DK152491B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf - Google Patents

Description

i

DK 152491B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte esterholdige phenoxypropanol-aminer, der er egnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme. Nærmere betegnet angår opfindelsen fremstil-5 ling af forbindelser, som er β-adrenergisk blokerende midler.

Den terapeutiske og profylaktiske anvendelse af forbindelser, som blokerer sympathetisk nervest i mulering af β-adrenergiske receptorer i hjertet, lungerne, karsystemet og andre organer er velkendt. Typisk administreres sådanne forbindelser tera-10 peutisk til patienter, som lider af iskemisk hjertesygdom eller myocardial infarkt med det formål at reducere hjertearbejdet, dvs. hjertefrekvensen og sammentrækningskraften. Reduktion af hjertearbejdet reducerer oxygenbehovet og kan faktisk også forøge oxygenti 1 førs 1 en . Nedsættelse af hjertearbejdet 15 kan således hjælpe til at forhindre yderligere vævsskade og kan lindre angina pectoris.

jS-adrenerg i sk stimulering kan også forværre eller bevirke ar-rhytmias på grund af forøgede mængder pyrocatechinaminer. β-blokerende midler kan således anvendes til at nedsætte risi-20 koen for arrhytmias.

Der er blevet opdaget forbindelser, som selektivt blokerer β-adrenergiske receptorer i forskellige organer. β-receptorer i hjertet omtales i almindelighed som /^-receptorer, og de, der står i forbindelse med karudvidelse og bronkieudvidel se er 25 jS2~receptorer. Uselektive β-blokkere foretrækkes ikke til behandling af hjertesygdomme på grund af deres hypertensive virk- ning og forstærkelse af uønskede virkninger på astmapatienter. Nogle βι-selektive adrenergiske blokeringsmidler er blevet opdaget. L.H. Smith, J. Appl. Chem. Biotechnol., 28, 201-212 on (1978). De fleste af disse forbindelser er strukturelle variationer af l-amino-3-aryloxy-2-propanol.

Hidtil har vægten inden for β-blokker-forskning ligget på at udvikle forbindelser, som kan adminstreres til hjertepatienter gennem længere tid. F.eks. beskriver US-patent nr. 3.793.365 forbindelser med formlen

DK 152491B

2

OH

R1-0-CH2-CH-CH2-N“A-C0-R3 r2 hvor R1 bl.a. kan være substitueret phenyl, R2 kan være hydrogen, og R3 kan være alkoxy. A er en alkyleret alkylkæde. De eneste esterholdige forbindelser, der er eksplicit beskrevet 5 i eksemplerne, er derivater af α-aminosyrer, d.v.s. at kun ét carbonatom adskiller nitrogenatomet fra carboxylgruppen. Dette patent antyder ikke kortvirkende β-receptor-blokerende forbindelse. Tværtimod antydes det, spalte 10, linie 50-57, at forbindelserne kan administreres fire gange om dagen, hvilket an-10 tyder en varighed af virkningen på flere timer. Dette understøttes yderligere af forslaget om oral administration.

Ofte er det imidlertid ønskeligt ved pleje på et kritisk tidspunkt hurtigt at nedsætte hjertearbejdet og forbedre rytmen under en hjertekrise, f.eks. under eller kort efter en myocar-15 dial i nfa rkt. Sædvanlige j5-blokerende midler kan anvendes til denne behandling, men varigheden af deres virkning kan være meget længere end ønsket af lægen. Et /3-blokerende middel, som har en lang varighed af virkningen, muliggør ikke nøjagtig regulering af hjertearbejdet eller hurtig omvending af den β-20 blokerende virkning, som kan være nødvendig ved pleje på et kritisk tidspunkt. Hvis f.eks. hjerteydelsen bliver farligt lav, er det ønskeligt hurtigt at reducere eller eliminere β-blokerende virkning. Den langvarige virkning af tilgængelige j5-blokerende midler kan virke i modsat retning og kan i høj 25 grad komplicere de terapeutiske afgørelser, som lægen må tage under pleje af hjertepatienter på et sådant kritisk tidspunkt.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte esterholdige phenoxypropanol-aminer med formlen

DK 152491B

3 /-\ °H ? O /0 Vo-CH2-CH-CH2-NH-Y-(C-0-R)x r-o-c-(CH2 ) n~~^ hvor Y er en ligekædet eller forgrenet divalent eller trivalent hydrocarbongruppe med fra 1 til 10 carbonatomer eller aralkyl-gruppe med fra 8 til 20 carbonatomer, R er ens eller forskellige grupper valgt blandt alkyl med fra 1 til 10 carbonatomer, alkenyl 5 med fra 2 til 10 carbonatomer, alkynyl med fra 2 til 10 carbonatomer, aryl med fra 6 til 10 carbonatomer og aralkyl, hvori alkyIdelen indeholder fra 1 til 10 carbonatomer, og aryldelen indeholder fra 6 til 10 carbonatomer, gruppen o il R-0-C-(CH2)n- er i or to- eller para-stilling på phenyIr i ngen i forhold til 10 den aminholdige sidekæde, n er et helt tal fra 0 til 2, og x er 1 eller 2, eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.

Ifølge opfindelsen har det vist sig, at disse forbindelser, der har en· esterfunktion i aminsubstituenter, har β-adrenergisk blokerende virkning og har en kort varighed af virkningen. Disse forbindelser indeholder også en esterholdig gruppe på den aromatiske ring.

Når to eller flere grupper af samme betegnelse forekommer i samme formel, er disse grupper ikke nødvendigvis identiske. Forbindelserne beskrevet i den foreliggende ansøgning er ikke 20 begrænset til nogen speciel stereoisomer konfiguration.

Γ foretrukne forbindelser er Y en lige eller forgrenet carbon-kæde med fra 1 til 6 carbonatomer eller aralkyl med fra 8 til 12 carbonatomer. Mest hensigtsmæssigt er Y en lige eller forgrenet carbonkæde med fra 1 til 4 carbonatomer. Mindst ét R 25 er fortrinsvis alkyl med fra 1 til 5 carbonatomer, alkenyl med fra 2 til 5 carbonatomer, alkynyl med fra 2 til 5 carbonatomer, aryl med fra 6 til 8 carbonatomer, eller aralkyl, hvori alkyl-delen indeholder fra 1 til 5 carbonatomer, og aryldelen inde-

DK 152491B

4 holder fra 6 til 10 carbonatomer. Mest hensigtsmæssigt er mindst ét R alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller aralkyl, hvori alkyIdelen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, og aryIdelen 5 indeholder fra 6 til 8 carbonatomer. Særligt foretrukne R-grupper er methyl og ethyl. Tallet x er 1 eller 2, bedst 1, og n er 1 eller 2.

Multiple esterforbindelser med formlen I er særligt kortvirkende in vivo. I mere foretrukne forbindelser med formlen I er 10 Y en ligeksdet eller forgrenet carbonkæde med 1 til 6 carbonatomer eller aralkyl med 8 til 12 carbonatomer, og mindst ét R er al kyl med 1 til 5 carbonatomer, alkenyl med 2 til 5 carbonatomer eller alkynyl med 2 til 5 carbonatomer. I endnu mere foretukne forbindelser med formlen I er Y en ligeksdet eller 15 forgrenet carbonkæde med 1 til 4 carbonatomer, og mindst ét R er al kyl med 1 til 4 carbonatomer. I endnu mere foretrukne forbindelser med formlen I er Y methylen eller ethylen, og mindst ét R er methyl eller ethyl. I de mest foretrukne forbindelser med formlen I er gruppen 0 i R-O-C-(CH2)n- 20 i orto-stilling på phenylringen i forhold til den aminholdige sidekæde, og n er 0.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres som deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. som hydrochloridet, sulfatet, phosphatet, gluconatet eller tar-25 tratet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en arylhydroxyforbindelse med formlen 0 00 /OH > hvori R og n er som ovenfor defineret, R-O-C -(CH2) n't~“"' med epichlorhydrin i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel og en base ved tilbagesvalingstemperatur til dannelse af et 30 aryletherepoxid med den almene formel 5

DK 1S2491B

·» O ^jO V O - c H 2 - dFi ~ C H 2 , hvori R og n er som ovenfor R-O-C-(C H 2)n defineret, hvorefter man omsætter aryletherepoxidet med en amin med den almene formel H2N-Y-(C00R)x hvor Y, R og x er som ovenfor defineret, i nærværelse af et opløsningsmiddel ved tilbagesvalingstemperatur, hvorefter man om ønsket 5 omdanner den fremkomne forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt salt ved omsætning med en passende syre.

I fremgangsmåden anvendes et aryletherepoxid som udgangsmateriale; - Aryletherepoxidet fremstilles af et passende derivat af en arylhydroxyforbindelse som følger (Ar betyder ROCO- (CH2>n—®->!

A Κ2°°3 , A

ArOH + C1-CH2-CH-CH2 acetone* Ar-0-CH2-CH-CH2 10 Aryletherepoxidet kan så bringes til at reagere på følgende måde til dannelse af det ønskede produkt: O o / \ «

Ar-0-CH2-CH-CH2 + H2N-Y-(C-O-R)x -^ OH 0 i »

Ar-0-CH2-CH-CH2-NH-Y-(C-O-R )x

DK 152491B

e

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen administreres med fordel paranteralt, f.eks. ved intravenøs injektion eller intravenøs infusion. Præparater til intravenøs injektion indeholder fortrinsvis den aktive forbindelse som et opløseligt 5 syreadditionssalt i en passende pufret isotonisk opløsning.

Den dose, som administreres til en patient og varigheden af infusionen, vil afhænge af patientens behov og den særligt anvendte forbindelse. Til korte infusionsperioder, f.eks. mindre end ca. 3 timer, menes varigheden af virkningen at bestem-10 mes af både metaboliske virkninger og fordelingsfænomener. Til relativt 1ange i nfusi onsper i oder, f.eks. større end ca. 3 timer, menes varigheden af virkningen at afhænge stort set af metaboliske virkninger. Selv om de foreliggende fremgangsmåder og forbindelser generelt er nyttige til korttidsinfusionste-15 rapi, foretrækkes visse forbindelser derfor til længere varigheder af infusionen.

Forbindelserne har vist sig at være generelt ugiftige inden for sædvanlige doser ingsinterval1 er. Doseringer fra ca. 0,001 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. time anvendes i alminde-20 lighed, idet foretrukne doser ligger fra ca. 0,01 til ca. 10 mg pr. kg legemsvægt pr. time.

Alle forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en forholdsvis kort varighed af virkningen sammenlignet med sædvanlige β-blokkere. In vitro-undersøgelser i humant fuldblod vi-25 ser, at esterfunktionerne udsættes for enzymatisk spaltning, idet forbindelserne har to eller flere potentielt labile steder til enzymatisk hydrolyse, β-blokerende virkning kan således reguleres omhyggeligt ved at regulere dosisstørrelsen og hastigheden af administrationen. Den tid, der kræves til i 30 hovedsagen fuldstændig forsvinding af de β-blokerende virkninger af forbindelserne, ligger fra ca. 5 til 10 minutter til ca. 1 time. I almindelighed foretrækkes det, at restitution opnås i løbet af ca. 10 til 15 minutter. En kortvarigt virkende β-blokker kan med fordel infuseres med en hastighed 35 tilstrækkelig til at give den ønskede virkning, f.eks. ti-

DK 152491B

7 treret til den givne patients behov, og denne virkning kan hurtigt afbrydes ved at standse infusionen. Forbindelserne giver således et meget nyttigt terapeutisk alternativ til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme.

5 Opfindelsen illustreres narmere af følgende eksempler.

Eksempel 1.

Dette eksempel beskriver fremgangsmåder til fremstilling af en forbindelse med formlen: OH 0 0 r^ip-0 - CH2~CH-CH 2“NH*C H2-CH2“C-0-CH2-CH3 CH3-0-0-^2-^2^^ ” t

Methyl-3(4-hvdroxvphenyl)prop i onat.

1Θ En opløsning af 300 g (1,81 mol) 3-(4-hydroxyphenyl)propion-syre i 1 liter vandfri methanol indeholdende 10 dråber koncentreret H2SO4 blev opvarmet til tilbagesvaling i 72 timer i et Soxhlet-apparat fyldt med 200 g 3A molekularsigter (Linde 3A, 1/16 kugler). Reaktionsmediet blev så inddampet under reduce-15 ret tryk og den resulterende olie optaget i 750 ml toluen og vasket med tre portioner på 500 ml vand. Toluenfasen blev så tørret med MgS04 og inddampet under reduceret tryk til dannelse af 228,4 g (70%) af en klar olie, som blev karakteriseret ved NMR-spektroskopi og anvendt direkte i næste trin uden yder-20 ligere rensning.

Methv 1-3(4-(2,3-epoxvpropoxv)phenvl1propi onat.

En blanding af 228 g (1,27 mol) methyl-3-(4-hydroxypheny1)-propionat, 263 g (1,90 mol) K2CO3 og 298 ml (3,80 mol) epi-chlorhydrin i 2 liter acetone blev omrørt og opvarmet under

DK 152491B

8 tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsmediet blev så filtreret og inddampet under reduceret tryk. Den fremkomne olie blev optaget i 1 liter toluen og vasket i rækkefølge med 500 ml vand, 2 x 500 ml IN NaOH og 2 x 500 ml vand. Toluenfasen blev så 5 tørret over MgS04 og inddampet under reduceret tryk til dannelse af en klar olie, som blev renset yderligere ved vakuumdestillation. Det endelige udbytte af renset olie var 131,2 g (44%): Kogepunkt' 156° (p = 0,4 mm Hg). Produktets NMR- og IR-spektre var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og 10 elementæranalysen var i overensstemmelse med formlen C13H20O4.

Ethyl-3-[N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]phenoxy]-propyl!ami no]propi onat hydrochlorid.

En blanding af 5 g (0,02 mol methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-pheny1]propionat, 3 g (0,02 mol) ethyl-3-aminopropionat hydro-15 chlorid og 2,8 ml (0,02 mol) triethylamin i 25 ml isopropanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsmediet blev så afkølet, og biproduktet triethylaminhydrochlorid, som .krystalliserede, blev fjernet ved filtrering. Modervæsken blev så inddampet under reduceret tryk, og den fremkomne remanens 20 optaget i ethanol og behandlet med etherisk HC1 til dannelse af 1 g (12%) af et krystallinsk fast stof: Smeltepunkt 110-111°C. NMR-spektret var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med formlen CigH28N0gCl .

25 Eksempel 2.

Dette eksempel beskriver fremgangsmåder til fremstilling af en forbindelse med formlen:

DK 152491 B

9

OH O

i II

^^^0-CH2-CH-CH-?-NH-CH2-CHo-C-0-CH2-CH3 © C-0-CH3 II -5 o

Methy1-2-(2,3-epoxypropoxv)ben20at.

Fremgangsmåden i eksempel 1 til fremstilling af methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl3propionat blev gentaget i alle væsent-5 lige enkeltheder med undtagelse af, at der blev anvendt methyl- salicylat i stedet for methyl-3-(4-hydroxypheny1)propoinat. Produktets kogepunkt var 148° (p = 75μ) . NMR-spektret var i overensstemmelse med den tillagte struktur og elementsrana-lysen med formlen 10 Ethyl-3-ΓΝ-[2-hvdroxy-3-[2-(methoxycarbony!)phenoxy]propyl 3 - ami nolpropionat oxalat hemihvdrat.

Fremgangsmåden i eksempel 1 til fremstilling af ethyl-3-[N-[2-hydroxy-3-[4-[2-(methoxycarbony1) ethyl]phenoxy]propyl]ami no]- propionat hydrochlorid blev gentaget i alle væsentlige enkelt-15 heder med undtagelse af, at der blev anvendt methyl-2-{2,3-epoxypropoxy)benzoat i stedet for 3[4-(2,3-epoxypropoxy) phenyl]-propionat, og produktet blev krystalliseret som sit oxalat af 2-propanolether og derefter omkrystalliseret af acetone. Der fremkom ca. 2 g (25¾) produkt med et smeltepunkt på 90-91°C.

20 NMR-spektret var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med formlen Cjs-H25NQ10,1/2H20.

DK 152491B

10

Eksempel 3.

Dette eksempel beskriver fremgangsmåder til fremstilling af en forbindelse med formlen: 0 li 0 OH /C-O-CHoCH's 1 yr-rv 1 /

CH3-0-C-(CH2) 2-v_V-0-CH2-CH-CH2“NH-CH

NSsC-0-CH2CH3 o

Diethyl-2-amino-[N-Γ2-hydroxy-3-(4-(2-carbomethoxvethvl)pheno-xypropylllpropandioat hydrochlorid.

5 En blanding af 11,8 g (0,05 mol) methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)- phenyl]propionat, 10,6 g (0,05 mol) diethyl-2-aminomalonat hydrochlorid og 7 ml (0,05 mol) triethylamin i 100 ml isopropa-nol blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsme-10 diet blev så filtreret og inddampet under vakuum. Den fremkomne olie blev optaget i 100 ml toluen og vasket med 3 x 50 ml vand. Den organiske fase blev så tørret over MgS04 og inddampet under vakuum. Den frie amin som en olie blev optaget i ethanol og omdannet til sit hydrochlorid ved tilsætning af 15 etherisk HC1. Der fremkom ca. 4 g (20¾) hvide krystaller: Smeltepunkt 144-145°C. NMR-spektret var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementaranalysen var i overensstemmelse med formlen C2oH3oNOgCl.

Eksempel 4 og 5.

20 jo af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen blev undersøgt for /S-blokerende virkning in vitro under anvendelse af

DK 152491B

11 5 højre hjerteforkammer af marsvin og strimler af marsvinel uft-rør anbragt i et vævsbad indeholdende oxygeneret (95.% 02-5% CO2) Krebs fysiologisk saltopløsning ved 37°C. Hvert væv blev ophængt mellem en fast glasstang og en Statham Universal Transducer forbundet med et Beckman-apparat. Hjerteforkamre fik lov 10 til at slå spontant under en be 1astningsspsnding på ca. 0,5 g. Naturlig undertrykkende eller stimulerende virkning blev bestemt for hver forbindelse ved progressivt at forøge koncentrationerne i vævsbadene med 60 minutters mellemrum. Vævene blev ikke vasket mellem koncentrationsforøgelserne. Den maksi-15 male koncentration, der viser ingen eller ringe kardiodepres-serende virkning, blev valgt til blokeringsforsøg. Ændringer i frekvensen som reaktion på isoproterenol blev målt i fravær og nærværelse af forsøgsforbindelserne. Spiralstrimler af marsvi-neluftrør blev ophængt under 5 g hvilende spænding og inkube-20 ret med phentolamin, tropolon og kokain. Aktiv spænd i ng blev udviklet ved tilsætning af carbachol (3,0 x 10-½) og fald i spænding som reaktion på isoproterenol blev kvantificeret. Kurver over kumulativ koncentration og reaktion blev optegnet med isoproterenol både før og efter 60 minutters inkubation af 25 forsøgsforbindelserne med hjerteforkamre og luftrør. Den blo kerende styrke af forsøgsforbindelserne blev bedømt ved at beregne pA2-værdier (log Kg) ved Furchgott's metode, The Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci.; 139*. 553-570 (1967). Sammenligning af blokering af 30 højre hjerteforkammer og luftrørsreakt i oner på isoproterenol muliggjorde bedømmelse af kardioselektivitet af forsøgsforbindelserne: Kardi oselektive forbindelser er forholdsvis mere effektive til blokering af hjerteforkammerfrekvensen end reaktioner af 1 uftrørskraft over for isoproterenol. Graden af kar-35 di oselektivitet blev bedømt ud fra forholdet Kg tracheal/Kg atrial (lo(PA2atr,'a"PA2trac*1ea)). Et forhold større end én viser kardioselektivitet. Forsøgsforbindelserne blev opløst i destilleret vand og sat til badet (30 ml) i et rumfang på 10

u DK 152491B

eller 100 μΐ. Resultaterne af in vi tro-prøverne er indeholdt i tabel I. Begge forsøgsforbindelserne var aktive Ø-blokkere.

Eksempel 6.

5

Varigheden af Ø-blokeringen blev bestemt in vivo under anvendelse af hunde anæstetiseret med pentobarbital og instrumenteret til måling af hjertefrekvensen under anvendelse af et Beckman kardiotachometer, der blev igangsat elektronisk af et 10 fasesignal fra a’ortablodtrykket. Begge vagusnerver blev overskåret i det cervikale område, og dyrene blev mekanisk ventileret. Prøven anvendte en 3 timers infusion af forsøgsforbindelsen .

15 Pilledoser af isoproterenol (0,4 pg/kg) blev anvendt til at bedømme graden af jS-blokering og restitution fra /S-blokering efter afslutning af infusionen. Doserne blev givet med 10 minutters mellemrum og blev givet før, under og efter infusionen af forsøgsforbindelserne. Infusionshastigheden blev indstillet 20 således, at efter de 3 timers infusionsperiode var graden af isoproterenolhsmning i gennemsnit ca. 50% af kontrollen. Resultaterne af isoproterenolhsmning var i gennemsnit ca. 50% af kontrollen. Resultaterne af 3 timers-infusionen er vist i tabel II, som sammenligner varigheden af virkningen af forbin-25 delsen beskrevet i eksempel 2 med virkningen af de sædvanlige β-blokkere propranolol og proctolol.

30 35 13

DK 152491 B

4J

<D

c 4J

5 -ri > -ri

4J O VD O

y . » ·»

<D oo H O VD

rH A

Q)

Ul ;o •ri

10 U

.(0 tf

nJ

„ _ S O ID <J\ 00 15 »*-* s

y m U3 00 LD

II U V

H · Eh

H

0) Λ

fO

Éh . .

20 S* '

< (0 ' Hi ID Is ID

Pj -ri ·. · ·. «· * M in a æ id

•U

. 3 0) r-l to -H η -μ : 0) 25 Ό (i · £ <D to

ri U X

Λ 0) <D

M M O 0) 0) m m m to ω 0) Φ M &> H cn S. -ri

Dl Η H k lit) 3 0 O -P -ri •3U fe — +)

H

O

r—I rH

H O O

QJ C ^

CL id O

g H +» 5 ^ LO Λ ϋ to Pi0

V MM

•3 5 pq ft (¾ 14

DK 152491 B

0> r-t ·& p to 5 U ” ΰ <9-1

Li Li

Ό ' P <D

•P ‘ -P -P

+i m «η

to O' P cn P

tji' ι-l Ή

fj H C P Η fi P

10 -H— 0) O 0) ID O® 5-1 · Ό-ΗβΌ-Ηκ

# ® C S? β +> -P β -P *P

o p -η +i α)Ρ+>ωρ·ρ

i-5— H Ή ® ·Ρ P

4J ‘ <D -P 5-i O -P P

W ’ ,14 W <1) AJ W fl)

0) ' M 0) Η M 0) H

h p »p h p *h ^ o 15 i +7 l

* S jS

o

H <1 H

H · 8* iJ o

r-i -P M

P β -ri Λ P O e£ 20 EH 0) 00 _ 1¾ Λ H O _ 54 s. β 'f 2 •P ^4 + ^ “dl *· *

g i" P

C· cm (1)

P

25 g^: i «-t -p ; “ <D 'I η Ό P · Si β P xo 2 •p p x ·* Λ p p 2 P p . £ o P P Ή «Η «Η P « w p p „ - f, D>P 0> N ' & 30 «l -H ® ύ U to Η H 2* P P Ό Λ O -P -P u.

u

rH

o O'

r-ί iP C

iH O O -P

p S ^ S

a p o ε

g P -P S

3 5 S ft ϋ Λ a id op Μ P P *>

H (¾ ft !K

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af esterholdige phenoxy-propanolaminer med den almene formel .-- OH 0 0 /jQ Vo-CH2-CH-CH2-NH-Y-(C-0-R)x R-0-C-(CH2)V^— hvor Y er en ligekædet eller forgrenet divalent eller trivalent hydrocarbongruppe med fra 1 til 10 carbonatomer eller aralkyl-5 gruppe med fra 8 til 20 carbonatomer, R er ens eller forskellige grupper valgt blandt alkyl med fra 1 til 10 carbonatomer, alkenyl med fra 2 til 10 carbonatomer, alkynyl med fra 2 til 10 carbonatomer, aryl med fra 6 til 10 carbonatomer og aralkyl, hvori alkyIdelen indeholder fra 1 til 10 carbonatomer, og aryΙ-ΙΟ delen indeholder fra 6 til 10 carbonatomer, gruppen O R-O-C-(CH_) -2 n er i orto- eller para-stilling på phenylringen i forhold til den aminholdige sidekæde, n er et helt tal fra 0 til 2, og x er 1 eller 2, eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en arylhydroxyforbindelse 15 med formlen o {py o« R-0-C-(CH2)n- hvori R og n er som ovenfor defineret, med epichlorhydrin i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel og en base ved tilbagesvalingstemperatur til dannelse af et aryletherepoxid med den almene formel DK 152491B y \JD Vo-CH.-M-CH. r-0-J-(ch2)A-/ hvori R og n er som ovenfor defineret, hvorefter man omsætter aryletherepoxidet! med en amin med den almene formel h2n-y-(COOR) hvori Y, R og x er som ovenfor defineret, i nærværelse af et opløsningsmiddel ved tilbagesvalingstemperatur, hvorefter man 5 om ønsket omdanner den fremkomne forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt salt ved omsætning med en passende syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er en ligekædet eller forgrenet carbonkæde med 1-6 carbon-atomer eller aralkyl med 8-12 carbonatomer, og mindst ét R er 10 alkyl med 1-5 carbonatomer, alkenyl med 2-5 carbonatomer eller alkynyl med 2-5 carbonatomer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er en ligekædet eller forgrenet carbonkæde med 1-4 carbonatomer, og mindst ét R er alkyl med 1-4 carbonatomer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er methylen eller ethylen, og mindst ét R er methyl eller ethyl.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at gruppen O R-0-C-(CH2y 20 er i orto-stilling på phenylringen i forhold til den aminholdige sidekæde, og n er 0. DK 152491 B

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at Y er ethylen, og R er ethyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at produktet omdannes til hydrochloridet, sulfatet, phosphatet, 5 gluconatet eller tartratet.