JPS6345667B2 - - Google Patents

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JPS6345667B2
JPS6345667B2 JP57135256A JP13525682A JPS6345667B2 JP S6345667 B2 JPS6345667 B2 JP S6345667B2 JP 57135256 A JP57135256 A JP 57135256A JP 13525682 A JP13525682 A JP 13525682A JP S6345667 B2 JPS6345667 B2 JP S6345667B2
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JP
Japan
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hydrogen
general formula
lower alkyl
different
ethylamino
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JP57135256A
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Uiideman Furitsutsu
Mihieru Herumuuto
Uetsukerure Uorufugangu
Retsushu Egon
Shutorain Kurausu
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Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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Publication of JPS6345667B2 publication Critical patent/JPS6345667B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式の新規ヘテロアリールオキシ
プロパノールアミン及びその製法に関する。 西ドイツ国特許出願公開第2819629号および同
第2844497号明細書で特許請求されている類似の
化合物に対して意想外な作用の改良が式の化合
物で達成される。 したがつて本発明の目的は一般式： ［式中Ａはインダゾール、カルバゾール、インド
ール、オキシインドール、インドリン、ベンズイ
ミダゾール、ベンズイミダゾリノン、ベンズトリ
アゾール、キノキサリノン又はベンズチアジアゾ
ールを表わし、ＸはＣ−原子数２又は３のアルキ
レン基を表わし、R1は水素又はメチル基を表わ
し、R2は水素を表わし、R3、R4、R5は同じもの
かまたは異なるものであつてよく、水素、低級ア
ルキル、ホルミル、シアン、ヒドロキシメチル又
は低級アルコキシカルボニルを表わし、R6、R7、
R8は同じものかまたは異なるものであつてよく、
水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルメルカプト、低級アルコキシを
表わすか、またはR6とR7は一緒になつて不飽和
トリメチレン基を表わす］の新規ヘテロアリール
オキシプロパノールアミン並びにその薬理的に認
容性の塩である。 これらの式の化合物は不斉炭素原子を有して
いるので、更にこれらの化合物の光学活性形およ
びラセミ混合物も本発明の対象である。 一般式
においてＡとして有利にインドール、ベンズイ
ミダゾール、インダゾール、ベンズトリアゾー
ル、カルバゾールが挙げられる。 基R3、R4、R5、R6、R7またはR8の低級アルキ
ル基または低級アルコキシカルボニル、低級アル
コキシおよび低級アルキルメルカプトの低級アル
キル部はＣ−原子数１〜６、有利に１〜４の直鎖
または分枝鎖基であり、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−
ヘキシルである。メチルおよびエチルが特に優れ
ている。 基Ｘのアルキレン基はエチレンおよびトリメチ
レン基が特に優れている。 本発明の意味のおけるハロゲンとはフツ素、塩
素、臭素およびヨウ素、特にフツ素、塩素、臭素
である。 本発明のもう１つの目的は一般式の化合物の
製法であり、該方法は自体公知の方法で 一般式： ［式中Ａ、R3、R4、R5は前記のものを表わし、
R′は水素または保護基を表わし、Ｙは反対性基
を表わし、またはR1とＹは一緒になつて価標を
表わす〕の化合物を一般式： 〔式中Ｘ、R1、R2、R6、R7、R8は前記のもを表
わす〕の化合物と反応させ、かつ場合により保護
基R′を加水分解または水素添加分解により分離
し、所望により得られる一般式の化合物を薬理
学的に認容性の塩に変換することにより成る。 一般式の化合物は次のようにしても得られ
る；一般式： 〔式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8
並びにＸは前記のものを表わし、かつＵはニトロ
基またはアルコキシカルボニルメチル基を表わ
す〕の化合物を環元し、またはニトロ基をアルキ
ルアミンによつて置換し、引き続き還元し、その
際こうして形成された中間生成物を酸性条件下に
またはアセチレンジカルボン酸、亜硝酸もしくは
有機亜硝酸エステル、蟻酸もしくは酢酸または炭
酸誘導体と反応させることにより一般式の化合
物に変え、かつ引続き一般式の化合物を場合に
より一般式の他の化合物に変え、かつ所望によ
り得られる一般式の化合物を薬理的に認容性の
塩に変換する。 本発明方法による反応は通常溶剤を使用せずに
反応成分を溶融し、引続き室温で反応させること
により実施する。しかし溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド、アルコール、例えばエタノールまた
はグリコールエーテル中でも処理することができ
る。その場合には反応温度は20〜80である。 一般式の化合物は前記本発明方法と同じ反応
条件下で製造される。こうして得られる中間生成
物を次いで接触的水素化により還元する。その際
特に貴金属触媒、例えばパラジウムまたは白金を
使用する。一般式の化合物がキノキサリノン誘
導体である場合には相応するフエニレンジアミニ
をアセチレンジカルボン酸と水中で温度40〜100
℃で反応させる。生じた異性体を分別結晶または
ケイ酸ゲルでカラムクロマトグラフイーにより分
離する。一般式の化合物がベンゾトリアゾール
誘導体である場合には、相応するフエニレンジア
ミン誘導体を亜硝酸ナトリウムと水性酢酸中で０
〜30℃で反応させる。しかし反応は低級アルキル
亜硝酸エステルを用いて有機溶剤中で実施しても
よい。一般式の化合物がベンズイミダゾール誘
導体である場合には相応するフエニレンジアミン
を蟻酸または酢酸と反応させる。反応は通常還流
条件下で実施する。一般式の化合物がベンズイ
ミダゾリノン誘導体である場合には相応するフエ
ニレンジアミン誘導体を炭酸誘導体、例えばジエ
チルカーボネート、ジフエニルカーボネート、尿
素またはホスゲンと反応させる。溶剤として例え
ばジメチルホルムアミド、トルエンまたは水を温
度20〜110℃で使用してよい。一般式の化合物
がインドール誘導体である場合には一般式の相
応する化合物の水素化を酸性条件下に、例えば酢
酸の存在で行ないその際同時に閉環が起つて所望
のインドール誘導体が得られる。 場合により必要な保護基の分離は常法で行なわ
れる。ベンジル保護基は貴金属触媒、例えばパラ
ジウムまたは白金の存在で水素化して除く。テト
ラヒドロピラニルもしくはアシル保護基は酸性条
件下で分離する。そのために鉱酸、例えば塩酸ま
たは硫酸、しかしまたルイス酸、例えば三フツ化
硼素が好適である。 後から行なわれる一般式の化合物の一般式
の他の化合物への変換としては例えばニトロ基の
アミノ基への還元またはカルボン酸エステル基の
ヒドロキシメチル基への還元が挙げられる。環元
は一般に公知の方法により、例えば貴金属触媒、
例えばパラジウムまたは白金の存在で接触的水素
化するかまたは中性溶剤、例えばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中で錯体の金属水素
化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを用い
て実施することができる。 本発明による式の化合物はラセミ混合物の形
状で生じることがある。ラセミ体の光学活性形へ
の分割は自体公知の方法により活性酸、例えば酒
石酸、リンゴ酸またはカンフアースルホン酸のジ
アステレオマー塩を介して行なわれる。 一般式の新規化合物は前記の方法の反応条件
下で主として酸付加塩、例えばヒドロクロリドと
して生成し、かつ前記の方法により遊離塩基に変
えてもよい。 一般式の化合物を薬理的に問題のない塩に変
換するために有機溶剤中で当量の無機酸または有
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
酢酸、クエン酸、マレイン酸と反応させる。 医薬の製造には式の物質を自体公知の方法で
好適な製薬的賦形剤、芳香、矯味および着色剤と
混合し、かつ例えば錠剤または糖衣錠として成形
し、または相応する助剤の添加下に水または油、
例えばオリーブ油に懸濁または溶解させる。 本発明による新規物質（式）およびその塩は
液状または固形で腸内または腸管外投与すること
ができる。注入媒体として有利に注射液で常用の
添加剤、例えば安定剤、溶解助剤または緩衝剤を
含有する水を使用する。かかる添加剤は例えばタ
ルトレートーおよびシトレート緩衝液、エタノー
ル、錯化剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸
およびその非毒性塩）、粘度調節のための高分子
ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）で
ある。固体の賦形剤は例えばでんぷん、ラクトー
ス、マンニツト、メチルセルロース、タルク、高
分酸性ケイ酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン
酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪
および固体の高分子ポリマー（例えばポリエチレ
ングリコール）である。経口投与に好適な調剤は
所望により矯味剤および甘味剤を含んでいてもよ
い。 ヒトに適用される用量は患者の年令、体重およ
び全身状態、病気の重さ、同時に行なわれる他の
治療の性質、服用頻度および目的とする作用の性
質に左右される。通常活性物質の１日の用量は体
重１Kgにつき0.1〜50mgである。一般に所望の回
復を達成するためには１回以上の単一報用での
0.5〜40mg、有利に1.0〜20mg／Kg／日で十分であ
る。 本発明においては例に挙げる化合物の他に次の
化合物が優れている： １−（６−ヒドロキシメチルインドール−４−
イルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチル−フ
エニルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−
オール １−（６−メトキシカルボニルインドール−４
−イルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチル−
フエニルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２
−オール １−（２−シアンインドール−４−イルオキシ）
−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）
−エチルアミノ〕−プロパン−２−オール １−（インダゾール−４−イルオキシ）−３−
〔２−（２，６−ジクロルフエニルアミノ）−エチ
ルアミノ〕プロパン−２−オール １−（インダゾール−７−イルオキシ）−３−
〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）−エチ
ルアミノ〕−プロパン−２−オール １−（６−メチルインダゾール−４−イルオキ
シ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニル−ア
ミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−オール １−（２−メチルベンズイミダゾール−４−イ
ルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニ
ルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−オー
ル １−（７−メチルベンズイミダゾール−４−イ
ルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニ
ルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−オー
ル １−（１，３−ジメチル−ベンズイミダゾリン
−２−オン−４−イルオキシ）−３−〔２−（２，
６−ジメチルフエニルアミノ）−エチルアミノ〕−
プロパン−２−オール １−（７−メチルベンソトリアゾール−４−イ
ルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニ
ルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン−２−オー
ル 強心作用試験 雌雄共に雑種のイヌを試験で使用し、無菌条件
下で準備した手術においてイヌの大腿動脈および
大腿静脈並びに心筋から左心室にカテーテルを埋
めた。この手術後早くて10日目、動物が臨床的に
健康な状態に再びなつたら試験を開始した。 動物が覚醒状態にあつた試験の間動脈血圧をカ
テーテルおよび電気工学的圧力変動測定装置を介
して連続的に記録した。その上に心室カテーテル
中に挿入され、かつ心臓まで押出されてチツプマ
ノメータ〔ミラー（Miller）社〕を用いて左心室
内の圧を連続的に測定し、かつこれから経時的な
差（dp／dt）を測定した。心摶を迅速な紙送り
で特定の測定時点に心臓働作を数えることにより
算定した。 試験開始時動物にイソプレナリン0.3μｇ／Kgの
用量を静脈内注射し、かつ血圧上昇速度に対する
効果を記録した。この試験注射が消滅した後試験
物質を10分間隔で増加用量で静脈内注射し、かつ
再度各用量段階で作用を測定した。 作用の特性化のために２つの基準を算出した： １ イソプレナリンと比較して達成される作用最
大の判断。その際試験物質の最大達成可能な作
用をイソプレナリンの試験作用に対する比とし
た。相当する値が高に程作用が高い。 ２ 注射用量と注射後の作用の対数から最大効果
の半値の作用を示す用量を測定した（ED50）。
これをμｇ／Kgで記載する。この値が低い程、
物質の作用が大きい。 表に記載された数値は２〜４度の単独試験から
の平均値である。
【表】 次に実施例につき本発明を詳説する。 例 １ １−（インダゾール−４−イルオキシ）−３−
〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）エチ
ルアミノ〕−プロパン−２−オール １−（２−ベンジルインダゾール−４−イルオ
キシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルア
ミノ）エチルアミノ〕プロパン−２−オール6.8
ｇをメタノール100mlおよび濃塩酸10ml中で10％
−パラジウム／活性炭0.9ｇ上で水素化する。吸
引濾過により濃縮し、水に溶かし、苛性ソーダを
用いてアルカリ性に調節し、かつ塩化メチレンで
抽出する。有機相を濃縮し、エーテルで擦り、か
つ吸引濾過する。酢酸エステルから再結晶して融
点127〜128℃の表題化合物3.9ｇが得られる（理
論の72％）。 １−（２−ベンジルインダゾール−４−イルオ
キシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルア
ミノ）エチルアミノ〕プロパン−２−オールは次
のようにして製造される： 例 1a ２−ベンジル−４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）インダゾール6.2ｇおよび２−（２，６−ジ
メチルフエニルアミノ）エチルアミノ72ｇを20時
間70℃で撹拌する。塩化メチレンに溶かし、かつ
ケイ酸ゲルカラムで展開剤として塩化メチレン／
メタノール（アンモニア飽和）（20：１）を用い
てクロマトグラフイーにより精製する。蒸発濃縮
により6.8ｇが粘稠な油状物として得られる（現
論の69％） 例 1b 例１と同様にして１−（２−ベンジルインダゾ
ール−４−イルオキシ）−３−〔Ｎ−メチル−２−
（２，６−ジメチルフエニルアミノ）−エチルアミ
ノ〕プロパン−２−オールからベンジル基を水素
添加分解により１−（インダゾール−４−イルオ
キシ）−３−〔Ｎ−メチル−２−（２，６−ジメチ
ル−フエニルアミノ）−エチルアミノ〕−プロパン
−２−オールが得られる（理論の39％；無色の結
晶、融点120〜121℃（プロパノール−２）。 使用される出発化合物は２−ベンジル−４−
（２，３−エポキシプロポキシ）−インダゾールか
らＮ−メチル−２−（２，６−ジメチルフエニル
アミノ）−エチルアミンと70℃で22時間反応させ
ることにより褐色の油状物として得られる（理論
の76％）。（沸点93〜95℃／0.05mmAg、ベンゾエ
ート融点145〜146℃） 例 1c 例1aと同様にして４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−カルバゾールと２−（２，６−ジメチル
フエニルアミノ）−エチルアミンとを反応させて
１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−〔２
−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）−エチルア
ミノ〕プロパン−２−オールが得られる。理論の
52％、ベンゾエート：無色の結晶、融点162〜163
℃（酢酸エステル）。 例 ２ １−（インドール−４−イルオキシ）−３−〔２
−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）エチル
アミノ〕プロパン−２−オール−ジヒドロゲン
カーボネート １−（インドール−４−イルオキシ）−２，３−
エポキシプロパン4.7ｇをメタノール100mlおよび
２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）エチル
アミン8.2ｇに溶かし、かつ室温で４日放置する。
溶剤の除去後水と酢酸エステルに吸収し、CO2を
加え、かつ結晶を吸引濾過する。乾燥後融点99〜
110℃の表題化合物5.0ｇ（理論の50％）が残留す
る。例２と同様にして次のものが得られる：
【表】
【表】 例 ３ １−（２−ヒドロキシメチルインドール−４−
イルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフ
エニルアミノ）エチルアミノ〕プロパン−２−
オール−シクラメート 無水テトラヒドロフラン50ml中の水素化アルミ
ニウムリチウム1.2ｇの懸濁液に無水テトラヒド
ロフラン25ml中の１−（２−エトキシカルボニル
インドール−４−イルオキシ）−３−〔２−（２，
６−ジメチルフエニルアミノ）−エチルアミノ〕−
プロパン−２−オール（例2c参照）2.7ｇの溶液
を滴下し、室温で３時間後撹拌し、撹拌下に塩化
ナトリウム溶液を加え、濾過し、かつ真空中で濃
縮する。粗製塩基をプロパノール−２に溶かし、
計算量のＮ−シクロヘキシルスルフアミン酸を加
え、かつ沈殿する塩を吸引濾過する。メタノー
ル／酢酸エステルから再結晶の後融点98℃の表題
化合物1.5ｇが得られる（理論の42％）。 例 ４ １−（オキシインドール−４−イルオキシ）−３
−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）エ
チルアミノ〕−プロパン−２−オール−ベンゾ
エート 〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−ニ
トロフエニル〕酢酸エチルエステル
（P29058762）11.3ｇおよび２−（２，６−ジメチ
ルフエニルアミノエチルアミン13.1ｇ（0.08モ
ル）をメタノール100ml中で室温で２日放置する。
次いで酢酸100mlおよび10％−パラジウム／活性
炭１ｇを加え、かつ水素圧１バールで水素化す
る。触媒を吸引濾過の後真空中で溜去し、かつ残
溜する残渣を水に溶かす。炭酸カルシウム溶液を
添加して塩基を沈殿させ、かつ酢酸エステルで抽
出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ有機相
を濃縮の後粗製生成物7.2ｇが残留する。プロパ
ノール−２に溶かし、かつ計算量の安息香酸を添
加して融点191℃の表題化合物4.3ｇが得られる
（理論の21％）。 例 ５ １−（ベンズイミダゾール−４−イルオキシ）−
３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）
エチルアミノ〕プロパン−２−オールージヒド
ロクロリド 蟻酸150ml中の２，３−ジアミノ−１−＜２−
ヒドロキシ−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニ
ルアミノ）エチルアミノ〕プロポキシ＞ベンゾー
ル−トリヒドロクリロリド21.5ｇの溶液を６時間
還流下に煮沸する。真空中で濃縮の後残分を2N
−塩酸200mlに吸収し、還流下に４時間煮沸し、
活性炭を加え、かつ熱時に濾過する。濾液を濃縮
乾固し、かつ残分を再結晶させる。 収量：3.5ｇ（理論の17.4％）、融点128〜131ｇ 例 ６ １−（３−メチルベンズイミダゾール−４−イ
ルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエ
ニルアミノ）−エチルアミノ〕プロパン−２−
オールジヒドロクロリド 前記の例と同様にして３−アミノ−２−メチル
アミノ−１−（２−ヒドロキシ−３−〔２−（２，
６−ジメチルフエニルアミノ）−エチルアミノ〕
プロポキシ）ベンゾール−トリヒドロクロリドと
蟻酸との反応により表題化合物が得られる。収
量：2.1ｇ（理論の14％）。融点94〜96℃（エタノ
ール／エーテル）。 例 ７ １−（ベンズイミダゾリノン−４−イルオキシ）
−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミ
ノ）−エチルアミノ〕プロパン−２−オール−
ヒドロクロリド 水400ml中の２，３−ジアミノ−１−＜２−ヒ
ドロキシ−３−〔２（２，６−ジメチルフエニルア
ミノ）エチルアミノ〕プロポキシ＞ベンゾール−
トリヒドロクロリド21.5ｇの溶液に45分間冷却下
（内部温度20〜25゜）にホスゲンを導入する。窒素
で洗浄の後水性の上澄みをデカンテーシヨンし、
かつ沈殿物を活性炭の添加下にエタノール／メタ
ノール（１：１）から再結晶させる。収率：6.6
ｇ（理論の35％）融点248〜250℃。 同様にして相応して置換されたフエニレンジア
ミンとホスゲンから次のものが得られる：
【表】 例 ８ １−（ベンズトリアゾール−４−イルオキシ）−
３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）
エチルアミノ〕プロパン−２−オール−ジヒド
ロクロリド 水12mlおよび氷酢酸4.6ml中の２，３ジアミノ
−１−＜２−ヒドロキシ−３−〔２−（２，６−ジ
メチルフエニルアミノ）エチルアミノ〕プロポキ
シ＞ベソゾール−トリヒドロクロリド9.1ｇの冷
却した（0゜）溶液に水2.2mlに溶かした亜硝酸ナ
トリウム1.38ｇを加える。室温で２時間撹拌の後
蒸発濃縮し、残分をクロロホルムに吸収し、かつ
溶液を1M−塩酸および水で洗い、乾かし、かつ
蒸発濃縮する。残分を活性炭の添加下にエタノー
ル／酢酸エステルから再結晶させる。収量：2.2
ｇ（理論の26％）、融点230〜232℃。 例 ９ １−（３−メチル−２−キノキサリノン−５−
イルオキシ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフ
エニルアミノ）−エチルアミノ〕プロパン−２
−オール−ジヒドロクロリドおよび１−（３−
メチル−２−キノキサリノン−８−イルオキ
シ）−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルア
ミノ）エチルアミノ）エチルアミノ〕プロパン
−２−オール−ジヒドロクロリド 水150ml中の２，３−ジアミノ−１−（２−ヒド
ロキシ−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルア
ミノ）エチルアミノ〕プロポキシ）ベンゾール−
トリヒドロクロリド45.4ｇの熱い溶液に水125ml
中のアセチレンジカルボン酸11.4ｇの溶液を加え
る。室温で一夜放置の後沈殿物を吸引濾過し、か
つ異性体をエタノールから分別結晶することによ
り分離する。５−置換キノキサリノンの収量：
1.6ｇ（理論の6.8％）、融点145〜148℃。 ８−置換キノキサリノンの収量：1.08ｇ（理論
の4.6％。融点180〜183℃。 前記の化合物の製造に出発物質として使用され
るジアミンは次のようにして得られる： Ｎ−ベンジル−２−（２，６−ジメチルフエニ
ルアミノ）エチルアミン25.4ｇおよび２，３−ジ
ニトロ−１−（２，３−エポキシプロポキシ）ベ
ンゾール24.2ｇをエタノール300ml中で４時間還
流下に煮沸する。反応溶液をエタノール300mlで
希釈し、50℃および水素圧30バールで10％−パラ
ジウム／活性炭７ｇ上で水素化する。触媒を濾別
し、2N−塩酸で酸性にし、かつ濃縮の後無定形
の２，３−ジアミノ−１−＜２−ヒドロキシ−３
−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）エチ
ルアミノ〕プロポキシ＞ベンゾール−トリヒドロ
クロリドが得られ、これは例５、７、８および９
の前工程物として用いられる。 同様にして例６および7aの出発物質としての
３−アミノ−２−メチルアミノ−１−＜２−ヒド
ロキシ−３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルア
ミノ）エチルアミノ〕プロポキシ＞−ベンゾール
−トリヒドロクロリドが得られるが、前記の例で
の接触的水素化の前にオルト位のニトロ基をメチ
ルアミン（40％−メチルアミン水溶液、60℃で２
時間）と交換する、並びに例7bの前工程物とし
ての２，３−ジアミノ−１−（２−ヒドロキシ−
３−〔２−（２，６−ジメチルフエニルアミノ）エ
チルアミノ〕プロポキシ）−４−メチルベンゾー
ル−テトラヒドロクロリドが２，３−ジニトロ−
１−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−メチル
ベンゾールおよびＮ−ベンジル−２−（２，６−
ジメチルフエニルアミノ）−エチルアミンから得
られる。 例 10 例１と同様にして２−ベンジル−４−（２，３
−エポキシプロポキシ）インダゾールと前記の相
応して置換された２−（フエニルアミノ）エチル
アミンから、かつ引続きベンジル保護期を水素添
加分解により分離して次の化合物が得られる：
【表】
【表】 例 11 例１と同様にして次のものが得られる：
【表】
【表】 例 12 １−（インダゾール−４−イルオキシ）−３−
〔２−（２−クロルフエニルアミノ）エチルアミ
ノ〕プロパン−２−オール エタノール250ml中の１−〔１−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）インダゾール−４−イルオキ
シ〕−３−〔２−（２−クロルフエニルアミノ）エ
チルアミノ〕プロパン−２−オール7.8ｇ（175ミ
ルモル）にイオン交換体のアンバーライトCG120
（H+−形）を加え、かつ25゜で24時間撹拌す
る。イオン交換体を分離し、かつメタノール中の
２％−アンモニアで十分に洗う。合した溶液を濃
縮し、かつ残分を酢酸エステルから再結晶させ
る。 収量：3.6ｇ（理論の57％）、融点129〜130℃。 前記例10の出発物質として使用した化合物は次
のようにして得られる：４−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−１−（２−テトラヒドロピラニル）
インダゾール5.5ｇ（20ミリモル）および２−（２
−クロルフエニルアミノ）エチルアミン6.8ｇ
（40ミリモル）を穏和に加熱下に緊密に混合し、
かつ25℃で24時間放置する。酢酸エステル／メタ
ノール／トリエチルアミン（100：10：１）を用
いてケイ酸ゲルでクロマトグラフイー後相応する
フラクシヨンを濃縮して所望の付加生成物が無色
の、脆い油状物として得られる。収量：7.8ｇ
（理論の88％）。 同様にして４−（２，３−エポキシプロポキシ）
−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾー
ルおよび相応して置換されたフエニレンジアミン
から、保護基の分離後に次のものが得られる：
【表】 例 13 １−（インダゾール−４−イルオキシ）−３−〔２
−（２，６−ジメチル−フエニルアミノ）−エチル
アミノ〕プロパン−２−オールそれぞれ10mgを用
いて次の処方に従つて錠剤を製造した：１−（イ
ンダゾール−４−イルオキシ）−３−〔２−（２，
６−ジメチル−フエニルアミノ）エチルアミノ〕
プロパン−２−オール 10ｇ ラクトース 80ｇ でんぷん 29ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 前記の化合物を微粉末化し、かつラクトースお
よびでんぷんと混合した。混合物を常法で顆粒に
した。ステアリン酸マグネシウムを顆粒に加え、
かつ混合物を圧縮して単一重量0.12ｇの錠剤1000
錠にした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ａはインダゾール、カルバゾール、インド
    ール、オキシインドール、インドリン、ベンズイ
    ミダゾール、ベンズイミダゾリノン、ベンズトリ
    アゾール、キノキサリノン又は、ベンズチアジア
    ゾールを表わし、ＸはＣ−原子数２又は３のアル
    キレン基を表わし、R1は水素又はメチル基を表
    わし、R2は水素を表わし、R3、R4、R5は同じも
    のかまたは異なるものであつてよく、水素、低級
    アルキル、ホルミル、シアン、ヒドロキシメチル
    又は低級アルコキシカルボニルを表わし、R6、
    R7、R8は同じものかまたは異なるものであつて
    よく、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、
    アミノ、低級アルキルメルカプト、低級アルコキ
    シを表わすか、またはR6とR7は一緒になつて不
    飽和トリメチレン基を表わす〕のヘテロアリール
    オキシプロパノールアミン並びにその薬理的に認
    容性の塩。 ２ Ａがインダゾールである、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ 一般式： ［式中Ａはインダゾール、カルバゾール、インド
    ール、オキシインドール、インドリン、ベンズイ
    ミダゾール、ベンズイミダゾリノン、ベンズトリ
    アゾール、キノキサリノン又は、ベンズチアジア
    ゾールを表わし、ＸはＣ−原子数２又は３のアル
    キレン基を表わし、R1は水素又はメチル基を表
    わし、R2は水素を表わし、R3、R4、R5は同じも
    のかまたは異なるものであつてよく、水素、低級
    アルキル、ホルミル、シアン、ヒドロキシメチル
    又は低級アルコキシカルボニルを表わし、R6、
    R7、R8は同じものかまたは異なるものであつて
    よく、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、
    アミノ、低級アルキルメルカプト、低級アルコキ
    シを表わすか、またはR6とR7は一緒になつて不
    飽和トリメチレン基を表わす〕のヘテロアリール
    オキシプロパノールアミン並びにその薬理的に認
    容性の塩を製造するための方法において、公知方
    法で一般式： ［式中Ａ、R3、R4、R5、は前記のものを表わし、
    R′は水素または保護基を表わし、Ｙは反応性基
    を表わすかまたはR′およびＹは一緒になつて価
    標を表わす］の化合物を一般式： ［式中Ｘ、R1、R2、R6、R7、R8は前記のものを
    表わす］の化合物と反応させ、所望により得られ
    る一般式の化合物を薬理的に認容性の塩に変換
    することを特徴とする、新規ヘテロアリールオキ
    シプロパノールアミンの製法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
DE3428525A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5277020A (en) * 1974-06-05 1977-06-29 Ici Ltd Process for preparing alkanolamine derivative and its acid addition salt
JPS55120559A (en) * 1979-02-16 1980-09-17 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclic oxypropanolamine derivative*its manufacture and drug containing it and having vasolidating and betaaintercepting activity
JPS5632455A (en) * 1979-08-10 1981-04-01 Sandoz Ag 33aminopropoxyaryl derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2619164C2 (de) * 1976-04-30 1985-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
LU77339A1 (ja) * 1977-05-16 1979-01-19
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5277020A (en) * 1974-06-05 1977-06-29 Ici Ltd Process for preparing alkanolamine derivative and its acid addition salt
JPS55120559A (en) * 1979-02-16 1980-09-17 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclic oxypropanolamine derivative*its manufacture and drug containing it and having vasolidating and betaaintercepting activity
JPS5632455A (en) * 1979-08-10 1981-04-01 Sandoz Ag 33aminopropoxyaryl derivative

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