ES2320002T3

ES2320002T3 - Nitroxiderivados de farmacos antihipertensores.

Info

Publication number: ES2320002T3
Application number: ES04803433T
Authority: ES
Inventors: Piero Del Soldato; Francesca Benedini; Ennio Ongini
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 2003-12-02
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2009-05-18
Anticipated expiration: 2024-12-01
Also published as: AR047264A1; ATE423107T1; MA28224A1; CN1906182A; IL176061A0; EP1748994B1; DE602004019579D1; KR20060120164A; ZA200604463B; EP1748994A1; WO2005054218A1; EA200600891A1; ECSP066590A; US20070060586A1; NO20062527L; AP2006003622A0; AU2004295105A1; CA2548127A1; BRPI0417182A; TNSN06151A1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) A-(Y-ONO2)s y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que s es un número entero igual a 1 ó 2; A se selecciona de los siguientes restos de bloqueantes beta-adrenérgicos de fórmula (II):** ver fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo constituido por:** ver fórmula** R2 se selecciona del grupo constituido por: -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o ** ver fórmula** cuando el radical R 1 se ha elegido de las fórmulas (IIo), (IIp), (IIt), (IIu), (IIv), (IIy) o (IIz), R2 es -CH(CH3)2; cuando el radical R 1 se ha elegido de las fórmulas (IIq), (IIs) o (IIw), R 2 es -C(CH 3) 3; cuando el radical R1 es (IIr), R2 es (IIIc); Z es H o es un grupo que puede unirse a Y seleccionado del grupo constituido por: -C(O)-, -C(O)O- o ** ver fórmula** en la que R'' y R'''' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C 1-C 4 lineal o ramificado; Z 1 es H o un grupo -C(O)que puede unirse a Y; con la condición de que cuando s de fórmula (I) es 1, Z o Z1 es H; Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado: a) - alquileno C1-C20 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO 2 o T, en el que T es -OC (O)(alquilo C 1-C 10)-ONO 2, -O(alquilo C 1-C 10)-ONO 2; b)- cicloalquileno con de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo cicloalquileno, estando el anillo opcionalmente sustituido con cadenas laterales T 1, en las que T 1 es alquilo lineal o ramificado con desde 1 hasta 10 átomos c) ** ver fórmula** en la que: n es un número entero desde 0 hasta 20, y n1 es un número entero desde 1 hasta 20; n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente de H o CH 3; Y 1 es -CH2- o -(CH2)na-CH=CH- en el que na es un número entero desde 0 hasta 20; X1 es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH; con la condición de que: - cuando s de fórmula (I) es 1, Z es -(CO)- y en la fórmula (IV) del radical bivalente Y n2, n3, n4, n5 son iguales a 0 entonces n es 0 y n1 es 1; - cuando s de fórmula (I) es 1, Z es -(CO)- y en la fórmula (IV) del radical bivalente Y n2, n3, n5 son iguales a 0, n4 es 1 entonces n y n1 son diferentes de 1; d) ** ver fórmula** en la que: n1 es un número entero desde 1 hasta 20; X1 es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH; n6 es un número entero desde 1 hasta 20, n7 es un número entero desde 0 hasta 20, R5 y R5'' R6 y R6'' se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH y C(CH3) 2SH; cuando el enlace entre los carbonos CA y CB es un doble enlace R5 y R6 o R6''y R5'' están ausentes; con la condición de que cuando Y se selecciona de los radicales bivalentes mencionados en c)-d), el grupo -ONO2 está unido a un grupo -(CH2)n1-; con la condición de que cuando s de fórmula (I) es 1 y Z es -(CO)- entonces el radical bivalente Y no tiene los significados en a), b) y d); e) **ver fórmula** en las que X2 es O o S, n10a, n10 y n12 son números enteros independientemente seleccionados desde 0 hasta 20, n11 es un número entero desde 0 hasta 6, R 11 es H, CH3 o grupo nitroxilo; con la condición de que cuando en la fórmula (I) s es 1, en la fórmula (II) Z es -(CO)-, en la fórmula (VI) del radical bivalente Y n10a, n10, n12 son iguales a 1 entonces X no puede ser un átomo de oxígeno; f)** ver fórmula** en la que: n8 es un número entero desde 0 hasta 10; n9 es un número entero desde 1 hasta 10; R 9 , R 10 , R 8 , R 7 son iguales o diferentes, y son H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; en la que el grupo -ONO2 está unido a ** ver fórmula** en la que n9 es tal como se definió anteriormente; ** ver fórmula** Y 2 es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona del grupo constituido por: ** ver fórmula**

Description

Nitroxiderivados de fármacos antihipertensores.

La presente invención se refiere a derivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos. Más particularmente, la presente invención se refiere a nitroxiderivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el tratamiento de hipertensión, enfermedades cardiovasculares, glaucoma, migraña, cefalea, enfermedades vasculares y presión intraocular elevada.

Se usan ampliamente bloqueantes \beta-adrenérgicos (\beta-bloqueantes) en el tratamiento de hipertensión y enfermedades cardiovasculares incluyendo angina de pecho, arritmias, infarto agudo de miocardio, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia cardiaca congestiva. Funcionan bloqueando los efectos de catecolaminas en sitios de receptor en el corazón, pero se diferencian algo en su capacidad para bloquear receptores en los vasos sanguíneos y los pulmones. Los \beta-bloqueantes selectivos tienen sus principales acciones sobre el corazón, algunos otros son estimulantes débiles del \beta-preceptor mientras que todavía bloquean las acciones principales de las catecolaminas, algunos bloquean tanto los receptores \beta_{1} como \beta_{2} en el corazón y aquéllos en los vasos sanguíneos y no tienen ninguna actividad estimulante y algunos bloquean otros receptores de catecolamina que pueden conducir a efectos vasculares adicionales sobre los vasos sanguíneos.

Varios efectos secundarios están asociados con esta clase de fármacos tales como fatiga muscular, alteraciones del sueño, reducción de la frecuencia cardiaca, hipotensión, frío en las extremidades, broncoespasmo en pacientes asmáticos, hipoglucemia, aumento de lípidos en plasma. Además, debe evitarse la retirada abrupta tras un tratamiento a largo plazo con beta-bloqueantes, porque se desarrolla una sensibilidad aumentada al sistema \beta-adrenérgico.

La patente estadounidense número 6.242.432 da a conocer derivados de fórmula A-(X_{1}-NO_{2})_{to} que tienen actividad antitrombótica, en la que A es el resto de un bloqueante \beta-adrenérgico, X_{1} es un puente de conexión bivalente y t_{o} es 1 ó 2. La invención se limita a significados particulares del puente de conexión bivalente X_{1}.

La patente estadounidense número 5.502.237 y la patente estadounidense número 5.639.904 dan a conocer derivados de fórmula R_{1}-Ar-O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NH-CH(CH_{3})_{2} usados para el tratamiento de afecciones cardiovascular, en la que R_{1} es una cadena que tiene al menos un grupo nitroxilo como sustituyente.

La patente estadounidense número 4.801.596 da a conocer derivados de aminopropanol de fórmula

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que pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiacas y circulatorias, en la que R_{3} es un alquilo o un radical nitroxialquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono.

Un objeto de la presente invención era proporcionar nuevos nitroxiderivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos que tienen un perfil farmacológico global significativamente mejorado en comparación con \beta-bloqueantes nativos que no sólo pueden eliminar o al menos reducir los efectos secundarios asociados con sus compuestos originales, sino que también tienen una tolerancia y actividad farmacológica mejoradas.

Se ha encontrado de manera sorprendente que los nitroxiderivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos de la presente invención tienen una mejor actividad farmacológica y propiedades de protección de órganos, efectos potenciados como antiinflamatorios y sobre las funciones renales. Además, son eficaces en otras patologías incluyendo aterosclerosis, diabetes, enfermedades vasculares periféricas (EVP) y presión intraocular elevada.

En particular, se ha reconocido que los nitroxiderivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos de la presente invención, a diferencia de los compuestos anteriormente mencionados de la técnica anterior, muestran una actividad mejorada sobre el sistema cardiovascular y una tolerancia potenciada y pueden emplearse para tratar o prevenir hipertensión, enfermedades cardiovasculares, glaucoma, migraña, cefalea, enfermedades vasculares y presión intraocular elevada.

Son objeto de la presente invención nitroxiderivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula general (I):

A-(Y-ONO_{2})_{s}

y enantiómeros y diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que s es un número entero igual a 1 ó 2, preferiblemente s es 2;

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A se selecciona de los siguientes restos de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II):

2

en la que

R_{1} se selecciona del grupo constituido por:

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3

\newpage

R_{2} se selecciona del grupo constituido por: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o

4

cuando el radical R_{1} se ha elegido de las fórmulas (IIo), (IIp), (IIt), (IIu), (IIv), (IIy) o (IIz), R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};

cuando el radical R_{1} se ha elegido de las fórmulas (IIq), (IIs) o (IIw), R_{2} es -C(CH_{3})_{3};

cuando el radical R_{1} es (IIr), R_{2} es (IIIc);

Z es H o es un grupo que puede unirse a Y seleccionado del grupo constituido por:

-C(O)-, -C(O)O- o

5

en la que R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;

Z_{1} es H o un grupo -C(O)- que puede unirse a Y;

con la condición de que cuando s de fórmula (I) es 1, Z o Z_{1} es H;

cuando s es 2, Z y Z_{1} son preferiblemente -C(O)-;

Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:

a)

-: \vtcortauna alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO_{2} o T, en el que T es -OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2};

b)

-: \vtcortauna cicloalquileno con de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo cicloalquileno, estando el anillo opcionalmente sustituido con cadenas laterales T_{1}, en las que T_{1} es alquilo lineal o ramificado con desde 1 hasta 10 átomos de carbono, T_{1} es preferiblemente CH_{3};

c)

6

\quad: en la que:

\quad: n es un número entero desde 0 hasta 20, preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 10, más preferiblemente n es 0,

\quad: y n1 es un número entero desde 1 hasta 20, preferiblemente desde 1 hasta 10;

\quad: n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;

\quad: R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

\quad: Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es un número entero desde 0 hasta 20, preferiblemente na es igual a 0;

\quad: X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno;

\quad: con la condición de que:

-: \vtcortauna cuando s de fórmula (I) es 1, Z es -(CO)- y en la fórmula (IV) del radical bivalente Y n2, n3, n4, n5 son iguales a 0 entonces n es 0 y n1 es 1;

-: \vtcortauna cuando s de fórmula (I) es 1, Z es -(CO)- y en la fórmula (IV) del radical bivalente Y n2, n3, n5 son iguales a 0, n4 es 1 entonces n y n1 son diferentes de 1;

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d)

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7

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\quad: en la que:

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 20, preferiblemente desde 1 hasta 10;

\quad: X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es azufre;

\quad: n6 es un número entero desde 1 hasta 20,

\quad: n7 es un número entero desde 0 hasta 20,

\quad: R^{5} y R^{5'} R^{6} y R^{6'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH; cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;

\quad: con la condición de que cuando Y se selecciona de los radicales bivalentes mencionados en c)-d), el grupo -ONO_{2} está unido a un grupo -(CH_{2})_{n1}-;

\quad: con la condición de que cuando s de fórmula (I) es 1 y Z es -(CO)-entonces el radical bivalente Y no tiene los significados en a), b) y d);

\newpage

e)

8

\quad: en las que X_{2} es O o S,

\quad: n10a, n10 y n12 son números enteros independientemente seleccionados desde 0 hasta 20,

\quad: n10a se selecciona preferiblemente desde 0 hasta 10,

\quad: n10 y n12 se seleccionan preferiblemente desde 1 hasta 10, y

\quad: n11 es un número entero desde 0 hasta 6, preferiblemente desde 0 hasta 4,

\quad: R^{11} es H, CH_{3} o grupo nitroxilo, preferiblemente R^{11} es H,

\quad: R^{11a} es CH_{3} o grupo nitroxilo;

\quad: con la condición de que cuando en la fórmula (I) s es 1, en la fórmula (II) Z es -(CO)-, en la fórmula (VI) del radical bivalente Y n10a, n10, n12 son iguales a 1 entonces X no puede ser un átomo de oxígeno;

f)

9

\quad: en la que

\quad: n8 es un número entero desde 0 hasta 10;

\quad: n9 es un número entero desde 1 hasta 10;

\quad: R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son H;

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a

10

\quad: en la que n9 es tal como se definió anteriormente;

\quad: Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomo(s) seleccionado(s) de nitrógeno, oxígeno, azufre,

\quad: y se selecciona del grupo constituido por

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11

12

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Una realización de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en la que s es 2, A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II) tal como se definió anteriormente:

Z es un grupo que puede unirse a Y seleccionado del grupo constituido por:

-C(O)-, -C(O)O- o

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Z_{1} es -C(O)-;

preferiblemente Z y Z_{1} son -C(O)-;

Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:

a)

-: \vtcortauna alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO_{2} o T, en el que T es -OC(O)(alquilo C_{2}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2};

\newpage

b)

c)

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14

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\quad: en la que:

\quad: n es un número entero desde 0 hasta 20, preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 10, más preferiblemente n es 0, y n1 es un número entero desde 1 hasta 20, preferiblemente desde 1 hasta 10;

\quad: R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

d)

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15

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\quad: en la que:

\quad: X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es azufre;

\quad: n6 es un número entero desde 1 hasta 20, preferiblemente n6 es 1,

\quad: n7 es un número entero desde 0 hasta 20, preferiblemente n7 es 1,

\newpage

e)

16

\quad: en las que

\quad: X_{2} es O o S,

\quad: n10a se selecciona preferiblemente desde 0 hasta 10,

\quad: n10 y n12 se seleccionan preferiblemente desde 1 hasta 10, y

\quad: R^{11} es H, CH_{3} o grupo nitroxilo, preferiblemente R^{11} es H,

\quad: R^{11a} es CH_{3} o grupo nitroxilo;

f)

17

\quad: en la que

\quad: n8 es un número entero desde 0 hasta 10;

\quad: n9 es un número entero desde 1 hasta 10;

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a

18

\quad: en la que n9 es tal como se definió anteriormente;

\quad: y se selecciona del grupo constituido por

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19

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Otra realización comprende compuestos de fórmula (I) en la que

s es 1,

A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II) tal como se definió anteriormente:

Z es H,

Z_{1} es -C(O)-;

Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:

a)

-: \vtcortauna alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente C_{1}-C_{10}, más preferiblemente C_{3}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO_{2} o T, en el que T es -OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2};

b)

\newpage

c)

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20

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\quad: en la que:

\quad: R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

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d)

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21

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\quad: en la que:

\quad: n6 es un número entero desde 1 hasta 20,

\quad: n7 es un número entero desde 0 hasta 20,

\quad: con la condición de que cuando Y se selecciona de los radicales bivalentes mencionados en c)-d), el grupo -CNO_{2} está unido a un grupo -(CH_{2})_{n1}-;

\newpage

e)

22

\quad: en las que X_{2} es O o S,

\quad: n10a se selecciona preferiblemente desde 0 hasta 10,

\quad: n10 y n12 se seleccionan preferiblemente desde 1 hasta 10, y

\quad: R^{11} es H, CH_{3} o grupo nitroxilo, preferiblemente R^{11} es H,

\quad: R^{11a} es CH_{3} o grupo nitroxilo;

f)

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23

\quad: en la que

\quad: n8 es un número entero desde 0 hasta 10;

\quad: n9 es un número entero desde 1 hasta 10;

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a

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24

\quad: en la que n9 es tal como se definió anteriormente;

\newpage

\quad: y se selecciona del grupo constituido por

25

Otra realización comprende compuestos de fórmula (I) en la que

s es 1,

Z_{1} es H,

Z es un grupo que puede unirse a Y seleccionado del grupo constituido por: -C(O)-, -C(O)O- o

26

en la que R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; preferiblemente Z es -C(O)-; Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:

c)

27

\quad: en la que:

\quad: R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

\quad: X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno; con la condición de que cuando Z es -C(O)-:

-: \vtcortauna en el radical bivalente Y de fórmula (IV) n2, n3, n4, n5 son iguales a 0 entonces n es 0 y n1 es 1;

-: \vtcortauna en el radical bivalente Y de fórmula (IV) n2, n3, n5 son iguales a 0, n4 es 1 entonces n y n1 son diferentes de 1;

e)

28

\quad: en las que X_{2} es O o S,

\quad: n10a se selecciona preferiblemente desde 0 hasta 10,

\quad: n10 y n12 se seleccionan preferiblemente desde 1 hasta 10, y

\quad: R^{11} es H, CH_{3} o grupo nitroxilo, preferiblemente R^{11} es H,

\quad: R^{11a} es CH_{3} o grupo nitroxilo;

\quad: con la condición de que cuando Z es -C(O)- y en la fórmula (VI) del radical bivalente Y n10a, n10, n12 son iguales a 1 entonces X no puede ser un átomo de oxígeno;

f)

29

\quad: en la que

\quad: n8 es un número entero desde 0 hasta 10;

\quad: n9 es un número entero desde 1 hasta 10;

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a

30

\quad: en la que n9 es tal como se definió anteriormente;

\quad: y se selecciona del grupo constituido por

31

Son compuestos preferidos aquéllos de fórmula (I) en la que

s es 1

A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II) tal como se definió anteriormente,

Z es H y Z_{1} es -C(O)-,

y el radical bivalente Y tiene el siguiente significado:

a) alquileno C_{1}-C_{10} lineal, preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6};

c)

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32

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\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};

\quad: n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

\quad: n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo fenilo a través del [C]_{2} o el [C]_{3} o el [C]_{4}; o

\quad: n, n2, n5 son 1,

\quad: n3 y n4 son iguales a 0, y

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

\quad: Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es 0,

\quad: X_{1} es WC(O)- en el que W es oxígeno y el grupo WC(O) está unido al anillo fenilo a través del [C]_{4},

\quad: R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo fenilo a través del [C]_{3};

d)

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33

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\quad: en la que

\quad: el -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-;

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 10, n6 y n7 son 1, X_{1} es WC(O)- en el que W es azufre,

\quad: R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,

\quad: R^{6} es NHCOCH_{3}.

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Otro grupo de compuestos preferidos son aquéllos de fórmula (I) en la que s es 1,

Z_{1} es H y Z es -C(O)-, y

el radical bivalente Y tiene el siguiente significado:

\newpage

c)

34

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};

\quad: n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

\quad: n, n2, n5 son 1,

\quad: n3 y n4 son iguales a 0, y

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

\quad: Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es 0,

\quad: X_{1} es -WC(O)- en el que W es oxígeno y el grupo WC(O) está unido al anillo fenilo a través del [C]_{4},

d)

35

\quad: en la que

\quad: X_{2} es O o S, y n10a y n11 son 0, n12 es 1 y R^{11} es H y el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n12}.

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Otro grupo de compuestos preferidos son aquéllos de fórmula (I) en la que s es 2,

Z_{1} y Z son -C(O)-, y

el radical bivalente Y tiene el siguiente significado:

a) alquileno C_{1}-C_{10} lineal, preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6};

c)

36

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};

\quad: n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

\quad: n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo fenilo a través del [C]_{2} o el [C]_{3} o el [C]_{4};

\quad: o n, n2, n5 son 1,

\quad: n3 y n4 son iguales a 0, y

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

\quad: Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es 0,

d)

37

\quad: en el que

\quad: el -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-;

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

\quad: n6 y n7 son 1,

\quad: X_{1} es -WC(O)- en el que W es azufre,

\quad: R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es NHCOCH_{3}.

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Son compuestos preferidos de fórmula (I) según la presente invención los siguientes:

38

380

Los ejemplos de "alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado" incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno y similares.

Tal como se indicó anteriormente, la invención incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y estereoisómeros de los mismos.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas con bases inorgánicas, tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio y aluminio, o bien con bases orgánicas, tales como lisina, arginina, trietilamina, dibencilamina, piperidina y otras aminas orgánicas aceptables.

Los compuestos según la presente invención, cuando contienen en la molécula un átomo de nitrógeno salificable, pueden transformarse en las sales correspondientes mediante reacción en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano con los ácidos orgánicos o inorgánicos correspondientes.

Los ejemplos de ácidos orgánicos aceptables farmacéuticos son: ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos aceptables farmacéuticos son: ácidos nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren sales con ácido nítrico.

Los compuestos de la invención que tienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros, racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto de la invención están también todos los posibles isómeros, estereoisómeros y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier sistema de administración disponible y eficaz incluyendo pero sin limitarse a, por vía oral, por vía bucal, por vía parenteral, mediante pulverizador de inhalación, mediante aplicación tópica, mediante inyección, por vía transdérmica o por vía rectal (por ejemplo, mediante el uso de supositorios) en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.

La vía parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o una técnica de infusión.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir por ejemplo cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, gránulos y gel. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos activos pueden mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tal forma de dosificación puede comprender también, como práctica normal, una sustancia adicional diferente de un diluyente inerte, por ejemplo, un agente lubricante tal como estearato de magnesio.

Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, según la técnica conocida usando agentes de suspensión, agentes humectantes y/o agentes de dispersión adecuados.

La composición de esta invención puede incluir además excipientes convencionales, es decir, sustancias orgánicas o inorgánicas aceptables farmacéuticas que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos.

Las dosis de nitroxiderivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos puede determinarse mediante una técnica clínica convencional y están en los mismos intervalos o inferiores que los descritos para compuestos disponibles comercialmente tal como se notifica en: Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58ª Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman y Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, 20ª Ed.

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Parte experimental: procedimiento de síntesis

Los compuestos de la invención pueden sintetizarse tal como se muestra en los esquemas 1 a 6. Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en los esquemas 1-3 como compuestos de fórmula D, en la que s es 1, Y es tal como se definió anteriormente y A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), en la que Z es -C(O)- y Z_{1} es H, los enantiómeros, diastereoisómero y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden prepararse tal como se esboza en los esquemas 1-3.

Esquema 1

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Los compuestos de fórmula (i) en la que R_{1}, R_{2}, Z e Y son tal como se definieron anteriormente, P_{1} es un grupo protector de amina tal como éster terc-butiloxicarbonílico (t-Boc) y X_{3} es un átomo de halógeno preferiblemente Cl, Br y I, se convierten en compuestos de fórmula (L) en la que R_{1}, R_{2}, P_{1}, Z e Y son tal como se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (L) se convierten en los compuestos de fórmula (D) desprotegiendo el grupo amina (se usa un ácido fuerte, tal como HCl en dioxano o ácido trifluoroacético, para eliminar un carbamato de t-butilo). Otros procedimientos preferidos para eliminar los grupos protectores de amina son los descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980. Los compuestos de fórmula (H) en la que R_{1}, R_{2}, Z, P_{1} e Y son tal como se definieron anteriormente, se convierten en los ésteres de fórmula (i) en la que R_{1}, R_{2}, Y, Z, X_{3} y P_{1} son tal como se definieron anteriormente, mediante reacción con un ácido apropiado (Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en la que Y y X_{3} son tal como se definieron anteriormente. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura desde 0ºC hasta 50ºC en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida DCC o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC HCl) con un catalizador, tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP).

Los compuestos de fórmula (H) en la que R_{1}, R_{2} y P_{1} son tal como se definieron anteriormente, pueden obtenerse desprotegiendo el grupo hidroxílico de los compuestos de fórmula (G) en la que R_{1}, R_{2} son tal como se definieron anteriormente y P es un grupo protector hidroxílico tal como silil éteres, tal como trimetilsililo o terc-butil-dimetilsililo y los descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980. El ión fluoruro es el procedimiento preferido para eliminar el grupo protector de silil éter.

Los compuestos de fórmula (G) en la que R_{1}, R_{2}, P y P_{1} son tal como se definieron anteriormente, pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (F) en la que R_{1}, R_{2} y P son tal como se definieron anteriormente con un grupo protector de amina adecuado (P_{1}) tal como se describió anteriormente. El grupo alcohol de los compuestos de fórmula (A) en la que R_{1}, R_{2} son tal como se definieron anteriormente, se protege para proporcionar los compuestos de fórmula (F) en la que R_{1}, R_{2} son tal como se definieron anteriormente. Los grupos protectores preferidos para el resto alcohol son silil éteres, tales como trimetilsililo o terc-butil-dimetilsililo.

Los compuestos (A) en los que R_{1}, R_{2} son tal como se definieron anteriormente están disponibles comercialmente, los ácidos de fórmula X_{3}-Y-COOH en la que X_{3} es tal como se definió anteriormente, están disponibles comercialmente.

Esquema 2

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Los compuestos de fórmula (B) en la que R_{1}, R_{2}, Z, Y son tal como se definieron anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno, tal como Cl, Br y I, se convierten en compuestos de fórmula (D) en la que R_{1}, R_{2}, Z e Y son tal como se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.

Los compuestos de fórmula (B) en la que R_{1}, R_{2}, Z, Y y X_{3} son tal como se definieron anteriormente pueden obtenerse mediante reacción de compuestos de fórmula (A) con un cloruro de ácido (Q) apropiado de fórmula X_{3}-Y-C(O)Cl, en la que X_{3} se elige entre cloro, bromo, e Y es tal como se definió anteriormente. La reacción de formación del éster se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo en presencia de una base como trietilamina, piridina a una temperatura desde temperatura ambiente y 50ºC. La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 24 horas.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (B) pueden obtenerse mediante reacción de un compuesto de fórmula (A) con un ácido (Q1) de fórmula X_{3}-Y-C(O)OH en presencia de un agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) y un catalizador, tal como N, N-dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura desde 0ºC y 50ºC. La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 36 horas.

Los compuestos de fórmula (Q1), en la que X_{3} es un átomo de halógeno, están disponibles comercialmente o pueden obtenerse a partir del ácido hidroxílico disponible comercialmente correspondiente mediante reacciones bien conocidas, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en disolventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc.

Los compuestos (A) en los que R_{1}, R_{2} son tal como se definieron anteriormente están disponibles comercialmente.

Esquema 3

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Como alternativa, los compuestos de fórmula (D) pueden obtenerse tal como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula A se convierten en el éster (D) mediante reacción del grupo alcohol con un nitroxiderivado, que contiene un grupo acilante activado, de fórmula Cl(O)C-Y-ONO_{2}. Los compuestos de nitroxilo pueden obtenerse a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-OH mediante reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un intervalo de temperatura desde -50ºC hasta 0ºC o a partir de los derivados de halógeno correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-Hal mediante reacción con nitrato de plata en presencia de un disolvente inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura de ebullición y la temperatura ambiente. La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 3 días.

Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el esquema 4 como compuestos de fórmula (D1), en la que s es 1, Y es tal como se definió anteriormente y A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), en la que Z es -C(O)O- y Z_{1} es H, los enantiómeros, diastereoisómero y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse tal como se esboza en el esquema 4.

Esquema 4

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Los compuestos de fórmula (B1) en la que R_{1}, R_{2}, Y son tal como se definieron anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno, tal como Cl, Br y I, se convierten en compuestos de fórmula (D1) en la que R_{1}, R_{2} e Y son tal como se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.

Los compuestos de fórmula (A) en la que R_{1} y R_{2} son tal como se definieron anteriormente se convierten en los compuestos (B1) mediante reacción con un compuesto (Q2) apropiado que tiene la fórmula X_{3}-Y-OC(O)Cl en la que X_{3} es Cl, Br o I, e Y es tal como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base en un disolvente no polar o polar aprótico tal como THF o CH_{2}Cl_{2} a intervalos de temperatura entre 0ºC-65ºC o en un sistema de doble fase de H_{2}O/Et_{2}O a temperaturas que oscilan entre 20ºC-40ºC. Los compuestos de fórmula (Q2) están disponibles comercialmente o pueden obtenerse a partir de los alcoholes correspondientes mediante reacción con trifosgeno en presencia de una base orgánica.

Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el esquema 5 como compuestos de fórmula (D), en la que s es 1, Y es tal como se definió anteriormente y A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), en la que Z es

43

en la que R' y R'' son tal como se definieron anteriormente y Z_{1} es H, los enantiómeros, diastereoisómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse tal como se esboza en el esquema 5:

Esquema 5

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Los compuestos de fórmula (i) en la que R_{1}, R_{2}, Z e Y son tal como se definieron anteriormente, P_{1} es un grupo protector de amina tal como éster terc-butiloxicarbonílico (t-Boc) y X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, se convierten en compuestos de fórmula (L) en la que R_{1}, R_{2}, P_{1}, Z e Y son tal como se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula (L) se convierten en los compuestos de fórmula (D) desprotegiendo el grupo amina (se usa un ácido fuerte, tal como HCl en dioxano o ácido trifluoroacético, para eliminar un carbamato de t-butilo). Otros procedimientos preferidos para eliminar los grupos protectores de amino son los descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980. Los compuestos de fórmula (i) en la que R_{1}, R_{2}, Y, X_{3}, Z y P_{1} son tal como se definieron anteriormente, pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (M) en la que R_{1}, R_{2}, P1, R', R'' y X_{3} son tal como se definieron anteriormente, con un ácido (Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en la que X_{3} es un átomo de halógeno e Y es tal como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura desde 0ºC y 50ºC en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida DCC o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC HCl) con un catalizador, tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP).

La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 24 horas.

Los compuestos de fórmula (M) en la que R_{1}, R_{2}, P_{1}, R', R'' y X_{3} son tal como se definieron anteriormente, pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (H) con un compuesto de acilo (S) de fórmula X_{3}-C(R')(R'')-OC(O)X_{3} en la que X_{3} es un átomo de halógeno. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente polar como DMF, THF, acetonitrilo a una temperatura en el intervalo desde -5ºC hasta 60ºC o en un sistema de doble fase según procedimientos bien conocidos en la bibliografía.

El grupo amino de los compuestos (A) se protege para proporcionar los compuestos de fórmula (H) en la que P_{1} es un grupo protector de amina adecuado tal como éster terc-butiloxicarbonílico (t-Boc). Los compuestos (S) están disponibles comercialmente.

Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el esquema 6 como compuestos de fórmula (E), en la que s es 2, Y es tal como se definió anteriormente y A es un resto de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), en la que Z_{1} y Z son -C(O)-, los enantiómeros, diastereoisómero y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden sintetizarse tal como se muestra en el esquema 6.

Esquema 6

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Los compuestos de fórmula (C) en la que R_{1}, R_{2}, Z, Z_{1} e Y son tal como se definieron anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno, tal como Cl, Br y I, se convierten en compuestos de fórmula (E) en la que R_{1}, R_{2}, Z e Y son tal como se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.

Los compuestos de fórmula (C) en la que R_{1}, R_{2}, Z, Z_{1}, Y y X_{3} son tal como se definieron anteriormente pueden obtenerse mediante reacción de compuestos de fórmula (A) con un cloruro de ácido (Q) apropiado de fórmula X_{3}-Y-C(O) Cl, en la que X_{3} se elige entre cloro, bromo, e Y es tal como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo en presencia de una base como trietilamina, piridina a una temperatura desde temperatura ambiente y 50ºC. La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 24 horas. Como alternativa los compuestos de fórmula (C) pueden obtenerse mediante reacción de compuestos de fórmula (A) con un ácido (Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura desde 0ºC y 50ºC. La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 36 horas.

Los compuestos de fórmula (Q1), en la que X_{3} es un átomo de halógeno están disponibles comercialmente o pueden obtenerse a partir de los ácidos hidroxílicos disponibles comercialmente correspondientes mediante reacciones bien conocidas, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en disolventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc.

Los compuestos de fórmula (D) también pueden obtenerse tal como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula A se convierten en los compuestos (E) mediante reacción con un derivado de nitroxilo de fórmula Cl(O)C-Y-ONO_{2} que contiene un grupo acilante activado.

Los compuestos de nitroxilo pueden obtenerse a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-OH mediante reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un intervalo de temperatura desde -50ºC hasta 0ºC o a partir de los derivados de halógeno correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-Hal mediante reacción con nitrato de plata en presencia de un disolvente inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Se usa preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y se lleva a cabo la reacción, en oscuridad, a una temperatura desde la temperatura de ebullición y la temperatura ambiente. La reacción se completa en el plazo de un intervalo de tiempo desde 30 minutos hasta 3 días.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos no limitantes describen adicionalmente y permiten a los expertos habituales en la técnica realizar y usar la presente invención.

Ejemplo 1 Sal de maleato del (S)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico

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1a. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(cloro- metil)benzoico

A una disolución de timolol (3,5 g, 11 mmol) en cloroformo (200 ml) se le añadieron ácido 4-clorometilbenzoico (1,9 g, 11 mmol), EDAC (3,16 g, 16,5 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). Se agitó la reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se lavó la disolución con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con cloroformo/isopropanol 10/0,5 dando 3 g del compuesto del título como un polvo blanco.

1b. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(nitro- ximetil)benzoico

Se agitó una disolución del producto del ejemplo 1a (1 g, 2,1 mmol) y nitrato de plata (0,71 g, 4,21 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 60ºC, en oscuridad, durante 36 horas. Se eliminó el precipitado (sales de plata) mediante filtración y se evaporó el disolvente a vacío. Se trató el residuo con cloroformo y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con cloroformo/isopropanol 10/0,5 dando 0,6 g del compuesto del título como un polvo blando.

1c. Sal de maleato del (S)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico

A una disolución del producto del ejemplo 1b (0,6 g, 1,2 mmol) en acetona (100 ml) se le añadió ácido maleico (0,14 g, 1,2 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el precipitado, se lavó con acetona y se secó a vacío proporcionando 0,6 g del compuesto del título como un polvo blanco.

P.f. = 160ºC.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,99 (2H, d); 7,42 (2H, d); 5,93 (2H, s); 5,87 (1H, m); 5,46 (2H, s); 4,82 (1H, dd); 4,71 (1H, dd); 3,73 (4H, m); 3,44 (4H, m); 1,49 (9H, s).

Ejemplo 2 (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propa- noato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico

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2a. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-clorometil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propa- noato del ácido 4-(clorometil)benzoico

A una disolución de clorhidrato de timolol (8 g, 22,66 mmol) en cloroformo (130 ml) se le añadió gota a gota una mezcla de cloruro de 4-clorometilbenzoílo (4,28 g, 22,66 mmol) y trietilamina (6,2 ml, 44,66 mmol) en cloroformo (70 ml). Se agitó la reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se trató la disolución con agua y dietil éter, se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con cloroformo/isopropanol 10/0,3 dando 3 g del compuesto del título como un polvo.

2b. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico

Se agitó una disolución del producto del ejemplo 2a (1,5 g, 2,4 mmol) y nitrato de plata (1,23 g, 7,2 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a 60ºC, en oscuridad, durante 36 horas. Se eliminó el precipitado (sales de plata) mediante filtración y se concentró el filtrado. Se trató el residuo con cloroformo y agua y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con cloroformo/isopropanol 10/0,2 dando 0,95 g del producto del título como un polvo amarillo.

P.f. = 44-46ºC.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,95 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,38 (4H, s); 5,79 (1H, m); 5,75 (2H, s), 5,74 (2H, s); 4,50 (1H, dd); 4,30 (1H, dd); 3,95 (1H, dd); 3,85 (1H, dd); 3,59 (4H, m); 3,34 (4H, m); 1,60 (9H, s).

Ejemplo 3 (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanol

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3a. (S)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propan-1-terc-butildimetilsilil éter

A una disolución de timolol (2 g, 6,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (1,15 g, 7,58 mmol) e imidazol (1 g, 15,8 mmol). Se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró la disolución a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con cloroformo/isopropanol 10/0,3 dando 1,5 g del compuesto del título.

3b. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-clorometil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propan-1-terc-butildimetilsilil éter

A una disolución del producto del ejemplo 3a (0,7 g, 1,62 mmol) en cloroformo (50 ml) se le añadieron cloruro de 4-clorometilbenzoílo (0,46 g, 2,44 mmol) y trietilamina (0,39 ml, 2,44 mmol). Se agitó la reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se trató la disolución con agua y dietil éter, se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3 dando el producto del título (0,7 g).

3c. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-clorometil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanol

A una disolución del producto del ejemplo 3b (0,6 g, 1,03 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) enfriada a 0ºC, se le añadió una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano 1 M (0,54 ml, 2,05 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la disolución a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1 dando 0,2 g del producto del título.

3d. (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanol

Se agitó una disolución del producto del ejemplo 3c (0,15 g, 0,32 mmol) y nitrato de plata (0,11 g, 0,64 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 65ºC, en oscuridad, durante 32 horas. Se eliminó el precipitado (sales de plata) mediante filtración y se concentró el filtrado. Se trató el residuo con cloruro de metileno y agua y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 45/65 proporcionando 0,65 g del compuesto del título como un polvo blanco.

P.f. = 50-54ºC.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,40 (4H, s); 5,44 (2H, s); 4,33-4,18 (3H, m), 3,79 (4H, dd); 3,64-3,50 (2H, m); 4,46 (4H, dd); 3,00 (1 H, s); 1,53 (9H, s).

Ejemplo 4 Mediciones de GMPc en la línea celular PC12 de rata

El GMPc contribuye a la función e interacción de varios tipos celulares vasculares y su disfunción está implicada en enfermedades cardiovasculares principales tales como hipertensión, complicaciones diabéticas, aterosclerosis e infarto tisular. Por tanto, se evaluó el grado de formación de GMPc provocado por los compuestos de las invenciones en la línea celular de feocromocitoma de rata (PC12).

Compuestos sometidos a prueba

1) Timolol (compuesto original)

2) (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-Morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propa-
noato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico (compuesto de ejemplo 1)

3) (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-Morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propa-
noato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico (compuesto de ejemplo 2)

4) (S)-1-[(1,1-Dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propa-
nol (compuesto de ejemplo 3)

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Procedimiento

Se mantuvieron las células a 37ºC en medio DMEM enriquecido con suero de caballo al 10% y suero bovino fetal al 5% bajo atmósfera de CO_{2} al 5%. En el momento de los experimentos, se lavaron las células con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) complementada con ácido ascórbico al 0,05% y se preincubaron en el mismo tampón durante 10 min. en un baño de agua en flotación. Tras la etapa de preincubación, se expusieron las células durante otros 45 min. a las condiciones control o bien a concentraciones crecientes de los compuestos de prueba que oscilaban entre 0,1 \muM y 25 \muM, en presencia del inhibidor de fosfodiesterasa, IBMX (100 \muM) y el activador independiente de NO de la guanilil ciclasa soluble, YC-1 (20 \muM). Se terminó la reacción mediante la eliminación del tampón de incubación y la adición consecutiva de 100 \mul de etanol absoluto. Entonces se evaporaron los extractos orgánicos hasta sequedad y se disolvieron los residuos en tampón acuoso para la determinación cuantitativa de los niveles de GMPc intracelulares usando el kit de inmunoensayo enzimático del GMPc.

Los resultados obtenidos notificados en la tabla 1 se expresan como CE_{50} (\muM) y eficacia Emáx (% de vehículo). Tal como se muestra en la tabla, los nitroderivados de timolol provocaron un aumento constante de la formación de GMPc intracelular en la línea celular PC12. A la inversa, este efecto no lo compartía el compuesto original.

TABLA 1 Efectos de nitroxiderivados de timolol y de timolol sobre la formación de GAMPc en células PC12

49

Claims

1. Un compuesto de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s} y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

s es un número entero igual a 1 ó 2;

A se selecciona de los siguientes restos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II):

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50

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R_{1} se selecciona del grupo constituido por:

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51

52

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53

cuando el radical R_{1} se ha elegido de las fórmulas (IIo), (IIp), (IIt), (IIu), (IIv), (IIy) o (IIz),

R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};

cuando el radical R_{1} es (IIr), R_{2} es (IIIc);

Z es H o es un grupo que puede unirse a Y seleccionado del grupo constituido por: -C(O)-, -C(O)O- o

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54

en la que R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; Z_{1} es H o un grupo -C(O)- que puede unirse a Y;

con la condición de que cuando s de fórmula (I) es 1, Z o Z_{1} es H;

Y es un radical bivalente que tiene el siguiente significado:

a)

-: \vtcortauna alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO_{2} o T, en el que T es -OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2};

b)

-: \vtcortauna cicloalquileno con de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo cicloalquileno, estando el anillo opcionalmente sustituido con cadenas laterales T_{1}, en las que T_{1} es alquilo lineal o ramificado con desde 1 hasta 10 átomos de carbono;

\newpage

c)

55

\quad: en la que:

\quad: n es un número entero desde 0 hasta 20, y n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

\quad: R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

\quad: Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es un número entero desde 0 hasta 20;

\quad: X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH;

\quad: con la condición de que:

d)

56

\quad: en la que:

\quad: n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

\quad: X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH;

\quad: n6 es un número entero desde 1 hasta 20,

\quad: n7 es un número entero desde 0 hasta 20,

\quad: R^{5} y R^{5'} R^{6} y R^{6'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH; cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;

\quad: con la condición de que cuando s de fórmula (I) es 1 y Z es -(CO)- entonces el radical bivalente Y no tiene los significados en a), b) y d);

\newpage

e)

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57

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en las que X_{2} es O o S,

\quad: n11 es un número entero desde 0 hasta 6,

\quad: R^{11} es H, CH_{3} o grupo nitroxilo;

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f)

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en la que:

\quad: n8 es un número entero desde 0 hasta 10;

\quad: n9 es un número entero desde 1 hasta 10;

\quad: R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;

\quad: en la que el grupo -ONO_{2} está unido a

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59

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\quad: en la que n9 es tal como se definió anteriormente;

\newpage

\quad: Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, y se selecciona del grupo constituido por:

60

61

2. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, en el que s es igual a 1 y Z_{1} es H.

3. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 2, en el que Z es -C(O)-.

4. Un compuesto y enantiómeros y diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 3, en el que

Y es

62

en la que

n, n2, n3, n4 y n5 son iguales a 0

n1 es un número entero igual a 1;

5. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 3, en el que

Y es

63

en la que

n, n2, n5 son 1,

n3 y n4 son iguales a 0,

n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es 0,

X_{1} es -WC(O)- en el que W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo fenilo a través del [C]_{4},

R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo fenilo a través del [C]_{3}.

6. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 3, en el que

Y es

64

en las que

X_{2} es O o S,

n10a, n10 y n12 son números enteros independientemente seleccionados desde 2 hasta 20;

n11 es un número entero desde 0 hasta 6;

R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitroxilo;

R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitroxilo.

7. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 2, en el que Z es -C(O)O-.

8. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 7, en el que

\newpage

Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, hidroxilo, -ONO_{2} o T, en el que T es -OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquilo C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.

9. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 8, en el que

Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.

10. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 7, en el que

Y es

65

en la que

n es un número entero desde 0 hasta 20,

n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es un número entero desde 0 hasta 20;

X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

11. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 10, en el que

n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

n1 es 1,

n es un número entero desde 0 hasta 10,

Y^{1} es CH_{2}.

12. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 7, en el que

Y es

66

en las que

X_{2} es O o S,

n10a, n10 y n12 son números enteros independientemente seleccionados desde 0 hasta 20;

n11 es un número entero desde 0 hasta 6;

R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitroxilo;

R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitroxilo.

13. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 12, en el que

Y es

67

en la que

X_{2} es O o S,

n10a y n11 son 0,

n12 es 1, y

R^{11} es H;

en la que el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(-CH_{2})_{n12}-.

14. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 7, en el que

Y es

68

en la que:

n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

n6 es un número entero desde 1 hasta 20,

n7 es un número entero desde 0 hasta 20,

R^{5} y R^{5'} R^{6} y R^{6'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH; cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.

15. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 2, en el que Z es

69

16. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 15, en el que

17. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 16, en el que Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.

18. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 15, en el que

Y es

70

en la que

n es un número entero desde 0 hasta 20,

n1 es un número entero desde 1 hasta 20,

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

19. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 18, en el que

n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

n1 es 1,

n es un número entero desde 0 hasta 10,

Y^{1} es CH_{2}.

20. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, en el que Z y Z_{1} son -C(O)-.

21. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 20, en el que

22. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 21, en el que Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.

23. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 20, en el que

Y es

71

en la que

n es un número entero desde 0 hasta 20,

n1 es un número entero desde 1 hasta 20,

n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

24. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 23, en el que

n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

n1 es 1,

n es un número entero desde 0 hasta 10,

Y^{1} es CH_{2}.

25. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 23, en el que

n, n2, n5 son 1,

n3 y n4 son iguales a 0,

n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es 0,

X_{1} es WC(O)- en el que W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo fenilo a través del [C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo fenilo a través del [C]_{3}.

26. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 20, en el que

\newpage

Y es

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72

\vskip1.000000\baselineskip

en las que

X_{2} es O o S,

n11 es un número entero desde 0 hasta 6;

R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitroxilo;

R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitroxilo.

27. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 26, en el que

Y es

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73

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X_{2} es O o S,

n10a y n11 son 0,

n12 es 1,

R^{11} es H;

en la que el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.

28. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 20, en el que

\newpage

Y es

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74

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

n6 es un número entero desde 1 hasta 20,

n7 es un número entero desde 0 hasta 20,

R^{5} y R^{5'} R^{6} y R^{6'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por:

H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;

cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.

29. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 28, en el que

n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

n6 y n7 son 1;

X_{1} es WC(O)- en el que W es azufre,

R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,

R^{6} es NHCOCH_{3},

con la condición de que el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.

30. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, en el que s es 1, Z es H y Z_{1} son -C(O)-.

31. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 30, en el que

32. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 31, en el que Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.

33. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 30, en el que

\newpage

Y es

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75

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

n es un número entero desde 0 hasta 20,

n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de H o CH_{3};

X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

34. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 33, en el que

n2, n3, n4, n5 son iguales a 0,

n1 es 1,

n es un número entero desde 0 hasta 10,

Y^{1} es CH_{2}.

35. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 33, en el que

n, n2, n5 son 1,

n3 y n4 son iguales a 0,

n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH- en el que na es 0,

X_{1} es WC(O)-, en el que W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo fenilo a través del [C]_{4},

36. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 30, en el que

\newpage

Y es

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76

\vskip1.000000\baselineskip

en las que

X_{2} es O o S,

n11 es un número entero desde 0 hasta 6;

R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitroxilo;

R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitroxilo.

37. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 36, en el que

Y es

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77

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

X_{2} es O o S,

n10a y n11 son 0,

n12 es 1,

R^{11} es H,

en la que el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.

38. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 30, en el que

\newpage

Y es

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78

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en la que:

n1 es un número entero desde 1 hasta 20;

X_{1} es WC(O)- o -C(O)W-, en los que W es oxígeno, azufre o NH.

n6 es un número entero desde 1 hasta 20,

n7 es un número entero desde 0 hasta 20,

R^{5} y R^{5'} R^{6} y R^{6'} se seleccionan independientemente del grupo constituido por: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;

39. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 38, en el que

n1 es un número entero desde 1 hasta 10,

n6 y n7 son 1;

X_{1} es -WC(O)- en el que W es azufre;

R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es NHCOCH_{3};

con la condición de que el grupo -ONO_{2} está unido al -(CH_{2})_{n1}-.

40. Compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la reivindicación 3 y la reivindicación 4, en los que los compuestos son:

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79

\newpage

41. Compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la reivindicación 20 y la reivindicación 24, en los que los compuestos son:

80

42. Compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la reivindicación 30 y la reivindicación 34, en los que los compuestos son:

81

43. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 y la reivindicación 4, que es sal de maleato del (S)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico.

44. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 y la reivindicación 24, que es (S)-1-[(1,1-dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanoato del ácido 4-(nitroximetil)benzoico.

45. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 y la reivindicación 34, que es (S)-1-[(1,1-dimetiletil)[(4-nitroximetil)benzoil]amino]-3-[[4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]-2-propanol.

46. Un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, para su uso como medicamento.

47. Uso de un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, para preparar un fármaco que puede emplearse en el tratamiento o la profilaxis de hipertensión, enfermedades vasculares y cardiovasculares.

48. Uso de un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, para preparar un fármaco que puede emplearse en el tratamiento de glaucoma y de presión intraocular elevada.

49. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.