Eks. A W X R R1* R2 Z Y n 39 -(CH2)2_ binding -NH TgO o-CN Pr 0 0 2
Smp. 117-119-C H
b = base *o = ortho i forhold til 3-aminopropoxysidekæden.
Forbindelserne ifølge opfindelsen i fri form eller som 20 fysiologisk acceptabel salte deraf har enestående farmakologisk virkning og kan anvendes som terapeutiske midler til mennesker.
Forbindelserne har især Ø-adrenoceptorblokerende virkning som vist ved standardtests, fx i spontant bankende 25 marsvinehjerteforkamre (A. Bertolet et al., Postgradua- 17 DK 171484 B1 te Medical Journal. 57. Suppl. 1, 9-17, 1981). De inhiberer den positive kronotropiske isoproterenolef-fekt ved badkoncentrationer på fra ca. 10'9 til 10'8 mol/liter.
5 De i ovenstående test udvalgte forbindelser har således følgende potenser udtrykt som den dosis, der fordobler den koncentration af isoproterenol, der er nødvendig for at fremkalde en 50% forøgelse i hjerterytmen (dvs.
IDS0>· 10
Eksempel nr. Marsvinehjerteforkamre, effektiv molær dosis, M (ID5Q) 1 3,0 x 10'9 15 4 2,2 x 10'9 5 1,2 x 10"9 6 1,3 x 10'8 9 2,5 x 10'8 11 1,2 x 10*8 20 14 1 x 10*8 19 1 x 10*7 20 5 x 10'8 29 3 x 10'8 33 8 x 10'9 25 Propranolol 3 x 10'9
Atenolol 2 x 10'7
Metoprolol 1,2 x 10'8 Ø-Adrenoceptorblokerende virkning i hjertet kan også 30 påvises i en total dyremodel. Fx viser inhibering af isoproterenol- induceret tachykardi i rotter, der har fået rygmarven overskåret, potenser in vivo. som er mange gange højere end forventet ud fra deres potenser 18 DK 171484 B1 i marsvinehjerteforkammermodellen og for standardforbindelser, der er kendte inden for teknikken.
I den ovenstående test udviser følgende forbindelser således effektiv /3-adrenoceptorblokerende virkning ved 5 de nedenfor anførte doser:
Eksempel nr. Rotte med overskåret rygmarv, effektiv dosis (ID^q) ^g/mg) 1 2 10 5 2 19 100 23 30 27 5 28 3 15 29 50
Propranolol 20
Atenolol 30
Betaxolol 10 20 Forbindelserne er særlig nyttige som Ø-adrenoceptorblo-kerende midler og kan derfor anvendes ved profylakse og terapi af sygdomme, som er almindelig kendte for at respondere på blokade af β-adrenoceptorer såsom dem, der findes i hjertet. Eksempler på sådanne sygdomme er 25 hypertension, angina pectoris, thyrotoxicose, migræne, glaucoma og til behandling af forstyrrelser i hjerterytmen såsom superventrikulær tachykardi.
Endvidere har forbindelserne mere udtalte og vidtspred-te gunstige farmakologiske egenskaber, end der ville 30 forventes for forbindelser med denne type struktur.
19 DK 171484 B1
Især er deres virkning mere cardioselektiv end hidtil kendt for lignende forbindelser.
Dette kan påvises in vivo i trachealpræparationer fra marsvin, som fremstilles ifølge standardprocedurer, i 5 hvilke en del af trachealmusklen tillades at slappe af under indflydelse af isoproterenol og i nærværelse af kendte koncentrationer af den forbindelse, der skal afprøves. Udvalgte eksempler er vist nedenfor:
Eksempel nr. Marsvinetrachea effektiv molær 10 dosis, ID50 1 5 x ΙΟ'5 4 >1 x 10'4 5 4 x 10'5 15 6 5 X 10'5 9 2 x 10'5 11 4 x 10"6 14 5 X 10'5 19 5 x 10'5 20 20 6 x 10"5 29 6 x 10'5 33 6 x 10'5
Betaxolol 1 x 10'6
Atenolol 3 x 10'6 25 Propranolol 5 x 10'9 I disse præparationer er potensen af alle eksempler meget mindre end i forkammerpræparationerne beskrevet ovenfor, og de fleste har ingen blokerende virkning i 30 tracheapræparatet ved koncentrationer på 1 x 10*5 molær, og for mange forbindelser kræves der meget højere koncentrationer end 1 x 10'5 molær for at udvise blokerende virkning i trachea, hvilket indikerer, at disse forbindelser i praksis har fuldstændig selektivitet for 20 DK 171484 B1 forbindelser i praksis har fuldstændig selektivitet for de cardiale (atriale) β-adrenoceptorer. I modsætning hertil har de cardioselektive antagonister betaxolol og atenolol signifikante blokeringsvirkninger på isopro-5 terenolresponset i trachea. Selektivitetsindexer for de beskrevne forbindelser er for det meste umulige at beregne på grund af deres cardiospecificitet. For de mere potente forbindelser, fx eksemplerne l og 4, er selektiviteterne henholdsvis 17.000 og 45.000, medens 10 selektiviteterne for betaxolol og atenolol er henholdsvis 29 og 20. Dette indikerer, at de beskrevne eksempler i praksis er yderst potente cardiospecifikke Ø-ad-renoceptorantagonister.
I præparerede rotter, der har fået rygmarven skåret 15 over, kan mange af forbindelserne fremkalde en 100%'s inhibering af virkningerne af isoproterenol administreret i en dosis på 0,1 /xg/kg intravenøst på hjerterytmen, men inhiberer ikke faldet i blodtryk fremkaldt af isoproterenol ved doser så høje som 300 ^g/kg intra-20 venøst. Dette fald i blodtryk reflekterer i stor udstrækning en β2-virkning af isoproterenol på de perifere blodkar og er et yderligere bevis på den høje /3-^ selektivitet hos forbindelserne in vivo.
Den høje blokeringsselektivitet for disse forbindelser 25 er af stor vigtighed ved behandling af hypertension, hvor for tiden kommercielt tilgængelige forbindelser kan fremskynde en forværring af en eksisterende astmatisk tilstand. Høj selektive forbindelser ville forventes at have færre ugunstige metaboliske virkninger 30 såsom forøgelse af blodcholesterol og færre vasospasti-ske virkninger såsom Raynauds symptomer.
Nogle af forbindelserne har også en grad af iboende sympatomimetisk virkning (ISA) , en egenskab, som er nyttig til at forhindre unødvendig bradycardi og hjæl-35 per til med at reducere incidensen af hjerteinfarkt i 21 DK 171484 B1 patienter med muskelsygdomme. Denne egenskab menes også at være nyttig til at reducere incidensen af rebound-hypersensitivitet, der forekommer efter ophør med β-blokkerlægemidler, og som er blevet beskrevet for 5 lægemidler, der ikke har nogen ISA, såsom propranolol, samt reducerer incidensen af ugunstige metaboliske virkninger såsom det forøgede plasmacholesterol, der fremkaldes af lægemidler såsom propranolol, som mangler ISA.
10 Denne egenskab kan påvises som en forøgelse i hvilepulsen i en præpareret rotte, som har fået rygmarven skåret over, under anvendelse af standardprocedurer, ved hvilke den maksimale virkning af kumulative doser af lægemiddel på op til 3 mg/kg observeres. Udvalgte 15 eksempler, der viser denne virkning, er vist nedenfor.
Eksempel nr. Maksimal ændring i hvilepuls i rotter, der har fået rygmarven skåret over 1 +101 20 5 +119 11 +66 13 +105 19 +51 23 +42 25 Propranolol 0
Atenolol 0
Betaxolol 0
Pindolol +89 30 I visse af disse forbindelser er graden af jS-agonist-virkning således, at når den lægges sammen med de selektive Ø-antagonistegenskaber, er forbindelserne nyttige som cardiotonika, fx til behandling af hjerteinsufficiens, specielt i situationer, hvor der ønskes 22 DK 171484 B1 en positiv inotrop virkning uden signifikant indflydelse på blodtrykket. Balanceforholdet mellem de agonistiske og antagonistiske virkninger er særlig favorabelt for disse forbindelser; den agonistiske komponent 5 bidrager til den cardiotoniske virkning, medens den antagonistiske komponent beskytter mod en overdreven forøgelse i sammentrækningskraften, hvilket kan føre til arryhythmier. Forbindelser, i hvilke R2 er hydroxy, udviser en yderligere grad af delvis agonistvirkning, 10 hvilket er yderst nyttigt ved behandling af hjerteinsufficiens, især i situationer, hvor der ikke ønskes en forlænget lægemiddelvirkning.
Disse forbindelser har også den yderligere fordel, at de sænker det intraokulære tryk, når de instilles som 15 en pufret opløsning til øjnenes cornea. Disse forbindelser kan derfor anvendes ved behandling af glaucoma.
Denne egenskab kan påvises under anvendelse af standardtests i kaniner. Der observeres reduktioner i intraokulært tryk på så meget som 4 mm Hg over en 20 periode på 2 timer.
Til de ovenfor beskrevne anvendelser vil dosen variere alt efter den anvendte forbindelse, administrationsformen og den ønskede behandling. I almindelighed vil den nødvendige dosis til behandling af hypertension og 25 beslægtede coronarhjertesygdomme med et oralt præparat af forbindelserne 1-36 imidlertid opnås med en daglig dosis på 0,5-5 mg pr. kg legemsvægt; administration kan foretages il, 2, eller 3 delte doser eller i retard-form. Til større pattedyr såsom mennesker er den totale 30 daglige dosis af disse forbindelser fra ca. 1 til 600 mg; egnede farmaceutiske præparater til oral administration indeholder i almindelighed fra 25 mg til 250 mg af disse forbindelser sammen med faste eller flydende bærere og/eller diluenter, som er velkendte for 35 fagfolk.
23 DK 171484 B1
Til behandling af glaucoma administreres dosen sædvanligvis som sterile øjendråber som en 0,5-2% opløsning i en pufret opløsning indeholdende borsyre.
Sammenlignende forsøg 5 Sammenlignende forsøg er gennemført med forbindelser i henhold til nærværende opfindelse og kendte forbindelser på isolerede hjerteforkamre og luftrør fra marsvin.
I disse eksperimenter fik de anvendte væv lov til at komme i ligevægt i 60 minutter i Krebs' Ringer fysiolo-10 giske saltopløsning med følgende sammensætning; NaCl, 120; KC1, 5,6; MgS02, 1,2; CaCl2, 2,5; KH2P04, 1,4;
NaHC03, 25; glucose 11,2; EGTA, 0,0025 mmol/1.
Kumulative koncentrations-responskurver blev opnået for hver opstilling som beskrevet af Van Rossum (Archiv.
15 Int. Pharmacodyn. 143, side 299-329, 1963), og kurverne blev tilpasset med computeranalyse i henhold til Zabo-rowsky et al, (J. Pharmacol. Meth., 4, side 165-178, 1980). Til måling af antagonisteffekten blev en hensigtsmæssig forbindelse tilsat til organbadet mindst 45 20 minutter efter den første koncentrations-responskurve var opnået, og den resulterende testblanding fik lov til at komme i ligevægt i 20 minutter, før den næste koncentrationsresponskurve blev tilvejebragt. Forskydningen til højre på denne kurve blev beregnet som en 25 pA2-værdi (se Mackay, J. Pharm. Pharmacol.. 30, side 312-313, 1978).
Marsvinehjerter blev fjernet fra voksne dyr (500-700 g) og placeret i Krebs' Ringer opløsning (pH 7,4) med en sammensætning som beskrevet ovenfor, og opstillingen 3 0 blev luftet med 5% C02 i 02. Hjerteforkammeret blev dissekeret frit af ventriklerne og overliggende væv og blev placeret i et 30 ml bad opbevaret ved 37°C og forbundet til en isotonisk transducer. En spænding på 2 24 DK 171484 B1 g blev anvendt. Kronotropisk aktivitet blev forstærket og registreret på en Grass polygraf.
Luftrøret blev udskåret fra voksne marsvin (500-700g), dissekeret frit af overliggende væv og skåret på tværs 5 i segmenter ca. 3 mm brede. Et segment blev anbragt i et 30 ml bad opbevaret ved 3°C. Afslapning af segmentet ved hjælp af isoprenalin blev målt med en isotonisk transducer forbundet til en Grass polygraf, efter at tonus var foranlediget ved administration af 1 mmol/1 10 carbachol (15 minutter før koncentrations-responskurverne) . Spændingen for hvert væv var 1 g.
Resultaterne af disse eksperimenter blev målt og udtrykt som pA2-værdier, som er den negative logaritme til potensen. Jo højere pA2værdien er, jo højere er 15 potensen for en given forbindelse for det pågældende væv. En forskel på 1 enhed i pA2 svarer til en forskel i potens på 10 gange. Modsat gælder det, at jo lavere pA2-værdien er, jo mindre potent er denne forbindelse for det væv. Eksempelvis viser eksempler på forbindel-20 ser ifølge opfindelsen kun lidt eller ingen aktivitet på luftrøret (beta-2), hvorimod propanolol, metoprolol, stenolol og betaxolol udviser signifikant antagonist-effekt på denne receptor. Alle de afprøvede forbindelser ifølge opfindelsen viser aktivitet overfor beta-25 l-adrenoceptoren (hjerteforkammeret). Selektivitets- indekset (forhold mellem potens for hjerteforkammeret i forhold til luftrøret), som er et kvantitativt separationsmål i aktiviteter for forbindelser for disse to adrenoceptorer, viser, at forbindelserne ifølge opfind-30 elsen er umådeligt mere selektive end de kendte forbindelser.
I følgende tabeller angives en række sammenlignende data for forbindelser fra den kendte teknik og for forbindelser ifølge opfindelsen.
DK 171484 B1 25
Tabel 1
Saronenligningsdata for forbindet« i£øl9e °Pfindelsen og (forbindelserne i, 2 og 3) 09 l£al3e DS 4·115·409 O \ (forbindelserne Sml. l og Sml· —“—— -- ' ' potens
Forbin- Struktur Hjerte- Luft- Selekti- delse forkammer rør vitet OH 8.0 5.9 115 S 1 ^^NHCH2CH2NHC0NH1PE^
OH
0vJONHCH2CH2NHC0N«-[g£^ 79 <4 >6900 ‘ 9 OCHjCHjO-CI^CHjCH,
OH
CH 2 CH 2NH CON« TOTI
Oi^L β.3 S.8 202
Sml. 2 ^ oOk^NHCH2CH2NHCONH-(g]^J ··* 43 »7500
Ty o-ch2ch2ø-ch2ch2ch,
OH
o>J^nhch2ch2nhconhØ^ ^ <4 >4S000
* Y
3 o*ch2ch2och2ch2ch,
Tabel 2 26 DK 171484 B1
Sammenlingsdata for forbindelser ifølge opfindelsen (forbindelse 1) og ifølge EP 0105838 (Sml. 3; eksempel 11) I5 OOr^NH ch ch2nhco-r6 och2ch2o-r3
Forbindelse R3 R5 R6 Konfiguration pA2 Selek- βΐ β2 tivitet
Sml.3 CHj <1 - - o C R,S > 6.5 4.1 275 4 CH2 <!»» to <«> 7.14 4.1 1162
Tabel 3 27 DK 171484 B1
Sammenligningsdata for forbindelser ifølge EP 52072 Al (Sml. 4, eksempel 1; Sml. 5, eksempel 2) og nærværende opfindelse (Forb. nr. 5, forb. nr. 7)
Forbin- Struktur Potens delse Hjerte- Luft- Selekti- forkammer rør vitet 759 4,44 1,49
Sml. 4 ΤΝΗ'ΐ©ψ 4.97 6697 732 4,51 645
Sml. 5 TO) CH3 7 \L °H o 1^0 757 429 3802
^ H
0^.0^ CH3

Claims (14)

  1. 28 DK 171484 B1 1. 3-Aminopropoxyphenylderivater med den almene formel 1 ?H och2chch2nhawcoxr «,-φ r2 5 hvor R er furyl, pyranyl, thienyl, pyrrolyl, indolyl, indolinyl, hydroxyindolinyl, purinyl, hydroxypuri-nyl, oxindolyl, indazolyl, isoindazolyl, benzimida-zolyl, benzimidazolonyl, benztriazolyl, quinolinyl, 10 quinolinonyl, isoquinolinyl, isoquinolinonyl, qui- nazolinyl eller quinazolinonyl, som er adskilt fra X ved hjælp af en direkte binding eller en alkylen-kæde med 1-5 carbonatomer eller en alkenylenkæde med 2-5 carbonatomer, og som eventuelt er substitu-15 eret med alkyl med 1-4 carbonatomer eller er kon denseret med phenyl, der eventuelt er mono- eller uafhængigt di-substitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller halogen med et atomnummer på fra 9 til 53, eller et 20 hvilket som helst af de umættede ringsystemer oven for i delvis mættet eller helt mættet form, med det forbehold, at R ikke er tetrahydropyranyl; R-l er hydrogen, hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-4 25 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, halogen med et atomnummer på fra 9 til 53, trifluorme thyl, pyrrol-1-yl, cyano, carbamoyl, alkenyl med 2-5 carbonatomer, alkenyloxy med 2-5 carbonatomer, hvor dobbeltbindingen sidder mindst ét carbon-30 atom væk fra oxygenatomet, alkanoyl med 2-5 carbon atomer, nitro, amino eller alkanoylamino med 1-5 carbonatomer i alkanoyldelen, 29 DK 171484 B1 R2 er hydroxy eller en gruppe -Z-(CH2)n-Y-R3/ hvor R3 er hydrogen, alkyl eller hydroxyalkyl med 1-5 car-bonatomer, alkenyl med 3-7 carbonatomer, hvor dobbeltbindingen sidder mindst ét carbonatom væk fra 5 Y, cycloalkyl eller hydroxysubstitueret cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkylalkyl, hydroxysubstitueret cycloalkylalkyl med 4-8 carbonatomer, phenyl eller phenylalkyl med 6-10 carbonatomer, hvor phenyldelen enten kan være usubstitueret eller 10 i) monosubstitueret med hydroxy, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller carbamoyl, eller ii) uafhængigt disubstitueret med hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller carbamoyl, 15. er oxygen eller svovl, og enten Z er oxygen, og n er 2 eller 3, eller Z er en binding, og n er 1, 2 eller 3, A er alkylen eller forgrenet alkylen med 2-5 carbonatomer, 20. er en binding eller imino, og X er en binding eller imino, og fysiologisk hydrolyserbare estere deraf, i hvilke mindst én hydroxygruppe er i esterificeret form.
  2. 2. N
    2. Forbindelser ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at A er ethylen eller trimethylen eller forgrenet trial-kylen på α-carbonatornet i forhold til 3-aminopropo-xysidekædens nitrogen, W er imino, 30. er imino eller en binding, R er bundet til X ved enten en direkte binding eller en methylengruppe, Rx er placeret i 2-stilling i forhold til 3-aminopro-poxysidekæden og betegner hydrogen, hydroxy, cyano, 35 halogen, carbamoyl, cycloalkyl eller alkyl, DK 171484 Bl 30 R2 er en gruppe Z-(-CH2)n-Y-R3, hvor R3 er alkyl eller hydroxyalkyl med 1-5 carbonatomer, cycloalkylalkyl eller hydroxysubstitueret cycloalkylalkyl med op til 6 carbonatomer i cycloalkyldelen og 1-3 carbon-5 atomer i alkyldelen, eventuelt substitueret phenyl eller phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, Y er oxygen, Z er oxygen, 10. er 2.
  3. 3 -CH CH - -NH- bin- _pii X o-CN Pr 2. ding LM H
    3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at A er -CH (CH3) CH2-, -C(CH3)2CH2-eller -C(CH3)2(CH2)2-.
  4. 4 -CH CH - -NH- -NH- o-CN Pr
    4. Forbindelser ifølge krav 2, 15 kendetegnet ved, at R er furyl, thienyl, indolyl, isoindazolyl eller 2-oxo-lH-indolyl.
  5. 5 -CH CH - -NH- -NH- °-CN Pr H
    5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 2-4, kendetegnet ved, at Rx er fluor, cyano eller 20 methyl.
  6. 6 -CH CH - -NH- -NH- "fOl O o-CN -CH 10 2 2 2 H
    6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, kendetegnet ved, at R2 er en gruppe Z-(CH2)n-Y-R3» hvor R3 er eventuelt substitueret alkyl, 25 substitueret cycloalkylalkyl eller substitueret phenyl eller phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, hvor substituenter på phenylringene er hydroxy, met-hoxy, fluor eller methyl, og Y er oxygen, 30. er oxygen, og n er 2.
  7. 7 -CH CH - -NH- -NH- IQl Jl 0-CN Pr 2 2 ^ N H 33 DK 171484 B1 -ch2 . -»«- ijg, «, ,r H
    7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 31 DK 171484 B1 A er ethylen eller trimethylen eller forgrenet trial-kylen på α-carbonatornet i forhold til 3-aminopro-poxysidekædens nitrogen, W fortrinsvis er imino, 5. er imino eller en binding, R er bundet til X enten ved en direkte binding eller en methylengruppe, Ril er placeret i 2-stilling i forhold til 3-aminopro-poxysidekæden og betegner hydrogen, hydroxy, cyano, 10 halogen, carbamoyl, cycloalkyl eller alkyl, og R2 er hydroxy.
  8. 8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at A er -CH (CH3) CH2-, -C (CH3) 2CH2-eller -C (CH3)2(CH2)2-.
  9. 9 -CH CH - -NH- bin- '^ΤΟΤΊΙ η ΓΝ 2. ding °'CN T 11 ,o -cVV -nh- ^jg, o.CN " ‘ ·ΝΗ· ding 'CHilI~J °-CN ' pr 5 12 -CiMe^Ciy -NH- -NH- -[0[“J o-CN Pr H .3 -CH2CH2- -NH- -NH- 0.CN Bu H ,4 -CH2CH2- :nH- -NH- TØ)gi 0.CN -CHCH^n> H 2 2 ^-7
    15 -MM- -NH- -NH- O-CN -CH CH -@F H “ -»*V ·- -- Tgn H 3 10
    17 -CYV - - Tøgi H '8 -8H2CH2- .nh. .NH. Tgtgo »‘CH H 34 DK 171484 B1 I, -CH CH - -NH- -NH- °"CN
    22 H
    20 -CH CH - -NH- bin- «-CH ^ H *1 -nh- ip H 'CH^
    22 -CH«2- -NH- bin- Ίζ) °-Br -CH2-<1 5 23 -CH2CH2- -NH- bin- |-j H _„<]
    24 -CH CH - -NH- bin- T™ld] H -CH <1 2. ding 2 H CH3 25b) -CHCH - -NH- bin- Π H Pr (R,S) 2 ding ΚΓ
    26 -CH CH - -NH- bin- J Π H pr 2. ding "^0^
    27 -CH CH - -NH- bin- Π Π 0-Br pr 2. ding 10 28 “CH CH - -NH- bin- 1] Π μ Pr 2. ding ch3 29 :)-Ih -CH - -NH- bin- O H Pr (R) 2 d1"9 0 DK 171484 B1 „u 35 d) CHj
    30 -CH-CH - -NH- bin- Π Π H 2-Me-Pr (R) 2 ding e) ^3 __
    31 -CH-CH - -NH- bin- O fl H -CH / Ί (R) 2 ding 2 \^
    32 -CH CH - -NH- bin- J J H 2-Me-Pr 2. ding "*“0 f) ςΗ3
    33 -CH-CH - -NH- bin- I] f] o-F Pr (R) 2 ding g) CH3 5 34 -CH-CH-- -NH- bin- J] II o-F 2-Me-Pr (R) 2 ding "^(T
    35 -CH CH - -NH- bin- Ό H Pr 2. ding O
    36 -CH CH - -NH- bin- ΤΟ! H pr 2. ding
    37 -CH CH - -NH- bin- T-1 H -CH -<] 2. ding 2 '“*’3 ££ iOg °"N pr to. m pr H 36 DK 171484 B1 (a) Ortho til 3-aminopropoxysidekæden (b) Blanding af 2 diastereomerer med S-konfiguration på car- 20 bonatomet i 3-aminopropoxysidekaedens 2-stilling; [a] D -6,64° (c = 1,58/MeOH). 5 (c) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på det carbonatom i gruppen A, der er bundet til nitrogenatomet; [a]20D = -8,04° {c = 1,9/MeOH). (d) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på car- 2 0 bonatomet i gruppen A; [aj D = 11,43° {c = 1,0/MeOH). 10 (e) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på car- 20 bonatomet i gruppen A; [a] D = -7,2° (c = 1,22/MeOH). (f) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på car- 20 bonatomet i gruppen A; [a] D = -7,1° (c = 1,57/MeOH). (g) Blanding af 2 diastereomerer med R-konfiguration på car- 20 15 bonatomet i gruppen A; [α] β = -7,30° (c = 0,8/MeOH).
    9. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R er furyl, thienyl, indolyl, isoindazolyl eller 2-oxo-lH-indolyl.
  10. 10. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rx, R2 og R er som defi-20 neret i krav 4, 5 og 6, og hvor X og W fortrinsvis er henholdsvis imino og en binding, eller at R-l og R er som defineret i krav 4, 5 og 6, R2 er hydroxy.og hvor W og X fortrinsvis er henholdsvis imino og en binding, eller at Rx, A og R er som defineret i krav 4, 5 og 6, 25 og hvor W er en binding, X er imino, og R2 er hydroxy.
  11. 11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er i den optisk aktive (S)-form ved carbonatomet i 3-aminopropoxyside-kaedens 2-stilling. DK 171484 Bl 32
  12. 12. Forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel la, OH
    0 CH2 CH CH2 NH A-W CO X-R 0-(CH2)2-0~R3 la i hvilken grupperne R, R1# A, W, X og R3 er valgt blandt følgende kombinationer Eks. A W X R Rj_ a) R3 s i -ch2ch2- -nh- -nh- jj °'CN Pr H 2 ‘CVY -NH- Sis -chÆ °-cn Pr H
  13. 13. Fremgangsmåde til fremstilling af et 3-aminopropoxyphenyl-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II OH 20 11 r2 hvor Rx og R2 har de i krav 1 angivne betydninger, eller en precursorform deraf, på passende måde 3-amino-2-oxypropyleres, eller at en gruppe -CH2-RX, hvor er en gruppe, der er i stand til 25 at reagere med en primaer amin til dannelse af en 2-amino-l-hydroxy-ethylgruppe, i et første procestrin indføres ved O-alkylering i 1-stillingen på en forbindelse med den almene formel II til dannelse af en tilsvarende forbindelse med den almene formel III 37 DK 171484 B1 0CH2Rx 111 hvor Rx er som defineret ovenfor, og Rx og R2 er som defineret i krav 1, og forbindelsen med den almene formel III i et andet procestrin amineres med en tilsvarende forbindelse med den 5 almene formel IV H2N-A-W-CO-X-R IV hvor A, W, X og R har de i krav 1 angivne betydninger, og, hvis det ønskes, mindst én hydroxygruppe i en resulterende forbindelse med den almene formel I forestres.
  14. 14. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter et 3-aminopro-poxyphenylderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-12 i fri form eller i farmaceutisk acceptabel saltform i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer eller diluent.
DK015387A 1985-05-14 1987-01-13 3-Aminopropyloxyphenylderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende derivaterne DK171484B1 (da)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH206985 1985-05-14
CH205785 1985-05-14
CH206185 1985-05-14
CH207085 1985-05-14
CH207085 1985-05-14
CH206885 1985-05-14
CH205785 1985-05-14
CH206885 1985-05-14
CH206985 1985-05-14
CH206185 1985-05-14
CH207385 1985-05-14
CH207385 1985-05-14
PCT/AU1986/000133 WO1986006717A1 (en) 1985-05-14 1986-05-13 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU8600133 1986-05-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK15387D0 DK15387D0 (da) 1987-01-13
DK15387A DK15387A (da) 1987-01-13
DK171484B1 true DK171484B1 (da) 1996-11-25

Family

ID=27543663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK015387A DK171484B1 (da) 1985-05-14 1987-01-13 3-Aminopropyloxyphenylderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende derivaterne

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4977153A (da)
EP (1) EP0221958B1 (da)
JP (1) JPH0825997B2 (da)
AT (1) ATE81850T1 (da)
AU (1) AU601948B2 (da)
DE (1) DE3687035T2 (da)
DK (1) DK171484B1 (da)
IE (1) IE60714B1 (da)
IL (1) IL78783A (da)
NZ (1) NZ216173A (da)
WO (1) WO1986006717A1 (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987005853A1 (en) * 1986-03-24 1987-10-08 Amoco Corporation Laminates containing coextruded scrap
AU613687B2 (en) * 1987-12-18 1991-08-08 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
US5171639A (en) * 1988-05-16 1992-12-15 Pelikan Aktiengesellschaft Method of making a thermocolor ribbon for a thermal printing process
US4959390A (en) * 1988-12-15 1990-09-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyhydroxybenzyloxypropanolamines
US6365617B1 (en) 1999-06-29 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indole and indazole urea-peptoids as thrombin receptor antagonists
US6858577B1 (en) * 1999-06-29 2005-02-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists
US6630451B1 (en) * 1999-06-29 2003-10-07 Orthomcneil Pharmaceutical, Inc. Benzimidazolone peptidometics as thrombin receptor antagonist
WO2001000656A2 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel indazole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists
US9676954B2 (en) * 2009-08-11 2017-06-13 Johns Manville Formaldehyde-free binder compositions and methods of making the binders under controlled acidic conditions
JP6043290B2 (ja) 2011-09-22 2016-12-14 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035420A (en) * 1972-07-06 1977-07-12 Aktiebolaget Hassle Substituted ureido alkylene phenoxy propanolamines
GB1455116A (en) * 1972-12-15 1976-11-10 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4083992A (en) * 1972-12-15 1978-04-11 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB1509527A (en) * 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
LU69079A1 (da) * 1973-12-27 1975-08-20
IE41248B1 (en) * 1974-06-05 1979-11-21 Ici Ltd 1-(aryl-or hetero-aryl)oxy-3-(substituded-amino)propan-i-ol derivatives process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4141987A (en) * 1974-06-05 1979-02-27 Imperial Chemical Industries Limited 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
FI76551C (fi) * 1980-11-06 1988-11-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat.
ATE19510T1 (de) * 1981-12-17 1986-05-15 Haessle Ab Para-substituierte 3-phenoxy-1carbonylaminoalkylaminopropan-2-ole mit blockierenden wirkungen bei betarezeptoren.
JPS58225069A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ヒドラジノピリダジン誘導体
EP0105838B1 (en) * 1982-09-30 1989-06-21 William John Louis 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3428525A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0221958A4 (en) 1987-11-25
IE861260L (en) 1986-11-14
IL78783A (en) 1990-08-31
AU601948B2 (en) 1990-09-27
ATE81850T1 (de) 1992-11-15
DE3687035T2 (de) 1993-03-25
IE60714B1 (en) 1994-08-10
WO1986006717A1 (en) 1986-11-20
US4977153A (en) 1990-12-11
NZ216173A (en) 1990-07-26
AU5861586A (en) 1986-12-04
JPH0825997B2 (ja) 1996-03-13
DK15387D0 (da) 1987-01-13
EP0221958A1 (en) 1987-05-20
DK15387A (da) 1987-01-13
JPS62502892A (ja) 1987-11-19
EP0221958B1 (en) 1992-10-28
DE3687035D1 (de) 1992-12-03
IL78783A0 (en) 1986-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
HU179433B (en) Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
DK171484B1 (da) 3-Aminopropyloxyphenylderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende derivaterne
US4288452A (en) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and use as β-receptor blocker
EA008218B1 (ru) Производные диоксан-2-алкилкарбамата, способ их получения и применение в терапии
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0977742A (ja) 新規なベンズアミド誘導体
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0325406A2 (en) Diamine compounds
US4661513A (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0052072A1 (en) 3-Aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0422887B2 (da)
DK152491B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf
US5242943A (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0177515B1 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1296727C (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2531517B2 (ja) ナフタレンスルホンアミド誘導体
JPH10218861A (ja) 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
JP2002201127A (ja) ウレア誘導体
JP2007513113A (ja) 抗高血圧薬剤のニトロオキシ誘導体
NO161736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av1-alkylamin-3(4(p-alkyloksybenzamid)fenoksy)-2-propanol med beta-sympatolytisk aktivitet.
WO1999009001A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs

Legal Events

Date Code Title Description
ATS Application withdrawn
AHB Application shelved due to non-payment
AHS Application shelved for other reasons than non-payment