JPS5841863A - イソインドリン−２−イル−アミノ−イミダゾリン及びイソインドリン−２−イル−グアニジン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式！ （式中　Ｒ１及びＲ麿は同一もしくは相異なり、水素ま
たはハロゲン、ＩＲ素原子１〜４のアルキルまたはアル
コキシ、 Ｂａ及びＢ４Ｆｉ同一もしくは相異なり、水素または炭
素原子１〜４のアルキル、 鼠−Ｒ＠、Ｒ１及びＨａは同一もしくは相異なり、水素
または炭素原子１〜４０アルキル、または Ｒ１及び８・は−緒になってエチレン基ｔあられす） の新規なイソインドリ／−２−イル−グアニジン及び−
アミノイミダゾリン、ならびにその塩（但し２−（Ｎ−
アミノ−イソインドリニル）−イミダゾリ／及び４−ク
ロロ−２−（２−イミダシリン−２−イルアミノ）−イ
ソインドリンを除く）、その製造法、これら化合物を含
有する薬剤及びその応用に関する。

上に名前を挙げたイソインドリニルイミダシリンはドイ
ツ特許公開公報第２．８１４４２７号及び岡第２，９０
５，５０１号により知られている。

好ましい基８凰またはＲ１はハロゲン特に塩素、メチル
、エチル、メトキク及びエトキシで６る◎ｊ　１３、Ｂ
ａ、　Ｈａ、　Ｂａ、Ｒ’　及ヒＲ”ｔｆ％にメ＋ｈｔ
たはエチルである。Ｒ−はまた好ましく嬬水木である。

本発明の化合物、籍にイミダゾリ７は、好ましくはイソ
インドリンのｔ３及び／またｔ′ｉ４．７の位置に１個
ま九＃′ｉ特に２個の置換基ＲＡ、とＲ４及び／または
Ｒ１とＲ８ｔ−有する。

治療学的効果ｔ−Ｖする一般式■の化合物のＭｅ−１次
の通り： （１，５−ジメチル−イソインドリン−２−イル）−グ
アニジン （トメチル−４−り■−イノインドリンー２−イル）−
グアニジン （Ｌ２−ジイソプロピル−イソインドリン−２−イル）
−グアニシン １５− ４．７−ジーｎ−プロピル−２−（２−イミダゾリ／−
２−イル−アミノ）−イソインドリン ４．７−ジイソプロピルー２−（２−イミダシリン−２
−イル−アミノ）−イソインドリン ４．７−ジプロモー２−（２−イミダゾリ／−２−イル
−アミノ）−イソインドリ／ ４７−シメトキシー２−（２−イミダシリン−２−イル
ーアξ））−イノインドリン ｔ４−ジメチル−２−（２−イミダゾリ／−２−イル−
アミノ）−インインドリン （４，７−ジブロモ−イノインドリ／−２−イル）−グ
アニジ／ ４７−ジクロロ−’２−（２−イミダシリン−２−イル
−メチルアミン）−イソインドリン ４．７−ジクロＤ−２−（２−イミダシリン−２−イル
−ｎ−プロピルアミノ）−イソインドリン２−（Ｎ−メ
チルアミノ−イノイントリニル）−インダシリン 好ましい一般式１のイソイ／ドリニルーアンノイミダゾ
リンは、式中Ｒ１及びＲ恩゛は１紀の゛意味を　１４− 有しその除幕Ｒ１及びＲ３の　うち少くとも一つは水素
ｔ−あられさす、そして１１．　Ｂ４．　Ｂ１及びＲ１
は水素であり、ＲｓとＲ６は一緒になってエチレン基を
あられし、但しＲ１が塩素のときＲ１は水素でない、も
のである。

また好ましい一般式■のイソインドリニル−グアニジン
は、式中１１．　ＢＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲＩは上
記の意味１に有し、そしてＲ−及びＲＩが水素または炭
素原子１〜４のアルキルｔあられす、ものである。

更にまた好ましい一般式Ｉのインインドリニル−アミノ
イミダシリンは、式中Ｒ１、ＢＳ、ＢＳ、　Ｒ４及びＲ
１は上記の意味を有し、ＲＩとＲ６が一緒になってエチ
レン基をあられし、ＲＩが水素であり、その際置換基Ｒ
１，Ｒ’及びＲ１のうち少くとも一つは炭素原子１〜４
のアルキル１あられす、ものでろる０ その他に好ましい一般式Ｉのインインドリニル−アミノ
イミダシリン及びイソインドリニルーグアニシンハ、式
中Ｒ−が炭素原子１〜４のアルキル基特にメチル基をで
あり、その他の基り上記の″　意味ｔ−Ｗする、もので
ある。

本発明による新規化合物及びその酸付加塩は有用な治療
学的性Ｘを有する。特にそれらは膳及び大に対する長期
持続性の血圧上昇作用にすぐれている。鏑に対する投薬
ｆはα１〜Ｉ　ｍｌｌ／Ｉｔである。

人間の低血圧症処置にはこの化合物を１〜５ｑ／日の投
薬量で適用する。

更にまた本発明による物質はそのａ−シフパチン擬圃性
（（１−ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍ＠ｔｉｍｅｈ＠ｎ
　）、血管収縮作用に基づき鼻科用薬剤、特に鼻孔点滴
剤として用いることができる。投薬量は、好ましい濃度
（Ｌｌ〜ｌｖ／を即ちαｏ１〜α１−水溶液において１
鼻孔当り数Ｍｔ１日に何回も施す。

かくの如く本発明の化合物は他の構造類似の化合物にく
らべて予測できない程に卓越した特性を有する。かよう
な顕著な特定の作用は本発明の化合物の特別な構造に基
因すると信じられる。

鴬〈べきことには、特にイソインドリン残基のｔ３−ま
九は４．７−位置を前記の意味を有する置換基で置換す
ることによって、ｔ３−または４．７−非皺換化合物（
ドイツ特許公開分物第２．８１４６２７号及び同第２．
９０ａ５０１号）の血圧降下作用が、血圧上昇作用へと
逆転することが見出された。即ち看しいａ−シンパチン
分解性＜−−ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｌｙｔｌｉｅｂ・）
作用（ドイツ特許公開公報第２．８１４６２７号及び同
第λ９０飄５０１号）は、適当な置換基によってａ−シ
ンパチン擬態性、血管収縮作用へと変換する０ 特に＾い治療学的作用ｔ−Ｗする殊に好ましい化付物は
次のｉｌｌす： 　１７− １−メチル−２−（２−イミタゾリンー２−イルーアミ
ノ）−イノインドリン ４．７−シメチルー２−（２−イミダシリン−２−イル
−アミノ）−イソインドリン ４−メチル−２−（２−イミダシリン−２−イル−アミ
ノ）−イソインドリン ４．７−ジクロロ−２−（２−イミダシリン−２−イル
−アミノ）−イノインドリ／ （４，７−ジメチル−イソインドリンー２−イル）−グ
アニジン （（７−ジメトキシ−イソインドリ／−２−イル）−グ
アニジン （４，７−ジエチル−イソインドリン−２−イル）−グ
アニジン （４−メチル−イソインドリ／−２−イル）−グアニジ
ン （４−クロロ−イソインドリン−２−イル）−グアニジ
／ （１−メチル−イソインドリンー２−イル）−グアニジ
ン （４，７−シクロローイツイ／トリ／−２−イル）−グ
アニジ／。

１８− 本発明によれば、式■の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩と薬学的に許容しうる希釈剤または担体とを含
む薬学的組成物が提供される。

本発明の化合物は常用の薬学的に許容しうる希釈剤また
は担体及び所望に応じその他の補薬と混合して、例えば
経口的、または−非経口的に投薬することができる。こ
れらは錠剤、丸薬、シロップ、懸濁物及び水薬の形で経
口的に、戚いＦｉ＃ｆｆ！Ｌまたは懸濁液の杉で非経口
的に投与することができる。

経口的に投与される調剤は甘味料、芳香料、色素及び保
存剤の如き１１１１またはそれ以上の添加物を含むこと
ができる。錠剤は活性物質に常用の薬学的に許容しうる
補助剤を混合して含むことができる。例えば炭酸カルシ
ラ４、炭酸ナトリウム、ラクトース及びタルクの如き不
活性の希釈剤、造粒剤及び経口投与の際崩壊ｔ４ｂｌＩ
Ｉとする場合殿粉またはアルギン酸の如き補助剤、殿粉
またはゼラチンの如き結合剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステア−リン酸及びタルクの如き滑剤である。

適当な担体は例えば乳糖（ラクトース八ゼラチン、とう
もろこし殿粉、ステアリン酸、エタノール、プロピレン
グリコール、テトラヒト−フリルアルコールのエーテル
及び水である。

錠剤は常法に従い被僚して胃腸管内における崩壊及び吸
収を遅嬌させそれにＬ９活性物質の作用を長期に亘って
嬌長させることができる０また活性物ｊ［を補助剤と混
合して懸濁物とすること力；でさ、補助剤はこのような
組成物に常用されているものであり、例えばメチルセル
ロース、トラガントま九はアルギン酸ナトリウムの如き
懸濁剤、しｙｆ）、ポリエチレンステアレート及びポリ
オキクエチレンソルビタンモノオレエートの如きｆｆｉ
濁剤、及ヒエチレンノくラヒドロキシペンゾエートの如
き保存剤である。カプセルは活性物質の単独成分、また
は固状希釈剤ガえＦｉＩＲ酸カルシウム、燐酸カルシウ
ムまたはカオリンと混合したものを含むことができる。

注射用調剤もそれ自体公知の方法で処方される。薬学的
調剤は活性物質をα１〜？０１１、％に１〜９０％含む
ことができ、残部は担体または酪加剤である。調製及び
投薬の見地から錠剤及びカプセルの如き固形調剤が好ま
しい。

低血圧症処置のために＃ｉ調剤は活性＠責を好ましくは
１〜５ｑの量て含む。

鼻科用桑として用いる場合、調剤は好ましくはスプレー
または鼻孔点滴の形で好ましくはα０１〜α１−水溶液
として適用され、これに常用の濃化剤、添ｍ剤及び保存
剤を添加することができるう一般式Ｉの化合物は次の方
法によって得ることができる： ａ）一般式■において基Ｒ１〜Ｈａが上記の意味ｆｔ有
する化合物は、一般式鳳 ２１− ＲＩ　　　Ｂｍ （式中、Ｒ１，ＥＬｍ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ−は上記の意
味ｔｔｔ−する） の化合物ｔ１一般弐■ （式中、ｉｓ、Ｒ・及びＲ１は上記の意味ｔ−肩し、Ｒ
はアルキル、好ましくはメチルをあられす）の化合物と
反応させることにエリ得られるｏ４１にハイドロＩ・ロ
ゲン化物殊にノ・イドロ沃化物の形のメチルチオ化合物
が適する０反応は溶剤としてアルコール例えはｎ−アミ
ルアルコール中沸騰温度において行なわれる０ ２２− ｂ）一般式においてＲ１は水素であり、Ｂｌ、　Ｂｍ、
Ｈａ、　Ｈ４及びＲ−は上記の意味を有するイノインド
リニルイミダシリンは、一般式■ ｍ　　Ｈ４ （式中　Ｂｌ−Ｂ　４及びＲＡは上記の意味を有する） の化合物を、一般式■ （式中、Ｒ′は炭素原子２〜４のアシル基をめられす） の化合物と反応させ、そしてアシル基ｔ１ｍｌ！脱する
ことによって得られる。

反応はＭ第１」には、１−アシル−イミダゾリジン−２
−オンを用いＰＯＣｌｍの存在下に温度１００〜１２０
℃で行なわれる。アシル基は希薄酸により室温において
離脱される。

＠）一般式Ｉにおいて基Ｒ１〜Ｒ８は上記の意味ｔ−Ｗ
するイソインドリニルグアニジンは、一般式場 （式中　Ｒ１−Ｒ４及びＨａは上記の意味′ｆｔ有する
） の化合物を、シアナミドと反応させることにより得られ
る。反応はアルコール、好ましくａｎ−アミルアルコー
ル中沸騰温度で行なわれる。シアナミドを用いるとＲ’
ａ＝Ｒ＠＝Ｒ’ｍＨの非置換グアニジ／が得られ、一方
Ｒ−Ｒ・及びＲ１がそれに相当して置換されているシア
ナミドを用いるとＢｓ、　Ｒａ及びＲ１の置換基導入が
達せられる。

ｄ）一般式Ｉにおいて８１〜Ｒ１は上記の意味を有する
イソインドリニルグアニジンは、一般式■（式中、Ｒ１
，Ｒａ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ’　Ｆｉ上上記意味を有する
） の化合物を弐Ｒ’ＮＣ３（式中、Ｒ５は上記の意味ｔＷ
する）の脂肪族インチオシアネートと反応させて一般式
Ｖ 　２５− （式中　Ｒ１−Ｒ１及びＨｍは上記の意味を有する） のチオセミカルバジドとし、次いで沃化メチルでＳ−メ
チル化を行ない、そして次にアンモニア、゛または基Ｒ
＠及びＢＹ（導入するため相当するＲ・及びＲ１置換基
を有する一級または二級アミンと、チオ置換基離脱のも
とに、反応させることによっつ得られる。

り一般式ＩにおいてＲｌｌＢｍ、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ・、Ｒ
７及びＲａは上記の意味を有し　ＨＩは水素であるイソ
インドリニルグアニジン （式中、Ｒ１−Ｒ４及びＲ−は上記の意味を有する） 　２６− の化合物を、ベンゾイルイソチオシアネートと反応させ
て一般式■ のチオセミカルバジドとし、次いでこのチオセミカルバ
ジドＣＶＤ　を弐Ｒ’Ｒ？ＮＨ（式中Ｒ’及ヒｇｆ蝶上
記の意味を有する）のアミンと、酸化水銀（船の存在下
に適当な溶剤例えばエタノールまたは水／塩化メチレン
中で、反応させて一般式■（式中、１１％Ｒ１、Ｒキ、
具４ζＲ６、Ｒ１及びＲ番は上記の意味を有する） Ｏ化合物へ転換させることによって得られる。酸化水銀
の代りに水鍛塩例えばＨｇ　（ＯＡｃ　）ｇを用いるこ
ともできる。一般式■の化合物は式■の化合物を水酸化
す）　ＩＪウムまたは水酸化カリウムの水溶液を用い沸
騰温度で鹸化することにより得られる。

ｆ）一般式Ｉにおいてｉｌｌ〜Ｒ８が上記の意味を有す
るイソ、イノトリニルグアニア７及び−イミダゾリンは
、一般式■ （式中　Ｒ１−Ｒ４及びＲ１は上記の意味１有する） の化合物を水酸化すｌラムまたは水酸化カリウムの水溶
液で鹸化して一般式■ のチオ尿素とし、次いでこれｔアルキル化、好ましくは
７“°−〒液中７沃化″“に１９８−メチル化してＳ−
アルキルイソチウロニウム塩へ転換し、次にこれｔ−Ｂ
ｓ及びＲ１置換された一級ま念は二級アミンによって本
発明のグアニジンへ転換するか或いはｔ２−、ジアミノ
エタンによって本発明のイミダシリンへ転換することに
よって得られる。

出発原料として用いられる弐■の化合物は新規様合物で
ある・これらは公知化合物におけると類似の方法で、相
当する置換された無水フタル酸またはキジロールシバロ
グナイドとｔ−プチルヵルバゼートから製造される。こ
れらは不発−の目的２９− 生成物の製造に際し、有用な中間体である。この新規な
出発原料、その製造法及び利用もまた本発明の対象であ
る。

一般式１ｃ）化合物Ｆｉ塩基としてまたはその塩の形で
反応混合物から単離することができる０塩基は適当な無
機またはＭ磯の酸により公知方法で塩に変えることがで
きる。好ましくは生理学的に許容しつる塩である。無機
酸としては例えば塩蒙の如きハロゲン化水素鹸または硫
酸、そして＋＊＊としては例えばフマル酸及びマレイン
酸が適当である。製造するには、塩基の熱アルカリ溶液
に過当な飯のアルコール溶液を加え、そしてエーテル株
加後に塩を得る。

以下の実施例は本発明の特定実施態様を示し本発明の説
明に資するもやである０ 実施例　１゜ ４．７−ジクロロ−２−（２−イミダシリン−２５０− −イルアミノ）−イソインドリン ２−アミノ−４，７−シクロローイツインドリ／−塩酸
塩！ｔ９Ｆ（１０２５Ｍ）及び１−アセチル−イミダゾ
リジン−２−オン＆６ｔ（１０２８Ｍ）をオキシ塩化燐
５〇−甲で２時間１００℃に加熱する。ＰＯＣＩ、蒸発
後残漬をエタノール１０〇−中に溶かし、セしてアセチ
ル基を離脱するため１時間煮沸まで加熱する。次いで解
削を減圧下に除去し、！ｌｌ！ｔＩＬヲ水にとり、そし
て希薄苛性アルカリ液でアルカリ性にした後クロロホル
ムで抽出する。

りｇロホルムｔａ縮した徒エーテルを加えて、４．７−
ジクロロ−２−（２−イミダシリン−２−イルアミノ）
−イソイ／ドリンＡ４ｆ’ｉ塩基として得、これをエタ
ノール性ＭＣＩ　　に１９塩酸塩に変える。

融点２７０〜２７２Ｃ（分Ｉｌｌ　）　。

実施例　２ ４．７−シメチルー２−（２−イミダシリン−２−イル
アζ））−イソインドリン １．２−ジメトキシエタン５〇−中アンモニウムｆ＃７
７ネー）２．５Ｆ（（１０５！ＳＭ）Ｏ！１１１ｉ液に
ジメトキシエタン１ｏ−中ベンゾイルクロライド４４ｔ
（αＯ５１Ｍ）を滴加し、それから１時間室温で攪拌し
、次いでジメトキシェタ／３ｏ−中４．７−シメチルー
イノインドリ７４５Ｆ（（１０２８Ｍ）を滴加する。室
温で１時間攪拌した後沈殿した塩化アンモニウムを吸引
ｆｉ遇する。Ｐｆｌを＃縮した後場−ペンゾイルー３−
（４，７−ジメチル−イノインドリンー２−イル）〜チ
オ尿素、融点１６５〜１６４℃、５．５ｆｔ得、ＣｔＬ
ｔｌｏ−ＮａＯｋｌ　　５−で鹸化して（４，７−ジメ
チル−イソインドリン−２−イル）−チオ尿素に変える
。

このチオ尿素五〇ｆｔメタノール５０−中に懸濁させ、
沃化メチルＬｅｔと共に１時間煮沸加熱する。普通の優
処瑠により、８−メチル−Ｎ−（４７−ジメチル−イソ
インドリンー２−イル）−インチウロニウム−沃化物４
．２　ｔ　ｆ得る。

融点１８１〜１８３℃。

このインチウロニウム塩４．０　ｆ　ｔ　ｎ−アミルア
ルコール１００−中にＷ７１＋１１させ、そしてエチレ
ンジアミンｔ１Ｆと共に２０分間還流下に加熱する。

次に溶剤を蒸発し、残漬をクロロホルムト２Ｎ、苛性ソ
ーダ液との間へ分配する。有機相を乾燥し、蒸発させる
。エタノール／酢酸エステルかう再結晶して４．７−Ｘ
）メチル−２−（２−イミダゾリ／−２−イル−アミノ
）−インインドリンＬ６ｆ’ｉ得る。

融点２０５〜２０７℃。

エタノール性塩酸を用い、この化合物の塩酸塩ｔＳｔを
得る。

３　ｓ− 融点２４０〜２４２℃。

実施例２と同様にして次の化合物を製造し九二実施例　
五 ４−メチル−２−（２−イミダゾリ／−２−イルアミノ
）−イソインドリ／、 融点１４３〜１４５Ｃ，。

塩酸塩の融点：２１０℃。

実施例 １−メチル−２−（２−イミダシリン−２−イルアミノ
）−イソインドリ／、 融点１３６〜１３８℃。

［酸塩の融点：１９８〜２００Ｃ。

実施例　５ （４７−ジメチル−イソインドリン−２−イル）−グア
ニジン ４．７−シメチルーインイ／ドリンー塩ｉＩ！塩五〇Ｆ
（（Ｌ（Ｍ５Ｍ）及び７アナミド１８Ｆ（α０１８５４
− Ｍ　）　ｔｎ　−７ミｊ’アルコール２〇−中で２時間
加熱煮沸する。溶剤を蒸発した優残漬ｔイソグロノ（ノ
ール／エーテルから再結晶する。（４，７−ジメチル−
インインドリンー２−イＡ；）−グアニジンを塩酸塩と
して２．７２得るＯ融点１９６〜１９８℃（分解）０ 実施例５と同様にして次の化合物（式１）を製造しｆＣ
＝ ５５一 実施例　１４゜ ｔ２−ジメチル−５−（４，７−シメチルーイフインド
リンー２−イル）−グアニジン ＆）Ｌ２−ジメトキシエタン５〇−中２−アミノ−４，
７−シメチルーイソインドリンａＯｔ（１０５Ｍ）に室
温でジメトキシエタン１Ｏｓｄ中メチルイソチオシアネ
ート１７ｆ（（１０５Ｍ）’に滴ｍする０１５時間の後
常法により後処理する０１−メチル−３−（４，７−シ
メチルーイノイ／ト。

す／−２−イル）−チオ尿＄７．１ｆ”を傅る０融点１
７７〜１７８℃Ｏ ｂ）上記ａ）からのチオ尿素５０９（α０１３Ｍ）を塩
化メチン１５〇−中でメチルアミ／４０嘩水浴液瓜７−
及び酸化水脩（ＨｇＣ１，７，１ｆ及びＮａ　ＯＨ水溶
液から）と共に３時間室温で攪拌する。ｔ’過後後１ｆ
模相分離して蒸発させ、残ｒｒＬｔ希薄塩酸中にとりそ
してエチル−酢酸エステルで３７− 抽出する。水性相を蒸発し、酢酸エステルエタノールか
ら再結晶して１．２−ジメチル−５−（４，７＝ジメチ
ル−イノインドリ／−２−イル）−グアニジｙｔｓｔを
得る。融点２５０℃（分Ｍ）。

一般式場の新規中間体を次の如くにして製造した： 実施例　１Ｓ ２−アミノ−ａ、　ｙ　−／メチルーイノイ／トリ／ａ
）　　ＤＭＦ　’５００−中の４６−ジメテル７タル酸
無水物５２．９ｆ（α３Ｍ）ｉｔ−プチルカルバゼー）
４４３？（α３５Ｍ）と共に１５分間煮沸加熱する。溶
剤蒸発後エタノールからＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４６−シメチルーフタルイミド６４ｔを
得る。融点１８７〜１８８℃（分ｗ７Ｉ）。

ｂ）純テトシヒドロ７ラン中リチウムアルミニウムハイ
ドライド２０ｆの懸濁液に、純テト２ヒ３８− −５９− ＮＮ　　　　　　へ　　　　　−マー　　　　　Ｐ　　
　　　Ｆ丑　　　丑　　　閃　　　丑　　　閃　　　閑
　　　閃閃　＝　国　閃°　ぞ　国　− Ｑ　　　　　　　　　υ 　　　　一 実施例　２ｚ 錠剤の調製 下記の成分を含む錠剤を常法によりｖＩ４裂する。

これは低血圧症処置のため１〜２錠宛１日当り２回の投
与量で用いられる。

４．７−シメチルー２−（２−イミタヅリ／−２−イル
−アミノ）−イソインドリ：／　　　　　　１ｗＩＰラ
クトース　　　　　　　　　　　７．５ｑとうもろこし
殿粉　　　　　　　　１０　　ｑ微結晶セルロース　　
　　　　　　　８ｑポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　１　ｑステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　α５ｑアエロジル　　　　　　　　　　　α５ｑ実施
例　２五 アンブールの鉤裂 下記成分を含むアンブールを常法により＋１１１１製す
る。活性動員及び塩化す）　ＩＪウムを水に杉がし、　
−４１ 窒素下にガラスアンブール中に充填する。これは低血圧
症処置のため１〜２個宛１日当り２回の投与量で用いる
ことができる。

（４，７−シクロローイツイ／ドリン ー２−イル）−グアニジ／　　　　　　　　　　　　１
　　ｑ塩化ナトリウム　　　　　　　　　１８　　Ｉｌ
ｌ蒸留水　　　　　　　　　　　　　２．０一実施例　
２Ｌ 下記成分を含む鼻孔点調薬を常法により調製する。これ
は１鼻孔当り２〜３ｓ４１日当り２〜４回の投与量で用
いることができる。

１−メチル−２−（２−イミダシリン−２−イル−アミ
ノ）−イソインドリン　　　　　　　　０１Ｆメチルセ
ルロース　　　　　　　　ｔＯｆ蒸留水　　　　　　　
　　　　　１０〇　−特許出願人　　バイヤースト）り
・アクテエンゲゼルシャフト代 　４２− 第１頁の続き ０発　明　者　ペン・アルマ− ドイツ連邦共和国デー−２０００ハ ンブルク５２ミルヒヤー・シュド ラーセ９デー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　一般式ｌ （式中　１１及びＲｓは同一もしくは相異なり、水素、
   ハロゲンまたは炭素原子１〜４のアルキルまたはアルコ
   キシ、 Ｒ８及びＲ４線同−もしくは相異なり、水素または炭素
   原子１〜４のアルキル、 Ｒ・、８−Ｒ１及びＢｓ社同−もしくは相異なり、水素
   ま九は炭素原子１〜４のアルキル、または Ｒ・及びＲ＠は一緒になってエチレン基ｔ−められす） のイソインドリン−２−イル−グアニジ／及び−アミノ
   イミダシリンならびにそれらの塩、但し２−（Ｎ−アミ
   ノ−イソインドリニル）−イミダシリン及び４−クロｃ
   Ｉ−２−（２−イミダシリン−２−イルアｄ））−イノ
   インドリンを除く０２一般式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ３
   は上記の意味を有し、その際Ｒ１及びＲ１のうち少くと
   も一つは水素ヲあられさず、そしてＢｍ及びＲ４、ＢＹ
   及びＲ１は水素であり、Ｒ−とＲ・は−緒になってエチ
   レン基をあられし、但しＲ１が塩素であるときＲ３は水
   素ではない′ものとする、特許請求の範囲第１璃記載の
   イソインドリニル−アミノイミダシリン。 Ａ　　−ｆｆ式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ＊、　Ｂ魯、Ｒ４
   、Ｒ１及びＲ−は上記の意味ｔＷし、そしてＲｈ及びＲ
   ・は水素または炭素原子１〜４のアルキルをあられす、
   特許請求の範囲第１墳記載のイノインドリニル−グアニ
   ジン。 ４、一般式Ｉにおいて、”、”ｓ　”％　”及ＯＲ７は
   上記の意味ｔ−有し、ＲｓとＲａＦｉ−緒になってエチ
   レン基１．１られし、そして８１は水素であり、その際
   Ｒ１，Ｒ４及びＲ１のうちの少くとも一つは炭素原子１
   〜４のアルキルをあられす、特許請求の範１ｔ１第１項
   記載のイソインドリニル−アミノイミダシリン。 １　−１式ＩＫおい？、ｎ”ｌｉｌ１ｇｌｌ子１〜４の
   アルキル基、特にメチル基、であり、その他の置換基線
   上記の意味ｔ−有する、特許請求の範囲第１項記載のイ
   ノイ／トリニル−アミノイミダシリン及びイソイ／トリ
   ニル−グアニジン。 表　一般式■においてＲ１〜ＲＳは上記の意味を有する
   イソインドリニル−グアニジン及び−イミダゾ゛リンを
   製造するに当り、一般式璽（式中、Ｒ１、Ｒ”、　Ｒ”
   、　Ｒ’及び８・は上記の意味を有する） の化合物を、一般式■ （式中％　Ｒ’％　Ｒ・及びＲ１は上記の意味を有し、
   ８はアルキル基をあられす） の化合物と反応させること１−＊徴とする４法０２一般
   式１において、Ｒ１は水素で６９、そしてＲ凰、Ｒ３、
   Ｒ３、Ｒ４及び８−は上記の意味１に有する、イノイン
   ドリニルイミダシリンを製造するに当り、一般式Ｕ （式中、Ｒ１−Ｒ４及びＲ’Ｆｉ上記の意味を有する） の化合物を１一般式■ （式中　ｍｅｎ炭素原子２〜４のアシル基ｔあられす） の化合物と反応させ、アシル基を離脱させる【とｔ特徴
   とする方法Ｏ ａ　一般式厘においてＲ１〜Ｒ・は上記の意味を５− 有するイノインドリニルグアニジンを製造するに当り、
   一般式厘 ａ　　Ｒ４ （式中　Ｒ１−Ｒ４及びＲ１は上記の意味を有する） の化合物を、シアナンドまたはＲ−鼠・及び８マに相応
   して置換されたシアナミドと反応させることを特徴とす
   る方法。 ！　一般式ｉにおいて、Ｒ１〜Ｒ１は上記の意味を有す
   るインインドリニルグアニジンｔＩｌ造するに当り、一
   般式厘 　６− （式中、Ｈｌ、”、”％　”　及ヒＲ’　ｔ’ｉ　上ｌ
   ｅ。 意味を有する） の化合物を１弐ＲＩＮＣ８（式中　Ｂ＆は上記の意味ｔ
   −有する）の脂肪族イソチオシアネートと反応させて一
   般式Ｖ （式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ８，Ｒ４、Ｒ’及ヒＲ”ｕ上記
   の意味ｔ−Ｗする） のチオセミカルバジドとし、このチオセミカルバジドを
   沃化メチルによるＳ−メチル化に付し、そして得られた
   反応生成物を次いでアンモニア、−級ま次は二級アミン
   と反応させることを％倣とする方法。 １（Ｌ　　−１１１ｊ式Ｉ　Ｋオイテ、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ
   ３％ｇ４、Ｂ・、Ｒ１及びＲ暮は上記の意味ＩＮＬ、Ｒ
   ＠は水素であるイーソインドリニルグアニジンを製造す
   るに当り、一般式場 （式中、Ｒ１−Ｒ４及びＩＮは上記の意味１に有する） の化合物を、ペンゾイルイソヂオシアネートと反応させ
   て一般式■ のチオセミカルバジドとし、これを一般式Ｒ・Ｒ’ＮＨ
   （式中、Ｒ−及びＲ１は上記の意味含有する）のアミン
   と反応させることにより一般式■の化合物へと転換し、
   次いでベンゾイル基を離脱させること１に％徴とする方
   法。 １ｔ　　一般式■において８１〜Ｒ口は上記の意味上層
   するイソインドリニル−グアニジン及び−イミダゾリ／
   を製造するに当り、一般式■ （式中　１１〜Ｂ４及びＲ１は上記の意味を有する） の化合物を１ベンゾイル基の離脱によって相応す　９− る式場 ａ　　Ｒ４ のチオ尿素とし、これをアルキル化してＳ−アルキルイ
   ソテウロニクム塩へと転換し、そしてＣの化合物を一級
   または二級アミンと反応させてグアニジンにするか或い
   は１．２−ジアミノエタンと反応させてイミダシリンと
   することを特徴とする方法０ １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物または七〇生
   壇学的に許容しつる塩の１株またはそれ以上と、随時常
   用の担体及び／または希釈剤とを含有することｔ％像と
   する薬学的調剤０ １五　低血圧症処置用の特許請求の範囲第１項記載の一
   般式厘の化合物またはその生理学的に許容−１０＝ しうる酸付加塩。 １歳　鼻科用の一般式■の化合物またはその生理学的に
   許容しうる酸付加塩。