JPS63216865A - 鎮痛薬として有用な１−［（４−モルホリニル）アルキル］−１ｈ−インドールおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鎮痛剤としてｎｍな１−［（４−モルホリニル
）−低級アルキル〕　−ＩＨ−インドールに関する。

従来の技術 我々の特許出願第　　　　　　号は、鎮痛剤、抗リウマ
チ剤および抗炎症剤として有用な３−アリールカルボニ
ル−１−（アミノ−低級アルキル）−１Ｈ−インドール
を開示している。前記インドールは４−．５−．６−ま
たは７位で低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
車たはハロによって任意に置換されうる。米国特許第３
．９４６．０２９号はフィブリン溶解活性および抗炎症
−活性を持つ１−　（アミノ−低級アルキル）−２−低
級アルキルー３−　　（２−，３−および４−ピリジル
カルボニル）−１Ｈ−インドールを開示している。

Ｃｒｏｃｅ、　Ａｎｎ、　ｄｉ　ＣｈｉＩＩ＋、　８３
．２９−３５　（１９７３）は用途の開示のない１−　
（３−アミノプロピル）−３−ベンゾイル−２−メチル
−ＩＨ−インドールを開示している。

発明の開示 我々は置換ベンゾフェノン誘導体に類似すると考えられ
るある４−アリールカルボニル−１−〔（４−モルホリ
ニル）−低級アルキルーＩＨ−インドールが鎮痛活性を
有しており、従って鎮痛剤として有用であることを見出
した。

更に詳しくは、本発明は鎮痛剤として有用な、構造式■
： ｒＣＯ １ｆ−λ Ａｌｋ−Ｎ　　　　　Ｏ ゛（−）′ 〔式中Ａｒは低級アルコキシフェニルまたは１−ナフチ
ルであり、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を含む低級アル
キレンである〕で表わされる４−アリールカルボニル−
１−（（４−モルホリニル）−低級アルキル〕　−ＩＨ
−インドールに関する。

上記で定義された式Ｉの化合物の範囲内の好適な化合物
はＡｒが４−低級アルコキシフェニルまたは１−ナフチ
ルであり、Ａｌｋが１．２−エチレンまたは１，３−プ
ロピレンである。

本明細書においては、低級アルコキシという用語は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを
包含し；低級アルキレンという用語は直鎖または枝分か
れ低級アルキル、即ち、１．２−エチレン、１−メチル
−１，２−エチレン、２−メチル−１，２−エチレン、
１，３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン
、３−メチル−１，３−プロピレンおよび１，４−ブチ
レンを包含する。

本発明の化合物は、強塩基の存在下（例えば水素化アル
カリ金属またはアルカリ金属アミド）、下記式Ｈの４−
アリールカルボニルインドールと適当な４−　（ハロー
低級アルキル）モルホリンとの反応によって製造される
。反応は好ましくは周囲温度（室温）から溶媒の沸点ま
での温度で、反応条件下で不活性な有機溶媒〔例えばジ
メチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）　、）ルエンまたは
キシレン〕中で行われる。好適な塩基は水素化ナトリウ
ムであり、好適な溶媒はＤＭＦであり、溶媒の沸点で反
応を行うことが好ましい。

式ＩＩの４−アリールカルボニルインドールは順に塩化
アルミニウム存在下でフリーデルクラフッ反応条件下ハ
ロゲン化２−メチル−３−ニトロベンゾイルと低級アル
コキシベンゼンまたはナフタレンとの反応；得られる３
−アリールカルボニル−２−メチルニトロベンゼンとＤ
ＭＦジメチルアセタールとの反応；そして触媒還元によ
る得られる３−アリールカルボニル−２−（２−ジメチ
ルアミノエテニル）ニトロベンゼンの環化により。

て製造される。

ハロゲン化２−メチル−３−ニトロベンゾイルと低級ア
ルコキシベンゼンまたはナフタレンとのフリーデルクラ
フッ反応は反応条件下で不活性な有機溶媒（例えば二塩
化メチレン、二塩化エチレン、１．１．２．２−テトラ
クロロエタンまたはベンゼン）中で行われる。反応体は
いずれも周囲温度で取り扱われ、次いで溶媒の沸点で混
合物を加熱することが好ましい。好適な溶媒は二塩化メ
チレンである。

３−アリールカルボニル−２−メチルニトロベンゼンと
ＤＭＦジメチルアセタールとの反応は反応条件下で不活
性な有機溶媒中で２〜４モル過剰のＤＭＦジメチルアセ
クールで３−アリールカルボニル−２−メチルニトロベ
ンゼンの溶液を加熱還流することによって行われる。好
適な溶媒はＤＭＦとジオキサンである。

３−アリールカルボニル−２−（２−ジメチルアミノエ
テニル）ニトロベンゼンの還元環化は周囲温度（室温）
で、約５０〜１ｏＯｐ、ｓ、１．ｇ、の範囲の水素圧で
、反応条件下で不活性な有機溶媒（例えば酢酸エチルま
たはメタノール、エタノールあるいはイソプロパツール
のような低級アルカノール）中で行われる。酢酸エチル
またはエタノールは好適な溶媒であり、水素圧的５０ｐ
、ｓ、ｉ、ｇ、のちとで還元するのが好ましい。好適な
触媒はパラジウム炭素またはラネーニッケルである。

上記の全合成経路は、下記反応式によって表わされる。

ＣＯＸ　　　　　　　　　　　　　　　　ＡｒＣ０〔式
中Ｘはハロゲンを表わし、ＡｒおよびＡｌｋは上記定義
の通りである。〕 遊離塩基型の本発明化合物は、塩基と酸との相互作用に
よって酸付加塩型に転化しうる。同様に遊離塩基は慣用
的な方法、即ち、塩（酸付加塩）を冷水溶性弱塩（例え
ばアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩）
で処理することによって酸付加塩型から再生することが
できる。このように再生された塩基は同じまたは異なる
酸と相互作用することができ、同じまたは異なる酸付加
塩に戻ることができる。以上のように新規な塩基とその
全ての酸付加塩は容易に相互転換可能である。

遊離塩基の形であろうと塩基の酸付加塩の形であろうと
、式■は塩基構造を表わすばかりでなく、式■の全ての
化合物に共通である構造体を代表するものでもあること
が理解されるであろう。この共通な構造の存在によって
式Ｉの塩基およびその酸付加塩は、以下により詳しく記
載するように固有な薬学的活性が見出された。この固有
な薬学的活性は、遊離塩基自体または薬学的に受容され
る酸で形成される酸付加塩を用いることによって薬学的
目的に有用な形態で享有することができる。

即ち、酸の陰イオンは有効投与量の塩において動物組織
に無毒であるので、遊離塩基によって表わされる共通構
造体に本来備わっている有用な特性は陰イオンに起因す
る副作用によって損われることはない。

本発明の塩の薬学的活性を利用する場合には、もちろん
薬学的に受容される塩を用いることが好ましい。水不溶
性、高毒性または結晶性の欠如はある種の塩を薬学的に
利用される場合にその使用を不適当なものにするかあま
り好ましいものでなくするが、水不溶性または毒性の塩
は、上記で説明したような水性塩基による塩の分解によ
って対応する薬学的に受容される塩基に転化することが
できるか、そうでなければ陰イオンを包含する二重分解
反応（例えばイオン交換法）によって所望の薬学的に受
容される酸付加塩に転化することができる。

薬学的応用における有用性は別としても、塩は遊離塩基
誘導体を特徴づけ同定するのに、あるいは単離または確
認法において有用である。特徴のある、あるいは精製さ
れた塩誘導体は、全ての酸付加塩同様に、水性塩基と塩
との反応によって薬学的に受容される遊離塩基を再生す
るのに利用することができるか、例えばイオン交換法に
よって薬学的に受容される酸付加塩に転化することがで
きる。

適当な酸付加塩は、ギ酸、酢酸、イソ酪酸、α−メルカ
プトプロピオン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ス
クシンアミド酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、
４−メトキシ安息香酸、フタル酸、アントラニル酸、１
−ナフタレンカルボン酸、ケイ皮酸、シクロヘキサンカ
ルボン酸、マンデル酸、トロパ酸、クロトン酸、アセチ
レンジカルボン酸、ソルビン酸、２−フランカルボン酸
、コール酸、ピレンカルボン酸、２−ピリジンカルボン
酸、３−インドール酢酸、キナ酸、スルファミド酸、メ
タンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルフィン酸、ブチ
ルアルソン酸、ジエチルホスホン酸、ｐ−アミノフェニ
ルアルシニック　アンド（ｐ−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ
ａｒｓｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、フェニルスチブニック　
アシド（ｐｈｅｎｙｌｓｔｉｂｎｉｃ　ａｃｌｄ）、フ
ェニル亜ホスフィン酸、メチルホスフィン酸、フェニル
ホスフィン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸、リン酸、シアン化水
素酸、リンタングステン酸、モリブデン酸、リンモリブ
デン酸、ピロリン酸、砒酸、ピクリン酸、ピコリン酸、
バルビツール酸、三フッ化ホウ素など多種の酸由来のも
のである。

酸付加塩は有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させ、直
接塩を単離あるいは溶媒の濃縮によって製造される。

標準的な薬学的試験法において、式Ｉの４−アリールカ
ルボニル−１−（（４−モルホリニル）−低級アルキル
〕　−ＩＨ−インドールは鎮痛活性があることが確認さ
れた。従って鎮痛剤として有用である。

化合物の鎮痛活性を決定するために使用した試験法は刊
行物に詳細に開示されており、次の通りであるニ ーアセチルコリン誘発腹部収れん試験：試験薬のマウス
においてアセチルコリンで誘発した腹部収れんを抑制す
る力を測定するための試験であり、コリア−（Ｃｏｌｌ
ｉｅｒ）ら、　Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　Ｃｈｃｍｏｔｈｃｒａｐ
、　　３２．２９５　（１９６８）に記載されている試
験である。

回転棒遂行試験（ｒｏｔｏｒｏｄ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎ
ｃｅ　ｔｅｓｔ）　：試験化合物の神経毒性を測定する
ための試験であり、ダンハム（Ｄｕｎｈａｍ）ら、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。

４６、２０６−２０９　＜１９５７）に記載されている
試験である。

本発明の４−アリールカルボニル−１−［（４−モルホ
リニル）−低級アルキル〕　−ＩＨ−インドールは、単
独または適当な補薬（例えば炭酸カルシウム、でんぷン
、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アカシア
ゴムなど）と組み合わせて、経口または非経口投与用に
錠剤またはカプセル剤のような単位投与剤形に化合物を
加えることによって薬学的使用のために調製することが
できる。更に化合物は慣用的な医療用物質を製造するの
と同様の方法で水溶性塩の水溶液もしくは水溶性アルコ
ール、グリコールまたは油性溶液または油−水乳剤とし
て経口または非経口投与用剤形を形成することができる
。

そのような組成物中の活性化合物の割合は適当な投与量
が得られるように変化させうる。患者への投与量は、投
与経路、治療期間、患者の大きさおよび身体状況、活性
化合物の効力および患者のそれに対する反応を基準にし
て臨床医の判断によって変化させうる。活性化合物の有
効投与量は全ての基準を考慮し、患者のために最善の判
断をもって臨床医のみが決定することができる。

本発明の４−アリールカルボニル−１−［（４−モルホ
リニル）−゛低級アルキル〕　−ＩＨ−インドールの分
子構造は赤外吸収スペクトル、紫外線スペクトルおよび
ＮＭＲスペクトルに基づいて決めた。構造は元素分析の
実測値と計算値の間の一致によっで確認した。

実施例 次に示す実施例は本発明を更に具体的に説明するであろ
う。しかし、本発明を限定するものではない。全ての融
点は修正されていない。

中間体の製造 製造例　ＩＡ 二塩化メチレン４００ｍ１中塩化２−メチル−３−二ト
ロベンゾイルｌｌｏ、１ｇ　（０，５５１ｍｏｌｅ）溶
液を塩化メチレン５００ｍ１中塩化アルミニウム９５．
６ｇ（０，７１６ｍｏｌｅ）の懸濁液に加え、激しく撹
拌した。

混合液を付加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｆｕｎｎｅｌ）
に移し、３０分間かけてアニソール５９．８　ｇ　（０
，５５１ｍｏｌｅ）の溶液を撹拌しながら加え、次いで
反応混合液を２時間加熱還流した。水１ｇを撹拌しなが
ら注意して添加することによって混合液を分解し、次に
ろ過した。ａ機層を水層から分離し、乾燥し、乾燥物を
取り、残留物を酢酸エチルから再結晶させ、３−（４−
メトキシベンゾイル）＝２−メチルニトロベンゼン１０
２．９ｇを得た。融点１１０〜１１３°Ｃ元素分析： Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ４としての 計算値：　Ｃ，６Ｂ、４１　、　Ｈ，４，８３；　Ｎ、
　５．１Ｂ。

実測値：　Ｃ，８Ｂ、３３　、　Ｈ，４，９５；　Ｎ、
　４．９８゜製造例　ＩＢ 上記製造例ＩＡで記載したのと同様にして、二塩化メチ
レン５００　ｍｌ中ナフタレン７１．１ｇ（０，５５４
ｍｏｌｅ）を撹拌しながら３０分間かけて、二塩化メチ
レン９００ｍ１中塩化２−メチル−３−ニトロベンゾイ
ル１１０．５　ｇ　（０，５５４ｍｏｌｅ）と塩化アル
ミニウム９６．０ｇ　（０，７２ｍｏｌｅ）で処理した
。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた反応混合物か
ら粗生成物を単離した。そのようにして得た結晶を再び
エタノールから再結晶し、融点１００〜１０２℃を持つ
物質を得た。その物質はＮＭＲスペクトルおよび元素分
析から、２−メチル−３−（２−ナフチルカルボニル）
ニトロベンゼンであることが確認された（収率４５％）
。

２−ナフチル異性体を単離した母液を乾燥し、トルエン
／ヘキサンから結晶させて得られる油状物を取り、物質
を得た。この物質はＮＭＲスペクトルから２−メチル−
３−（１−ナフチルカルボニル）ニトロベンゼンである
と確認された。

収率的３０％。

製造例　２Ａ ＤＭＦ　４００ｍ１中３−　（４−メトキシベンゾイル
）−２−メチルニトロベンゼン９７．９ｇ（０，３６ｍ
ｏｌｅ）とＤＭＦジメチルアセタール１９１ｍ１　（１
，４５ｍｏｌｅ）の溶液を約１９時間加熱還流し、反応
混合液を真空中で乾燥し、赤色油状物として２−　（２
−ジメチルアミノエテニル）−３−（４−メトキシベン
ゾイル）ニトロベンゼン１０８ｇを得た。

製造例　２Ｂ 上記の製造例２Ａで記載したのと同様にして、Ｄ　Ｍ　
Ｆ　３００ｍ１中２−メチル−５−（１−ナフチルカル
ボニル）ニトロベンゼン５７ｇ　（ｊ、１９５ｍｏｌｅ
）およびＤＭＦジメチルアセタール１０３ｍ１　（０，
７８４ａ＋ｏｌｅ）を１７時間加熱還流し、乾燥させ、
２−　（２−ジメチルアミノエテニル）−３−（１−ナ
フチルカルボニル）ニトロベンゼンを油状物として得た
。

製造例　３Ａ 酢酸エチル２００ｍ１中２−　（２−ジメチルアミノエ
テニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ニトロベン
ゼン３２ｇ　（０，０９８ｍｏｌｅ）の溶液を１０％パ
ラジウム炭素５ｇで処理し、出発物質を５０ｐ、ｓ、ｉ
　、ｇ。

下水素で還元した。次に混合液をろ過し、ろ液を乾燥し
、残渣を酢酸エチルから再結晶し、４−（４−メトキシ
ベンゾイル）インドール１８．１ｇを得た。

出発物質をエタノール中ラネーニッケルで還元すること
によって同様に製造した他の試料は、融点１４８〜１５
２℃を持つ物質をもたらした。

元素分析： Ｃ１５Ｈ１１ＮＯとしての 計算値：　Ｃ，７Ｂ、４８　、　Ｈ，５，２１；　Ｎ、
　５．５７゜実測値：　Ｃ，７Ｂ、７３　、　Ｈ，５，
２７、Ｎ、　５．５８゜製造例　３Ｂ 上記の製造例３Ａで記載したのと同様にして、２−　（
２−ジメチルアミノエテニル）−３−（１−ナフチルカ
ルボニル）ニトロベンゼン７２ｇ（０，２１ｍｏｌｅ）
を４０ｐ、ｓ、１．ｇ、下で酢酸エチル９１０％パラジ
ウム炭素１３．５ｇ以上を用い水素で還元した。

ろ過によって触媒を除去し、ろ液を蒸発して乾燥し、４
−（１−ナフチルカルボニル）インドール４５ｇを得た
。これを更に精製することなく、実施例ＩＣで用いた。

最終生成物の製造 実施例　ｌＡ ４−　（４−メトキシベンゾイル）インドール１８．１
ｇ　（０，０７２１ｍｏｌｅ）をＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｍ１
中水素化ナトリウムのヘキサンへの６０％懸濁液３．５
ｇ（０，０８８７ｍｏｌｅ）の撹拌混合液に加えた。次
に混合液をｔ−ブチルメチルエーテル中４−　（２−ク
ロロエチル）モルホリン０．１８ｍｏｌｅを含む溶液（
飽和炭酸水素ナトリウム中対応する塩酸塩３５．５ｇの
懸濁液から遊離塩基の抽出によって調製）で処理した。

添加が終了したら、反応混合液を約１２時間加熱還流し
、水１５００ｍｌで処理し、酢酸エチル５００ｍ１で抽
出した。有機抽出層を合わせ、乾燥および蒸発し、乾燥
させ、油状物を得た。これを酢酸エチル２５０ｍ１に溶
解し、エーテル性塩化水素５０ｍ１で処理した。分離さ
れた物質を集め、エタノールから再結晶し、４−　（４
−メトキシ−ベンゾイル）−１−［２−（４−モルホリ
ニル）エチル］　−ＩＨ−インドール塩酸塩２０．３　
ｇを得た。融点１７７〜１８０℃ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０３φＨＣＩとしての計算値：　Ｃ，
６５，９１、Ｈ，６，２９，Ｎ、　６．９９゜ＣＩ　、
　８．８４゜ 実測値：　Ｃ，６６，２３、Ｈ，６，３２，Ｎ、　７．
１８゜上記実施例ＩＡに記載した方法と同様にして、Ｄ
　Ｍ　Ｆ　２００ｍ１中４−　（４−メトキシベンゾイ
ル）インドールｌＯｇ　（０，０３９８ｍｏｌｅ）を、
ヘキサン中水素化ナトリウムの６０％懸濁液１．９ｇ　
（０，０４７８ｍｏｌｅ）の存在下で４−　（３−クロ
ロプロピル）モルホリン１６．３ｇでアルキル化した。

生成物を塩酸塩の形で単離し、４−　（４−メトキシベ
ンゾイル）−１−（３−（４−モルホリニル）プロピル
〕　＝１Ｈ−インドール塩酸塩１１．２ｇを得た。融点
１６８〜１７１℃ 元素分析： Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０３・ＨＣＩとしての計算値：　Ｃ，
６６，５ｇ　、　Ｈ，６，５６，Ｎ、　６．７５゜ＣＩ
　、　８．５４゜ 実測値：　Ｃ，６６，３０、Ｈ，ｅ、ｅｔ；　Ｎ、　６
．６５゜ＣＩ　、　８．７３゜ 実施例　ＩＣ −ヒ記実施例ＩＡに記載した方法と同様にして、Ｄ　Ｍ
　Ｆ　５００ｍ１中４−　（１−ナフチルカルボニル）
インドール４５ｇ　（０，１７ｍｏｌｅ）を４−　（２
−クロロエチルモルホリン）（炭酸水素ナトリウム中対
応する塩酸塩的７９ｇの懸濁液からｔ−ブチルメチルエ
ーテル２００ｍ１中への遊離塩基の抽出によって調製）
　　０．４２５ｍｏｌｅで、ヘキサン中水素化ナトリウ
ムの６０％分散液約ｌｏｇの存在下でアルキル化した。

生成物を酢酸エチルから結晶させたｐ−）ルエンスルホ
ン酸塩の形で単離し、１−（２−（４−結果は下表の通
りである。

実施例　　ＬＡ　　４８　　　　　　　　３．１９３％
八〇〇へｓ、ｃ、）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａｒは低級アルコキシフェニルまたは１−ナフチ
   ルであり、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を含む低級アル
   キレンである〕で表わされる化合物またはその薬学的に
   受容される酸付加塩。
2. （２）Ａｒが４−低級アルコキシフェニルまたは１−ナ
   フチルであり、Ａｌｋが１，２−エチレンまたは１，３
   −プロピレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
3. （３）４−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔２−（
   ４−モルホリニル）エチル〕−１Ｈ−インドールまたは
   その薬学的に受容される酸付加塩である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。
4. （４）４−（４−メトキシベンゾイル）−１−〔３−（
   ４−モルホリニル）プロピル〕−１Ｈ−インドールまた
   はその薬学的に受容される酸付加塩である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。
5. （５）１−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−４−
   （１−ナフチルカルボニル）−１Ｈ−インドールまたは
   その薬学的に受容される酸付加塩である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。
6. （６）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ａｒは低級アルコキシフェニルまたは１−ナフチ
   ルである〕で表わされる対応化合物と、式４−（Ｘ−Ａ
   ｌｋ）モルホリン（式中Ｘはハロであり、Ａｌｋは１〜
   ４個の炭素原子を含む低級アルキレンである）で表わさ
   れる化合物を、 強塩基の存在下で反応させ、所望により得られた遊離塩
   基をその薬学的に受容される酸付加塩に転化することか
   ら成る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
7. （７）対応する３−アリールカルボニル−２−メチルニ
   トロベンゼンをＤＭＦジメチルアセタールと反応させ、
   得られる３−アリールカルボニル−２−（２−ジメチル
   アミノエテニル）ニトロベンゼンを触媒存在下ハロゲン
   で還元環化することによって式IIの化合物を製造する、
   特許請求の範囲第６項記載の製造方法。
8. （８）薬剤学的担体およびその活性成分として鎮痛有効
   量の特許請求の範囲第１項〜第５項いずれか１項記載の
   化合物から成る痛みを緩解するための鎮痛剤。