CN102675404B - 一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法 - Google Patents

一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102675404B
CN102675404B CN201210143522.8A CN201210143522A CN102675404B CN 102675404 B CN102675404 B CN 102675404B CN 201210143522 A CN201210143522 A CN 201210143522A CN 102675404 B CN102675404 B CN 102675404B
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycyrrhetinic acid
bromobutylnitrate
butyl ester
organic phase
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210143522.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102675404A (zh
Inventor
邓志平
邓志明
邓志清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FUJIAN TIANQUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
FUJIAN TIANQUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FUJIAN TIANQUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical FUJIAN TIANQUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201210143522.8A priority Critical patent/CN102675404B/zh
Publication of CN102675404A publication Critical patent/CN102675404A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102675404B publication Critical patent/CN102675404B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法，它先用发烟硝酸、浓硫酸、二氯甲烷和4-溴丁醇合成4-溴丁基硝酸酯，再在碱性催化剂作用下，通过甘草次酸、4-溴丁基硝酸酯和二甲基甲酰胺反应合成甘草次酸硝酸丁酯。该甘草次酸硝酸丁酯制备方法制作工艺简单、产品成本低、生产过程安全无危险。

Description

一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法。
背景技术
甘草酸(Glycyrrhizic acid)是甘草中的主要活性成分，通常由甘草中分离提取得到。甘草酸主要依靠在人体内转化为甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)而发挥药理作用。甘草次酸可经甘草酸的水解得到。
目前，已知甘草酸、甘草次酸及其部分衍生物具有一定消炎、祛痰、保肝、抗肿瘤等功效。近年来，甘草次酸硝酸酯类衍生物由于具有较小的毒副作用和较好的药用功能而逐渐受到重视。《硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性》（中国药科大学学报, 2008(2): 103-107）报道了硝酸酯类甘草次酸衍生物甘草次酸30-羧基通过各种连接基团与硝酸酯结合得到的化合物中，部分具有较好的体外抗癌活性。中国专利CN1827634A公开了一种甘草酸及甘草次酸硝酸酯衍生物的制备方法以及含有这些化合物的药物组成和用途。其合成路线是通过甘草次酸与金属钠在甲醇中反应，制得甘草次酸的钠盐，再将钠盐与1,2-二溴丁醇反应生成溴代烷基酯，然后与硝酸银反应，得到目标化合物。然而，这一路线具有较多缺点。作为原料的硝酸银价格昂贵，而金属钠危险性较高，同时为使钠盐与1,2-二溴丁醇反应完全，后者必须过量很多，需通过柱层析出去，操作繁琐且造成浪费和污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种制作工艺简单、产品成本低、生产过程安全无危险的甘草次酸硝酸丁酯制备方法。
为实现以上目的，本发明一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法先合成4-溴丁基硝酸酯，再通过4-溴丁基硝酸酯与甘草次酸反应合成甘草次酸硝酸丁酯；具体操作步骤如下：
（1）、合成4-溴丁基硝酸酯：在－5℃～5℃下，将发烟硝酸缓慢加入98％浓硫酸与二氯甲烷的混合物中，控制发烟硝酸、浓硫酸和二氯甲烷的重量比为1.0：（1.5～1.6）：（2.0～3.0），然后加入与发烟硝酸重量比为（0.5～2.0）：1.0的4-溴丁醇，保持温度－5℃～5℃，搅拌下反应2～5小时，以氢氧化钠溶液调节pH至6～7，脱水，真空蒸馏得到产物4-溴丁基硝酸酯；
（2）、制备甘草次酸硝酸丁酯：向4-溴丁基硝酸酯与二甲基甲酰胺的混合液中加入甘草次酸和碱性催化剂，控制甘草次酸、4-溴丁基硝酸酯和二甲基甲酰胺的重量比为1.00：（0.38～0.48）：（3.00～5.00），在40℃～50℃下反应6～8小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入与甘草次酸重量比为（3～6）：1的水，以乙酸乙酯萃取，干燥、过滤，滤液减压蒸馏，得甘草次酸硝酸丁酯。
所述操作步骤（2）中加入甘草次酸、4-溴丁基硝酸酯和二甲基甲酰胺的重量比优选为1.00：0.42：4.00。
所述碱性催化剂优选无水碳酸钾，其加入量与甘草次酸的重量比为（0.3～0.9）：1。
上述甘草次酸硝酸丁酯制备方法避免了现有技术中使用金属钠和硝酸银，不仅降低了制备成本和危险性，还简化了操作工艺。
具体实施方式
原料4-溴丁醇为上海诺泰化工有限公司生产。下述各实施例是对本发明的进一步详细说明，而本发明不仅仅局限于举例。
实施例1：
（1）、制备4-溴丁基硝酸酯
控制温度－5℃～5℃，将17g发烟硝酸缓慢加入26g浓度为98％浓硫酸与40g二氯甲烷的混合物中，然后加入4-溴丁醇20.4g，保持温度－5℃～5℃，搅拌下反应5小时。将反应混合物倒入－5℃～3℃水中，倾析后，有机相经水洗，以27％的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥。真空蒸馏除去二氯甲烷，得到产物4-溴丁基硝酸酯25.3g，产率为约96％。
（2）、将甘草次酸47g、二甲基甲酰胺188g、无水碳酸钾23.5g、4-溴丁基硝酸酯19.8g加入反应瓶中，45℃～50℃下反应6小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入水200g，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸馏，得到甘草次酸硝酸丁酯。
实施例2：
（1）、制备4-溴丁基硝酸酯
控制温度－5℃～5℃，将发烟硝酸15kg缓慢加入23kg 浓度为98％浓硫酸与35kg二氯甲烷的混合物中，然后加入18kg 4-溴丁醇，保持温度－5℃～5℃，搅拌下反应4小时。将反应混合物倒入－5℃～3℃水中，倾析后，有机相经水洗，以27％的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥。真空蒸馏除去二氯甲烷，得到产物4-溴丁基硝酸酯22kg。
（2）、将甘草次酸50kg、二甲基甲酰胺200kg、无水碳酸钾25kg、4-溴丁基硝酸酯21kg加入反应瓶中，45℃～50℃反应8小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入水200kg，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸馏，得到甘草次酸硝酸丁酯。
上述两个实施例制得的甘草次酸硝酸丁酯产品质量良好，具体性能指标如下表：
Figure 955059DEST_PATH_IMAGE002

Claims (2)

1.一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法，其特征是：先合成4-溴丁基硝酸酯，再通过4-溴丁基硝酸酯与甘草次酸反应合成甘草次酸硝酸丁酯，具体操作步骤如下：
（1）、制备4-溴丁基硝酸酯
控制温度－5℃～5℃，将17g发烟硝酸缓慢加入26g浓度为98%浓硫酸与40g二氯甲烷的混合物中，然后加入4-溴丁醇20.4g，保持温度－5℃～5℃，搅拌下反应5小时；将反应混合物倒入－5℃～3℃水中，倾析后，有机相经水洗，以27%的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除去二氯甲烷，得到产物4-溴丁基硝酸酯25.3g；
（2）、制备甘草次酸硝酸丁酯
将甘草次酸47g、二甲基甲酰胺188g、无水碳酸钾23.5g、4-溴丁基硝酸酯19.8g加入反应瓶中，45℃～50℃下反应6小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入水200g，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸馏，得到甘草次酸硝酸丁酯。
2.一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法，其特征是：先合成4-溴丁基硝酸酯，再通过4-溴丁基硝酸酯与甘草次酸反应合成甘草次酸硝酸丁酯，具体操作步骤如下：
（1）、制备4-溴丁基硝酸酯
控制温度－5℃～5℃，将发烟硝酸15kg缓慢加入23kg 浓度为98%浓硫酸与35kg二氯甲烷的混合物中，然后加入18kg 4-溴丁醇，保持温度－5℃～5℃，搅拌下反应4小时；将反应混合物倒入－5℃～3℃水中，倾析后，有机相经水洗，以27%的氢氧化钠溶液调节pH值至6～7，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除去二氯甲烷，得到产物4-溴丁基硝酸酯22kg；
（2）、制备甘草次酸硝酸丁酯
将甘草次酸50kg、二甲基甲酰胺200kg、无水碳酸钾25kg、4-溴丁基硝酸酯21kg加入反应瓶中，45℃～50℃下反应8小时，减压浓缩二甲基甲酰胺，残余物中加入水200kg，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸馏，得到甘草次酸硝酸丁酯。
CN201210143522.8A 2012-05-10 2012-05-10 一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法 Active CN102675404B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210143522.8A CN102675404B (zh) 2012-05-10 2012-05-10 一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210143522.8A CN102675404B (zh) 2012-05-10 2012-05-10 一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102675404A CN102675404A (zh) 2012-09-19
CN102675404B true CN102675404B (zh) 2014-04-09

Family

ID=46808009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210143522.8A Active CN102675404B (zh) 2012-05-10 2012-05-10 一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102675404B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1827634A (zh) * 2005-03-04 2006-09-06 北京美倍他药物研究有限公司 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
WO2007000642A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Pfizer Inc. Fluoroprostaglandins nitroderivatives
CN1948331A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胆汁酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
WO2008071421A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1827634A (zh) * 2005-03-04 2006-09-06 北京美倍他药物研究有限公司 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
WO2007000642A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Pfizer Inc. Fluoroprostaglandins nitroderivatives
CN1948331A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胆汁酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
WO2008071421A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
申利红 等.硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性.《中国药科大学学报》.2008,第39卷(第2期),第103-107页.
硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性;申利红 等;《中国药科大学学报》;20080430;第39卷(第2期);第103-107页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102675404A (zh) 2012-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101845362B (zh) 一种从茶油中富集油酸的方法
CN103304437A (zh) 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN105218610A (zh) 一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法
CN109320479A (zh) 一种抗坏血酸四异棕榈酸酯的简便合成方法
Choi et al. Cymatherelactone and cymatherols A− C, polycyclic oxylipins from the marine brown alga Cymathere triplicata
CN100999520B (zh) 异穿心莲内酯类似物及其制备方法
CN102675404B (zh) 一种甘草次酸硝酸丁酯的制备方法
Faisal et al. Synthetic approaches to access acortatarins, shensongines and pollenopyrroside; potent antioxidative spiro-alkaloids with a naturally rare morpholine moiety
CN103524575A (zh) 一种改进的β-熊果苷制备方法
CN103724317A (zh) 一种利用联苯双酯制备双环醇的方法
CN103159776A (zh) 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法
CN103420804A (zh) 一种制备高纯度羟基酪醇的方法
WO2023000636A1 (zh) 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法
CN105085463B (zh) 一种微波快速制备联芳基七元内酯的方法
CN104557965B (zh) β‑蒿甲醚的制备工艺
CN113999164A (zh) 常山酮中间体反式-n-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法
CN103626649B (zh) 一种制备培维a酸的方法
CN102382081B (zh) 抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B关键中间体的合成方法
CN112321406A (zh) 20-脱氧巨大戟醇的制备方法
CN101555240B (zh) 一种黄酮类化合物的化学合成方法
CN115785040B (zh) 活性天然产物莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成方法
CN101805389A (zh) 一种科罗索酸的制备方法
CN108070014A (zh) 一种化合物的制备方法及其在制备奥贝胆酸中的应用
CN114644678B (zh) 葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant