JPS5982378A - ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、３−アミノプロポキンフェニル誘導体、そ
の製法およびそれからｊ、１．る医薬に関するものであ
る。

この発明によると一式（■） ０■ 管 〔式中、Ｘはテ１−ラヒド口ピラニル、Δはアルキレン
、Ｒｏは水素または置換基、Ｉ川まヒドロキシ基または
基−Ｚ　−（Ｃ１１２）。−Ｙ−Ｒ２（式中、１久２は
水累−アルキル、アルケニル、シクロアルキル−シク１
コアルキルアルキル−または所望により置換されたアリ
ール、アラ・ルキルもしくはアラルケニル置換基、Ｙは
酸素または硫黄原子であり−ｌは酸素原子−で１１は２
もしくは３であるか、またはＺは結合でｎは１．２もし
くは３である）を意味する〕で示される化合物、および
少なくとも１個のエステル化されたヒドロキシ基を有す
る生理的に加水分解され得るその誘導体（以下、この発
明の化合物という）が提供される。

アルキレンのみは、少なくとも２個の炭素原子を６号む
炭ｘｔ肖てあってＸを３−アミノプロポキシ側鎖から隔
てる基を含む。

この発明によると−特に、式（Ｉ　ａ　）１１ 〔式中、Ｘは前記の意味、Ａは炭素原子数２ないし５の
アルキレン、Ｒ１は水素、ヒドロキシ−炭素原子数１な
いし４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシ
、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ、炭素原子数３
ないし７のシクロアルキル、原子番号９ないし５３のハ
ロケン−トリフルオロメチル、ピロール−１−イル、シ
アノ−カルバモイル、炭素原子数２ないし５のアルケニ
ル、２重粘合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合しな
い炭素原１数３ないし５のアルケニルオキシ、炭素原子
数２ないし５のアルカノイル、二１・口、アミン、炭素
原子数１ないし５のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原Ｐ数か１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアミノ、１（はヒドロキシ、または基−Ｚ−（（ｊ
−１２）。−Ｙ　−１ζ２（式中、７、ｎおよびＹは前
記の意味、１ζ２は水素、炭素原子数１ないし５のアル
キル、２小結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭
素原子数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ないし
７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数
か３ないし７てアルキル部分の炭素原子数が１ないし４
のシクロアルキルアルキル−またはフェニル、炭素原子
数７ないし］、０のフェニルアルキル、または２小結合
がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子数９ない
し１１のフェニルアルケニルであり、最後の３種の置換
基は所望によりフェニル環か炭素原子数１ないし４のア
ルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシもしくは原
子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換または独立に
ジ置換または独立にトリ置換されていてもよい）を意味
するＪ て示される化合物、および少なくとも１個のエステル化
されたヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る
その誘導体が提供される。

生理的に加水分解され得る誘導体とは、生理的条件下に
おいて一エステル化されたヒドロキシ基がり；１応する
非エステル化ヒドロキシ基に開裂し得る誘ｊｐｌ；（体
である。

式（１）の化合物のエステル形誘導体の一群は、式（１
ら） Ｃ０−Ｒｅ （式中、技−Ｒ，、ＡおよびＸ　ハ＋３ｉＪ記の意味−
（ｅは炭素原子数１ないし１２のアルキル、炭素原子数
３ないし７のシクロアルキル−フェニル、炭素原子数７
ないし１２のフェニルアルキル、またはフェニルまたは
炭素原子数７ないし１２のフェニルアルキルであってフ
ェニル環か炭素原モ数１ないし４のアルキルでモノ置換
されるかまたはフェニル環が原子番号９ないし３５のハ
ロゲンでモノ置換もしくは独立にジ置換されるか−また
はフェニルｍ　が炭素原子数］ないし４のアルコキシ−
Ｃモノ置換もしくは独立にジ置換もしくは独立にｌ−Ｉ
Ｊ置換された基を意味する） の化合物である。

別の一群では一１ζが一〇Ｃ０Ｒｅ　（式中−１１ｅは
前記の意味）の基である。他の一群では、Ｉ♂が−Ｚ−
（（川２）　、、　ＯＣＯＲｅ　　（式中、ｚ、ｎおよ
びＲｅは前記の意味）の基である。さらに別の一群では
、Ｉζ３か−０ＣＯＲｅ　（式中、Ｒｅは前記の意味）
である。

この発明の好適な化合物は、ヒドロキシ基がエステル化
されない形のものである。

置換基中または置換基としてのモノ置換フェニル環とし
ては、パラ位か置換されたものか好ましい。ジ置換フェ
ニル環としては、メタおよびパラ位が置換されたものが
好ましい。トリ置換フェニル環としては、メタ、メタ、
パラ位が置換されたものが好ましい。フェニル環として
は、非置換、モノ置換またはジ置換のものが好茸しい。

ポリ置換フェニル環の置換基としては、同一の置換基で
置換されたものが好ましい。

炭素原子数１ないし４のアルキルおよび／または炭素原
子数１ないし４のアルコキシおよび／または炭素原子数
１ないし４のアルキルチオとしては、炭素原子数１また
は２のもの、特に炭素原子数１のものが好ましい。炭素
原子数１ないし５のアルキルとしてはご炭素原子数３ま
たは４のもの、特に炭素原子数３のものが好ましい。好
適なものはプロピルである。原子番号９ないし３５また
は９ないし５３のハロゲンとしては、塩素または臭素、
特に臭素が好ましい。炭素原ｒ・数３１．Ｗいし７のシ
クロアルキルとしては、炭素原子数３．５または６、特
に炭素原子数５または６のものが好ましい。炭素原子数
５ないし７のシクロアルキルとしては、炭素原子数５ま
たは６、特に炭素原子数６のものが好ましい。炭素原子
数２１λいし５のアルケニルとしては、炭素原子数２ま
たは３のもの−特にアリルか好ましい。炭素原子数３な
いし５のアルケニルとしては、炭素原子数３のもの、特
にアリルが好ましい。炭素原子数３ないし５のアルケニ
ルオキシとしては、炭素原子数３または４のもの、特に
アリルオキシが好ましい。シクロアルキル部分の炭素原
子数が３　ｔ、にいし７てアルキル部分の炭素原子数か
１ないし４のシクロアルキルアルキルとしては、特にシ
クロアルキル部分の炭素原子数が３−５または６でアル
キル部分の炭素原子数が１または２のものがよく、シク
ロプロピルメチルか好ましい。炭素原子数７ないし１０
のフェニルアルキルとしては、炭素原子数７または８の
もの、特にベンジルか好ましい。炭素原子数９ないし１
１のフェニルアルケニルとしては、炭素原子数９のもの
、特にシンナミルが好ましい。炭素原子数１ないし５の
アルカノイルアミノとしては、炭素原子数２または３の
もの、特にアセ］・アミドが好ましい。炭素原子数２な
いし５のアルカノイルとしては、炭素原子数２または３
のもの一特ニアセチルが好ましい。アルコキシ部分の炭
素原子数が１ないし４のアルコキシカルホニルアミノと
しては、アルコキシ部分の炭素原子数が１または２のも
の、特にメトキシカルボニルアミノが好ましい。炭素原
子数２ないし５のアルキレンとしては、エチレンが好ま
しい。炭素原子数か２より多い場合−トリメチレンまた
は−Ｃ，ｔｌ　（Ｃ１１３）−ＣＩ＋２　−−−Ｃ（Ｃ
ｔ１３）　２　”’２−もしくは−Ｃ（ＣＩ−１３）２
σ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　α（Ｃ１１２）２−のようなα位が分枝
したものか好ましい。

Ｒとしては、基Ｚ−（Ｃ１１２’）ｎ−Ｙ−Ｒ２が好ま
しい。

Ｒ〒　としては、フェニル環において３−アミノプロポ
キシ側鎖のオルト位に位置するものかＩＪｆましい。ま
た、水素−ヒドロキシ、シクロアルキルシアン、カルバ
モイル、ハロゲン−アルケニルタハアルケニルオキシ、
特に水素−ヒｌ’ｏキシ−シアノまたはハロゲン、殊に
水素またはノ＼ロケン、なかんずく水素が好ましい。

ｋ２　としては、アルキル、シクロアルキルアルキル− 殊にシクロアルキルアルキルが好ましし）。所望ｉコよ
り置換されたフェニル、フェニルアルはフェニルアルケ
ニルの場合−非置換まりＬよモノ置換（Ｄ　モのが好ま
しい。フェニル環か置換さ）１，た場合−アルコキシ置
換が好ましい。

Ｘとしては、テトラヒト −４−イル、特に−４−イルが好ましい。

Ｙとしては、酸素原子か好ましい。

Ｚとしては、酸素原子が好ましい。

ｎとしては、２が好まし５い。

この発明の好ましい化合物の一群は、式（■′）０１１ （式中、Ａ−Ｘ、Ｙ、　Ｚ−１１、Ｒ１およびＩ（２は
前記の意味） の化合物およＯ・少なくとも１個のエステル化されたヒ
ト゛ロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導体
である。

この発明の特に好まし２い化合物の一群は、式％式％） （式中、Ａ　−Ｘ−Ｙ−Ｚ、１１、Ｒ？およびＩ（塁は
前記の意味） の化合物および少なくとも１個のエステル化されたヒド
ロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導体であ
る。

下位群として、Ｒ２が水素、炭素原Ｐ数１ないし４のア
ルキル、２小結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない
炭素原子数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ない
し７のシクロアルキル、またはシクロアルキル部分の炭
素原子数が３ないし７てアルキル部分の炭素原子数が１
ないし４のシクロアルキルアルキルのものがある。別の
下位ｌ（工として、Ｒ１がヒドロキシのものがある。

この発明の化合物の別の一群は一式（］″’）１１ ＩＩ （式中−Ａ、Ｒ□およびＸは前記の意味）の化合物およ
び少なくとも１個のエステル化されたヒドロキシ基を有
する生理的に加水分解され得る誘導体である。

下位群として、Ａが八として上に示した意味を有し、１
支がＲとして」二に示した意味を有するも１　　　　］ のかある。

この発明の化合物の他の一群は、式（Ｉａｓ）ｉｌ 〔式中、ＸおよびＡは前記の意味、Ｒａ５は水素、原ｒ
番号９ないし５３のハロゲンまたはシアン、Ｒ＋；ｉヒ
トローｔ−シ、＊　タハ基−Ｚ−（ＣＩＩ２）、−〇−
Ｒ２（式中、ＺおよびＩＩｌま前記の意味−Ｉζ２は炭
素原子数１ないし５のアルキル、炭素原子数５ないし７
のシクロアルキル−またはシクロアルキル部分が炭素原
子数３ないし７でアルキル部分が炭素原子数１ないし４
のシクロアルキルアルキルテある）を意味する〕 の化合物である。

下位群として、■（１が前記の意味で、１支　か基−Ｚ
−（ＣＨ２）、、−０〜Ｒ２（式中、Ｚ、■１および１
（２は前記の意味）のものがある。別の下位Ｉ汀として
、Ｒ１が水素で、１（がヒドロキシのものがある。

この発明の化合物のさらに別の一１１゛１は、式（：［
ｐａ）ｆ−１ （式中、Ａ、Ｙ−Ｚ、１１、Ｉ）−］およびＩζ２は前
記の意味、Ｘはテトラヒドロピラン−３−イルまｊこは
テトラヒドロピラン−４−イルを意味する）の化合物お
よび３−アミノプロポキシ側鎖の２位にエステル化され
たヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る誘導
体である。

この発明の化合物のさらに他の一群は、式（ＩＩ）Ｉい
１ｉ ０１１ （式中、ＡおよびＸは前記の意味） の化合物である。

この発明によると、この発明の化合物は式（ＩＶ）（式
中、１ζおよび１（１はｎＩＩ記の意味）で示される対
応化合物、またはその前駆体を適当に３−アミノ−２−
オキシプロピル化する工程を含む方法によって製造する
ことができる。

この発明の方法の工程は、同様な３−アミノ−２−オキ
シプロポキシアリール化合物の製造に常用される方法に
より行なうことができる。

勿論、最も適当な要因の選択は、存在する置換基の反応
性を考慮して行なわれる。

Ｉζが基−Ｚ−（ＣＩ−１□）、、Ｙ−Ｒ２の場合、前
駆体にりも式（１ｖ）の化合物自体を用いる方か好まし
い。

化合物（１Ｖ）の前駆体は、例えは適当なエーテル化、
芳香核置換および／または脱保護により、式（ＩＶ）の
化合物に変換できる化合物である。すなわち、ｌが酸素
の場合、前駆体は例えば−０（ＣＩ＋２）２．３Ｙ　Ｒ
２部分か所望により保ｄ値されたヒドロキシ基で置換さ
れた対応化合物である。Ｒ，が水素以外の化合物では、
前駆体は例えは−ＹＲ２部分か所望によりそれぞれ保護
されたヒドロキンまたはスルフヒドリルの対応化合物で
ある。Ｉζ２か水素の化合物では、前駆体は例えば−Ｙ
ｒ１部分が保護された化合物である。

したがって、この発明の方法の工程は１個以上の段階と
して実施することができる。例えば−保護された形の化
合物（ＩＶ）を用いるか−または保護された形の３−ア
ミノ−２−オキシプロピル部分を導入し、次いで、３−
アミノ−２−オキシプロピル化の実施後に、存在する保
護基を脱離させることかできる。

例えはヒドロキシ置換フェニル環の保護基の例としては
、ベンジル−メチルまたは２−テトラヒドロピラニルが
あり、ベンジルが好ましい。

この発明の方７Ｌの１形態では、３−アミノ−２−オキ
シブロピル化が２個の主工程として行なわれる。

最初の工程では、基−Ｃ■］２−Ｒｘ（式中、１（ｘは
第１級アミンと反応して２−アミノ−１−ヒドロキシエ
チル基を生成し得る基を意味する）かＯ−アルキル化に
より式（１ｖ）の化合物の１位に導入されて式（１１） （ （式中、ｋｘ、１支１およびＲは前記の意味）の対応化
合物が生成する。

第２の工程では、式（１■）の化合物が式（ＩＩＩ　）
１−１２Ｎ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｘ　　　　　　　（ＩＩＩ
’）（式中、ＡおよびＸは前記の意味） の対応化合物によりアミノ化され、必要に応して生成す
る式（Ｉ）の化合物の少なくとも１個のヒドロキシ基が
適当にエステル化される。

１位のＯ−アルキル化工程は、同１筆なエーテルの製造
に公知の方法で行なうことかできる。式（ＩＶ）の化合
物は、アニオンの形で反応させるのが好ましい。式（１
ｖ）において１位のヒドロキソ基以外に存在し得るヒド
ロキン基は保護して用いることが推奨される。

アミン化工程は、同様な３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピルアリール化合物の製造に慣用される方法により行
なうことかできる。例えは−ＩζＸは（） −Ｃ１ｌ　（０１１）−Ｃ１１２Ｌ　（式中、Ｌは塩素
、臭素または基１ｔｙ−５０，０−−Ｃあり−ここでＲ
ｙはフェニル、トリルまたは低級アルキルである）の基
であり得る。Ｌとして特に塩素が好適である。反応は、
エタノール中またはジオキサンのような適当なエ−チル
中で行なうのが好ましい。所望により一過剰のアミンを
溶媒として用いることができる。別の方法として、溶融
状態で反応を行なうことができる。適当な反応温度は約
２０ないし約２００　’Ｃであり、溶媒が存在する場合
、反応混合物の還流温度が好適である。

生成する式（Ｉ）の化合物の所望によるエステル化は、
同様なエステルの製造に公知の方法で行なわれ、必要に
応して、他の反応性基例えはヒドロキシまたはアミンが
存在する場合特別な選択条件を用いる。

この発明の化合物は、遊離形−すなわち通常は塩基とし
て、または塩として存在し得る。この発明の化合物の遊
離形は、常法により塩、例えば酸（＝Ｊ加塩の形に変換
することができ、その逆も可、能である。酸伺加塩の製
造に適当な酸としては、塩酸、マロン酸、こはく酸およ
びフマール酸か含まれる。

この発明の化合物において、３−アミノプロポキシ側鎖
の２位の炭素原子は非対称に置換されている。したがっ
て、この化合物はラセミ形または個々の光学異性体形と
して存在し得る。好ましい光学異性体は、この３−アミ
ノプロポキシ側鎖の非対称置換炭素原子がＳ配置を有す
るものである。

個々の光学異性体は、常法により、例えは光学活性の出
発原料を用いるか、または光学活性の酸を使用したラセ
ミ体塩の分別結晶化によって得ることかできる。例えは
Ｘがテトラヒドロピラン−２−イルまたは−３−イルの
場合に荏在し得るジアステレオマー混合物も、常法、例
えは分別結晶化により分離することかできる。

側々の出発原料の製造法を記載しｌ、（い場合には、こ
れらは常法により製造できる。

以、下の実施例において、２Ｗ度はセ氏の度で示し未補
正である。

実施例１ １、−Ｃ４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−３
−〔２−（テトラヒドロピラン−３−イルカルボニルア
ミノ）エチルアミノコ−２−プロパツールの製造。

１−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（２＝メト
キシエトキシ）ベンゼン５りおよびＮ−（２−アミノエ
チル）テトラヒドロピラン−３−カルボキシアミド６２
を１３０°Ｃで３０分間加熱する。混合物を放冷し、酢
酸エチルに溶解し、常法通り処理すると、標記化合物を
得る。（メタノール／酢酸エチルから再結晶し、ｍｐ１
０７−１０８°Ｃ）出発原料は、４−（２−メトキシエ
チル）フェノールとエピクロルヒドリンを触媒量のピペ
リジである式（１１）の適当な化合物と式（Ｉｌｌ）の
適当な化合物から、実施例１と同様にして下記式（１）
の化合物が得られる。

注、　ｌ）−遊離塩基形 ｓｃ−ビス（塩基）スクシネート塩形 Ｍｅ−メチル Ｉｔ’ｌｌ）　＝＝融点 ａ）０＝フェニル環上３−アミノプロポキシ側鎖のオル
ト位 １））中間体２−ブロモ−４−（２−メトキシエチルフ
ェノール（油状）は４−（２−メトキシエチル）フェノ
ールのブロム化で得られる。

Ｃ）中間体２−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチル
）ベンゾニトリル（ｌｎｐ９４−９６°Ｃ）は２−ブロ
モ−４−（２−メトキシエチルフェノールＬ　’　）　
参照’１１　ヲペンジルフロマイトと反応さぜ、生成す
る誘導体をＣｕＣＮてシアニド化し、生成する２−ベン
ジルオキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾニトリ
ル（油状）をパラジウム炭素で脱ベンジルして得られる
。

ｄ）アミン化工程は、不活性雰囲気中でヒドロキシ基を
保護して行ない、その後得られた保護化合物をパラジウ
ム炭素で水素化して脱保護する。

ｅ）式（ＴＩ）におイテＩ’−ｘか−ＣＩ＋　（０１１
）ＣＨ２Ｃｅの対応化合物から出発する。

この発明の化合物は動物に対して薬理効果を有し、医薬
として使用することかできる。

特に、この発明の化合物は標準試験によると／Ｊ−アド
レノセフリー遮断作用を有する。例えは、自発鼓動モル
モット心房（パーツレット等、Ｐｏｓｔｇｒａｄ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｊ　、　５７追補１［１１９Ｂ１年１１９−１
７頁）において−上記化合物は約１０−７ないし約１Ｏ
−６モルの浴濃度において正の周期的インブレナリン効
果を阻害する。

例えは、上記試験において一下記化合物か表示用量にお
いてβ−アドレノセフリー遮断作用を示す。

したがって、これらの化合物は、β−アドレノセプター
遮断剤として、例えば狭心症のような冠状動脈疾患、例
えは神経外心障害、心筋梗塞、高血圧等の交感神経刺激
過剰を伴なう症状の予防および治療、偏頭痛の中間治療
、および緑内障および甲状腺中毒の治療に有用である。

これらの抗不整脈作用から見て、これらは抗不整脈剤と
して心室性頻脈のような心拍障害の治療に有用である。

１日指示用量は約１０＋ｎｇないし約５００　ｍｙであ
る。適当な経１」投与形態は一一般に化合動部２．５ｍ
ｇないし約２５０　ｍｙと固体または液体担体および／
または希釈剤とを含むものである。

用量範囲の例は約２０〃ｌないし約２００　ｍｇの範囲
であり、約５’　Ｏｒｑないし約Ｉ　Ｑ　Ｑ　ｍｇか好
ましい。

この発明の化合物は、このタイプの構造を有する化合物
から期待てきるより顕著かつ広範な医薬上の有用的性質
を自する。特に、その性質は、同様な公知化合物から期
待できるよりも大きな心臓選択性を有する。

これは、気管筋の一部をイソプロテレノールの影響と既
知濃度の試験化合物の存在下に弛緩させる標帖方法にし
たかって調製したモルモット気管標本における試験管内
試験で示される。

この系では、実施例１ないｌ、１３および１５のものを
用いた気管支枕木における効果は動脈における上記測定
値より小さかった。実施例６．１０および］１の場合Ｉ
Ｘ１．０’モルの高濃度、実施例１の場合２×１０−５
モルの濃度でも気管に対して効果がないことが判明した
。比較例では−プロプラノロールはこの標本で】×１０
　モルの濃度て効果を示した。

除髄うツ１−標本では、これらの化合物は０．１１１ｙ
／　Ｋｇの静注用附で投与したイソプロテレ７−ルの心
拍速度に対する効果を１００％阻１］−するが、通常イ
ソプロテレノールに対する血圧の応答には作用を示さな
い。イソプロテレノール頻脈を５０％１ｉ１１ｔ１．す
るに要する用量は３　Ｉ１ｇ／Ｋｑないし３００ｐｙ／
　Ｋ７静注である。

意識のある人では、インプロテレノール用量０、　］　
１ｉｙ　／Ｋｙ静注によるイソプロテレノール誘発頻脈
に対して一実施例６および１１の化合物の最大１ｕｌｌ
　＋ｌ効果は、プロプラノロールのような非選択性蘂剤
で得られる値の５０ないし６０％である。犬におりる完
全遮断の欠如は、高β、−心臓ｊンリ択性化合物で遮断
されない著しい数のβ２−心臓レセプターに幻する上記
製剤の作用に反映している。

これらの化合物の高い選択性を有する遮断は、現在市販
されている化合物で喘息状態の悪化が促］（１″さλ１
．る高面ＬＦの治療において、極めて重要である。

この発明の化合物はまた、かなりの固有交感神経興奮活
性を有し、この性質は不都合な徐脈の防止に有用であり
、心筋疾患を有する患者の心臓麻痺発生の減少を助ける
。またこれらは、一般にこのタイプの構造の化合物から
期待されるよりすぐれた経口吸収性を有する。

３−アミノプロポキシ側鎖のパラ位にヒト′ロキシ置換
基を有するこの発明の化合物は、標阜試験によると、β
−アドレナリン作動性遮断作用に加えてへ心臓性β−レ
セプターに対する顕著な刺激活性を有する。例えば−第
２顆椎レベルで１石挿麻酔した麻酔迷走神経緊張猫では
、左心室に縫いつりだストレイン・ゲージ・アーチで測
定すると一部２０ないし約２５００μり／に７の静注用
１１′Ｊて心臓の収縮力増強を示す。この効果はまた、
摘出自発鼓動モルモット心房に対する濃１皇依存性刺激
作用としても測定できる。刺激の大きさは、イソプロテ
レソールのような標帖β−！１ｉｌｌ激剤て得られる刺
激値の約４０ないし５０％である。

したがって、これらの化合物は／Ｊ作用剤おｊ；ひ選択
的β−拮抗剤としての性質を有する。これらは、例えは
心不全の治療、特に血圧を上昇させずに筋収縮効果を１
１寸ようとする場合に強心剤として有用である。作用活
性と拮抗活性のバランスの存在は、特にこれらの化合物
において有利である。

作用は強心活性に寄与し、拮抗は不整脈をもたらす過度
の収縮力増加を防ぐ。

この強心剤としての用途では、１日用量は約１ｍｇない
し約５　Ｑ　Ｏｍｇである。適当な経口投与形態は、一
般に化合動部０．２５＋＋＋ｙないし”約２５０　ｍｙ
と固体または液体の担体および／または希釈剤を含むも
のである。

光学活性ｌＳこの発明の化合物では、３−アミノプロポ
キシ側鎖の２位炭素原子が（Ｓ）−配置をもつものか、
文１絶Ｉ−る（１ζ）−エナンシオマーより薬理活性か
高い。

この発明の化合物の好ましい用途は、冠状動脈疾患およ
び筒血圧に対するものである。

好ましい化合物は、実施例６およびＪｌ、特に実施例１
１のものである。

この発明の化合物の遊離体またはその医薬上１１容され
る塩は、単独または適当ｌＳ投ｌｊ、形態として投与す
ることができる。この発明はまた、この発明の化合物の
遊離体または塩、好ましくは酸イ、１加塩と医薬用担体
または希釈Ａｌｌからなる医蘂組成物を提供するもので
ある。このようｌ、ｆ形態、例えは溶液または錠剤は、
公知の方法により製造することができる。

Ｍ許出願人　ウィリアム・ジョン・ルイス代理人弁理士
青山　葆　　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）式（１，） ？ｌｌ 〔式中−Ｘはテトラヒドロピラニル、Ａはアルキレン、
   Ｒ１は水素または置換基、ｋはヒドロキシ、または基−
   Ｚ　−（Ｃｌ−１２）。−Ｙ−Ｒ２（式中、Ｒ２は水素
   、アルキル、アルケニル−シクロアルキル、シクロアル
   キルアルキル、または所望により置換されたアリール、
   アラルキルもしくはアーラルヶニル置換基、Ｙは酸素ま
   たは硫黄原子であり、ｌは酸素原子で＋１は２もしくは
   ３であるが、またはＺは結合てｎは１．２もしくは３で
   ある）を意味する〕て示される化合物、および少なくと
   も１個のエステル化されたヒドロキシ基を有する生理的
   に加水分解され得るその誘導体の御所離体または塩。 （２）式（Ｉａ） ０【■ １（ 〔式中、Ｘは特許請求の範囲第１項記載の意味、Ａは炭
   素原子数２ないし５のアルキレン−ζ１は水素、ヒドロ
   キシ、炭素原子数１ないし４のアルキル、炭素原子数１
   ないし４のアルコキシ、炭素原子数１ないし４のアルキ
   ルチオ、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル、原子
   番け９ないし５３のハロゲン、トリフルオロメヂルーピ
   ロール−１−イル、シアノ、カルバモイル、炭素原子数
   ２ないし５のアルケニル、２重粘合が酸素原子に隣接す
   る炭素原子に結合しない炭素原子数３ないし５のアルケ
   ニルオキシ、炭素原子数２ないし５のアルカノイル、ニ
   トロ、アミノ、炭素原子数１ないト５のアルカノイルア
   ミｙ−またはアルコキシ部分の炭素原子数が１ないし４
   のアルコキシカルボニルアミノ、技はヒドロキシ、また
   は基−Ｚ−（ＣｄＩ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２（式中、Ｚ、ｎお
   よびＹは前記の意味、Ｉ（２は水素、炭素原子数１ない
   し５のアルキル、２重結合かＹに隣接する炭素原子に結
   合しない炭素原子数３ないし５のアルケニル、炭素原子
   数５ないし７のシクロアルキル、シクロアルキル部分の
   炭素原子数か３ないし７でアルキル部分の炭素原子数が
   １ないし４のシクロアルキルアルキル、またはフェニル
   、炭素原子数７ないし１０のフェニルアルキル、または
   ２重結合かＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
   数９ないしＪ］のフェニルアルケニルであり、最後の３
   種の置換基は所望によりフェニル環が炭素原子数１ない
   し４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキンも
   しくは原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ１６換ま
   たは独立にジ置換または独立にトリ置換されていてもよ
   い）を意味する〕 て示される化合物、および少なくとも１個のエステル化
   されたヒドロキシ基を有する生理的に加水分解され得る
   その誘導体の、遊離体または塩である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （３）式（１■） （式中、■（およびＲ，は特許請求の範囲第１項記載の
   意味） で示される対応化合物、またはその前駆体を適当に３−
   アミ／−２−オキシプロピル化し生成する化合物を遊離
   体または塩の形で回収する−１−程を含む、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の製法。 （４）　　　式（旧） （式中、■（□およＯ−には特許請求の範囲第１項記載
   の意味、Ｉ（ｘは第１級アミンと反応して２−アミノ−
   １−ヒドロキシエチル基を生成し得る基を意味する） て示される対応化合物を、式（ＩＩ＋　）１１２Ｎ−Δ
   −ＮＩＩＣＯ−Ｘ　　　　　　　　　（１１１）（式中
   、ΔおよびＸは特許請求の範囲第１項記載の意味） で示される対応化合物と反応させ、必要に応して生成す
   る式（１１，）の化合物中の少なくとも１個のヒドロキ
   ン基を適当にエステル化し、生成する化合物を遊離体ま
   たは塩の形で回収することからなる、特３′１請求の範
   囲第１ｍ記載の化合物の製法。 （５）特Ｈ’Ｅ　請求の範囲第１項記載の化合物の遊離
   体またはその医薬上許容される塩と、医薬用担体または
   希釈剤からなる、医薬組成物。 （６）治療を必要とする動物に特許請求の範囲第１ｍ記
   載の化合物の遊離体またはその医薬」二許容される塩の
   治療有効量を投与することからなる、冠状動脈疾患、お
   よび交感神経刺激過剰、心筋梗塞、高［ｆ■圧、偏頭痛
   −緑内障、甲状腺［１１毒、心拍障害また（ツ心不全を
   伴なう状態の治療方法。 （７）治療を必要とする動物に特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の遊離体またはその医薬」−許容される塩の
   治療有効量を投与することからなる、β−アドレノセブ
   ター遮断実施方法。