JP2007513113A

JP2007513113A - 抗高血圧薬剤のニトロオキシ誘導体

Info

Publication number: JP2007513113A
Application number: JP2006541891A
Authority: JP
Inventors: ソルダト，ピエロデル; ベネディニ，フランセスカ; オンジニ，エンニオ
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 2003-12-02
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2007-05-24
Also published as: AU2004295105A1; CA2548127A1; ECSP066590A; CN1906182A; ES2320002T3; KR20060120164A; BRPI0417182A; EP1748994B1; AR047264A1; US20070060586A1; DE602004019579D1; AP2006003622A0; EP1748994A1; IL176061A0; EA200600891A1; ATE423107T1; WO2005054218A1; TNSN06151A1; ZA200604463B; MA28224A1

Abstract

本発明は、一般式(I): A-(Y-ONO₂)sのβ-アドレナリン遮断薬のニトロオキシ誘導体並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩、それらを含む医薬組成物及び高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛及び血管疾患の治療のためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、β-アドレナリン遮断薬の誘導体に関する。より具体的には、本発明は、β-アドレナリン遮断薬のニトロオキシ誘導体、それらを含む医薬組成物及び高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛、血管疾患及び高眼圧(elevated intraocular pressure)の治療のためのそれらの使用に関する。

β-アドレナリン遮断薬(β遮断薬)は、高血圧、及び狭心症、不整脈、急性心筋梗塞、肥大性心筋症、うっ血性心不全を含む心臓血管疾患の治療において広く用いられている。
これらは、心臓の受容体部位でのカテコールアミンの作用をブロックするように働くが、血管及び肺の受容体をブロックするそれらの能力は、いくらか異なる。選択的なβ遮断薬は、心臓に対して主な作用を有し、他のあるものはβ受容体の弱い刺激物質であるがカテコールアミンの主要な作用はブロックでき、あるものは心臓でのβ₁及びβ₂受容体の両方及び血管でのこれらをブロックするが刺激活性はなく、あるものは血管でさらなる血管性作用(vascular effects)を誘導し得る他のカテコールアミン受容体をブロックする。

筋疲労、睡眠障害、心拍数減少、低血圧、四肢の冷え、喘息患者における気管支痙攣、低血糖、血漿脂質の増加などのいくつかの副作用がこのクラスの薬剤と関連している。
さらに、β-アドレナリン作動系に対する感受性の増加が生じるので、β遮断薬での長期の治療後の突然の中止は避けなければならない。

米国特許第6,242,432号は、抗血栓症活性を有する式A-(X₁-NO₂)_toの誘導体(式中、Aはβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、X₁は二価の連結ブリッジであり、t_oは1又は2である)を開示している。この発明は、二価の連結ブリッジX₁の特定の意味に限定される。

米国特許第5,502,237号及び米国特許第5,639,904号は、心臓血管障害の治療用の式R₁-Ar-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-CH(CH₃)₂の誘導体(式中、R₁は、置換基として少なくとも1つのニトロオキシ基を有する鎖である)を開示している。

米国特許第4,801,596号は、心臓及び循環の疾患の予防及び／又は治療に用い得る、式：

(式中、R₃は、3〜8の炭素原子を含むアルキル又はニトロキシアルキル基である)
のアミノプロパノール誘導体を開示している。

本発明の目的は、元来のβ遮断薬に比べて全体の薬理プロフィールが大幅に改善され、親(parent)化合物に関連する副作用が除去され得るか又は少なくとも減少され得るだけでなく、薬理活性及び許容性が改善された新規なβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体を提供することであった。

驚くべきことに、本発明のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体が、よりよい薬理活性及び臓器保護特性、抗炎症剤として及び腎機能に対して増強された効果を有することが見出された。さらに、これらは、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、末梢血管疾患(PVD)及び高眼圧を含む他の病理にも効果的である。

特に、本発明のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体は、上記の従来技術の化合物とは異なって、心臓血管系に対する活性が改善され、そして許容性が増強され、高血圧、心臓血管疾患、緑内障、片頭痛、血管疾患及び高眼圧の治療又は予防に用い得ることが認められた。

本発明の目的は、一般式(I)：
A-(Y-ONO₂)_s
のβ-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩であって、
式中、
sは1又は2に等しい整数であり、好ましくはsは2であり；
Aは、式(II)：

（式中、
R₁は：

からなる群より選択され；
R₂は、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃又は

からなる群より選択され；
R₁基が式(IIo)、(IIp)、(IIt)、(IIu)、(IIv)、(IIy)又は(IIz)から選択されるとき、R₂は-CH(CH₃)₂であり；
R₁基が式(IIq)、(IIs)又は(IIw)から選択されるとき、R₂は-C(CH₃)₃であり；
R₁基が(IIr)であるとき、R₂は(IIIc)であり；
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは

（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC₁〜C₄アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z₁は、H又はYに結合可能な-C(O)-基であるが；
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ₁はHであり、
sが2であるとき、Z及びZ₁は好ましくは-C(O)-である）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yは、次の意味：

a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO₂又はT (ここで、Tは-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意
に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀、好ましくはC₁〜C₁₀アルキレン；

b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T₁ (ここで、T₁は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、T₁は好ましくはCH₃である)で任意に置換されていてもよい；
c)

(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
但し、
- 式(I)のsが1であり、Zが-(CO)-でありかつ二価の基Yの式(IV)においてn2、n3、n4、n5が0に等しいときに、nは0でありかつn1は1であり；
-式(I)のsが1であり、Zが-(CO)-でありかつ二価の基Yの式(IV)においてn2、n3、n5が0に等しく、n4が1であるときに、n及びn1は1とは異なり；
d)

(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄である)であり；
n6は1〜20の整数であり；
n7は0〜20の整数であり；
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され；
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるときに、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO₂基は-(CH₂)_n1-基に結合し；
式(I)のsが1でありかつZが-(CO)-であるときに、二価の基Yはa)、b)及びd)の意味を有さず；
e)

(式中、
X₂はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
R¹¹は、H、CH₃又はニトロオキシ基であり、好ましくはR¹¹はHであり；
R^11aは、CH₃又はニトロオキシ基である)
但し、式(I)においてsが1であり、式(II)においてZが-(CO)-であり、二価の基Yの式(VI)においてn10a、n10、n12が1に等しいときに、Xは酸素原子であり得ず；
f)

(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R⁹、R¹⁰、R⁸、R⁷は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC₁〜C₄アルキルであり、好ましくはR⁹、R¹⁰、R⁸、R⁷はHであり；
ここで、-ONO₂基は

(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y²は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、

からなる群より選択される)
を有する2価の基である。

本発明のある実施形態は、
sが2であり；
Aが上記で規定する式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり；
Zが、-C(O)-、-C(O)O-若しくは

（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC₁〜C₄アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z₁が-C(O)-であり；
好ましくは、Z及びZ₁は-C(O)-であり；
Yが、次の意味：

(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
d)

(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄である)であり；
n6は1〜20の整数であり、好ましくはn6は1であり；
n7は0〜20の整数であり、好ましくはn7は1であり；
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され；
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるときに、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO₂基は-(CH₂)_n1-基に結合し；
e)

(式中、
X₂はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
R¹¹は、H、CH₃又はニトロオキシ基であり、好ましくはR¹¹はHであり；
R^11aは、CH₃又はニトロオキシ基である)
f)

からなる群より選択される)
を有する2価の基である、式(I)の化合物を含む。

別の実施形態は、
sが1であり；
Aが上記で規定される式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり；
ZがHであり；
Z₁が-C(O)-であり；
Yが、次の意味：

a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO₂又はT (ここで、Tは-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意
に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀、好ましくはC₁〜C₁₀、より好ましくはC₃〜C₆アルキレン；

(式中、
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは硫黄である)であり；
n6は1〜20の整数であり；
n7は0〜20の整数であり；
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され；
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるときに、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるとき、-ONO₂基は-(CH₂)_n1-基に結合し；
e)

別の実施形態は、
sが1であり；
Aが上記で規定する式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり；
Z₁がHであり、
Zが-C(O)-、-C(O)O-若しくは

（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC₁〜C₄アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
好ましくはZが-C(O)-であり；
Yが、次の意味：
c)

(式中、
nは0〜20の整数であり、好ましくはnは0〜10の整数であり、より好ましくはnは0であり；
n1は1〜20、好ましくは1〜10の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数であり、好ましくはnaは0に等しい)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHであり、好ましくはWは酸素である)である)
但し、Zが-C(O)-であり、
- 式(IV)の二価の基Yにおいてn2、n3、n4、n5が0に等しいときに、nは0でありかつn1は1であり；
- 式(IV)の二価の基Yにおいてn2、n3、n5が0に等しく、n4が1であるときに、n及びn1は1とは異なる；
e)

(式中、
X₂はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n10aは好ましくは0〜10から選択され；
n10及びn12は好ましくは1〜10から選択され；
n11は0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
R¹¹は、H、CH₃又はニトロオキシ基であり、好ましくはR¹¹はHであり；
R^11aは、CH₃又はニトロオキシ基である)
但し、Zが-C(O)-でありかつ二価の基Yの式(VI)においてn10a、n10、n12が1に等しいときに、Xは酸素原子であり得ない；
f)

好ましい化合物は、
sが1であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
ZがHであり、Z₁が-C(O)-であり、
二価の基Yが次の意味：
a) 直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、好ましくはC₃〜C₆アルキレン；
c)

(式中、-ONO₂基は(CH₂)_n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、
n1は1であり、-(CH₂)_n1-基は、[C]₂又は[C]₃又は[C]₄を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y¹は、-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X₁は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]₄を介してフェニル環に結合する)であり、
R⁴がCH₃でありかつ(OR⁴)基が、[C]₃を介してフェニル環に結合する)
d)

(式中、
-ONO₂は、-(CH₂)_n1-基に結合し、
n1は1〜10の整数であり、
n6及びn7は1であり、
X₁は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R⁵、R^5'及びR^6'はHであり、
R⁶はNHCOCH₃である)
を有する式(I)の化合物である。

好ましい化合物の別の群は、
sが1であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Z₁がHであり、
Zが-C(O)-であり、
二価の基Yが次の意味：
c)

(式中、-ONO₂基は(CH₂)_n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、
n1は1であり、-(CH₂)_n1-基は、[C]₂又は[C]₃又は[C]₄を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y¹は、-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、X₁は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]₄を介してフェニル環に結合する)であり、
R⁴がCH₃でありかつ(OR⁴)基が、[C]₃を介してフェニル環に結合する)
d)

(式中、
X₂はO又はSであり；
n10a及びn11は0であり、n12は1であり、
R¹¹はHであり、-ONO₂基が(CH₂)_n12に結合している)
を有する式(I)の化合物である。

好ましい化合物の別の群は、
sが2であり、
Aが、上記で規定するような式(II)のβ-アドレナリン遮断薬の残基であり、
Z₁及びZが-C(O)-であり、
二価の基Yが次の意味：
a) 直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、好ましくはC₃〜C₆アルキレン；
c)

(式中、-ONO₂基は(CH₂)_n1に結合し；
n、n2、n3、n4、n5は0に等しく、
n1は1であり、-(CH₂)_n1-基は、[C]₂又は[C]₃又は[C]₄を介してフェニル環に結合しているか、あるいは
n、n2、n5は1であり、
n3及びn4は0に等しく、
n1は1〜10の整数であり、
Y¹は、-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X₁は、-WC(O)- (式中、Wは酸素であり、WC(O)基は[C]₄を介してフェニル環に結合する)であり、
R⁴がCH₃でありかつ(OR⁴)基が、[C]₃を介してフェニル環に結合する)；
d)

(式中、
-ONO₂は、-(CH₂)_n1-基に結合し、
n1は1〜10の整数であり、
n6及びn7は1であり、
X₁は、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R⁵、R^5'及びR^6'はHであり、R⁶はNHCOCH₃である)
を有する式(I)の化合物である。

本発明による好ましい式(I)の化合物は、次のとおりである。

「直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン」の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、ペンチレン、n-ヘキシレンなどを含む。

上記のように、本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩及びそれらの立体異性体も含む。
医薬的に許容される塩の例は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化アルミニウム、又は有機塩基、例えばリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジン及びその他の許容される有機アミンとの塩のいずれかである。

本発明による化合物は、分子内に1つの塩形成性の窒素原子を含むときに、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中での対応する有機又は無機の酸との反応により、対応する塩に変換できる。
医薬的に許容される有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。医薬的に許容される無機酸の例は、硝酸、塩化水素酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。

1つ又はそれより多い不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体ラセミ混合物、ラセミ体(racemates)又はラセミ体混合物 (racemate mixtures)として存在し得る。式(I)の化合物の可能な異性体、立体異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の目的の範囲内である。

本発明の化合物及び組成物は、限定されないが、経口で、バッカルで、非経口で、吸入スプレーにより、局所塗布により、注射により、経皮で、又は直腸で(例えば坐剤の使用により)を含むいずれの利用可能で効果的な送達系により、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤(vehicles)を含む投与単位形態で投与できる。非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternal)注射又は注入法を含む。

経口投与用の固体剤形は、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤及びゲルを含み得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はスターチと混合され得る。このような剤形は、通常の実施として、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をも含み得る。

注射可能な製剤、例えば水性又は油性の滅菌注射用懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて処方できる。

本発明の組成物は、通常の賦形剤(excipients)、すなわち活性化合物と有害な反応をしない、医薬的に許容される有機又は無機の物質をさらに含み得る。

β-アドレナリン遮断薬ニトロオキシ誘導体の用量は、標準の診療所の技術により決定でき、Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58th Ed., 2004；The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman,
J. G. Hardman, L. e. Limbird, 20th Edに報告されるような市販で入手可能な化合物について記載されるのと同じか又はより少ない範囲である。

実験
合成方法
本発明の化合物は、スキーム1〜6に示すようにして合成できる。
スキーム1〜3に式Dの化合物として規定される一般式(I) A-(Y-ONO₂)_s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zが-C(O)-であり、Z₁はHである)のβ-アドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム1〜3に概説するようにして製造できる。
スキーム1

R₁、R₂、Z及びYが上記で規定したとおりであり、P₁がアミン保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルエステル(t-Boc)であり、X₃がハロゲン原子、好ましくはCl、Br及びIである式(i)の化合物は、R₁、R₂、P₁、Z及びYが上記で規定したとおりである式(L)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO₃との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。式(L)の化合物は、式 (D)の化合物に、アミン基の脱保護(強酸、例えばジオキサン中のHCl又はトリフルオロ酢酸を用いてt-ブチルカルバメートを除去する)により変換される。アミン保護基を除くその他の好ましい方法は、T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980に記載されるものである。

R₁、R₂、Z、P₁及びYが上記で規定したとおりである式(H)の化合物は、R₁、R₂、Y、Z、X₃及びP₁が上記で規定したとおりである式(i)のエステルに、式X₃-Y-COOH (式中、Y及びX₃は上記で規定したとおりである)の適切な酸(Q1)との反応により変換される。反応は、通常、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドDCC又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDAC HCl)と触媒、例えば4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に行われる。

R₁、R₂及びP₁が上記で規定したとおりである式(H)の化合物は、R₁、R₂が上記で規定したとおりであり、Pがヒドロキシル保護基、例えばシリルエーテル、例えばトリメチルシリル又はtert-ブチル-ジメチルシリル及びT. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980に記載されるものである式(G)の化合物のヒドロキシル基を脱保護することにより得ることができる。フッ素イオンが、シリルエーテル保護基を除去するための好ましい方法である。

R₁、R₂、P及びP₁が上記で規定したとおりである式(G)の化合物は、R₁、R₂及びPが上記で規定したとおりである式(F)の化合物を、上記のような適切なアミン保護基(P₁)と反応させることにより得ることができる。

R₁、R₂が上記で規定したとおりである式(A)の化合物のアルコール基を保護することにより、R₁、R₂が上記で規定したとおりである式(F)の化合物が得られる。アルコール部分の好ましい保護基は、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル又はtert-ブチル-ジメチルシリルである。

R₁、R₂が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は市販で入手可能であり、X₃が上記で規定したとおりである式X₃-Y-COOHの酸は、市販で入手可能である。

スキーム2

R₁、R₂、Z、Yが上記で規定したとおりであり、X₃がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(B)の化合物は、R₁、R₂、Z及びYが上記で規定したとおりである式(D)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO₃との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。

R₁、R₂、Z、Y及びX₃が上記で規定したとおりである式(B)の化合物は、式(A)の化合物の、式X₃-Y-C(O)Cl (式中、X₃は塩素、臭素から選択され、Yは上記のとおりである)の適切な酸塩化物(Q)との反応により得ることができる。エステル形成反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムの中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンの存在下に、室温から50℃の温度で行われる。反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。

あるいは、式(B)の化合物は、式(A)の化合物の、式X₃-Y-C(O)OHの酸(Q1)との、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)と触媒、例えばN,N-ジメチルアミノピリジンの存在下での反応により得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で行なわれる。反応は、30分から36時間の時間範囲内で完了する。

X₃がハロゲン原子である式(Q1)の化合物は、市販で入手可能であるか、又は市販で入手可能な対応するヒドロキシ酸から、公知の反応、例えば不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、DMFなどの中での塩化チオニル又は塩化オキサリル、P^III又はP^Vのハロゲン化物との反応により得ることができる。

R₁、R₂が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は、市販で入手可能である。

スキーム3

あるいは、式(D)の化合物は、次のようにして得ることができる。式Aの化合物は、エステル(D)に、活性化されたアシル化基を含む式Cl(O)C-Y-ONO₂のニトロオキシ誘導体とのアルコール基の反応により変換される。
ニトロオキシ化合物は、式Cl(O)C-Y-OHの対応するアルコールから、硝酸及び無水酢酸との-50〜0℃の温度範囲での反応によるか、又は式Cl(O)C-Y-Halの対応するハロゲン誘導体から、硝酸銀との不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの存在下での反応により得ることができる。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、沸騰温度から室温までの温度で行なわれる。反応は、30分から3日の時間範囲内で完了する。

式(D1)の化合物としてスキーム4で規定される一般式(I) A-(Y-ONO₂)_s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zは-C(O)O-であり、Z₁はHである)のβアドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム4に概説するようにして製造できる。
スキーム4

R₁、R₂、Yが上記で規定したとおりであり、X₃がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(B1)の化合物は、R₁、R₂及びYが上記で規定したとおりである式(D1)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO₃との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。

R₁及びR₂が上記で規定したとおりである式(A)の化合物は、化合物(B1)に、式X₃-Y-OC(O)Cl (式中、X₃はCl、Br又はIであり、Yは上記で規定したとおりである)を有する適切な化合物(Q2)との反応により変換される。反応は、通常、非プロトン性の極性又は非極性の溶媒、例えばTHF又はCH₂Cl₂中の塩基の存在下に0〜65℃の温度範囲で、又は二相系(double phase system) H₂O/Et₂O中で20〜40℃の温度範囲で行なわれる。

式(Q2)の化合物は、市販で入手可能であるか、又は対応するアルコールから、有機塩基の存在下でトリホスゲンとの反応により得ることができる。

式(D)の化合物としてスキーム5で規定される一般式(I) A-(Y-ONO₂)_s (式中、sは1であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Zは

(式中、R'及びR''は、上記のとおりである)であり、Z₁はHである)のβアドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム5に概説するようにして製造できる。
スキーム5

R₁、R₂、Z及びYが上記で規定したとおりであり、P₁がアミン保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルエステル(t-Boc)であり、X₃がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(i)の化合物は、R₁、R₂、P₁、Z及びYが上記で規定したとおりである式(L)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO₃との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。式(L)の化合物は、式(D)の化合物に、アミン基の脱保護(強酸、例えばジオキサン中のHCl又はトリフルオロ酢酸を用いてt-ブチルカルバメートを除去する)により変換される。アミン保護基を除くその他の好ましい方法は、T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980に記載されるものである。

R₁、R₂、Y、X₃、Z及びP₁が上記で規定したとおりである式(i)の化合物は、R₁、R₂、P₁、R'、R''及びX₃が上記で規定したとおりである式(M)の化合物を、式X₃-Y-COOH (式中、X₃はハロゲン原子であり、Yは上記で規定したとおりである)の酸(Q1)と反応させることにより得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド DCC又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDAC HCl) と触媒、例えば4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に行われる。
反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。

R₁、R₂、P₁、R'、R''及びX₃が上記で規定したとおりである式(M)の化合物は、式(H)の化合物を、式X₃-C(R')(R'')-OC(O)X₃ (式中、X₃はハロゲン原子である)のアシル化合物(S)と反応させることにより得ることができる。反応は、極性溶媒、例えばDMF、THF、アセトニトリルの中の有機又は無機塩基の存在下に、-5〜60℃の範囲の温度で、又は文献で公知の方法に従う二相系で行なわれる。

化合物(A)のアミン基を保護することにより、P₁が適切なアミン保護基、例えばtert-ブチルオキシカルボニルエステル(t-Boc)である式(H)の化合物が得られる。化合物(S)は、市販で入手可能である。

式(E)の化合物としてスキーム6で規定される一般式(I) A-(Y-ONO₂)_s (式中、sは2であり、Yは上記で規定したとおりであり、Aは式(II) (式中、Z₁及びZは-C(O)-である)のβアドレナリン遮断薬の残基である)の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩は、スキーム6に示すようにして合成できる。
スキーム6

R₁、R₂、Z、Z₁及びYが上記で規定されたとおりであり、X₃がハロゲン原子、例えばCl、Br及びIである式(C)の化合物は、R₁、R₂、Z及びYが上記で規定されたとおりである式(E)の化合物に、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの中でのAgNO₃との反応により変換される。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、室温から溶媒の沸騰温度までの温度で行なわれる。

R₁、R₂、Z、Z₁、Y及びX₃が上記で規定されたとおりである式(C)の化合物は、式(A)の化合物の、式X₃-Y-C(O)Cl (式中、X₃は塩素、臭素から選択され、Yは上記のとおりである)の適切な酸塩化物(Q)との反応により得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムの中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンの存在下に、室温から50℃の温度で行われる。反応は、30分から24時間の時間範囲内で完了する。

あるいは、式(C)の化合物は、式(A)の化合物の、式X₃-Y-COOHの酸(Q1)との、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)とN,N-ジメチルアミノピリジンの触媒量の存在下での反応により得ることができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の中で、0〜50℃の温度で行なわれる。反応は、30分から36時間の時間範囲内で完了する。

式(D)の化合物は、次のようにして得ることもできる。式Aの化合物は、化合物(E)に、活性化されたアシル化基を含む式Cl(O)C-Y-ONO₂のニトロオキシ誘導体との反応により変換される。

ニトロオキシ化合物は、式Cl(O)C-Y-OHの対応するアルコールから、硝酸及び無水酢酸との-50〜0℃の温度範囲での反応によるか、又は式Cl(O)C-Y-Halの対応するハロゲン誘導体から、硝酸銀との不活性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランの存在下での反応により得ることができる。モル超過の硝酸銀が好ましく用いられ、反応は暗所で、沸騰温度から室温までの温度で行なわれる。反応は、30分から3日の時間範囲内で完了する。

実施例
次の限定的でない実施例はさらに説明するものであり、当業者が本発明を作製し使用することを可能にする。
実施例1
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエートマレエート塩

1a. 4-(クロロメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート
クロロホルム(200ml)中のチモロール(3.5g, 11mmol)の溶液に、4-クロロメチル安息香酸(1.9g, 11mmol)、EDAC (3.16g, 16.5mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応物を室温で12時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を、クロロホルム/イソプロパノール 10/0.5で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末の表題の化合物3gを得た。

1b. 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート
アセトニトリル(50ml)中の実施例1aの生成物(1g, 2.1mmol)及び硝酸銀(0.71g, 4.21mmol)の溶液を暗所にて60℃で36時間攪拌した。沈殿(銀塩)をろ過により除去し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をクロロホルム及び水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルム/イソプロパノール 10/0.5で溶出するフラッシュクロマトグラフフィーで精製して、白色粉末の表題の化合物0.6 gを得た。

1c. 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエートマレエート塩
アセトン(100ml)中の実施例1bの生成物(0.6g, 1.2mmol)の溶液に、マレイン酸(0.14g, 1.2mmol)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥させて白色粉末の表題の化合物0.6gを得た。

M.p.= 160℃
¹H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 7.99 (2H,d); 7.42 (2H,d); 5.93 (2H,s); 5.87 (1H,m); 5.46 (2H,s); 4.82 (1H,dd); 4.71 (1H,dd); 3.73 (4H,m); 3.44 (4H,m);1.49 (9H,s).

実施例2
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート

2a. 4-(クロロメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-クロロメチル)ベンゾイル] アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート
クロロホルム(130ml)中のチモロール塩酸塩(8g, 22.66mmol)の溶液に、クロロホルム(70ml)中の4-クロロメチルベンゾイルクロリド(4.28g, 22.66mmol)とトリエチルアミン(6.2ml, 44.66mmol)の混合物を滴下した。反応物を室温で24時間攪拌した。溶液を水及びジエチルエーテルで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、クロロホルム/イソプロパノール 10/0.3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粉末の表題の化合物3gを得た。

2b. 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート
アセトニトリル(100ml)中の実施例2aの生成物(1.5g, 2.4mmol)及び硝酸銀(1.23g, 7.2mmol)の溶液を、暗所にて60℃で36時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過により除き、ろ液を濃縮した。残渣をクロロホルム及び水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、クロロホルム/イソプロパノール 10/0.2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色粉末の表題の物質0.95gを得た。

M.p.= 44〜46℃
¹H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 7.95 (2H,d); 7.50 (2H,d); 7.38(4H,s); 5.79 (1H,m); 5.75(2H,s), 5.74 (2H,s); 4.50 (1H,dd); 4.30 (1H,dd); 3.95 (1H,dd); 3.85 (1H,dd); 3.59 (4H,m); 3.34 (4H,m); 1.60 (9H,s).

実施例3
(S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール

3a. (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパン-1- tert-ブチルジメチルシリルエーテル

N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中のチモロール(2g, 6.32mmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.15g, 7.58mmol)及びイミダゾール(1g, 15.8mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム/イソプロパノール 10/0.3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物1.5gを得た。

3b. (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-クロロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパン-1- tert-ブチルジメチルシリルエーテル
クロロホルム(50ml)中の実施例3aの生成物(0.7g, 1.62mmol)の溶液に、4-クロロメチルベンゾイルクロリド(0.46g, 2.44mmol)及びトリエチルアミン(0.39ml, 2.44mmol)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。溶液を水及びジエチルエーテルで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を、n-ヘキサン/酢酸エチル 7/3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の物質(0.7g)を得た。

3c. (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-クロロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(50ml)中の実施例3bの生成物(0.6g, 1.03mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン1M中のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.54ml, 2.05mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で30分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 1/1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の物質0.2gを得た。

3d. (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール
アセトニトリル(50ml)中の実施例3cの生成物(0.15g, 0.32mmol)及び硝酸銀(0.11g, 0.64mmol)の溶液を、暗所にて65℃で32時間攪拌した。沈殿物(銀塩)をろ過により除き、ろ液を濃縮した。残渣を塩化メチレン及び水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル 45/65で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色粉末の表題の化合物0.65gを得た。

M.p.= 50〜54℃
¹H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 7.40 (4H,s); 5.44 (2H,s); 4.33-4.18(3H,m), 3.79 (4H,dd); 3.64-3.50 ( (2H,m); 4.46 (4H,dd); 3.00 (1H,s); 1.53 (9H,s).

実施例4
ラットPC12細胞系でのcGMPの測定
cGMPは、いくつかの血管の細胞タイプの機能及び相互作用に寄与し、その機能障害は、主要な心臓血管疾患、例えば高血圧、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び組織の梗塞に関係する。よって、本発明の化合物により誘導されるcGMP形成の程度を、ラットクロム親和性細胞腫(PC12)細胞系で評価した。

試験化合物
1) チモロール(親の薬剤)
2) 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート (実施例1の化合物)
3) 4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエート (実施例2の化合物)
4) (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノール (実施例3の化合物)。

方法
細胞を、10%ウマ血清及び5%胎児ウシ血清を補充したDMEM培地中に、37℃で、5% CO₂雰囲気中に維持した。実験のときに、細胞を、0.05%アスコルビン酸を補ったハンクス液(Hank's Balanced Salt Solution；HBSS)で1回洗浄し、同じバッファー中に10分間、浮遊水浴(floating water bath)中でプレインキュベートした。プレインキュベーション工程の後に、さらに45分間、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるIBMX (100μM)及び可溶性グアニリルシクラーゼのNO非依存性活性化剤であるYC-1 (20μM)の存在下で、コントロール条件又は0.1〜25μMの範囲の増加する濃度の試験化合物のいずれかに細胞を曝露した。反応は、インキュベートバッファーを除去し、続いて無水エタノール100μlを加えることにより停止させた。次いで、有機抽出物を蒸発させて乾燥し、残渣を、cGMP酵素イムノアッセイキットを用いる細胞内cGMPレベルの定量測定用の水性バッファーに溶解した。

表1に報告する得られた結果は、EC₅₀ (μM)及び有効度Emax (賦形剤の% (% of vehicle))として表す。表に示すように、チモロールのニトロ誘導体は、PC12細胞系において細胞内cGMP形成の安定した増加を誘導した。逆に、親の化合物によりこの効果は共有されなかった。

表1：PC12細胞におけるcGMP形成に対するチモロールのニトロキシ誘導体及びチモロールの効果

Claims

一般式A-(Y-ONO₂)_s (I)
[式中、
sは1又は2に等しい整数であり；
Aは、式(II)：

（式中、
R₁は：

からなる群より選択され；
R₂は、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃又は

からなる群より選択され；
R₁基が式(IIo)、(IIp)、(IIt)、(IIu)、(IIv)、(IIy)又は(IIz)から選択されるとき、R₂は-CH(CH₃)₂であり；
R₁基が式(IIq)、(IIs)又は(IIw)から選択されるとき、R₂は-C(CH₃)₃であり；
R₁基が(IIr)であるとき、R₂は(IIIc)であり；
Zは、H又は-C(O)-、-C(O)O-若しくは

（式中、R'及びR''は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC₁〜C₄アルキルである）
からなる群より選択されるYに結合可能な基であり；
Z₁は、H又はYに結合可能な-C(O)-基であるが；
但し、式(I)のsが1であるとき、Z又はZ₁はHである）
のβ-アドレナリン遮断薬の残基から選択され、
Yは、次の意味：
a)
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、- ONO₂又はT (ここで、Tは-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン；
b)
- シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環は側鎖T₁ (ここで、T₁は1〜10の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルである)で任意に置換されていてもよい；
c)

(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
但し、
- 式(I)のsが1であり、Zが-(CO)-でありかつ二価の基Yの式(IV)においてn2、n3、n4、n5が0に等しいときに、nは0でありかつn1は1であり；
-式(I)のsが1であり、Zが-(CO)-でありかつ二価の基Yの式(IV)においてn2、n3、n5が0に等しく、n4が1であるときに、n及びn1は1とは異なる；
d)

(式中、
n1は1〜20の整数であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり；
n6は1〜20の整数であり；
n7は0〜20の整数であり；
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され；
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるときに、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'は存在しない)
但し、Yがc)〜d)で記載される二価の基から選択されるときに、-ONO₂基は-(CH₂)_n1-基に結合し；
式(I)のsが1でありかつZが-(CO)-であるときに、二価の基Yはa)、b)及びd)の意味を有さない；
e)

(式中、
X₂はO又はSであり；
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり；
n11は0〜6の整数であり；
R¹¹は、H、CH₃又はニトロオキシ基である)
但し、式(I)においてsが1であり、式(II)においてZが-(CO)-であり、二価の基Yの式(VI)においてn10a、n10、n12が1に等しいときに、Xは酸素原子であり得ない；
f)

(式中、
n8は0〜10の整数であり；
n9は1〜10の整数であり；
R⁹、R¹⁰、R⁸、R⁷は同一又は異なって、H又は直鎖状若しくは分枝鎖状のC₁〜C₄アルキルであり；
ここで、-ONO₂基は

(式中、n9は上記で規定したとおりである)
に結合し；
Y²は、窒素、酸素、硫黄から選択される1又はそれより多いヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の5又は6員の複素環式環であって、

からなる群より選択される)
を有する2価の基である]
の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
sが1に等しく、Z₁がHである請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Zが-C(O)-である請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが：

(式中、
n、n2、n3、n4及びn5は0に等しく；
n1は1に等しい整数である)
である請求項3に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが：

(式中、
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y¹が、-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X₁が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX₁が、[C]₄を介してフェニル環に結合し、
R⁴がCH₃でありかつ(OR⁴)基が、[C]₃を介してフェニル環に結合している)
である請求項3に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、2〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R¹¹はH、CH₃又はニトロオキシ基であり、
R^11aはCH₃又はニトロオキシ基である)
である請求項3に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Zが-C(O)O-である請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀アルキレンである請求項7に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである請求項8に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが：

(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項7に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y¹がCH₂である請求項10に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R¹¹はH、CH₃又はニトロオキシ基であり、
R^11aはCH₃又はニトロオキシ基である)
である請求項7に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R¹¹はHである)であり、
-ONO₂基が-(CH₂)_n12-基に結合している
請求項12に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され、
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるとき、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'が存在しない)である請求項7に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Zが

である請求項2に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀アルキレンである請求項15に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである請求項16に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが：

(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項15に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y¹がCH₂である請求項18に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Z及びZ₁が-C(O)-である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀アルキレンである請求項20に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである請求項21に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが：

(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項20に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y¹がCH₂である請求項23に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y¹が、-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X₁が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX₁が、[C]₄を介してフェニル環に結合し、
R⁴がCH₃でありかつ(OR⁴)基が、[C]₃を介してフェニル環に結合している請求項23に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R¹¹はH、CH₃又はニトロオキシ基であり、
R^11aはCH₃又はニトロオキシ基である)
である請求項20に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R¹¹はHである)であり、
-ONO₂基が-(CH₂)_n12-基に結合している
請求項26に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され、
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるとき、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'が存在しない)である請求項20に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X₁が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R⁵、R^5'及びR^6'がHであり、
R⁶がNHCOCH₃であるが、
但し、-ONO₂基が-(CH₂)_n1-基に結合している請求項28に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
sが1であり、ZがHでありかつZ₁が-C(O)-である請求項1に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂又はT (ここで、Tは、-OC(O)(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂、-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である)からなる群より選択される1又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₂₀アルキレンである請求項30に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが、直鎖状又は分枝鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである請求項31に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが：

(式中、
nは0〜20の整数であり；
n1は1〜20の整数であり；
n2、n3、n4及びn5は互いに等しいか又は異なって、0又は1に等しい整数であり；
R³及びR⁴は、H又はCH₃から独立して選択され；
Y¹は、-CH₂-又は-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0〜20の整数である)であり；
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)である)
である請求項30に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n2、n3、n4、n5が0に等しく、
n1が1であり、
nが0〜10の整数であり、
Y¹がCH₂である請求項33に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n、n2、n5が1であり、
n3及びn4が0に等しく、
n1が1〜10の整数であり、
Y¹が、-(CH₂)_na-CH=CH- (式中、naは0である)であり、
X₁が、-WC(O)- (式中、Wは酸素である)でありかつX₁が、[C]₄を介してフェニル環に結合し、
R⁴がCH₃でありかつ(OR⁴)基が、[C]₃を介してフェニル環に結合している請求項33に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a、n10及びn12は、0〜20から独立して選択される整数であり、
n11は0〜6の整数であり、
R¹¹はH、CH₃又はニトロオキシ基であり、
R^11aはCH₃又はニトロオキシ基である)
である請求項30に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
X₂はO又はSであり、
n10a及びn11は0であり、
n12は1であり、
R¹¹はHである)であり、
-ONO₂基が-(CH₂)_n12-基に結合している
請求項36に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
Yが

(式中、
n1は1〜20の整数であり、
X₁は、-WC(O)-又は-C(O)W- (式中、Wは酸素、硫黄又はNHである)であり、
n6は1〜20の整数であり、
n7は0〜20の整数であり、
R⁵、R^5'、R⁶及びR^6'は、H、CH₃、OH、NH₂、NHCOCH₃、COOH、CH₂SH及びC(CH₃)₂SHからなる群より独立して選択され、
C^A炭素とC^B炭素との間の結合が二重結合であるとき、R⁵及びR⁶又はR^6'及びR^5'が存在しない)である請求項30に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
n1が1〜10の整数であり、
n6及びn7が1であり、
X₁が、-WC(O)- (式中、Wは硫黄である)であり、
R⁵、R^5'及びR^6'がHであり、
R⁶がNHCOCH₃であるが、
但し、-ONO₂基が-(CH₂)_n1-基に結合している請求項38に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
化合物が

である請求項3又は4に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
化合物が

である請求項20又は24に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
化合物が

である請求項30又は34に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエートマレエート塩である請求項1又は4に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
4-(ニトロオキシメチル)安息香酸 (S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノエートである請求項1又は24に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
(S)-1-[(1,1-ジメチルエチル)[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-[[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ]-2-プロパノールである請求項1又は34に記載の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
医薬として用いるための請求項1〜45のいずれか1つに記載の式(I)の化合物ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩。
請求項1〜45のいずれか1つに記載の式(I)の化合物及び／又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩の、高血圧、心臓血管疾患及び血管疾患の治療又は予防に用い得る薬剤を製造するための使用。
請求項1〜45のいずれか1つに記載の式(I)の化合物及び／又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩の、緑内障及び高眼圧の治療に用い得る薬剤を製造するための使用。
請求項1〜45のいずれか1つに記載の式(I)の化合物及び／又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。