JPS5982378A - 3―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 - Google Patents
3―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、3−アミノプロポキンフェニル誘導体、そ
の製法およびそれからj、1.る医薬に関するものであ
る。
の製法およびそれからj、1.る医薬に関するものであ
る。
この発明によると一式(■)
0■
管
〔式中、Xはテ1−ラヒド口ピラニル、Δはアルキレン
、Roは水素または置換基、I川まヒドロキシ基または
基−Z −(C112)。−Y−R2(式中、1久2は
水累−アルキル、アルケニル、シクロアルキル−シク1
コアルキルアルキル−または所望により置換されたアリ
ール、アラ・ルキルもしくはアラルケニル置換基、Yは
酸素または硫黄原子であり−lは酸素原子−で11は2
もしくは3であるか、またはZは結合でnは1.2もし
くは3である)を意味する〕で示される化合物、および
少なくとも1個のエステル化されたヒドロキシ基を有す
る生理的に加水分解され得るその誘導体(以下、この発
明の化合物という)が提供される。
、Roは水素または置換基、I川まヒドロキシ基または
基−Z −(C112)。−Y−R2(式中、1久2は
水累−アルキル、アルケニル、シクロアルキル−シク1
コアルキルアルキル−または所望により置換されたアリ
ール、アラ・ルキルもしくはアラルケニル置換基、Yは
酸素または硫黄原子であり−lは酸素原子−で11は2
もしくは3であるか、またはZは結合でnは1.2もし
くは3である)を意味する〕で示される化合物、および
少なくとも1個のエステル化されたヒドロキシ基を有す
る生理的に加水分解され得るその誘導体(以下、この発
明の化合物という)が提供される。
アルキレンのみは、少なくとも2個の炭素原子を6号む
炭xt肖てあってXを3−アミノプロポキシ側鎖から隔
てる基を含む。
炭xt肖てあってXを3−アミノプロポキシ側鎖から隔
てる基を含む。
この発明によると−特に、式(I a )11
〔式中、Xは前記の意味、Aは炭素原子数2ないし5の
アルキレン、R1は水素、ヒドロキシ−炭素原子数1な
いし4のアルキル、炭素原子数1ないし4のアルコキシ
、炭素原子数1ないし4のアルキルチオ、炭素原子数3
ないし7のシクロアルキル、原子番号9ないし53のハ
ロケン−トリフルオロメチル、ピロール−1−イル、シ
アノ−カルバモイル、炭素原子数2ないし5のアルケニ
ル、2重粘合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合しな
い炭素原1数3ないし5のアルケニルオキシ、炭素原子
数2ないし5のアルカノイル、二1・口、アミン、炭素
原子数1ないし5のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原P数か1ないし4のアルコキシカルボ
ニルアミノ、1(はヒドロキシ、または基−Z−((j
−12)。−Y −1ζ2(式中、7、nおよびYは前
記の意味、1ζ2は水素、炭素原子数1ないし5のアル
キル、2小結合がYに隣接する炭素原子に結合しない炭
素原子数3ないし5のアルケニル、炭素原子数5ないし
7のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数
か3ないし7てアルキル部分の炭素原子数が1ないし4
のシクロアルキルアルキル−またはフェニル、炭素原子
数7ないし]、0のフェニルアルキル、または2小結合
がYに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子数9ない
し11のフェニルアルケニルであり、最後の3種の置換
基は所望によりフェニル環か炭素原子数1ないし4のア
ルキル、炭素原子数1ないし4のアルコキシもしくは原
子番号9ないし35のハロゲンでモノ置換または独立に
ジ置換または独立にトリ置換されていてもよい)を意味
するJ て示される化合物、および少なくとも1個のエステル化
されたヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る
その誘導体が提供される。
アルキレン、R1は水素、ヒドロキシ−炭素原子数1な
いし4のアルキル、炭素原子数1ないし4のアルコキシ
、炭素原子数1ないし4のアルキルチオ、炭素原子数3
ないし7のシクロアルキル、原子番号9ないし53のハ
ロケン−トリフルオロメチル、ピロール−1−イル、シ
アノ−カルバモイル、炭素原子数2ないし5のアルケニ
ル、2重粘合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合しな
い炭素原1数3ないし5のアルケニルオキシ、炭素原子
数2ないし5のアルカノイル、二1・口、アミン、炭素
原子数1ないし5のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原P数か1ないし4のアルコキシカルボ
ニルアミノ、1(はヒドロキシ、または基−Z−((j
−12)。−Y −1ζ2(式中、7、nおよびYは前
記の意味、1ζ2は水素、炭素原子数1ないし5のアル
キル、2小結合がYに隣接する炭素原子に結合しない炭
素原子数3ないし5のアルケニル、炭素原子数5ないし
7のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数
か3ないし7てアルキル部分の炭素原子数が1ないし4
のシクロアルキルアルキル−またはフェニル、炭素原子
数7ないし]、0のフェニルアルキル、または2小結合
がYに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子数9ない
し11のフェニルアルケニルであり、最後の3種の置換
基は所望によりフェニル環か炭素原子数1ないし4のア
ルキル、炭素原子数1ないし4のアルコキシもしくは原
子番号9ないし35のハロゲンでモノ置換または独立に
ジ置換または独立にトリ置換されていてもよい)を意味
するJ て示される化合物、および少なくとも1個のエステル化
されたヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る
その誘導体が提供される。
生理的に加水分解され得る誘導体とは、生理的条件下に
おいて一エステル化されたヒドロキシ基がり;1応する
非エステル化ヒドロキシ基に開裂し得る誘jpl;(体
である。
おいて一エステル化されたヒドロキシ基がり;1応する
非エステル化ヒドロキシ基に開裂し得る誘jpl;(体
である。
式(1)の化合物のエステル形誘導体の一群は、式(1
ら) C0−Re (式中、技−R,、AおよびX ハ+3iJ記の意味−
(eは炭素原子数1ないし12のアルキル、炭素原子数
3ないし7のシクロアルキル−フェニル、炭素原子数7
ないし12のフェニルアルキル、またはフェニルまたは
炭素原子数7ないし12のフェニルアルキルであってフ
ェニル環か炭素原モ数1ないし4のアルキルでモノ置換
されるかまたはフェニル環が原子番号9ないし35のハ
ロゲンでモノ置換もしくは独立にジ置換されるか−また
はフェニルm が炭素原子数]ないし4のアルコキシ−
Cモノ置換もしくは独立にジ置換もしくは独立にl−I
J置換された基を意味する) の化合物である。
ら) C0−Re (式中、技−R,、AおよびX ハ+3iJ記の意味−
(eは炭素原子数1ないし12のアルキル、炭素原子数
3ないし7のシクロアルキル−フェニル、炭素原子数7
ないし12のフェニルアルキル、またはフェニルまたは
炭素原子数7ないし12のフェニルアルキルであってフ
ェニル環か炭素原モ数1ないし4のアルキルでモノ置換
されるかまたはフェニル環が原子番号9ないし35のハ
ロゲンでモノ置換もしくは独立にジ置換されるか−また
はフェニルm が炭素原子数]ないし4のアルコキシ−
Cモノ置換もしくは独立にジ置換もしくは独立にl−I
J置換された基を意味する) の化合物である。
別の一群では一1ζが一〇C0Re (式中−11eは
前記の意味)の基である。他の一群では、I♂が−Z−
((川2) 、、 OCORe (式中、z、nおよ
びReは前記の意味)の基である。さらに別の一群では
、Iζ3か−0CORe (式中、Reは前記の意味)
である。
前記の意味)の基である。他の一群では、I♂が−Z−
((川2) 、、 OCORe (式中、z、nおよ
びReは前記の意味)の基である。さらに別の一群では
、Iζ3か−0CORe (式中、Reは前記の意味)
である。
この発明の好適な化合物は、ヒドロキシ基がエステル化
されない形のものである。
されない形のものである。
置換基中または置換基としてのモノ置換フェニル環とし
ては、パラ位か置換されたものか好ましい。ジ置換フェ
ニル環としては、メタおよびパラ位が置換されたものが
好ましい。トリ置換フェニル環としては、メタ、メタ、
パラ位が置換されたものが好ましい。フェニル環として
は、非置換、モノ置換またはジ置換のものが好茸しい。
ては、パラ位か置換されたものか好ましい。ジ置換フェ
ニル環としては、メタおよびパラ位が置換されたものが
好ましい。トリ置換フェニル環としては、メタ、メタ、
パラ位が置換されたものが好ましい。フェニル環として
は、非置換、モノ置換またはジ置換のものが好茸しい。
ポリ置換フェニル環の置換基としては、同一の置換基で
置換されたものが好ましい。
置換されたものが好ましい。
炭素原子数1ないし4のアルキルおよび/または炭素原
子数1ないし4のアルコキシおよび/または炭素原子数
1ないし4のアルキルチオとしては、炭素原子数1また
は2のもの、特に炭素原子数1のものが好ましい。炭素
原子数1ないし5のアルキルとしてはご炭素原子数3ま
たは4のもの、特に炭素原子数3のものが好ましい。好
適なものはプロピルである。原子番号9ないし35また
は9ないし53のハロゲンとしては、塩素または臭素、
特に臭素が好ましい。炭素原r・数31.Wいし7のシ
クロアルキルとしては、炭素原子数3.5または6、特
に炭素原子数5または6のものが好ましい。炭素原子数
5ないし7のシクロアルキルとしては、炭素原子数5ま
たは6、特に炭素原子数6のものが好ましい。炭素原子
数21λいし5のアルケニルとしては、炭素原子数2ま
たは3のもの−特にアリルか好ましい。炭素原子数3な
いし5のアルケニルとしては、炭素原子数3のもの、特
にアリルが好ましい。炭素原子数3ないし5のアルケニ
ルオキシとしては、炭素原子数3または4のもの、特に
アリルオキシが好ましい。シクロアルキル部分の炭素原
子数が3 t、にいし7てアルキル部分の炭素原子数か
1ないし4のシクロアルキルアルキルとしては、特にシ
クロアルキル部分の炭素原子数が3−5または6でアル
キル部分の炭素原子数が1または2のものがよく、シク
ロプロピルメチルか好ましい。炭素原子数7ないし10
のフェニルアルキルとしては、炭素原子数7または8の
もの、特にベンジルか好ましい。炭素原子数9ないし1
1のフェニルアルケニルとしては、炭素原子数9のもの
、特にシンナミルが好ましい。炭素原子数1ないし5の
アルカノイルアミノとしては、炭素原子数2または3の
もの、特にアセ]・アミドが好ましい。炭素原子数2な
いし5のアルカノイルとしては、炭素原子数2または3
のもの一特ニアセチルが好ましい。アルコキシ部分の炭
素原子数が1ないし4のアルコキシカルホニルアミノと
しては、アルコキシ部分の炭素原子数が1または2のも
の、特にメトキシカルボニルアミノが好ましい。炭素原
子数2ないし5のアルキレンとしては、エチレンが好ま
しい。炭素原子数か2より多い場合−トリメチレンまた
は−C,tl (C113)−CI+2 −−−C(C
t13) 2 ”’2−もしくは−C(CI−13)2
σ
α(C112)2−のようなα位が分枝
したものか好ましい。
子数1ないし4のアルコキシおよび/または炭素原子数
1ないし4のアルキルチオとしては、炭素原子数1また
は2のもの、特に炭素原子数1のものが好ましい。炭素
原子数1ないし5のアルキルとしてはご炭素原子数3ま
たは4のもの、特に炭素原子数3のものが好ましい。好
適なものはプロピルである。原子番号9ないし35また
は9ないし53のハロゲンとしては、塩素または臭素、
特に臭素が好ましい。炭素原r・数31.Wいし7のシ
クロアルキルとしては、炭素原子数3.5または6、特
に炭素原子数5または6のものが好ましい。炭素原子数
5ないし7のシクロアルキルとしては、炭素原子数5ま
たは6、特に炭素原子数6のものが好ましい。炭素原子
数21λいし5のアルケニルとしては、炭素原子数2ま
たは3のもの−特にアリルか好ましい。炭素原子数3な
いし5のアルケニルとしては、炭素原子数3のもの、特
にアリルが好ましい。炭素原子数3ないし5のアルケニ
ルオキシとしては、炭素原子数3または4のもの、特に
アリルオキシが好ましい。シクロアルキル部分の炭素原
子数が3 t、にいし7てアルキル部分の炭素原子数か
1ないし4のシクロアルキルアルキルとしては、特にシ
クロアルキル部分の炭素原子数が3−5または6でアル
キル部分の炭素原子数が1または2のものがよく、シク
ロプロピルメチルか好ましい。炭素原子数7ないし10
のフェニルアルキルとしては、炭素原子数7または8の
もの、特にベンジルか好ましい。炭素原子数9ないし1
1のフェニルアルケニルとしては、炭素原子数9のもの
、特にシンナミルが好ましい。炭素原子数1ないし5の
アルカノイルアミノとしては、炭素原子数2または3の
もの、特にアセ]・アミドが好ましい。炭素原子数2な
いし5のアルカノイルとしては、炭素原子数2または3
のもの一特ニアセチルが好ましい。アルコキシ部分の炭
素原子数が1ないし4のアルコキシカルホニルアミノと
しては、アルコキシ部分の炭素原子数が1または2のも
の、特にメトキシカルボニルアミノが好ましい。炭素原
子数2ないし5のアルキレンとしては、エチレンが好ま
しい。炭素原子数か2より多い場合−トリメチレンまた
は−C,tl (C113)−CI+2 −−−C(C
t13) 2 ”’2−もしくは−C(CI−13)2
σ
α(C112)2−のようなα位が分枝
したものか好ましい。
Rとしては、基Z−(C112’)n−Y−R2が好ま
しい。
しい。
R〒 としては、フェニル環において3−アミノプロポ
キシ側鎖のオルト位に位置するものかIJfましい。ま
た、水素−ヒドロキシ、シクロアルキルシアン、カルバ
モイル、ハロゲン−アルケニルタハアルケニルオキシ、
特に水素−ヒl’oキシ−シアノまたはハロゲン、殊に
水素またはノ\ロケン、なかんずく水素が好ましい。
キシ側鎖のオルト位に位置するものかIJfましい。ま
た、水素−ヒドロキシ、シクロアルキルシアン、カルバ
モイル、ハロゲン−アルケニルタハアルケニルオキシ、
特に水素−ヒl’oキシ−シアノまたはハロゲン、殊に
水素またはノ\ロケン、なかんずく水素が好ましい。
k2 としては、アルキル、シクロアルキルアルキル−
殊にシクロアルキルアルキルが好ましし)。所望iコよ
り置換されたフェニル、フェニルアルはフェニルアルケ
ニルの場合−非置換まりLよモノ置換(D モのが好ま
しい。フェニル環か置換さ)1,た場合−アルコキシ置
換が好ましい。
り置換されたフェニル、フェニルアルはフェニルアルケ
ニルの場合−非置換まりLよモノ置換(D モのが好ま
しい。フェニル環か置換さ)1,た場合−アルコキシ置
換が好ましい。
Xとしては、テトラヒト
−4−イル、特に−4−イルが好ましい。
Yとしては、酸素原子か好ましい。
Zとしては、酸素原子が好ましい。
nとしては、2が好まし5い。
この発明の好ましい化合物の一群は、式(■′)011
(式中、A−X、Y、 Z−11、R1およびI(2は
前記の意味) の化合物およO・少なくとも1個のエステル化されたヒ
ト゛ロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導体
である。
前記の意味) の化合物およO・少なくとも1個のエステル化されたヒ
ト゛ロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導体
である。
この発明の特に好まし2い化合物の一群は、式%式%)
(式中、A −X−Y−Z、11、R?およびI(塁は
前記の意味) の化合物および少なくとも1個のエステル化されたヒド
ロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導体であ
る。
前記の意味) の化合物および少なくとも1個のエステル化されたヒド
ロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導体であ
る。
下位群として、R2が水素、炭素原P数1ないし4のア
ルキル、2小結合がYに隣接する炭素原子に結合しない
炭素原子数3ないし5のアルケニル、炭素原子数5ない
し7のシクロアルキル、またはシクロアルキル部分の炭
素原子数が3ないし7てアルキル部分の炭素原子数が1
ないし4のシクロアルキルアルキルのものがある。別の
下位l(工として、R1がヒドロキシのものがある。
ルキル、2小結合がYに隣接する炭素原子に結合しない
炭素原子数3ないし5のアルケニル、炭素原子数5ない
し7のシクロアルキル、またはシクロアルキル部分の炭
素原子数が3ないし7てアルキル部分の炭素原子数が1
ないし4のシクロアルキルアルキルのものがある。別の
下位l(工として、R1がヒドロキシのものがある。
この発明の化合物の別の一群は一式(]″’)11
II
(式中−A、R□およびXは前記の意味)の化合物およ
び少なくとも1個のエステル化されたヒドロキシ基を有
する生理的に加水分解され得る誘導体である。
び少なくとも1個のエステル化されたヒドロキシ基を有
する生理的に加水分解され得る誘導体である。
下位群として、Aが八として上に示した意味を有し、1
支がRとして」二に示した意味を有するも1 ] のかある。
支がRとして」二に示した意味を有するも1 ] のかある。
この発明の化合物の他の一群は、式(Ias)il
〔式中、XおよびAは前記の意味、Ra5は水素、原r
番号9ないし53のハロゲンまたはシアン、R+;iヒ
トローt−シ、* タハ基−Z−(CII2)、−〇−
R2(式中、ZおよびIIlま前記の意味−Iζ2は炭
素原子数1ないし5のアルキル、炭素原子数5ないし7
のシクロアルキル−またはシクロアルキル部分が炭素原
子数3ないし7でアルキル部分が炭素原子数1ないし4
のシクロアルキルアルキルテある)を意味する〕 の化合物である。
番号9ないし53のハロゲンまたはシアン、R+;iヒ
トローt−シ、* タハ基−Z−(CII2)、−〇−
R2(式中、ZおよびIIlま前記の意味−Iζ2は炭
素原子数1ないし5のアルキル、炭素原子数5ないし7
のシクロアルキル−またはシクロアルキル部分が炭素原
子数3ないし7でアルキル部分が炭素原子数1ないし4
のシクロアルキルアルキルテある)を意味する〕 の化合物である。
下位群として、■(1が前記の意味で、1支 か基−Z
−(CH2)、、−0〜R2(式中、Z、■1および1
(2は前記の意味)のものがある。別の下位I汀として
、R1が水素で、1(がヒドロキシのものがある。
−(CH2)、、−0〜R2(式中、Z、■1および1
(2は前記の意味)のものがある。別の下位I汀として
、R1が水素で、1(がヒドロキシのものがある。
この発明の化合物のさらに別の一11゛1は、式(:[
pa)f−1 (式中、A、Y−Z、11、I)−]およびIζ2は前
記の意味、Xはテトラヒドロピラン−3−イルまjこは
テトラヒドロピラン−4−イルを意味する)の化合物お
よび3−アミノプロポキシ側鎖の2位にエステル化され
たヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導
体である。
pa)f−1 (式中、A、Y−Z、11、I)−]およびIζ2は前
記の意味、Xはテトラヒドロピラン−3−イルまjこは
テトラヒドロピラン−4−イルを意味する)の化合物お
よび3−アミノプロポキシ側鎖の2位にエステル化され
たヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導
体である。
この発明の化合物のさらに他の一群は、式(II)Iい
1i 011 (式中、AおよびXは前記の意味) の化合物である。
1i 011 (式中、AおよびXは前記の意味) の化合物である。
この発明によると、この発明の化合物は式(IV)(式
中、1ζおよび1(1はnII記の意味)で示される対
応化合物、またはその前駆体を適当に3−アミノ−2−
オキシプロピル化する工程を含む方法によって製造する
ことができる。
中、1ζおよび1(1はnII記の意味)で示される対
応化合物、またはその前駆体を適当に3−アミノ−2−
オキシプロピル化する工程を含む方法によって製造する
ことができる。
この発明の方法の工程は、同様な3−アミノ−2−オキ
シプロポキシアリール化合物の製造に常用される方法に
より行なうことができる。
シプロポキシアリール化合物の製造に常用される方法に
より行なうことができる。
勿論、最も適当な要因の選択は、存在する置換基の反応
性を考慮して行なわれる。
性を考慮して行なわれる。
Iζが基−Z−(CI−1□)、、Y−R2の場合、前
駆体にりも式(1v)の化合物自体を用いる方か好まし
い。
駆体にりも式(1v)の化合物自体を用いる方か好まし
い。
化合物(1V)の前駆体は、例えは適当なエーテル化、
芳香核置換および/または脱保護により、式(IV)の
化合物に変換できる化合物である。すなわち、lが酸素
の場合、前駆体は例えば−0(CI+2)2.3Y R
2部分か所望により保d値されたヒドロキシ基で置換さ
れた対応化合物である。R,が水素以外の化合物では、
前駆体は例えは−YR2部分か所望によりそれぞれ保護
されたヒドロキンまたはスルフヒドリルの対応化合物で
ある。Iζ2か水素の化合物では、前駆体は例えば−Y
r1部分が保護された化合物である。
芳香核置換および/または脱保護により、式(IV)の
化合物に変換できる化合物である。すなわち、lが酸素
の場合、前駆体は例えば−0(CI+2)2.3Y R
2部分か所望により保d値されたヒドロキシ基で置換さ
れた対応化合物である。R,が水素以外の化合物では、
前駆体は例えは−YR2部分か所望によりそれぞれ保護
されたヒドロキンまたはスルフヒドリルの対応化合物で
ある。Iζ2か水素の化合物では、前駆体は例えば−Y
r1部分が保護された化合物である。
したがって、この発明の方法の工程は1個以上の段階と
して実施することができる。例えば−保護された形の化
合物(IV)を用いるか−または保護された形の3−ア
ミノ−2−オキシプロピル部分を導入し、次いで、3−
アミノ−2−オキシプロピル化の実施後に、存在する保
護基を脱離させることかできる。
して実施することができる。例えば−保護された形の化
合物(IV)を用いるか−または保護された形の3−ア
ミノ−2−オキシプロピル部分を導入し、次いで、3−
アミノ−2−オキシプロピル化の実施後に、存在する保
護基を脱離させることかできる。
例えはヒドロキシ置換フェニル環の保護基の例としては
、ベンジル−メチルまたは2−テトラヒドロピラニルが
あり、ベンジルが好ましい。
、ベンジル−メチルまたは2−テトラヒドロピラニルが
あり、ベンジルが好ましい。
この発明の方7Lの1形態では、3−アミノ−2−オキ
シブロピル化が2個の主工程として行なわれる。
シブロピル化が2個の主工程として行なわれる。
最初の工程では、基−C■]2−Rx(式中、1(xは
第1級アミンと反応して2−アミノ−1−ヒドロキシエ
チル基を生成し得る基を意味する)かO−アルキル化に
より式(1v)の化合物の1位に導入されて式(11) ( (式中、kx、1支1およびRは前記の意味)の対応化
合物が生成する。
第1級アミンと反応して2−アミノ−1−ヒドロキシエ
チル基を生成し得る基を意味する)かO−アルキル化に
より式(1v)の化合物の1位に導入されて式(11) ( (式中、kx、1支1およびRは前記の意味)の対応化
合物が生成する。
第2の工程では、式(1■)の化合物が式(III )
1−12N−A−NHCO−X (III
’)(式中、AおよびXは前記の意味) の対応化合物によりアミノ化され、必要に応して生成す
る式(I)の化合物の少なくとも1個のヒドロキシ基が
適当にエステル化される。
1−12N−A−NHCO−X (III
’)(式中、AおよびXは前記の意味) の対応化合物によりアミノ化され、必要に応して生成す
る式(I)の化合物の少なくとも1個のヒドロキシ基が
適当にエステル化される。
1位のO−アルキル化工程は、同1筆なエーテルの製造
に公知の方法で行なうことかできる。式(IV)の化合
物は、アニオンの形で反応させるのが好ましい。式(1
v)において1位のヒドロキソ基以外に存在し得るヒド
ロキン基は保護して用いることが推奨される。
に公知の方法で行なうことかできる。式(IV)の化合
物は、アニオンの形で反応させるのが好ましい。式(1
v)において1位のヒドロキソ基以外に存在し得るヒド
ロキン基は保護して用いることが推奨される。
アミン化工程は、同様な3−アミノ−2−ヒドロキシプ
ロピルアリール化合物の製造に慣用される方法により行
なうことかできる。例えは−IζXは() −C1l (011)−C112L (式中、Lは塩素
、臭素または基1ty−50,0−−Cあり−ここでR
yはフェニル、トリルまたは低級アルキルである)の基
であり得る。Lとして特に塩素が好適である。反応は、
エタノール中またはジオキサンのような適当なエ−チル
中で行なうのが好ましい。所望により一過剰のアミンを
溶媒として用いることができる。別の方法として、溶融
状態で反応を行なうことができる。適当な反応温度は約
20ないし約200 ’Cであり、溶媒が存在する場合
、反応混合物の還流温度が好適である。
ロピルアリール化合物の製造に慣用される方法により行
なうことかできる。例えは−IζXは() −C1l (011)−C112L (式中、Lは塩素
、臭素または基1ty−50,0−−Cあり−ここでR
yはフェニル、トリルまたは低級アルキルである)の基
であり得る。Lとして特に塩素が好適である。反応は、
エタノール中またはジオキサンのような適当なエ−チル
中で行なうのが好ましい。所望により一過剰のアミンを
溶媒として用いることができる。別の方法として、溶融
状態で反応を行なうことができる。適当な反応温度は約
20ないし約200 ’Cであり、溶媒が存在する場合
、反応混合物の還流温度が好適である。
生成する式(I)の化合物の所望によるエステル化は、
同様なエステルの製造に公知の方法で行なわれ、必要に
応して、他の反応性基例えはヒドロキシまたはアミンが
存在する場合特別な選択条件を用いる。
同様なエステルの製造に公知の方法で行なわれ、必要に
応して、他の反応性基例えはヒドロキシまたはアミンが
存在する場合特別な選択条件を用いる。
この発明の化合物は、遊離形−すなわち通常は塩基とし
て、または塩として存在し得る。この発明の化合物の遊
離形は、常法により塩、例えば酸(=J加塩の形に変換
することができ、その逆も可、能である。酸伺加塩の製
造に適当な酸としては、塩酸、マロン酸、こはく酸およ
びフマール酸か含まれる。
て、または塩として存在し得る。この発明の化合物の遊
離形は、常法により塩、例えば酸(=J加塩の形に変換
することができ、その逆も可、能である。酸伺加塩の製
造に適当な酸としては、塩酸、マロン酸、こはく酸およ
びフマール酸か含まれる。
この発明の化合物において、3−アミノプロポキシ側鎖
の2位の炭素原子は非対称に置換されている。したがっ
て、この化合物はラセミ形または個々の光学異性体形と
して存在し得る。好ましい光学異性体は、この3−アミ
ノプロポキシ側鎖の非対称置換炭素原子がS配置を有す
るものである。
の2位の炭素原子は非対称に置換されている。したがっ
て、この化合物はラセミ形または個々の光学異性体形と
して存在し得る。好ましい光学異性体は、この3−アミ
ノプロポキシ側鎖の非対称置換炭素原子がS配置を有す
るものである。
個々の光学異性体は、常法により、例えは光学活性の出
発原料を用いるか、または光学活性の酸を使用したラセ
ミ体塩の分別結晶化によって得ることかできる。例えは
Xがテトラヒドロピラン−2−イルまたは−3−イルの
場合に荏在し得るジアステレオマー混合物も、常法、例
えは分別結晶化により分離することかできる。
発原料を用いるか、または光学活性の酸を使用したラセ
ミ体塩の分別結晶化によって得ることかできる。例えは
Xがテトラヒドロピラン−2−イルまたは−3−イルの
場合に荏在し得るジアステレオマー混合物も、常法、例
えは分別結晶化により分離することかできる。
側々の出発原料の製造法を記載しl、(い場合には、こ
れらは常法により製造できる。
れらは常法により製造できる。
以、下の実施例において、2W度はセ氏の度で示し未補
正である。
正である。
実施例1
1、−C4−(2−メトキシエチル)フェノキシ〕−3
−〔2−(テトラヒドロピラン−3−イルカルボニルア
ミノ)エチルアミノコ−2−プロパツールの製造。
−〔2−(テトラヒドロピラン−3−イルカルボニルア
ミノ)エチルアミノコ−2−プロパツールの製造。
1−(2,3−エポキシプロポキシ)−4−(2=メト
キシエトキシ)ベンゼン5りおよびN−(2−アミノエ
チル)テトラヒドロピラン−3−カルボキシアミド62
を130°Cで30分間加熱する。混合物を放冷し、酢
酸エチルに溶解し、常法通り処理すると、標記化合物を
得る。(メタノール/酢酸エチルから再結晶し、mp1
07−108°C)出発原料は、4−(2−メトキシエ
チル)フェノールとエピクロルヒドリンを触媒量のピペ
リジである式(11)の適当な化合物と式(Ill)の
適当な化合物から、実施例1と同様にして下記式(1)
の化合物が得られる。
キシエトキシ)ベンゼン5りおよびN−(2−アミノエ
チル)テトラヒドロピラン−3−カルボキシアミド62
を130°Cで30分間加熱する。混合物を放冷し、酢
酸エチルに溶解し、常法通り処理すると、標記化合物を
得る。(メタノール/酢酸エチルから再結晶し、mp1
07−108°C)出発原料は、4−(2−メトキシエ
チル)フェノールとエピクロルヒドリンを触媒量のピペ
リジである式(11)の適当な化合物と式(Ill)の
適当な化合物から、実施例1と同様にして下記式(1)
の化合物が得られる。
注、 l)−遊離塩基形
sc−ビス(塩基)スクシネート塩形
Me−メチル
It’ll) ==融点
a)0=フェニル環上3−アミノプロポキシ側鎖のオル
ト位 1))中間体2−ブロモ−4−(2−メトキシエチルフ
ェノール(油状)は4−(2−メトキシエチル)フェノ
ールのブロム化で得られる。
ト位 1))中間体2−ブロモ−4−(2−メトキシエチルフ
ェノール(油状)は4−(2−メトキシエチル)フェノ
ールのブロム化で得られる。
C)中間体2−ヒドロキシ−5−(2−メトキシエチル
)ベンゾニトリル(lnp94−96°C)は2−ブロ
モ−4−(2−メトキシエチルフェノールL ’ )
参照’11 ヲペンジルフロマイトと反応さぜ、生成す
る誘導体をCuCNてシアニド化し、生成する2−ベン
ジルオキシ−5−(2−メトキシエチル)ベンゾニトリ
ル(油状)をパラジウム炭素で脱ベンジルして得られる
。
)ベンゾニトリル(lnp94−96°C)は2−ブロ
モ−4−(2−メトキシエチルフェノールL ’ )
参照’11 ヲペンジルフロマイトと反応さぜ、生成す
る誘導体をCuCNてシアニド化し、生成する2−ベン
ジルオキシ−5−(2−メトキシエチル)ベンゾニトリ
ル(油状)をパラジウム炭素で脱ベンジルして得られる
。
d)アミン化工程は、不活性雰囲気中でヒドロキシ基を
保護して行ない、その後得られた保護化合物をパラジウ
ム炭素で水素化して脱保護する。
保護して行ない、その後得られた保護化合物をパラジウ
ム炭素で水素化して脱保護する。
e)式(TI)におイテI’−xか−CI+ (011
)CH2Ceの対応化合物から出発する。
)CH2Ceの対応化合物から出発する。
この発明の化合物は動物に対して薬理効果を有し、医薬
として使用することかできる。
として使用することかできる。
特に、この発明の化合物は標準試験によると/J−アド
レノセフリー遮断作用を有する。例えは、自発鼓動モル
モット心房(パーツレット等、Postgrad、 M
ed、 J 、 57追補1[119B1年119−1
7頁)において−上記化合物は約10−7ないし約1O
−6モルの浴濃度において正の周期的インブレナリン効
果を阻害する。
レノセフリー遮断作用を有する。例えは、自発鼓動モル
モット心房(パーツレット等、Postgrad、 M
ed、 J 、 57追補1[119B1年119−1
7頁)において−上記化合物は約10−7ないし約1O
−6モルの浴濃度において正の周期的インブレナリン効
果を阻害する。
例えは、上記試験において一下記化合物か表示用量にお
いてβ−アドレノセフリー遮断作用を示す。
いてβ−アドレノセフリー遮断作用を示す。
したがって、これらの化合物は、β−アドレノセプター
遮断剤として、例えば狭心症のような冠状動脈疾患、例
えは神経外心障害、心筋梗塞、高血圧等の交感神経刺激
過剰を伴なう症状の予防および治療、偏頭痛の中間治療
、および緑内障および甲状腺中毒の治療に有用である。
遮断剤として、例えば狭心症のような冠状動脈疾患、例
えは神経外心障害、心筋梗塞、高血圧等の交感神経刺激
過剰を伴なう症状の予防および治療、偏頭痛の中間治療
、および緑内障および甲状腺中毒の治療に有用である。
これらの抗不整脈作用から見て、これらは抗不整脈剤と
して心室性頻脈のような心拍障害の治療に有用である。
して心室性頻脈のような心拍障害の治療に有用である。
1日指示用量は約10+ngないし約500 myであ
る。適当な経1」投与形態は一一般に化合動部2.5m
gないし約250 myと固体または液体担体および/
または希釈剤とを含むものである。
る。適当な経1」投与形態は一一般に化合動部2.5m
gないし約250 myと固体または液体担体および/
または希釈剤とを含むものである。
用量範囲の例は約20〃lないし約200 mgの範囲
であり、約5’ Orqないし約I Q Q mgか好
ましい。
であり、約5’ Orqないし約I Q Q mgか好
ましい。
この発明の化合物は、このタイプの構造を有する化合物
から期待てきるより顕著かつ広範な医薬上の有用的性質
を自する。特に、その性質は、同様な公知化合物から期
待できるよりも大きな心臓選択性を有する。
から期待てきるより顕著かつ広範な医薬上の有用的性質
を自する。特に、その性質は、同様な公知化合物から期
待できるよりも大きな心臓選択性を有する。
これは、気管筋の一部をイソプロテレノールの影響と既
知濃度の試験化合物の存在下に弛緩させる標帖方法にし
たかって調製したモルモット気管標本における試験管内
試験で示される。
知濃度の試験化合物の存在下に弛緩させる標帖方法にし
たかって調製したモルモット気管標本における試験管内
試験で示される。
この系では、実施例1ないl、13および15のものを
用いた気管支枕木における効果は動脈における上記測定
値より小さかった。実施例6.10および]1の場合I
X1.0’モルの高濃度、実施例1の場合2×10−5
モルの濃度でも気管に対して効果がないことが判明した
。比較例では−プロプラノロールはこの標本で】×10
モルの濃度て効果を示した。
用いた気管支枕木における効果は動脈における上記測定
値より小さかった。実施例6.10および]1の場合I
X1.0’モルの高濃度、実施例1の場合2×10−5
モルの濃度でも気管に対して効果がないことが判明した
。比較例では−プロプラノロールはこの標本で】×10
モルの濃度て効果を示した。
除髄うツ1−標本では、これらの化合物は0.111y
/ Kgの静注用附で投与したイソプロテレ7−ルの心
拍速度に対する効果を100%阻1]−するが、通常イ
ソプロテレノールに対する血圧の応答には作用を示さな
い。イソプロテレノール頻脈を50%1i11t1.す
るに要する用量は3 I1g/Kqないし300py/
K7静注である。
/ Kgの静注用附で投与したイソプロテレ7−ルの心
拍速度に対する効果を100%阻1]−するが、通常イ
ソプロテレノールに対する血圧の応答には作用を示さな
い。イソプロテレノール頻脈を50%1i11t1.す
るに要する用量は3 I1g/Kqないし300py/
K7静注である。
意識のある人では、インプロテレノール用量0、 ]
1iy /Ky静注によるイソプロテレノール誘発頻脈
に対して一実施例6および11の化合物の最大1ull
+l効果は、プロプラノロールのような非選択性蘂剤
で得られる値の50ないし60%である。犬におりる完
全遮断の欠如は、高β、−心臓jンリ択性化合物で遮断
されない著しい数のβ2−心臓レセプターに幻する上記
製剤の作用に反映している。
1iy /Ky静注によるイソプロテレノール誘発頻脈
に対して一実施例6および11の化合物の最大1ull
+l効果は、プロプラノロールのような非選択性蘂剤
で得られる値の50ないし60%である。犬におりる完
全遮断の欠如は、高β、−心臓jンリ択性化合物で遮断
されない著しい数のβ2−心臓レセプターに幻する上記
製剤の作用に反映している。
これらの化合物の高い選択性を有する遮断は、現在市販
されている化合物で喘息状態の悪化が促](1″さλ1
.る高面LFの治療において、極めて重要である。
されている化合物で喘息状態の悪化が促](1″さλ1
.る高面LFの治療において、極めて重要である。
この発明の化合物はまた、かなりの固有交感神経興奮活
性を有し、この性質は不都合な徐脈の防止に有用であり
、心筋疾患を有する患者の心臓麻痺発生の減少を助ける
。またこれらは、一般にこのタイプの構造の化合物から
期待されるよりすぐれた経口吸収性を有する。
性を有し、この性質は不都合な徐脈の防止に有用であり
、心筋疾患を有する患者の心臓麻痺発生の減少を助ける
。またこれらは、一般にこのタイプの構造の化合物から
期待されるよりすぐれた経口吸収性を有する。
3−アミノプロポキシ側鎖のパラ位にヒト′ロキシ置換
基を有するこの発明の化合物は、標阜試験によると、β
−アドレナリン作動性遮断作用に加えてへ心臓性β−レ
セプターに対する顕著な刺激活性を有する。例えば−第
2顆椎レベルで1石挿麻酔した麻酔迷走神経緊張猫では
、左心室に縫いつりだストレイン・ゲージ・アーチで測
定すると一部20ないし約2500μり/に7の静注用
11′Jて心臓の収縮力増強を示す。この効果はまた、
摘出自発鼓動モルモット心房に対する濃1皇依存性刺激
作用としても測定できる。刺激の大きさは、イソプロテ
レソールのような標帖β−!1ill激剤て得られる刺
激値の約40ないし50%である。
基を有するこの発明の化合物は、標阜試験によると、β
−アドレナリン作動性遮断作用に加えてへ心臓性β−レ
セプターに対する顕著な刺激活性を有する。例えば−第
2顆椎レベルで1石挿麻酔した麻酔迷走神経緊張猫では
、左心室に縫いつりだストレイン・ゲージ・アーチで測
定すると一部20ないし約2500μり/に7の静注用
11′Jて心臓の収縮力増強を示す。この効果はまた、
摘出自発鼓動モルモット心房に対する濃1皇依存性刺激
作用としても測定できる。刺激の大きさは、イソプロテ
レソールのような標帖β−!1ill激剤て得られる刺
激値の約40ないし50%である。
したがって、これらの化合物は/J作用剤おj;ひ選択
的β−拮抗剤としての性質を有する。これらは、例えは
心不全の治療、特に血圧を上昇させずに筋収縮効果を1
1寸ようとする場合に強心剤として有用である。作用活
性と拮抗活性のバランスの存在は、特にこれらの化合物
において有利である。
的β−拮抗剤としての性質を有する。これらは、例えは
心不全の治療、特に血圧を上昇させずに筋収縮効果を1
1寸ようとする場合に強心剤として有用である。作用活
性と拮抗活性のバランスの存在は、特にこれらの化合物
において有利である。
作用は強心活性に寄与し、拮抗は不整脈をもたらす過度
の収縮力増加を防ぐ。
の収縮力増加を防ぐ。
この強心剤としての用途では、1日用量は約1mgない
し約5 Q Omgである。適当な経口投与形態は、一
般に化合動部0.25+++yないし”約250 my
と固体または液体の担体および/または希釈剤を含むも
のである。
し約5 Q Omgである。適当な経口投与形態は、一
般に化合動部0.25+++yないし”約250 my
と固体または液体の担体および/または希釈剤を含むも
のである。
光学活性lSこの発明の化合物では、3−アミノプロポ
キシ側鎖の2位炭素原子が(S)−配置をもつものか、
文1絶I−る(1ζ)−エナンシオマーより薬理活性か
高い。
キシ側鎖の2位炭素原子が(S)−配置をもつものか、
文1絶I−る(1ζ)−エナンシオマーより薬理活性か
高い。
この発明の化合物の好ましい用途は、冠状動脈疾患およ
び筒血圧に対するものである。
び筒血圧に対するものである。
好ましい化合物は、実施例6およびJl、特に実施例1
1のものである。
1のものである。
この発明の化合物の遊離体またはその医薬上11容され
る塩は、単独または適当lS投lj、形態として投与す
ることができる。この発明はまた、この発明の化合物の
遊離体または塩、好ましくは酸イ、1加塩と医薬用担体
または希釈Allからなる医蘂組成物を提供するもので
ある。このようl、f形態、例えは溶液または錠剤は、
公知の方法により製造することができる。
る塩は、単独または適当lS投lj、形態として投与す
ることができる。この発明はまた、この発明の化合物の
遊離体または塩、好ましくは酸イ、1加塩と医薬用担体
または希釈Allからなる医蘂組成物を提供するもので
ある。このようl、f形態、例えは溶液または錠剤は、
公知の方法により製造することができる。
M許出願人 ウィリアム・ジョン・ルイス代理人弁理士
青山 葆 外1名
青山 葆 外1名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (])式(1,) ?ll 〔式中−Xはテトラヒドロピラニル、Aはアルキレン、
R1は水素または置換基、kはヒドロキシ、または基−
Z −(Cl−12)。−Y−R2(式中、R2は水素
、アルキル、アルケニル−シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、または所望により置換されたアリール、
アラルキルもしくはアーラルヶニル置換基、Yは酸素ま
たは硫黄原子であり、lは酸素原子で+1は2もしくは
3であるが、またはZは結合てnは1.2もしくは3で
ある)を意味する〕て示される化合物、および少なくと
も1個のエステル化されたヒドロキシ基を有する生理的
に加水分解され得るその誘導体の御所離体または塩。 (2)式(Ia) 0【■ 1( 〔式中、Xは特許請求の範囲第1項記載の意味、Aは炭
素原子数2ないし5のアルキレン−ζ1は水素、ヒドロ
キシ、炭素原子数1ないし4のアルキル、炭素原子数1
ないし4のアルコキシ、炭素原子数1ないし4のアルキ
ルチオ、炭素原子数3ないし7のシクロアルキル、原子
番け9ないし53のハロゲン、トリフルオロメヂルーピ
ロール−1−イル、シアノ、カルバモイル、炭素原子数
2ないし5のアルケニル、2重粘合が酸素原子に隣接す
る炭素原子に結合しない炭素原子数3ないし5のアルケ
ニルオキシ、炭素原子数2ないし5のアルカノイル、ニ
トロ、アミノ、炭素原子数1ないト5のアルカノイルア
ミy−またはアルコキシ部分の炭素原子数が1ないし4
のアルコキシカルボニルアミノ、技はヒドロキシ、また
は基−Z−(CdI2)n−Y−R2(式中、Z、nお
よびYは前記の意味、I(2は水素、炭素原子数1ない
し5のアルキル、2重結合かYに隣接する炭素原子に結
合しない炭素原子数3ないし5のアルケニル、炭素原子
数5ないし7のシクロアルキル、シクロアルキル部分の
炭素原子数か3ないし7でアルキル部分の炭素原子数が
1ないし4のシクロアルキルアルキル、またはフェニル
、炭素原子数7ないし10のフェニルアルキル、または
2重結合かYに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
数9ないしJ]のフェニルアルケニルであり、最後の3
種の置換基は所望によりフェニル環が炭素原子数1ない
し4のアルキル、炭素原子数1ないし4のアルコキンも
しくは原子番号9ないし35のハロゲンでモノ16換ま
たは独立にジ置換または独立にトリ置換されていてもよ
い)を意味する〕 て示される化合物、および少なくとも1個のエステル化
されたヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る
その誘導体の、遊離体または塩である、特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 (3)式(1■) (式中、■(およびR,は特許請求の範囲第1項記載の
意味) で示される対応化合物、またはその前駆体を適当に3−
アミ/−2−オキシプロピル化し生成する化合物を遊離
体または塩の形で回収する−1−程を含む、特許請求の
範囲第1項記載の化合物の製法。 (4) 式(旧) (式中、■(□およO−には特許請求の範囲第1項記載
の意味、I(xは第1級アミンと反応して2−アミノ−
1−ヒドロキシエチル基を生成し得る基を意味する) て示される対応化合物を、式(II+ )112N−Δ
−NIICO−X (111)(式中
、ΔおよびXは特許請求の範囲第1項記載の意味) で示される対応化合物と反応させ、必要に応して生成す
る式(11,)の化合物中の少なくとも1個のヒドロキ
ン基を適当にエステル化し、生成する化合物を遊離体ま
たは塩の形で回収することからなる、特3′1請求の範
囲第1m記載の化合物の製法。 (5)特H’E 請求の範囲第1項記載の化合物の遊離
体またはその医薬上許容される塩と、医薬用担体または
希釈剤からなる、医薬組成物。 (6)治療を必要とする動物に特許請求の範囲第1m記
載の化合物の遊離体またはその医薬」二許容される塩の
治療有効量を投与することからなる、冠状動脈疾患、お
よび交感神経刺激過剰、心筋梗塞、高[f■圧、偏頭痛
−緑内障、甲状腺[11毒、心拍障害また(ツ心不全を
伴なう状態の治療方法。 (7)治療を必要とする動物に特許請求の範囲第1項記
載の化合物の遊離体またはその医薬」−許容される塩の
治療有効量を投与することからなる、β−アドレノセブ
ター遮断実施方法。
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