JP2009500315A - フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体 - Google Patents

Abstract

改善された薬理活性および向上した認容性を有するフルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体が記載されている。これらは緑内障および高眼圧症の治療に使用できる。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規な、フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体、それらを含有する医薬組成物ならびに緑内障および高眼圧症を治療するための医薬としてのその使用に関する。

緑内障は視神経損傷であり、多くは眼圧上昇（ＩＯＰ）を伴い、これは進行性で不可逆的な視力喪失をもたらす。
米国においてはほぼ３百万の人々が、そして世界中では千４百万の人々が緑内障であり、世界中ではこれが盲の主要原因の第３位である。

緑内障は、眼内の液（房水）の生成および排出における不均衡により眼圧が病的レベルまで上昇するときに生じる。
眼内の房水の生成を抑制するか、または房水の排出を促進する薬剤、例えばβ遮断薬、α−アゴニスト、コリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、またはプロスタグランジンアナログなどを投与することにより、上昇したＩＯＰを少なくとも部分的に抑制できることが知られている。

緑内障を治療するために従来用いられている薬剤には多くの副作用が伴う。
局所β遮断薬は、重篤な肺の副作用、抑うつ、疲労、錯乱、インポテンス、脱毛、心不全および徐脈を示す。

局所α−アゴニストはかなり高い発生率でアレルギー反応と中毒反応を引き起こす。局所コリン作用薬（縮瞳薬）は視覚への副作用を引き起こす場合がある。
経口炭酸脱水酵素阻害剤に伴う副作用は、疲労、食欲不振、抑うつ、感覚異常および血清電解質異常を含む(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition, M. H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100)。

最後に、緑内障の治療に用いられる局所プロスタグランジンアナログ（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストおよびウノプロストン）は、眼の副作用、例えば虹彩色素沈着の増加、眼球刺激、結膜充血、虹彩炎、ブドウ膜炎および黄斑浮腫を引き起こす場合がある(Martindale, Thirty-third edition, p. 1445)。

米国特許第３，９２２，２９３号は、プロスタグランジンＦ類およびそれらの１５β異性体のＣ−９位におけるモノカルボン酸エステルならびにそれらの製造方法を記載している。米国特許第６，４１７，２２８号には、機能的ＰＧＦ_２α受容体アゴニスト活性を有する１３−アザプロスタグランジンならびに緑内障および高眼圧症の治療におけるそれらの使用が開示されている。

ＷＯ９０／０２５５３には、緑内障または高眼圧症の治療のための、オメガ鎖が環構造を含有するＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥおよびＰＧＦのプロスタグランジン誘導体の使用が開示されている。

ＷＯ００／５１９７８には、新規ニトロソ化および／またはニトロシル化プロスタグランジン（特にＰＧＥ_１の新規誘導体）、新規組成物および性機能不全治療のためのそれらの使用が記載されている。

米国特許第５，６２５，０８３号には、血管拡張薬、降圧薬 循環器薬または気管支拡張薬として使用できる、プロスタグランジンのジニトログリセロールエステルが開示されている。

米国特許第６，２１１，２３３号には、一般式Ａ−Ｘ_１−ＮＯ_２（式中、Ａはプロスタグランジン残基、特にＰＧＥ_１を含み、Ｘ_１は二価の連結基である）の化合物およびインポテンス治療のためのそれらの使用が開示されている。

米国特許第５，９８５，９２０号および米国特許第５，８８６，０３５号には、１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−プロスタグランジン−Ｆ_２α誘導体および緑内障または高眼圧症の治療におけるそれらの使用が開示されている。該文書に報告されている薬理試験結果には、これらのフルオロＰＧＦ_２αが、長く続く眼圧低下効果を有し、メラニン生成に少し影響を及ぼすことが示されている。

Experimental Eye Research 78 (2004), 767-776 には、１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−プロスタグランジン−Ｆ_２α誘導体であるタフルプロストの薬理学的性質が開示されている。薬理試験により、タフルプロストは、高いＩＯＰ抑制効果および弱いメラニン生成の副作用を有することが示されている。

これらの化合物に伴う副作用を除去するかまたは少なくとも抑制することができるばかりでなく、改善された薬理活性をも有する新規プロスタグランジン誘導体を提供することが本発明の目的である。驚いたことに、フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体は、既知のプロスタグランジンアナログと比較して、眼疾患の治療に関する広範囲の治療上の利用可能性ならびに活性および認容性の向上の両方に関して、改善されたＩＯＰ抑制効果および改善された全体的なプロフィールを有する。特に、本発明のプロスタグランジンのニトロ誘導体は、緑内障および高眼圧症を治療するために使用できることが認められている。本発明の化合物は、周辺虹彩切除術またはレーザー虹彩切除術を受けた、開放隅角緑内障または慢性閉塞隅角緑内障の患者における眼圧を低下させるために適応される。

従って、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の、フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体およびその薬学的に許容される塩または立体異性体

［式中、Ｒは式（ＩＩ）：

（式中、記号

は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_１は：
１〜３個のハロゲン原子またはハロアルキル基でアリール部分が置換されていてもよいアリールオキシアルキル基（アリールオキシアルキル基のアルキル部分（すなわちアルキレン基）の炭素数は好ましくは１〜３であり、好ましいアリールオキシアルキル基はフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３−（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基および３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基である）；
１〜３個のハロゲン原子またはハロアルキル基またはアルコキシ基でアリール部分が置換されていてもよいアラルキル基（アラルキル基のアルキル部分（すなわちアルキレン基）の炭素数は好ましくは１〜４であり、好ましいアラルキル基は、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基または２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基である）；
ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８アルキル基（好ましくは、Ｒ_１は１個または２個のメチル基で置換されたＣ_５−Ｃ_６アルキル基であり、ｎ−ペンチル、２−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、２−メチルペンチル、２−メチルヘキシルを含む群から選択される）；
ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８アルケニル基（好ましくはＲ_１は、１−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−３−ヘキセニル、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル、２−メチル−３−ペンテニルを含む群から選択される、１個または２個のメチル基で置換されているＣ_５−Ｃ_６アルケニル基である）；
ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８アルキニル基（好ましくはＲ_１は、３−ペンテニル、１−メチル−３−ヘキシニルまたは１，１−ジメチル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ペンテニル；１−メチル−３−ペンテニル；２−メチル−３−ヘキシニルを含む群から選択される、１個または２個のメチル基で置換されているＣ_５−Ｃ_６アルキニル基である）；
Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキルで置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基（好ましいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基はシクロヘキシル基またはシクロペンチル基である）；
から選択され、互いに独立したＲ_２およびＲ_３のそれぞれは水素原子または脂肪族炭化水素型Ｃ_２−Ｃ_２０アシル基であり、好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり；
互いに独立したＲ_４およびＲ_５のそれぞれは、水素原子またはフッ素原子であり、ただしＲ_４およびＲ_５の少なくとも１つはフッ素原子であり、好ましくはＲ_４およびＲ_５はフッ素原子である）のプロスタグランジン残基であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１はＨまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ｍは０または１の整数であり、ただしＸが−Ｏ−または−Ｓ−の場合、ｍは０であり；
Ｂは式−ＣＨ（Ｒ^１）ＣＯＯ−の基であり、ここでＲ^１は上記のように定義され；
Ｙは以下：
ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２またはＴからなる群から選択される置換基の１以上で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレン（好ましくはＣ_１−Ｃ_１０）（ここでＴは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２または−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である）；
直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基（好ましくはＣＨ_３）で置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_７シクロアルキレン基；

（式中：ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０〜５の整数であり；そして
ｎ^１は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ^１は１〜５の整数である）；

（式中、Ｘ_１＝−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり；
ｎ^１は上記のように定義され、ｎ^２は０〜２の整数である）；

（式中：Ｙ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−；または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり
ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２およびＸ_１は上記のように定義され；
ただし：
ｉ）Ｙがｂ）〜ｅ）で記載された二価の基から選択される場合、式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；
ｉｉ）Ｙがｂ）またはｃ）で記載された二価の基から選択され、ｎ＝０であり、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）Ｙがｄ）またはｅ）で記載された二価の基から選択され、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１である）；

（式中：ｎ^１およびＲ^２は上記のように定義され、Ｒ^３はＨまたは−ＣＯＣＨ_３であり；ただし式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基が−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；Ｘが−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、Ｙはｆ）ではない）

（式中、Ｘ_２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎ^３は１〜６の整数であり、好ましくは１〜４であり、そして
Ｒ^２は上記のように定義される）；

（式中：
ｎ^４は０〜１０の整数であり；
ｎ^５は１〜１０の整数であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なっており、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、好ましくはＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７はＨであり；
ここで式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は

（式中、ｎ^５は上記のように定義される）に結合しており；
Ｙ^２は窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する複素飽和、不飽和または芳香族５〜６員環であり、

から選択される）の意味を有する二価の基である］である。
本明細書において、用語「Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレン」は、分枝鎖または直鎖Ｃ_１−Ｃ_２０炭化水素、好ましくは１〜１０炭素原子を有するメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−へキシレンなどを指す。

本明細書において、用語「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」は、１〜１０炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む。

本明細書において、用語「シクロアルキレン」は５〜７炭素原子を有する環を指し、限定するものではないが、側鎖、例えば直鎖または分枝鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキル、好ましくはＣＨ_３などで置換されていてもよいシクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む。

本明細書において、用語「複素」は、窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜６員環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾールなどを指す。

本明細書において、用語「アリールオキシアルキル基」は，アリール部分が、例えば、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環またはナフタレン環であり、アリール部分上の置換基として１〜３個のハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基を有することができる基を指す。好ましくは、アリール部分は非置換または１〜３個のハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基である。アリールオキシアルキル基のアルキル部分（すなわちアルキレン基）の炭素数は１〜３である。

本明細書において、用語「アラルキル」基は、アリール部分が例えば、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環またはナフタレン環であり、１〜３個のハロゲン原子、ハロアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基で置換されていることができる基を指す。アリール基で置換されているアルキル部分の炭素数は、好ましくは１〜４である。

上記のように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体の薬学的に許容される塩も含む。
薬学的に許容される塩の例は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび水酸化アルミニウムなど）または有機塩基（例えば、リジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよび他の許容される有機アミン）のいずれかを含む。

本発明記載の化合物が、分子中に塩を形成する１つの窒素原子を有する場合、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、対応する有機または無機酸と反応させることにより対応する塩に変換することができる。

有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸を含む塩が好ましい。
１以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在できる。式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物もまた、特定の異性体が濃縮された混合物を含めて、本発明の範囲内である。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、フルオロプロスタグランジン前駆体が式（ＩＩ）の以下の部分Ｒ：
１３位と１４位の炭素原子間の結合は二重結合であり；
Ｒ_１はフェノキシメチル基であり；
Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり；
Ｒ_４およびＲ_５はフッ素原子である；または
１３位と１４位の炭素原子間の結合は二重結合であり；
Ｒ_１は３−クロロフェノキシメチル基であり；
Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり；
Ｒ_４およびＲ_５はフッ素原子である；または
１３位と１４位の炭素原子間の結合は単結合であり；
Ｒ_１はフェノキシメチル基であり；
Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり；
Ｒ_４およびＲ_５はフッ素原子である；または
１３位と１４位の炭素原子間の結合は単結合であり；
Ｒ_１は３−クロロフェノキシメチル基であり；
Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり；
Ｒ_４およびＲ_５はフッ素原子である；
から選択され、
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、好ましくはＲ^１はＨまたはメチルであり；
ｍが０または１の整数であり、ただしＸが−Ｏ−の場合、ｍは０であり；
Ｂが式−ＣＨ（Ｒ^１）ＣＯＯ−の基であり、ここでＲ^１は上記のように定義され；
Ｙが以下：
ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２またはＴからなる群から選択される置換基の１以上で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレン（好ましくはＣ_１−Ｃ_１０）（ここでＴは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２または−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である）；
直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基（好ましくはＣＨ_３）で置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_７シクロアルキレン基；

（式中：ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０〜５の整数であり；そして
ｎ^１は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ^１は１〜５の整数である）；

（式中、Ｘ_１＝−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり；
ｎ^１は上記のように定義され、ｎ^２は０〜２の整数である）；

（式中：Ｙ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−；または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり
ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２およびＸ_１は上記のように定義され；
ただし：
ｉ）Ｙがｂ）〜ｅ）で記載された二価の基から選択される場合、式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；
ｉｉ）Ｙがｂ）またはｃ）で記載された二価の基から選択され、ｎ＝０であり、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）Ｙがｄ）またはｅ）で記載された二価の基から選択され、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１である）；

（式中：ｎ^１およびＲ^２は上記のように定義され、Ｒ^３はＨまたは−ＣＯＣＨ_３であり；ただし式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基が−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており、Ｘが−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、Ｙはｆ）ではない）

（式中、Ｘ_２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎ^３は１〜６の整数であり、好ましくは１〜４であり、そして
Ｒ^２は上記のように定義される）；

（式中：
ｎ^４は０〜１０の整数であり；
ｎ^５は１〜１０の整数であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なっており、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、好ましくはＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７はＨであり；
ここで式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は

（式中、ｎ^５は上記のように定義される）に結合しており；
Ｙ^２は窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する複素飽和、不飽和または芳香族５〜６員環であり、

から選択され、好ましくはＹ^２は

から選択される）の意味を有する二価の基である化合物である。
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒが次式：

を有し；
Ｘが−Ｏ−、Ｓまたは−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、好ましくはＲ^１はＨまたはメチルであり；
ｍが０または１の整数であり、ただしＸが−Ｏ−またはＳの場合、ｍは０であり；
Ｂが式−ＣＨ（Ｒ^１）ＣＯＯ−の基であり、ここでＲ^１は上記のように定義され；
Ｙが以下：
ａ）−ＯＮＯ_２またはＴで置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン（ここでＴは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２または−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である）；

（式中：ｎは０〜２０、好ましくは０〜５の整数であり；そして
ｎ^１は１〜２０、好ましくは１〜５の整数である）；

（式中、Ｘ_１＝−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される、ｎが０〜５の整数である二価の基であり；
ｎ^１は１〜５の整数であり、ｎ^２は０〜２の整数である）；

（式中：Ｙ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−；または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり
ただし：
ｉ）Ｙがｂ）〜ｅ）で記載された二価の基から選択される場合、式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；
ｉｉ）Ｙがｂ）またはｃ）で記載された二価の基から選択され、ｎ＝０であり、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）Ｙがｄ）またはｅ）で記載された二価の基から選択され、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１である）；

（式中：ｎ^１およびＲ^２は上記のように定義され、Ｒ^３はＨまたは−ＣＯＣＨ_３であり；ただし式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基が−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；
Ｘが−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、Ｙはｆ）ではない）；

（式中、Ｘ_２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｎ^３は１〜４の整数であり；
Ｒ^２は水素である）；

（式中：
ｎ^４は０〜１０、好ましくは０〜３の整数であり；
ｎ^５は１〜１０、好ましくは１〜３の整数であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一であって、Ｈであり；
ここで式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は

に結合しており；
Ｙ^２は、１個または２個の窒素原子を含有する６員飽和、不飽和または芳香族複素環であり、

から選択される）の意味を有する化合物である。
本発明記載の好ましい式（Ｉ）の化合物を以下に示す：

本発明の化合物は以下の様に合成される。
上記のように定義される一般式（Ｉ）の化合物は、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ_１は上記のように定義され；ＰはＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｗは−ＯＨ、Ｃｌ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、ここでＲ_１は直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである）；
と式（ＩＶ）の化合物

（式中Ｙ、Ｂおよびｍは上記のように定義され、Ｚ_ａは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ^１であり、ここでＲ^１は上記のように定義され、Ｑは−ＯＮＯ_２またはＺ_１であり、ここでＺ_１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基からなる群から選択される）とを縮合剤の存在下で反応させること、そして
ｂ）ＱがＺ_１の場合、段階ａ）で得た化合物を硝酸塩源との反応によりニトロ誘導体に変換すること
ｃ）場合により、段階ａ）またはｂ）で得た化合物を脱保護すること
により得ることができる。

好ましいヒドロキシル保護基はシリルエーテル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなど）またはアセチルであり、これらはT. W. Greene “Protective groups in organic synthesis”, Harvard University Press, 1980. に記載されている。

あるいは、Ｘが−Ｏ−であり、ｍ＝０であり、ＲおよびＹが上記のように定義される式（Ｉ）の化合物は、
ａ．１）Ｗ＝−ＯＨであり、ＰおよびＬが上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｚ_ａがＺ_１であり、ｍが０であり、ＹおよびＱが上記のように定義される式（ＩＶ）の化合物とを有機または無機塩基の存在下で反応させること、そして
ｂ）ＱがＺ_１の場合、段階ａ．１）で得た化合物を硝酸塩源との反応によりニトロ誘導体に変換すること
ｃ）場合により、段階ａ．１）またはｂ）で得た化合物を脱保護すること
により得ることができる。

段階ａ）において、Ｗ＝−ＯＨであり、ＰおよびＬが上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｚ_ａ、Ｙ、Ｑ、Ｂおよびｍが上記のように定義される式（ＩＶ）の化合物との反応は、縮合剤（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）など）および触媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）など）の存在下で行うことができる。反応は、無水の不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃である。反応は、３０分間〜３６時間の範囲内で完了する。

段階ａ）において、Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、ここでＲ_１およびＰが上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｚ_ａ、Ｙ、Ｂおよびｍが上記のように定義されＱが−ＯＮＯ_２である式（ＩＶ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で行うことができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃である。反応は３０分間〜３６時間の範囲内で完了する。

段階ａ）において、Ｗ＝ＣｌでありＰが上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｚ_ａ、Ｙ、Ｂおよびｍが上記のように定義され、Ｑが−ＯＮＯ_２である式（ＩＶ）の化合物との反応を、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンの存在下で行うことができる。反応は、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜４０℃である。反応は、３０分間〜３６時間の範囲内で完了する。

段階ａ．１）において、好ましい有機塩基は、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンであり；好ましい無機塩基は、アルカリ土類金属炭酸塩または水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。反応は、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃であり、好ましくは５℃〜２５℃である。反応は、１〜８時間の範囲内で完了する。Ｚ_１が塩素原子または臭素原子の場合、反応はヨウ素化合物、例えばＫＩの存在下で行われる。

段階ｂ）において、硝酸塩源は、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここでアルキルはＣ_１−Ｃ_１０アルキルである）であることができる。反応は、適切な有機溶媒例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦ中暗所で行われる。反応温度は、室温〜溶媒の沸点である。好ましい硝酸塩源は硝酸銀である。

段階ｃ）において、保護ヒドロキシル基は、T. W. Greene “Protective groups in organic synthesis”, Harvard University Press, 1980. に記載されている方法によりヒドロキシル基に変換できる。シリルエーテル保護基の除去のためには、フッ化物イオンが好ましい方法である。

Ｗ＝−ＯＨであり、Ｐ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物は、米国特許第５，９８５，９２０号に記載されているようにして合成できる。（１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−ＰＧＦ_２α）１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン−Ｆ_２αの合成もまた、Tetrahedron Letters 45 (2004), 1527-1529. に記載されている。

Ｗ＝−ＯＨでありＰがヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する、当該分野で公知のＰ＝Ｈである化合物から、例えば、T. W. Greene “Protective groups in organic synthesis”, Harvard University Press, 1980. に記載されているようにして製造できる。

Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１でありＰが上記のように定義される式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、非求核塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中、−２０℃〜４０℃の温度で、クロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルと反応させることにより製造できる。反応は、１〜８時間の範囲内で完了する。

Ｗ＝Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦ中、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｐ^ＩＩＩハロゲン化物、またはＰ^Ｖハロゲン化物と反応させることにより製造できる。

Ｚ_ａが−ＮＨＲ^１であり、ｍ＝０であり、Ｑが−ＯＮＯ_２であり、Ｒ^１およびＹが上記のように定義される式（ＩＶ）Ｚ_ａ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−Ｑの化合物は、
ｅ）式（ＩＶａ）の化合物

（式中、Ｒ^１、ＹおよびＺ_１は上記のように定義される）と硝酸塩源の存在下で反応させることにより製造できる。硝酸塩源は、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここでアルキルはＣ_１−Ｃ_１０アルキルである）であることができる。好ましい硝酸塩源は硝酸銀である。反応は、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦ中暗所で行われる。反応温度は室温〜溶媒の沸点である。

Ｒ^１、ＹおよびＺ_１が上記のように定義される式（ＩＶａ）の化合物は、
ｆ）式（ＩＶａ’）の化合物

（式中、Ｒ^１およびＹは上記のように定義される）と、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｐ^ＩＩＩハロゲン化物、Ｐ^Ｖハロゲン化物、塩化メシルまたは塩化トシルとを不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦ中で公知の方法に従って反応させることにより製造できる。

Ｒ^１およびＹが上記のように定義される式（ＩＶａ’）の化合物は市販されているか、または当該分野で公知の方法で合成できる。
あるいは、Ｚ_ａが−ＮＨＲ^１であり、ｍ＝０であり、Ｑが−ＯＮＯ_２であり、Ｒ^１およびＹが上記のように定義される式（ＩＶ）Ｚ_ａ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−Ｑの化合物は、式（ＩＶａ’）のアミノアルコールと硝酸および無水酢酸とを文献公知の方法で反応させることにより製造できる。反応温度は、通例−５０℃〜０℃である。

Ｚ_ａが−ＯＨまたは−ＳＨであり、ｍ＝０であり、Ｑが−ＯＮＯ_２でありＹが上記のように定義される式（ＩＶ）Ｚ_ａ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−Ｑの化合物は、
ｇ）式（ＩＶｂ）の化合物

（式中、Ｚ_ａ、ＹおよびＺ_１は上記のように定義される）を硝酸塩源の存在下で反応させることにより製造できる。硝酸塩源は、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここでアルキルはＣ_１−Ｃ_１０アルキルである）であることができる。好ましい硝酸塩源は硝酸銀である。反応は、適切な有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦ中暗所で行われる。反応温度は室温〜溶媒の沸点である。
Ｚ_ａ、ＹおよびＺ_１が上記のように定義される式（ＩＶｂ）の化合物は、
ｈ）式（ＩＶｂ’）の化合物

（式中、Ｚ_ａおよびＹは上記のように定義される）と、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｐ^ＩＩＩハロゲン化物、Ｐ^Ｖハロゲン化物、塩化メシルまたは塩化トシルとを不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦ中で公知の方法に従って反応させることにより製造できる。

Ｚ_ａおよびＹが上記のように定義される式（ＩＶｂ’）の化合物は市販されているか、または当該分野で公知の方法で合成できる。
あるいは、Ｚ_ａが−ＯＨであり、ｍ＝０であり、Ｑが−ＯＮＯ_２でありＹが上記のように定義される式（ＩＶ）Ｚ_ａ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−Ｑの化合物は、式（ＩＶｂ’’）ＨＯ−Ｙ−ＯＨのジオール誘導体と、硝酸および無水酢酸とを文献公知の方法で反応させることにより製造することができる。反応温度は通例−５０℃〜０℃である。

Ｚ_ａが−ＮＨＲ^１であり、ｍ＝１であり、Ｑ、Ｙ、およびＢが上記のように定義される式（ＩＶ）Ｚ_ａ−（Ｂ）_ｍ−Ｙ−Ｑの化合物は、
ｉ）式（Ｖ）の化合物

（式中、Ｗは−ＯＨ、Ｃｌ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、ここでＲ_１は直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１は上記のように定義され、Ｐ_１はＨまたはアミノ保護基である）と、式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｚ_３はＨＯまたはＺ_１であり、ＹＱおよびＺ_１は上記のように定義される）とを反応させること、そして
ｌ）ＱがＺ_１である場合、段階ｉ）で得た化合物を上記の様にニトロ誘導体に変換すること
ｍ）場合により、段階ｉ）またはｌ）で得た化合物を脱保護すること
により製造することができる。

アミノ基のための好ましい保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）（例えば２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＲＯＣ））であり、これらはT. W. Greene “Protective groups in organic synthesis”, Harvard University Press, 1980. に記載されている。

アミノ基のための保護基は、慣用法、例えば、T. W. Greene “Protective groups in organic synthesis”, Harvard University Press, 1980. に記載されているようにしてアミノ基に変換することができる。

段階ｉ）において、Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物と、Ｚ_３がＨＯであり、ＹおよびＱが上記のように定義される式（ＶＩ）の化合物との反応は、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）、および触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行うことができる。反応は、無水の不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃である。反応は３０分間〜３６時間の範囲内で完了する。

段階ｉ）において、Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、ここでＲ_１が上記のように定義される式（Ｖ）の化合物と、Ｚ_３が−ＯＨであり、Ｑが−ＯＮＯ_２でありＹが上記のように定義される式（ＶＩ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で実施できる。反応は、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃である。反応は３０分間〜３６時間の範囲内で完了する。

段階ｉ）において、Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物と、Ｚ_３がＺ_１であり、Ｑが−ＯＮＯ_２であり、Ｚ_１およびＹが上記のように定義される式（ＶＩ）の化合物との反応は、有機塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン）または無機塩基（例えばアルカリ土類金属炭酸塩または水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で実施できる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃であり、好ましくは５℃〜＋２５℃である。反応は１〜８時間の範囲内で完了する。

Ｚ_１が塩素原子または臭素原子の場合、反応はヨウ素化合物（例えばＫＩ）の存在下で行われる。
Ｗ＝ＣｌでありＰ_１が上記のように定義される式（Ｖ）の化合物と、Ｑが−ＯＮＯ_２でありＹが上記のように定義される式ＨＯ−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンの存在下で行うことができる。反応は、不活性有機溶媒、例えば，Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中で行われる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃である。反応は３０分間〜３６時間の範囲内で完了する。

Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１でありＰ_１＝Ｈである式（Ｖ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、トリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下、不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリ塩化脂肪族炭化水素中でクロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルと反応させることにより製造できる。反応温度は−２０℃〜＋４０℃である。反応は１〜８時間の範囲内で完了する。

Ｗ＝Ｃｌである式（Ｖ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦ中、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｐ^ＩＩＩハロゲン化物、またはＰ^Ｖハロゲン化物と反応させることにより製造できる。

Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物は市販されているか、または文献公知の方法で合成できる。
Ｚ_３が−ＯＨであり、Ｑが−ＯＮＯ_２でありＹが上記のように定義される式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物は、
ｎ）式（ＶＩａ）の化合物

（式中、Ｙは上記のように定義される）と、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｐ^ＩＩＩハロゲン化物、Ｐ^Ｖハロゲン化物、塩化メシルまたは塩化トシルとを、不活性溶媒、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦ中で反応させること
ｏ）段階ｎ）で得た化合物を、上記の様に硝酸塩源との反応によりモノニトロ誘導体に変換すること
により製造できる。

あるいは、段階ｎ）で得た化合物は、文献公知の方法で硝酸および無水酢酸によりニトロ化することができる。反応温度は−５０℃〜０℃である。
式（ＶＩａ）の化合物は市販されているか、または公知の反応で合成できる。

Ｑが−ＯＮＯ_２であり、Ｚ_３がＺ_１であり、ＹおよびＺ_１が上記のように定義される式（ＶＩ）Ｚ_３−Ｙ−Ｑの化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物

（式中、Ｚ_１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である）と硝酸塩源とを上記のように反応させることにより製造できる。
式（ＶＩｂ）の化合物は市販されているか、または文献公知の方法で製造できる。

上記のように、本発明の目的には、さらに、医薬分野で通例用いられる毒性のないアジュバントおよび／または担体と共に、少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物がある。

好ましい投与経路は局所投与である。
本発明の化合物は、眼に許容されるビヒクルの溶液、懸濁液またはエマルジョン（分散剤）として投与できる。本明細書において、用語「眼に許容されるビヒクル」は、本化合物と反応せず、患者への投与に適した任意の物質または物質の組み合わせを指す。

患者の眼への局所投与に適した水性ビヒクルが好ましい。
本発明の眼科用組成物に使用することが望ましい可能性がある他の成分には、抗菌剤、防腐剤、補助溶剤、界面活性剤および増粘剤がある。

本発明は、緑内障または高眼圧症の治療方法であって、眼圧を下げ、下げたレベルに前記眼圧を維持するために、眼圧を低下させる組成物の有効量を眼に接触させることにある前記方法に関する。

プロスタグランジンのニトロ誘導体の投与量は、Physician’s Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58^th Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, Tenth Ed.に記載されているように標準的な臨床技術で決定でき、対応する誘導体化されていない市販プロスタグランジン化合物に関する投与量と同様な範囲かそれより低い投与量である。

活性化合物の施用ごとに、組成物は０．１〜０．３０μｇ、特に１〜１０μｇを含む。
１滴の組成物（約３０μｌに相当する）を１日に付き約１〜２回患者の眼に投与することにより治療を好都合に行うことができる。

本発明の化合物を、緑内障または高眼圧症の治療に有用であることが知られる他の医薬と共に、別々に、または組み合わせて使用できることもまた考えられる。例えば、本発明の化合物は（ｉ）β遮断薬、例えばチモロール、ベタキソロール、レボブノロールなど（米国特許第４，９５２，５８１号参照）；（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤、例えばブリンゾラミド；（ｉｉｉ）クロニジン誘導体を含むアドレナリンアゴニスト、例えばアプラクロニジンまたはブリモニジン（米国特許第５，８１１，４４３号参照）と組み合わせることができる。同様に、上述の化合物のニトロオキシ誘導体、例えば米国特許第６，２４２，４３２号に記載されているようなβ遮断薬ニトロオキシ誘導体との組み合わせもまた考えられる。以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これは本発明を制限するものではない。

（実施例）
実施例１
１５，１５−ジフルオロ−９α，１１α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−プレグナ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン−１−オイック酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（式４３の化合物に相当する）の合成
１．１ ４−ブロモブタノールの製造
５〜１０℃に冷却した反応器中に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１２．５ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を装入する。ついで臭化水素（７．０ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応媒体を５〜１０℃で４．５時間にわたって撹拌する。混合物を冷水２２．５ｇで希釈し、温度を５〜１０℃に維持しながら２７．６５％水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を加えることにより、この溶液のｐＨをｐＨ＝５〜７に調節する。次いでこの溶液をジクロロメタン（１３．２５ｇ）で２度抽出する。合わせた有機相を２５％ブライン（７．５ｇ）で洗浄し、２７．６５％水酸化ナトリウムでｐＨ＝６〜７に調節し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを留去し、粗製４−ブロモブタノール（１０．３ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を収率約７７％で得る。

１．２ 硝酸４−ブロモブチルの製造
−５〜５℃に冷却した反応器中、９８％硫酸（１３．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｇ，２１２ｍｍｏｌ）溶液に発煙硝酸（８．５ｇ，１３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。ついで４−ブロモブタノール（１０．２ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を、５℃まで２〜５時間にわたって加える。温度を−５℃〜３℃に保ちながら、冷水（１１０ｇ）上に混合物を注ぐ。デカンテーション後、上部の水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、２７．６５％水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝６〜７に調節し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを減圧下で留去し、粗製硝酸４−ブロモブチル（１２．７ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）を約９６％の収率で回収する。

１．３ １５，１５−ジフルオロ−９α，１１α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−プレグナ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン−１−オイック酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの製造
タフルプロスト酸（１１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および硝酸４−ブロモブチル（１１０．８ｍｇ １８．５重量％ジクロロメタン溶液，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（９６．７５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４６．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４．５／５．５）で精製した。生成物（５０ｍｇ）をオイルで得た。

¹H-NMR (CDCl₃) d: 7.32 (3H, m); 7.00 (1H, t); 6.93 (2H, d); 6.11 (1H, m); 5.78 (1H, m); 5.40 (2H, m); 4.45 (2H, t); 4.22-4.02 (6H, m); 2.50-2.25 (7H, m); 2.25-1.98 (5H, m); 1.9-1.55 (5H, m).

実施例２
１５，１５−ジフルオロ−９α，１１α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−プレグナ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン−１−オイック酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル（式５３の化合物に相当する）の合成
２．１ フェルラ酸４−（ブロモ）ブチルエステルの製造
フェルラ酸（１ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（３．４１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３）で精製した。生成物（０．７７ｇ）を黄色固体（収率４６％）で得た。
Ｍ．ｐ．＝８３〜８８℃

２．２ フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの製造
化合物２．１（０．８ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）および硝酸銀（１．２ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を、４０℃、暗所で１６時間撹拌した。沈殿物（銀塩）を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５／２５）で精製した。生成物（０．４ｇ）を白色粉末（収率５３％）で得た。
Ｍ．ｐ．＝６３〜６４℃

２．３ １５，１５−ジフルオロ−９α，１１α−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−プレグナ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン−１−オイック酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルの製造
タフルプロスト酸（０，２ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（０，２３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ＥＤＡＣ（０．１４ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶液を水およびクロロホルムで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル４５／５５）で精製した。生成物（０．１ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) d: 7.63 (1H, d); 7.32-7.27 (3H, m); 7.14-6.89 (7H, m); 6.37 (1H, d); 6.11 (1H, m); 5.82 (1H, m); 5.44 (2H, m); 4.52 (2H, t); 4.27-4.15 (6H, m); 3.90 (3H, s); 2.70-1.90 (14H, m).

Claims (19)

1. 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩または立体異性体
   

   

   ［式中、Ｒは式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、記号
   

   

   は、単結合または二重結合を表し；
   Ｒ_１は：
   １〜３個のハロゲン原子またはハロアルキル基でアリール部分が置換されていてもよいアリールオキシアルキル基；
   １〜３個のハロゲン原子またはハロアルキル基またはアルコキシ基でアリール部分が置換されていてもよいアラルキル基；
   ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８アルキル基；
   ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８アルケニル基；
   ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８アルキニル基；
   Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分枝鎖アルキルで置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基（好ましいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基はシクロヘキシル基またはシクロペンチル基である）；
   から選択され、互いに独立したＲ_２およびＲ_３のそれぞれは水素原子または脂肪族炭化水素型Ｃ_２−Ｃ_２０アシル基であり；
   互いに独立したＲ_４およびＲ_５のそれぞれは、水素原子またはフッ素原子であり、ただしＲ_４およびＲ_５の少なくとも１つはフッ素原子であり、好ましくはＲ_４およびＲ_５はフッ素原子である）のプロスタグランジン残基であり；
   Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１はＨまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   ｍは０または１の整数であり、ただしＸが−Ｏ−または−Ｓ−の場合、ｍは０であり；
   Ｂは式−ＣＨ（Ｒ^１）ＣＯＯ−の基であり、ここでＲ^１は上記のように定義され；
   Ｙは以下：
   ａ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ_２またはＴからなる群から選択される置換基の１以上で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレン（好ましくはＣ_１−Ｃ_１０）（ここでＴは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２または−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である）；
   直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基（好ましくはＣＨ_３）で置換されていてもよいＣ_５−Ｃ_７シクロアルキレン基；
   

   

   

   （式中：ｎは０〜２０の整数であり、好ましくはｎは０〜５の整数であり；そして
   ｎ^１は１〜２０の整数であり、好ましくはｎ^１は１〜５の整数である）；
   

   

   （式中、Ｘ_１＝−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり；
   Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり；
   ｎ^１は上記のように定義され、ｎ^２は０〜２の整数である）；
   

   

   （式中：Ｙ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−；または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
   Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり
   ｎ^１、ｎ^２、Ｒ^２およびＸ_１は上記のように定義され；
   ただし：
   ｉｖ）Ｙがｂ）〜ｅ）で記載された二価の基から選択される場合、式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；
   ｖ）Ｙがｂ）またはｃ）で記載された二価の基から選択され、ｎ＝０であり、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１であり；
   ｖｉ）Ｙがｄ）またはｅ）で記載された二価の基から選択され、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１である）；
   

   

   （式中：ｎ^１およびＲ^２は上記のように定義され、Ｒ^３はＨまたは−ＣＯＣＨ_３であり；ただし式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基が−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；Ｘが−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、Ｙはｆ）ではない）；
   

   

   （式中、Ｘ_２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
   ｎ^３は１〜６の整数であり、好ましくは１〜４であり、そして
   Ｒ^２は上記のように定義される）；
   

   

   （式中：
   ｎ^４は０〜１０の整数であり；
   ｎ^５は１〜１０の整数であり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なっており、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、好ましくはＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７はＨであり；
   ここで式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は
   

   

   （式中、ｎ^５は上記のように定義される）に結合しており；
   Ｙ^２は窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する複素飽和、不飽和または芳香族５〜６員環であり、
   

   

   から選択される）
   の意味を有する二価の基である］。
2. Ｒ_１が：
   フェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３−（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基；
   フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、３−（トリフルオロメチル）フェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基；
   ｎ−ペンチル、２−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、２−メチルペンチル、２−メチルヘキシル；
   １−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−３−ヘキセニル、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル、２−メチル−３−ペンテニル；
   ３−ペンテニル、１−メチル−３−ヘキシニルまたは１，１−ジメチル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ペンテニル；１−メチル−３−ペンテニル；２−メチル−３−ヘキシニル；
   シクロヘキシル基またはシクロペンチル基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ_２およびＲ_３が水素原子である、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ_４およびＲ_５がフッ素原子である、請求項１〜３記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 式（ＩＩ）のフルオロプロスタグランジン前駆体において：
   １３位と１４位の炭素原子間の結合が二重結合であり；
   Ｒ_１がフェノキシメチル基であり；
   Ｒ_２およびＲ_３が水素原子であり；
   Ｒ_４およびＲ_５がフッ素原子であるか；または
   １３位と１４位の炭素原子間の結合が二重結合である；
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 式（ＩＩ）のフルオロプロスタグランジン前駆体において：
   Ｒ_１が３−クロロフェノキシメチル基であり；
   Ｒ_２およびＲ_３が水素原子であり；
   Ｒ_４およびＲ_５がフッ素原子であるか；または
   １３位と１４位の炭素原子間の結合が単結合である；
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 式（ＩＩ）のフルオロプロスタグランジン前駆体において：
   Ｒ_１がフェノキシメチル基であり；
   Ｒ_２およびＲ_３が水素原子であり；
   Ｒ_４およびＲ_５がフッ素原子である；
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
8. 式（ＩＩ）のフルオロプロスタグランジン前駆体において：
   １３位と１４位の炭素原子間の結合が単結合であり；
   Ｒ_１が３−クロロフェノキシメチル基であり；
   Ｒ_２およびＲ_３が水素原子である；
   請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
9. Ｒが次式：
   

   

   を有し；
   Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、好ましくはＲ^１はＨまたはメチルであり；
   ｍが０または１の整数であり、ただしＸが−Ｏ−または−Ｓ−の場合、ｍは０であり；
   Ｂが式−ＣＨ（Ｒ^１）ＣＯＯ−の基であり、ここでＲ^１は上記のように定義され；
   Ｙが以下：
   ａ）−ＯＮＯ_２またはＴで置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン（ここでＴは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２または−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−ＯＮＯ_２である）；
   

   

   

   （式中：ｎは０〜２０、好ましくは０〜５の整数であり；そして
   ｎ^１は１〜２０、好ましくは１〜５の整数である）；
   

   

   （式中、Ｘ_１＝−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３であり；
   Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される、ｎが０〜５の整数である二価の基であり；
   ｎ^１は１〜５の整数であり；ｎ^２は０〜２の整数である）；
   

   

   （式中：Ｙ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−；または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ ^２−であり；
   Ｚは−（ＣＨ）_ｎ ^１−または上記のｂ）で定義される二価の基であり
   ただし：
   ｉ）Ｙがｂ）〜ｅ）で記載された二価の基から選択される場合、式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；
   ｉｖ）Ｙがｂ）またはｃ）で記載された二価の基から選択され、ｎ＝０であり、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１であり；
   ｖ）Ｙがｄ）またはｅ）で記載された二価の基から選択され、ＸがＮＲ^１であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、ｍ＝１である）；
   

   

   （式中：ｎ^１およびＲ^２は上記のように定義され、Ｒ^３はＨまたは−ＣＯＣＨ_３であり；ただし式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基が−（ＣＨ_２）_ｎ ^１に結合しており；Ｘが−ＮＲ^１−であり、ここでＲ^１が上記のように定義される場合、Ｙはｆ）ではない）；
   

   

   （式中、Ｘ_２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
   ｎ^３は１〜４の整数であり、そして
   Ｒ^２は水素である）；
   

   

   （式中：
   ｎ^４は０〜１０、好ましくは０〜３の整数であり；
   ｎ^５は１〜１０、好ましくは１〜３の整数であり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一であって、Ｈであり；
   ここで式（Ｉ）の−ＯＮＯ_２基は
   

   

   に結合しており；
   Ｙ^２は、１個または２個の窒素原子を含有する６員飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
   

   

   から選択される）の意味を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
10. 以下の群：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される化合物。
11. 医薬として使用するための、請求項１〜１０記載の一般式（Ｉ）の化合物。
12. 緑内障および高眼圧症を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１０記載の化合物の使用。
13. 薬学的に許容される担体と、薬学的に有効な量の請求項１〜１０に記載された一般式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの塩もしくは立体異性体とを含む医薬組成物。
14. 局所投与に適した形である、請求項１３記載の医薬組成物。
15. 緑内障および高眼圧症を治療するための、請求項１３〜１４記載の医薬組成物。
16. 一般式（Ｉ）の化合物が、眼に許容されるビヒクルの溶液、懸濁液またはエマルジョンとして投与される、請求項１３〜１４記載の医薬組成物。
17. 緑内障または高眼圧症を治療するための方法であって、眼圧を下げ、下げたレベルに前記眼圧を維持するために、眼圧を低下させる請求項１３〜１４記載の医薬組成物の有効量を眼に接触させることにある前記方法。
18. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物と、（ｉ）β遮断薬または（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤または（ｉｉｉ）アドレナリンアゴニストもしくはそのニトロオキシ誘導体との混合物を含む医薬組成物。
19. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物とチモロールまたはそのニトロオキシ誘導体との混合物を含む医薬組成物。